TỔNG QUAN VỀ CHỨNG TĂNG HOMOCYSTEINE TRONG MÁU VÀ ĐỘT QUỴ

TỔNG QUAN VỀ CHỨNG TĂNG

HOMOCYSTEINE TRONG MÁU VÀ ĐỘT QUỴ

Năm 1969 McCully báo cáo phẩu nghiệm tử thi 2 trường hợp trẻ em huyết khối

động mạch lan rộng và xơ mỡ động mạch có tăng homocyst(e)ine máu ,ông đã liên

hệ bệnh lý mạch máu và gia tăng homocysteine máu ,nước tiểu .Dựa trên cơ sở

quan sát này ông

đề xuất sự gia tăng homocysteine có thể gây ra bệnh lý xơ mỡ động mạch .

“Homocysteine “ là một amino acids homocysteine chứa sulfur ,homocystine ,và

hổn hợp disulfides homocysteine –cysteine ,bình thường hiện diện trong huyết

thanh dưới dạng tự do và kết hợp với protein .

Các điều tra nghiên cứu sau này đã xác định giả thuyết McCully và gần đây đã

trở nên rỏ ràng hơn homocysteine là một nguy cơ độc lập xơ cứng động mạch và

huyết khối động mạch .Mặc dù hyperhomocysteinemia nặng rất ít nhưng mức độ

vừa xảy ra từ 5 đến 7% trong cộng đồng dân số ,bệnh nhân tăng ở mức độ vừa

không có dấu hiệu lâm sàng như tăng ở mức độ nặng hay có homocystine niệu

,đặc biệt không có triệu chứng cho đến 30 hay 40 tuổi phát triển bệnh lý động

mạch vành , huyết khối động mạch hay tỉnh mạch .Nhiều bằng chứng dịch tể đã

chứng minh tăng vừa homocysteine trong máu là một yếu tố nguy cơ độc lập gây

xơ cứng mạch vành ,não và ngoại biên .Mặc dù cơ chế phân tử homocysteine hay

liên quan làm tăng chất chuyển hóa huyết khối động mạch chưa rõ tuy nhiên có

nhiều bằng chứng phối hợp giữa hyperhomocysteinemia với bệnh lý huyết khối

mạch máu .

CÔNG THỨC HÓA HỌC HOMOCYST(E)INE

BIẾN DƯỠNG HOMOCYSTEINE

Homocyst(e)ine là amino acid chứa sulfur thành lập trong quá trình biến dưỡng

methionine .Homocysteine được chuyển hóa bởi 1trong 2 đường :tái methyl hóa

và chuyển sulfur .Trong chu trình tái methyl hóa homocyst(e)ine thu hồi nhận

nhóm methyl trong phản ứng xúc tác bởi men methionine synthase.Vitamin B12

(cobalamin) là đồng yếu tố ( cofactor) cần thiết cho methionine synthase ,N5 –

methyl-tetrahydrofolate cho methyl trong phản ứng này, chức năng N5 , N10 -

methylenetetrahydrofolate reductase là chất xúc tác trong quá trình tái methyl hóa

Dưới điều kiện hiện diện quá nhiều methionine hay đòi hỏi nhu cầu tổng hợp

cysteine , homocysteine đi theo đường chuyển sulfur ,trong đường này

homocysteine cô đặc lại với serine thành lập cystathionine ,vitamin B6 –

dependent enzyme cystathionine( synthase là chất gây phản ứng xúc tác

.Cystathionine sau đó thủy phân tạo cysteine có thể kết hợp glutathione hay

chuyển hóa sulfate và bài tiết qua thận

ĐO HOMOCYSTEINE TRONG HUYẾT THANH

Phần lớn nghiên cứu lâm sàng liên quan homocysteine dựa vào đo toàn bộ

homocysteine trong huyết thanh bao gồm homocysteine ,hổn hợp disulfides

homocysteine ,homocysteine thiolactone , homocysteine tự do và homocysteine

kết hợp protein .Homocysteine kết hợp protein (thí dụ: liên kết disulfide) chiếm

tổng số 70-80%, bình thường tổng số homocysteine từ 5 đến 15(mol/liter lúc nhịn

ăn .Kang và cộng sự đã phân loại tăng vừa từ 15-30(mol/liter , trung bình >30 -

100(mol/liter và nặng > 100(mol/liter dựa trên cơ sở đo lúc đói. Dùng liều uống

methionine 100mg/kg cân nặng cho những trường hợp nghi ngờ

hyperhomocysteine có homocysteine bình thường trong lúc đói ,nồng độ

homocysteine xác định trước test methionine , 4 và8 giờ sau test

hyperhomocysteine xác định nếu nồng độ homocysteine sau test cao hơn trung

bình

YẾU TỐ DI TRUYỀN ẢNH HƯỞNG SỰ BIẾN DƯỞNG HOMOCYSTEINE

Sự gia tăng homocysteine trong máu do ảnh hưởng di truyền trên enzymes liên

quan đến biến dưởng homocysteine hay thiếu vitamin cofactors do dinh dưởng .

Homocystinuria và hyperhomocysteinemia nặng là nguyên nhân hiếm gặp do sai

sót biến dưởng bẩm sinh , thiếu cystathionine( -synthase là nguyên nhân di truyền

thường gặp nhất gây hyperhomocysteinemia nặng .Các đồng hợp tử tạo nên bệnh

này - homocystinuria bẩm sinh- có thể phối hợp tăng homocysteine trong máu

400(mol/liter lúc đói .Đặc điểm đồng hợp tử rất hiếm (xảy ra 1 trong 200000 trẻ

sanh ra) ,biểu hiên lâm sàng gồm thủy tinh thể lạc chổ, biến dạng bộ xương ,trì trệ

tâm thần ,huyết khối thuyên tắc và xơ cứng động mạch sớm . Nghiên cứu Carey và

cộng sự cho thấy biến chứng huyết khối động mạch thường phát triển sớm ở người

trẻ đồng hợp tử và thường không tránh khỏi .Năm 1968 Mudd và cộng sự đã tiên

lượng 50% bệnh nhân homocysteiuria không điều trị sẽ có huyết khối thuyên tắc

trước 30 tuổi và tỷ lệ tử vong 20% .Dị hợp tử đặc biệt rất ít rỏ ràng .

Thiếu N5 ,N10 –methylenetetrahydrofolate reductase đồng hợp tử ,enzyme liên

quan vitaminB12 – phụ thuộc tái methyl hóa của homocysteine tới methionine

cũng có thể gây hyperhomocysteine nặng ,bệnh nhân với những thiếu sót này có

khuynh hướng dự hậu xấu hơn thiếu cystathionine( -synthase một phần do mất

hoàn toàn hiệu quả điều trị Kang và cộng sự đã báo cáo sự không ổn định nhiệt độ

khác nhau của N5 ,N10 –methylenetetrahydrofolate reductase đã gây ra bởi điểm

đột biến (C677T) trong vùng mã cho vị trí gắn của N5 ,N10 –

methylenetetrahydrofolate dẩn đến sự thay thế valine cho alanine. Sự đột biến này

đã được tìm thấy 38% người Pháp ở Canada và 5-10% trong cộng đồng Canada

liên hệ tăng homocysteine trong máu .Các người đồng hợp tử có đột biến này có

tăng quá mức hyperhomocysteinemia đáp ứng thiếu acid folic và với thiếu hụt acid

folic có thể gia tăng nguy cơ bệnh lý mạch máu .Một bất thường khác của chu

trình tái methyl hóa kết hợp hyperhomocysteinemia bao gồm thiếu methionine

synthase và sự rối loạn biến dưởng vitamin B12 làm tổn hại hoạt động methionine

synthase.

SUY DINH DƯỞNG GÂY HYPERHOMOCYSTEINEMIA

Sự dinh dưởng thiếu hụt các vitamin cofactor (folate ,vitamin B12 và vitamin B6)

cần thiết cho biến dưởng homocysteine có thể đẩy mạnh hyperhomocysteinemia

.Sự gia tăng rõ ràng homocysteine đã được quan sát ở bệnh nhân dinh dưởng

thiếu hụt cofactor vitamin B12 cần thiết và cơ chất phối hợp (cosubstrate) folate

.. Selhub và cộng sự đã đề nghị sự không đầy đủ nồng độ trong huyết thanh một

hay nhiều vitamin nhóm B là yếu tố góp phần tương ứng 2/3 trường hợp

hyperhomocysteinemia .Cung cấp vitamin có thể bình thường hóa nồng độ

homocystein tuy nhiên còn cần phải xác định bình thường hóa homocystein sẽ

cải thiện tình trạng bệnh và tử vong trong bệnh lý tim mạch .

CÁC NGUYÊN NHÂN KHÁC GÂY HYPERHOMOCYSTEINEMIA

Một số yếu tố khác ảnh hưởng biến dưởng homocysteine bao gồm nhiều tình trạng

bệnh lý và thuốc , homocysteine huyết thanh tăng khi creatinine cao và đặc biệt

trong suy thận mãn thường tăng gấp 4 lần bình thường ,mặc dù nồng độ

homocysteine huyết thanh thường giảm đi sau thẩm tách ,nhưng chưa rỏ ràng tăng

homocysteine trong giai đoạn cuối bệnh thận là do tổn thương biến dưởng hay

giảm bài tiết .Sự hiện diện tăng homocysteine có thể một phần giải thích gia tăng

xơ cứng động mạch trong giai đoạn cuối bệnh thận.

Sự tăng homocysteine trong nhược giáp cũng đã được báo cáo và được đề nghị

như cơ chế tỉ lệ mắc phải bệnh mạch máu cao hơn trong bệnh nhân nhược giáp

.Tăng homocysteine còn gặp trong bệnh lý thiếu máu ác tính ,trong một nghiên

cứu 434 bệnh nhân thiếu cobalamin ,96% có homocysteine nhiều hơn nhưng chưa

rỏ ràng gia tăng nguy cơ bệnh lý mạch máu .

Tăng homocysteine phối hợp với nhiều carcinoma vú ,buồng trứng và ung thư

tụy . Lymphoblastic leukemia cấp homocysteine tăng , sau hóa trị homocysteine

giảm .

Nhiều loại thuốc và độc tố làm gia tăng homocysteine .Methotrexate làm giảm

folate , cơ chất methionine synthase và gây tăng thoáng qua homocysteine

.Phenytoin cũng can thiệp biến dưởng folate và có thể gây tăng nhẹ homocysteine

.Theophylline ức chế phosphodiesterase gây tăng homocysteine do đối kháng

tổng hợp pyridoxal phosphate (vitamin B6) .Hút thuốc lá cũng can thiệp tổng hợp

pyridoxal phosphate , những báo cáo gần đây người hút thuốc lá có pyridoxal

phosphate thấp hơn người không hút thuốc lá và hút thuốc có thể đẩy nhanh xơ

cứng động mạch.

CƠ CHẾ SINH LÝ BỆNH TĂNG HOMOCYSTEINE TRONG MÁU

Qua bằng chứng thực nghiệm bệnh sinh xơ cứng động mạch có xu hướng phối

hợp với tăng homocysteine do rối loạn chức năng nội mô và tổn thương tiếp theo

sự hoạt hoá tiểu cầu và hình thành huyết khối .Nghiên cứu trên người và đồng vật

chứng tỏ homocysteine gây ra xơ cứng động mạch đặc điểm sự kết tụ tiểu cầu

đáng kể và sự hình thành huyết khối ở nội mô tổn thương .Harker và cộng sự đã đề

nghị homocysteine làm lớp nội mô tổn thương bộc lộ cơ chất dưới nội mô và

hoạt hóa tiểu cầu. Lentz và cộng sự đã chứng minh ăn kiêng gây tăng

homocysteine ở loài linh trưởng làm tổn thương điều hòa vận mạch và chức năng

kháng huyết khối ,các phát hiện này cũng được ủng hộ của Celermajer và cộng sự

chứng minh tổn thương dãn mạch lệ thuộc nội mô .Van den Berg và cộng sự

chứng minh tổn thương chức năng đông máu nội mô ở bệnh nhân trẻ tăng

homocysteine và bệnh lý mạch máu ngoại biên .Mặc dù cơ chế thật sự rối loạn

chức năng nội mô chưa biết rõ ,có nhiều bằng chứng tác động homocysteine và

ảnh hưởng của nó bởi đẩy mạnh tổn thương oxy hóa . Homocysteine nhanh chóng

tự oxy hóa khi thêm vào huyết thanh tạo hemocysteine , hổn hợp disulfides và

homocysteine thiolactone .Các dạng oxygen phản ứng õ

có ảnh hưởng lớn bao gồm superoxide và hydrogen peroxide được tạo ra trong

suốt quá trình tự oxy hóa homocysteine và hydrogen peroxide (theo cùng với gốc

hydroxyl) đặc biệt liên can đến nhiễm độc mạch máu do tăng homocysteine . Có

nhiều bằng chứng rộng rải homocysteine gây tổn thương tế bào nội mô phần lớn

do hydrogen peroxide . Harker và cộng sự đã đề nghị trung gian gây tổn thương tế

bào nội mô do hydrogen peroxide dưới cơ chất và tế bào cơ trơn lần lượt quá sản

và đẩy nhanh sự hoạt hóa tiểu cầu và bạch cầu .

Sự oxy hóa tự động tạo ra những dạng oxygen độc tế bào khác bao gồm gốc

anion superoxide và gốc hydroxyl .Superoxide phụ thuộc hình thành gốc hydroxyl

đã cho thấy khởi đầu peroxyt hóa lipid , ảnh hưởng xảy ra ở màng bào tương nội

mô và phân tử low density lipoprotein . Sự oxy hóa tự động homocysteine đưa đến

oxy hóa LD L qua gốc superoxide anion phát sinh .

Mặc dù cơ chế phân tử chưa được rõ homocysteine gây rối loạn nội mô ở nhiều

mức độ. Homocysteine thay đổi phenotype kháng huyết khối bình thường nội mô

qua tăng hoạt động yếu tố XII và yếu tố V và ức chế hoạt động protein C ,ức chế

thrombomodulin , gây ra yếu tố mô và ngăn chận heparan sulfate .Tất cả ảnh

hưởng này thực sự tạo dể dàng hình thành huyết khối và tạo prothrombotic bao

quanh .

Sự sản xuất nitric oxide từ nội mô cũng ảnh hưởng bất lợi bởi homocysteine ,các

tế bào nội mô bình thường khử độc homocysteine bằng phóng thích nitric oxide

kết hợp với homocysteine với sự hiện diện của oxygen tao ra S-

nitrosohomocysteine . Nitro hóa một nhóm sulfhydryl của homocysteine ức chế

sulfhydryl lệ thuộc phát sinh hydrogen peroxide . S-nitrosohomocysteine cũng ức

chế mạnh tiểu cầu và dãn mạch . Homocysteine đẩy mạnh peroxyt hóa lipid mà có

thể kế đến là giảm nitric oxide synthase nội mô và trực tiếp làm giảm sút nitric

oxide .

Thêm vào thúc đẩy xơ cứng động mạch qua tổn thương nội mô hay rối loạn chức

năng, homocysteine cũng tác dụng mạnh chất gây gián phân tế bào cơ trơn mạch

máu . Harker và cộng sự đã chứng minh tiêm homocysteine vào khỉ đầu chó

(baboons) kết quả gây chứng vữa động mạch .Tsai và cộng sự đã đề nghị

homocysteine đẩy nhanh đặc biệt gây xơ mỡ mạch máu bao gồm đẩy nhanh sự

quá sản tế bào cơ trơn mạch máu . Homocysteine cũng gây hư hại trực tiếp cơ chất

mạch máu do ảnh hưởng sinh học và chức năng sinh tổng hợp tế bào mạch máu

.Homocysteine thiolactone , phản ứng khan (anhydrous) cao với sản phẩm phụ oxy

hóa homocysteine , kết hợp với low-density lipoprotein tạo thành hổn hợp thu hút

thực bào màng nội mạch và kết hợp tế bào bọt (foam cells) trong mảng xơ vữa

mới sinh .Tuy nhiên có một vài nghi ngờ rằng thiolactone có thể cô đọng đầy đủ

trong cơ thể gợi các tác dụng trên .McCully đã đề nghị trong vi môi trường

homocystein thiolactone dễ dàng chuyển đổi thioretinaco ozomide ty lạp thể thành

thioco ,bằng cách ấy tổn thương oxy hóa phosphoryl hóa và đẩy mạnh quá sản và

chứng xơ hóa của cơ trơn . Homocysteine gây xáo trộn biến dưởng oxy hóa cũng

dẫn đến sản suất quá tải gốc oxy hóa gây tổn thương màng nội mạch , hoạt hóa

elastase và tăng tích tụ calcium . Homocysteine cũng có thể góp phần tích tụ

sulfated glycosaminoglycan trong cơ chất .Sự hiện diện nhóm sulfur của

homocysteine thiolactone kết hợp với phosphoadenosine phosphosulfate dẩn đến

hình thành sulfated glycosaminoglycans.

Nhận xét gần đây có sự gia tăng gấp nhiều lần nguy cơ bệnh mạch máu trong sự

hiện diện các yếu tố nguy cơ truyền thống và sự tăng homocysteine máu một phần

có thể liên hệ đến ảnh hưởng của peroxide hóa lipid .Độc tế bào mạch máu của

oxy hóa LDL đã liên kết với lượng sản suất peroxide lipid . Homocysteine gia

tăng thành lập oxycholesterols tạo chứng xơ vữa mạch máu cao , tăng peroxide

hóa lipid và tăng oxy hóa LDL trong vitro .Các nhận xét trên đã đề nghị vai trò

điều trị các chất chống oxy hóa cải thiện tổn thương thành mạch ,tuy nhiên tiếp

cận điều trị này còn cần nhiều nghiên cứu tiền cứu .

HOMOCYSTEINE - BỆNH LÝĐỘNG MẠCH VÀNH ,NÃO ,NGOẠI BIÊN

Homocysteine do rối loạn gen thể nhiễm sắc định hình kiểu lặn rất hiếm

(1/200.000) , thường kết quả ảnh hưởng hoạt động men cystathionine –synthase

,bệnh nhân tăng nặng homocysteine có bất thường đa dạng gồm tần suất cao bệnh

lý mạch máu có thể chết sớm do nhồi máu cơ tim ,đột quỵ hay thuyên tắc phổi

.Nghiên cứu sinh hóa và bệnh học hemocystinuric trẻ con McCully và Wilson đã

đề nghị sự gia tăng hemocysteine trong máu có thể gây xơ cứng mạch máu .Theo

dõi 80 nghiên cứu lâm sàng và dịch tể học cho thấy sự tăng homocysteine là yếu

tố nguy cơ bệnh lý xơ cứng mạch máu và huyết khối thuyên tắc động tĩnh mạch

.Hơn nữa sự tăng vừa phải và trung bình chiếm từ 12 đến 47% ở bệnh nhân tắc

động mạch vành ,não và ngoại biên ,ở những bệnh nhân này không biểu lộ bất

thường đặc trưng hệ thống hemocystinuria .

Trong meta –analysis tỉ số OR bệnh lý tim mạch cho bênh nhân tăng

homocysteine máu là 1,7 trong 15 nghiên cứu (95% confidence interval[CI],1,5

đến1,9) .Đột quỵ OR là 2,5 trong 9 nghiên cứu (95%CI,2,0 đến 3,0) và bệnh lý

mạch máu ngoại biên OR là 6,8 trong 5 nghiên cứu (95%CI,2,9 đên15,8) .Từ sau

phân tích trên ,Refsum và cộng sự đã có 22 báo cáo liên hệ 7800 đối tượng gồm 8

cross –sectional và 13 có kiểm chứng đã cung cấp bằng chứng liên hệ giữa

homocysteine và xơ cứng động mạch vành ,não và ngoại biên .

Hai báo cáo củng cố bằng chứng sự liên hệ giữa homocysteine và nguy cơ tim

mạch :

- Nghiên cứu đa trung tâm châu Aâu tìm thấy ở nam và nữ dưới 60 tuổi

có 2,2 lần nguy cơ bệnh lý tim mạch cao hơn nếu mực homocysteine cao

hơn bình thường , nguy cơ này độc lập với các yếu tố nguy cơ khác ,cao

hơn đáng kể ở người hút thuốc lá và cao huyết áp .

- Nghiên cứu Na-uy gần đây cho thấy nguy cơ tử vong của 587 nam và

nữø CAD (coronary,cerebral and peripheral arterial diseases ) có liên hệ

với nồng độ homocysteine , sau trung bình 4,9 năm tử vong với bệnh nhân

có nồng độ 16.0 (mol/L là 24,7% so với 3,8% bệnh nhân có nồng độ <

9.0(mol/L .Omenn và cộng sự đã cung cấp gia tăng nguy cơ tử vong CAD

với mực homocysteine ,tác giả so sánh nguy cơ liên hệ giữa mực > 15 và <

10(mol/L sau khi điều chỉnh các yếu tố nguy cơ tim mạch khác .

Các bằng chứng khác đề nghị homocysteine gây xơ cứng động mạch do tổn

thương lớp trong động mạch và tạo cục máu đông (sửa đổi hoạt động tPA và làm

giảm sản xuất yếu tố von Willerbrand ), tuy nhiên nguyên nhân liên kết chưa

được thiết lập .

FOLIC ACID ,VITAMIN B6, VITAMIN B12 ẢNH HƯỞNG MỰC

HOMOCYSTEINE

Nhiều vitamin chức năng như đồng yếu tố (cofactor) và cơ chất (substrate) trong

biến dưởng methionine và homocysteine .Folic acid và cyanocobalamin (vitamin

B12) điều hòa sự biến dưởng theo đường xúc tác bởi enzyme

methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) và methionine synthase chuyên

biệt trong khi pyridoxine (vitamin B6) là đồng yếu tố với cystathionine synthase .

Folic acid và vitamin nhóm B phá vỡ homocysteine trong cơ thể ,homocysteine

trong huyết thanh ảnh hưởng dinh dưởng và yếu tố gen ,folic acid ,vitamin B6 và

vitamin B12 có ảnh hưởng lớn nhất .Nhiều nghiên cứu cho thấy rắng nồng độ

vitamin B cao trong máu có liên hệ đến mực homocysteine thấp hơn và các bằng

chứng khác cho thấy folic acid thấp trong máu có liên kết với nguy cơ cao tử vong

do mạch vành ,đột quỵ

Cung cấp folic acid liều từ 0,2 đến 15mg/ngày có thể làm thấp hơn mực

homocysteine không gây độc .Trên cơ sở meta –analysis 12 nghiên cứu lâm sàng

giảm 25 % homocysteine có thể đạt được với cung cấp trung bình 0,5 đến 5,7 mg

folic acid/ngày và thấp hơn 7% thêm vào sau khi cung cấp vitamin B12 từ 0,02

đến 1mg/ngày trung bình 0,5 mg/ngày. Hyperhomocysteinemia dùng vitaminB12

có thể trở về bình thường 70% trường hợp .Vitamin B6 với liều từ 50 đến

250mg/ngày giảm 25% homocyst(e)ine sau test nạp methionine .Sự phối hợp

nhiều tác nhân folic acid ,vitamin B6 ,vitamin B12 làm giảm homocysteine ở bệnh

nhân hyperhomocysteinemia nhẹ hay trung bình .việc sử dụng multivitamin cho

thấy homocysteine thấp hơn ở những người không dùng và nồng độ folic acid ,B6

và B12 cao hơn trong huyết tương .

KẾT LUẬN

Nhiều nghiên cứu tiền cứu đã cho thấy gia tăng nhẹ homocysteine trong huyết

thanh là một yếu tố nguy cơ độc lập huyết khối động mạch ,homocysteine cao

hơn trong bệnh nhân bệnh mạch máu ngoại biên ,mạch máu não và mạch vành

.Homocysteine đẩy nhanh quá trình huyết khối động mạch do nhiều cơ chế khác

nhau tuy nhiên chưa rõ ràng do chính homocystein hay liên quan chuyển hóa hay

đồng yếu tố chịu trách nhiệm chính huyết khối động mạch trong

hyperhomocysteinemia .Trước khi chủ trương rộng rãi sàng lọc bệnh nhân xơ

cứng động mạch chúng ta cần phải có hiểu biết rõ ràng hơn hiệu quả lâm sàng

tiềm năng điều trị can thiệp ,một nghiên cứu tiền cứu lâm sàng ngẫu nhiên sẽ rất

cần thiết xác định hiệu quả cung cấp vitamin làm giảm hay bình thường hóa

homocysteine ngăn ngừa đột quỵ tái phát , nhồi máu cơ tim và bệnh lý mạch máu

ngoại biên trên bệnh nhân có hyperhomocysteinemia .