BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC
VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM
HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ
……..….***…………
LÊ THỊ THU HƢƠNG
Nghiên cứu chế tạo và đánh giá hiệu quả tác động của hệ nano
đa chức năng (polymer-drug-Fe3O4-folate) lên tế bào ung thƣ
Chuyên ngành: Vật liệu điện tử
Mã số: 9.44.01.23
TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ KHOA HỌC VẬT LIỆU
Hà Nội – 2018
Công trình đƣợc hoàn thành tại: Học viện Khoa học và Công nghệ -
Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam
Ngƣời hƣớng dẫn khoa học 1: TS. Hà Phƣơng Thƣ
Ngƣời hƣớng dẫn khoa học 2: GS.TSKH. Nguyễn Xuân Phúc
Phản biện 1: …
Phản biện 2: …
Phản biện 3: ….
Luận án sẽ đƣợc bảo vệ trƣớc Hội đồng chấm luận án tiến sĩ, họp tại Học
viện Khoa học và Công nghệ - Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ
Việt Nam vào hồi … giờ ..’, ngày … tháng … năm 201….
Có thể tìm hiểu luận án tại:
- Thƣ viện Học viện Khoa học và Công nghệ
- Thƣ viện Quốc gia Việt Nam
1
MỞ ĐẦU
1. Tính cấp thiết của luận án
Ngày nay, sự phát triển của khoa học và công nghệ đã đem lại nhiều
tiến bộ vƣợt bậc trong sinh y học nhƣng loài ngƣời vẫn đang phải đối diện
với nhiều loại bệnh nan y, điển hình nhất là bệnh ung thƣ. Hiện nay có rất
nhiều thuốc điều trị ung thƣ trên thị trƣờng. Tuy nhiên, nhƣợc điểm lớn nhất
của các loại thuốc điều trị ung thƣ là ít tan trong nƣớc hoặc dễ bị đào thải,
tính định hƣớng chọn lọc không cao và dù ít hay nhiều đều ảnh hƣởng không
tốt đối với sức khỏe bệnh nhân vì có tác dụng phụ kèm theo nhƣ các triệu
chứng buồn nôn, tiêu chảy, gây thiếu máu, giảm miễn dịch của cơ thể.
Nguyên nhân là do phần lớn các phƣơng thức điều trị không chỉ tác động cục
bộ lên khối u mà còn ảnh hƣởng đến một bộ phận lớn các mô và cơ quan
lành của cơ thể [1].
Để khắc phục những nhƣợc điểm của phƣơng pháp nêu trên, các nhà
nghiên cứu đã ứng dụng công nghệ nano, sử dụng vật liệu với kích thƣớc
nano mét làm phƣơng tiện dẫn các loại thuốc đặc trị ung thƣ nhƣ Curcumin,
Paclitaxel, Doxorubicin… đến khối u một cách an toàn [2–4]. Bên cạnh đó
vật liệu nano từ đã và đang đƣợc nghiên cứu mạnh mẽ nhằm ứng dụng trong
sàng lọc tế bào ung thƣ, chẩn đoán ung thƣ bằng hình ảnh cộng hƣởng từ
MRI, nhiệt trị bằng cách làm tăng nhiệt độ vùng khối u khi đƣợc đặt trong từ
trƣờng, và đặc biệt là dẫn truyền thuốc dƣới ảnh hƣởng của nam châm... [5,
6] Các hạt nano từ và thuốc chống ung thƣ đƣợc bọc bởi các lớp vỏ là các
polymer thiên nhiên hoặc polymer tổng hợp … và có thể đƣợc gắn thêm một
số yếu tố hƣớng đích. Hệ nano đa chức năng nhƣ vậy sẽ tăng hiệu quả tác
động đối với các tế bào ung thƣ nhất định, giải quyết phần nào yêu cầu của
phƣơng pháp hóa trị là phải có tính chọn lọc cao đối với tế bào ung thƣ. Lợi
ích là: Sử dụng vật liệu này cho phép giảm liều thuốc dùng, giúp ngƣời bệnh
tránh đƣợc các tác dụng phụ không mong muốn; tập trung thuốc vào vị trí
khối u, tránh tác động đến tế bào lành [7, 8]. Nhƣ vậy, có thể sử dụng hạt
nano lõi Fe3O4, lớp vỏ bọc là các polime nhƣ chitosan biến tính, dextran biến
tính, alginate, copolime…, gắn thêm đuôi folate nhƣ một phƣơng tiện chuyên
chở thuốc Curcumin (Cur) hoặc Doxorubicin (Dox) đến đúng đích là khối u
ung thƣ một cách an toàn. Trên thế giới, một số nghiên cứu về hệ nano đa
chức năng dùng trong y sinh học, đặc biệt là trong điều trị ung thƣ đã đƣợc
2
công bố [9–11], tuy nhiên, đây vẫn là hƣớng nghiên cứu mới với nhiều triển
vọng.
Ở Việt Nam, một số nhóm nghiên cứu đã công bố các công trình liên
quan đến việc tổng hợp hạt nano từ và ứng dụng trong xử lí môi trƣờng. Các
nghiên cứu định hƣớng sử dụng hạt nano từ trong y sinh chủ yếu khai thác
khả năng nhiệt từ trị của vật liệu này [14–16]. Tính chất quang và khả năng
hƣớng đích đƣợc nghiên cứu rất hạn chế.
Trên cơ sở đó, chúng tôi thực hiện luận án “Nghiên cứu chế tạo và
đánh giá hiệu quả tác động của hệ nano đa chức năng (polymer-drug-
Fe3O4-folate) lên tế bào ung thƣ”.
2. Mục tiêu nghiên cứu của luận án
- Chế tạo đƣợc hệ nano đa chức năng gồm: vật liệu kích thƣớc nano Fe3O4
(có tính chất từ) đƣợc bọc bởi polyme tƣơng thích sinh học, gắn yếu tố
hƣớng đích (folate), mang thuốc (drug) ((Curcumin, Doxorubicin) (tính chất
quang)), phân tán tốt trong nƣớc, có khả năng nhắm đích ung thƣ.
- Thử nghiệm và đánh giá đƣợc hiệu quả tác động của hệ hạt nano lên các
dòng tế bào ung thƣ nhƣ HT29; HeLa; HepG2... và trên động vật thực
nghiệm.
3. Các nội dung nghiên cứu chính của luận án
- Tổng hợp các vật liệu nano đa chức năng mang thuốc curcumin và
doxorubicin trên nền hạt nano Fe3O4 bọc bằng các polime thiên nhiên (O-
cacboxylmetyl chitosan và alginate) có gắn yếu tố hƣớng đích folate.
- Xác định đặc trƣng của các vật liệu chế tạo đƣợc bằng các phƣơng pháp
hoá lí hiện đại: FTIR, UV-Vis, phổ huỳnh quang, XRD, VSM, TGA, SEM,
TEM…
- Xác định tác động của hệ nano đa chức năng trên các dòng tế bào ung thƣ:
Hep-G2, HeLa, LU-1,… và trên chuột nhắt trắng mang khối u.
CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN
Trong chƣơng này, chúng tôi đã tổng quan các vấn đề liên quan đến việc
chế tạo hệ nano đa chức năng và đánh giá hiệu quả tác động của các hệ này
lên tế bào ung thƣ. Hệ đa chức năng chứa các thành phần: nano Fe3O4 đƣợc
bọc bằng polime, mang thuốc (drug) và gắn folate. Cụ thể: Tổng quan về tính
chất, các phƣơng pháp tổng hợp và ứng dụng của hạt nano Fe3O4. Đặc biệt
3
đã chỉ rõ các vấn đề cần giải quyết để sử dụng đƣợc hạt nano Fe3O4 trong
lĩnh vực y sinh; Tính chất và khả năng ứng dụng các loại polime thiên nhiên
thƣờng đƣợc sử dụng nhƣ O-cacboxyl metyl chitosan, alginate, dextran; Đặc
trƣng tính chất và một số nghiên cứu sử dụng các dƣợc chất: curcumin và
Doxorubicin; Phƣơng pháp gắn folate lên hệ hạt nano và hiệu quả hƣớng
đích của tác nhân này.
CHƢƠNG 2. ĐIỀU KIỆN VÀ PHƢƠNG PHÁP THỰC NGHIỆM
2.1. Tổng hợp vật liệu
Các hệ nano đa chức năng đƣợc tổng hợp theo sơ đồ hình 2.1. Trong
đó, lõi hạt nano từ (Fe3O4) đƣợc tổng hợp theo phƣơng pháp đồng kết tủa ion
Fe2+ và Fe3+ (với tỉ lệ mol 1:2) trong điều kiện đồng kết tủa thông thƣờng
[41] hoặc đồng kết tủa có sử dụng kĩ thuật vi sóng trên thiết bị Sineo-Uwave
1000. Hạt nano Fe3O4 sau đó đƣợc bọc bằng OCMCS (1 mg/ml) hoặc
alginate với nồng độ khác nhau. Trong bƣớc tiếp theo, Curcumin hoặc
Doxorubicin đƣợc mang lên hệ nhờ tƣơng tác hấp phụ với lõi từ hoặc phản
ứng với lớp vỏ polime. Cuối cùng hệ mang thuốc đã đƣợc tối ƣu hóa đƣợc
lựa chon để gắn thêm yếu tố hƣớng đích folate hoặc chấm lƣợng tử CdTe.
Hình 2.1: Sơ đồ tổng hợp các hệ dẫn thuốc đa chức năng
2.2. Các phƣơng pháp đặc trƣng tính chất của hệ
Tính chất của hệ đƣợc xác định bằng các phƣơng pháp hiện đại: Nhiễu
xạ tia X, phổ hồng ngoại, phổ UV-Vis, phổ huỳnh quang, phân tích nhiệt,