Bài giảng Bước tiến mới trong dự phòng biến cố tim mạch khi statin đơn độc chưa đủ hiệu quả

BƯỚC TIẾN MỚI TRONG DỰ PHÒNG BIẾN CỐ TIM MẠCH KHI STATIN ĐƠN ĐỘC CHƯA ĐỦ HIỆU QUẢ

Bs Nguyễn Thanh Hiền

Nội dung

1. LDL-C: Nỗ lực ĐT và thách thức

2. Xu hướng phối hợp thuốc với cơ chế ức chế kép sinh tổng hợp và hấp thu cholesterol

3. Bằng chứng cải thiện tốt hơn kết cục tim mạch của phối hợp Ezetimibe+Statin khi giảm thêm LDL-C – NC IMPROVE IT

4. Cập nhật các khuyến cáo mới với sự chấp nhận vai trò của các NON-STATINS

5. Kết luận

PHÂN TÍCH HỒI QUI ĐA BIẾN ĐỂ ƯỚC LƯỢNG TẦN SUẤT BỊ

NMCT VÀ BỊ ĐMV TÙY THEO CÁC BIẾN SỐ NC KHÁC NHAU

Biến số

Nguy cơ mạch máu tương đối

*p<0.05

**p<0.01

***p<0.001

NMCT (n= 107)

Bệnh ĐMV (n=74)

.30 kg/m2 160/95mmHg >150mg/dl

Chỉ số khối cơ thể (BMI) Huyết áp Đường huyết Hút thuốc lá Có tiền sử gia đình Cholesterol LDL TG VLDL HDL

>240 mg/dl >190mg/dl >200mg/dl >30mg/dl <35mg/dl

1.5 1.9* 3.1 2.1 4.2 4.6 7.4 2.8 2.2 3.1*

1.5 2.0* 1.9* 1.6 1.9 2.1 3.4*** 1.4 1.2 1.5

( Theo Cremer P, nagel D, Seidel D: Gottingen Risk, Incidence and Prevalence Study (GRIPS) 1990)

PHÂN TẦNG NGUY CƠ TỬ VONG TIM MẠCH THEO THANG ĐIỂM SCORE

Nguy cơ rất cao

Có bất kỳ vấn đề sau đây:  Đã được ghi nhận có BMV trên lâm sàng hoặc hình ảnh học rõ ràng. BMV lâm sàng bao gồm NMCT cũ, hc MVC, đã làm thủ thuật tái thông động mạch vành và các động mạch khác, ĐQ và cơn TIA, phình ĐMC và bệnh mạch máu ngoại biên. Ghi nhận BMV trên hình ảnh học bao gồm xơ vữa đáng kể trên hình CMV hoặc SA ĐM CẢNH. Nhưng KHÔNG bao gồm việc tăng các thông số trên xét nghiệm hình ảnh như tăng độ dầy thành động mạch cảnh.

Nguy cơ cao  Tiểu đường với tổn thương cơ quan đích bao gồm tiểu đạm hoặc đi Các đối tượng có vấn đề sau đây: cùng với các yếu tố nguy cơ chính như hút thuốc lá hoặc tăng  Tăng đáng kể một yếu tố nguy cơ bao gồm rối loạn lipid máu cholesterol máu hoặc tăng huyết áp.

có yếu tố gia đình và tăng huyết áp nặng.  Bệnh thận mạn nặng (GFR < 30mL/phút/1.73m2)  Điểm SCORE ≥ 10%.

 Hầu hết bệnh nhân tiểu đường (một số bệnh nhân trẻ có tiểu đường típ 1 có thể ở mức nguy cơ thấp hoặc trung bình).  Điểm SCORE ≥ 5 % và < 10% cho nguy cơ tử vong 10 năm đối

với BMV.

Nguy cơ trung bình

Những đối tượng được xem là nguy cơ trung bình khi SCORE 10 năm ≥ 1% và < 5 %. Nhiều bệnh nhân độ tuổi trung niên nằm trong nhóm nguy cơ này.

Nguy cơ thấp Nhóm nguy cơ thấp dành cho những người có điểm SCORE < 1%

MỤC TIÊU ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN LIPID MÁU

Khuyến cáo

Nhó m

MC C

IIa

Những bn nguy cơ bệnh tim mạch RẤT CAO, khuyến cáo đạt LDL-C mục tiêu < 1.8 mmol/L (70mg/dL) hoặc giảm tối thiểu 50% LDL-C nền từ 1.8 đến 3.5 mmol/L (70 – 135 mg/dL) Những bn nguy cơ tim mạch CAO, khuyến cáo đạt LDL-C mục tiêu < 12.6 mmol/L (100mg/dL) hoặc giảm tối thiểu 50% LDL-C nền từ 2.6 đến 5.2 mmol/L (100 – 200 mg/dL) Trên đối tượng nguy cơ THẤP và TRUNG BÌNH khuyến cáo LDL-C mục tiêu < 3.0 mmol/L (<115 mg/dL)

Kết quả LDL-C mục tiêu đạt được

2008/2009 vs 2013/2014

>40% BN sử dụng Statin liều cao* trong các TNLS không đạt được mục tiêu LDL-C <70 mg/dL1,a

1,500

Statin liều cao :Rosuvastatin 20 mg hoặc Atorvastatin 80 mg; kết quả dựa trên dữ liệu của các nghiên cứu:TNT, IDEAL, SPARCL, và JUPITER trials.

1,000

• BN không đạt • LDL-C <70 mg/dL: 40.4%

t ấ u s n ầ T

500

Trung bình = 69.6 mg/dL Độ lệch chuẩn = 26.95 N=18.661

100

150

200

250

• BN không đạt • LDL-C <100 mg/dL: 12.7%

On Treatment LDL-C at 1 Year, mg/dL

Adapted with permission from Boekholdt SM et al. 1 *TNT = Treating to New Targets; IDEAL = High-Dose Atorvastatin vs Usual-Dose Simvastatin for Secondary Prevention After Myocardial Infarction; SPARCL = Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels; JUPITER = Justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin.

1. Boekholdt SM et al. J Am Coll Cardiol. 2014;64:485–494.

Nguy cơ tồn dư với Statin đơn trị trên biến cố bệnh tim mạch

Events,* n

Risk Reduction, %†

Control Group

Statin Group

Events not Avoided, %

Trial

Drug

N

30,817

2,042

1,490

4S WOSCOPS CARE AFCAPS LIPID

Simvastatin Pravastatin Pravastatin Lovastatin Pravastatin

HPS

Simvastatin

20,586

1,212

898

PROSPER

Pravastatin

5,804

356

292

ASCOT-LLA Atorvastatin

10,305

154

100

Total

67,462

3,764

2,780

27

73

* Nonfatal MI and CHD death; AFCAPS also included unstable angina † Weighted average

Có cơ chế khác ngoài UC HMGCR (statin) làm giảm NC BTM?

Reprinted from Bays H. Expert Rev Cardiovasc Ther 2004; 2:89-105, with permissions from Future Science Group.

GIẢM NGUY CƠ TỒN LƯU BẰNG PHỐI HỢP THUỐC ĐIỀU TRỊ RLLM

HDL

VLDL LDL

ÖÙc cheá HMG CoA reductase (statin)

Nicotinic Acid

Fibrate

Omega 3

Dù có cải thiện thông số lipid máu Tất cả đều không có lợi ích trên LS

Càng giảm tổng hợp, càng tăng sự hấp thu

Sự tương quan giữa các dấu ấn của quá trình tổng hợp và hấp thu với giảm cholesterol và LDL-C

Inhibition of cholesterol absorption (Ezetimibe)

Inhibition of cholesterol synthesis (Statins)

synthesis

absorption

synthesis

LDL-C 20%

LDL-C 20-60%

Increased cholesterol absorption

Increased cholesterol synthesis

Ezetimibe và Statins có tác động cộng hưởng

1 Giảm cholesterol từ gan

2 Tăng biểu hiện LDL-Receptor

3 Tăng thải LDL-C trong máu

Liver

HMG-CoA

Statins

X

Cholesterol

Cholesterol Pool (Micelles)

2

1 Cholesterol Pool

LDL Receptor Expression

Ezetimibe

NPC1L1

Remnant Receptors

X

3 CMR

CM

LDL- C

Blood

Mảng xơ vữa

NPC1L1 = Niemann-Pick C1-like 1; HMG-CoA = 3-hydroxy-3-methylglutaryl acetyl coenzyme A; CMR = chylomicron remnant. 1. Grigore L et al. Vas Health Risk Manag. 2008;4:267–278.

Tăng gấp đôi liều Statin đem lại hiệu quả tăng thêm chỉ 6%, Phối hợp ức chế kép liều thấp tăng thêm 18%

5–6% 5–6% 5–6%

Statin at starting dose

1st 2nd 3rd

3-STEP TITRATION

Doubling

15–18%

Statin at starting dose

1-STEP COADMINISTRATION

+ Ezetimibe 10mg

% Reduction in LDL-C

Tài liệu chỉ sử dụng nội bộ

Bays HE et al. Expert Opin Pharmacother 2003;4:779-790.

NC Ballantyne: “10+10=80”

Ở tất cả các mức liều Atorvastatin, phối hợp Ezetimibe với Atorvastatin kiểm soát LDL-C tốt hơn đơn trị Atorvastatin

o s

Ezetimibe 10mg + atorvastatin 10 mg (n=65)

Ator 10 mg (n=60)

Ezetimibe + atorvastatin 20 mg (n=62)

Ezetimibe + atorvastatin 40 mg (n=65)

Atorvastatin 80 mg (n=62)

Ezetimibe + atorvastatin 80 mg (n=63)

Atorvastatin 40 mg (n=66)

Atorvastatin 20 mg (n=60)

n á o

h n

–10

2 1

í t

n ầ u

–20

C - L D L

o à v

–30

ổ đ

–37

u ầ đ

–42

y a h

–40

–45

n a b

–53*

–50

–54

–54*

ớ v

% h n

–56*

–61*

–60

* p<0.01

g n u r T

–70

Adapted from Ballantyne CM et al Circulation 2003;107:2409–2415.

BN tăng cholesterol máu nguyên phát

Eze/Atorvas cải thiện hiệu quả hơn các thông số lipid khác so với Atorvas đơn trị

So sánh gộp

n=255

n=248 a

P<0.01

7

4 e n

i l

e g n a h C

–25

e s a B m o r F

–32

–33

–36

t n e c r e P n a e M

P<0.01

–41

–45

P<0.01

–52

P<0.01

aMedian percent change from baseline. Total-C = total cholesterol; ApoB = apolipoprotein B; TG = triglycerides. 1. Ballantyne CM et al. Circulation. 2003;107:2409–2415.

NC Ballantyne: Độ An Toàn

Ballantyne CM et al. Int J Clin Pract, July 2004, 58, 7, 653–658

Ballantyne CM et al Circulation 2003;107:2409–2415.

Hiệu lực và An toàn của phối hợp Ezetimibe+Atorvastatin 20mg so với Tăng liều lên Atorvastatin 40mg ở BN tăng cholesterol máu có nguy cơ Bệnh mạch vành trung bình

(TEMPO Study)

Conard SE et al. Am J Cardiol. 2008;102:1489–1494.

N/C TEMPO: Ezetimibe/Atorvastatin 10/20 mg so với Gấp đôi liều Atorvastatin lên 40 mg (Thiết kế NC)

BN Tăng cholesterol máu nguy cơ trung bình BMV (dựa trên tiêu chuẩn NCEP ATP III)

Ezetimibe/atorvastatin 10/20 mg (n=98)

Atorvastatin 20 mg

Atorvastatin 40 mg (n=98)

Week 0

Week 6

Visit 1

Run-in

Double-Blind Period

Randomization (LDL-C 100–160 mg/dL, [~2.6–4.1 mmol/L] and triglycerides ≤350 mg/dL [~≤4.0 mmol/L])

CHD = coronary heart disease; NCEP ATP III = National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III. 1. Conard SE et al. Am J Cardiol. 2008;102:1489–1494.

N/C TEMPO: Chuyển sang Eze/Atorvas 10/20 mg Giảm thêm LDL-C nhiều hơn so với Tăng gấp đôi liều lên Atorvastatin 40mg

%

,

10 LDL-C

- L D L c ứ m

0 i

ớ v o s i

–10

–11%

u ầ đ n a b p á h p u ệ

i l

–20

ổ đ y a h t

n i t a t S i

ì

–30

–31%

P<0.001

–40

ớ v n ề n C

% h n b g n u r T

Ezetimibe/atorvastatin 10/20 mg (n=92)

Atorvastatin 20 mg tăng lên 40 mg (n=92)

(Mức LDL-C nền với Statin liệu pháp ban đầu = 120 mg/dL, ~3.1 mmol/L)

(Mức LDL-C nền với Statin liệu pháp ban đầu = 118 mg/dL, ~3.1 mmol/L)

1. Conard SE et al. Am J Cardiol. 2008;102:1489–1494.

TEMPO: Nhiều BN đạt mục tiêu LDL-C <100 mg/dL với Eze/Atorvas 10/20 mg hơn so với Gấp đôi liều Atorvastatin lên 40 mg BN đạt mục tiêu kiểm soát LDL-C <100 mg/dL (~2.6 mmol/L), ở tuần thứ 6, do khả năng hạ LDL-C mạnh hơn

Ezetimibe/atorvastatin 10/20 mg (n=92)

Atorvastatin 40 mg (n=92)

49%

84%

P<0.001

Mức nền LDL-C với liệu pháp Statin ban đầu LDL-C: 120 mg/dL (~3.1 mmol/L)

Mức nền LDL-C với liệu pháp Statin ban đầu LDL-C: 118 mg/dL (~3.1 mmol/L)

Mức giảm LDL-C trung bình so với LDL-C nền của liệu pháp Statin ban đầu là 31% với phối hợp Ezetimibe/Atorvastatin 10/20 mg, so với 11% Atorvastatin 40 mg; P<0.001. 1. Conard SE et al. Am J Cardiol. 2008;102:1489–1494.

Hiệu lực và An toàn của phối hợp Ezetimibe/Atorvastatin so với Tăng liều Atorvastatin hoặc Đổi sang Rosuvastatin ở BN Tăng cholesterol máu nguyên phát (PACE Study)

Bays HE et al. Am J Cardiol. 2013;112:1885–1895.

Primary Hypercholesterolemia and High Cardiovascular Risk Who are Not Adequately Controlled with Atorvastatin 10mg: A Comparison of the Efficacy and Safety of Switching to Co-administration Ezetimibe and Atorvastatin versus Doubling the dose of Atorvastatin or Switching to Rosuvastatin.

PACE: Hiệu quả của Ezetimibe thêm vào Atorvastatin vs tăng liều Atorvastatin hay chuyển qua Rosuvastatin1 BN nguy cơ caoa có tăng cholesterol máu chưa đạt LDL-C <100 mg/dL(≈2,6 mmol/L) với Atorvastatin 10mg

EZ 10 mg + Atorva 10 mg

(n=90)

EZ 10 mg + Atorva 10 mg

(n=30)

(n=28)

Atorva 20 mg

(n=243)

EZ 10 mg + Atorva 20 mg (n=124)

Atorva 10 mg (N=2,646)

Atorva 20 mg

Atorva 40 mg

(n=240)

(n=126)

Rosuva 10 mg (n=468)

EZ 10 mg + Atorva 20 mg (n=234)

Rosuva 20 mg

Rosuva 10 mg (n=476)

(n=206)

Week:

-6

-5

Day 1

Tầm soát

Run-In

Điều trị ngẫu nhiên mù đôi

Chia ngẫu nhiên (n=1,547)

LDL-C 1st

Phase 1

Phase 2

LDL-C 2nd

Adapted with permission from Bays HE et al.1 aNguy cơ bệnh tim BTDMV được định nghĩa là 1) đối tượng chưa có bệnh tim mạch mắc ĐTĐ type 2, hay ≥ 2 yếu tố nguy cơ mắc bệnh tim và nguy cơ 10-năm mắc bệnh tim do MV >20% theo tính toán nguy cơ Framingham, hoặc 2) đối tượng bệnh tim mạch, bao gồm bệnh mạch vành hay bệnh mạch máu do xơ vữa khác. PACE = A Randomized, Double-Blind, Active-Controlled, Multicenter Study of Patients With Primary Hypercholesterolemia and High Cardiovascular Risk Who Are Not Adequately Controlled With Atorvastatin 10 mg: a Comparison of the Efficacy and Safety of Switching to Coadministration Ezetimibe And Atorvastatin Versus Doubling the Dose of Atorvastatin or Switching to Rosuvastatin; EZ = ezetimibe; atorva = atorvastatin; rosuva = rosuvastatin; CHD = coronary heart disease; CVD = cardiovascular disease 1. Bays HE et al. Am J Cardiol. 2013;112(12):1885–1895.

PACE Phase 1: Thêm Ezetimibe vào Atorvastatin10mg làm giảm thêm LDL-C vs tăng lên Atorvastatin 20 mg hoặc chuyển sang Rosuvastatin 10 mg1

10 %

LDL-C

,

o s 6 n ầ u t

0 S L R

I

u ầ đ n a b

ì

–10

i

–13

ị r t u ề đ c ú

–20

h n b g n u r t i

l i

–22

ớ v

P<0.001

–30

ổ đ y a h T

P<0.001

Thêm ezetimibe vào atorvastatin 10 mg (n=120) Nồng độ LDL-C trung bình ban đầu lúc có dùng statin LDL-C = 121 mg/dL (≈3,1 mmol/L)

Chuyển qua rosuvastatin 10 mg (n=939) Nồng độ LDL-C trung bình ban đầu lúc dùng statin LDL-C = 121 mg/dL (≈3.1 mmol/L)

Tăng gấp 2 liều atorvastatin đến 20 mg (n=480) Nồng độ LDL-C trung bình ban đầu lúc dùng statin LDL-C = 120 mg/dL (≈3,1 mmol/L)

IRLS = iteratively reweighted least squares= bình thường tối thiểu lặp có trọng số 1. Bays HE et al. Am J Cardiol. 2013;112(12):1885–1895.

PACE Phase 1:

Tăng % đạt đích LDL-C <70 mg/dL với Eze+ Atorvas10 mg

%BN nguy cơ cao đạt LDL-C <70 mg/dL (≈1,8 mmol/L) ở tuần 6

Ezetimibe thêm vào Atorvastatin 10 mg (n=119) Trung bình LDL-C ban đầu có điều trị: 121 mg/dL (≈3,1 mmol/L)

Atorvastatin 20 mg (n=471) Trung bình LDL-C ban đầu có điều trị: 120 mg/dL (≈3,1 mmol/L)

Rosuvastatin 10 mg (n=915) Trung bình LDL-C ban đầu có điều trị: 121 mg/dL (≈3,1 mmol/L)

3%

7%

19%

P<0.001

Mức giảm IRLS trung bình LDL-C từ lúc ban đầu có điều trị bằng statin là 22% với ezetimibe + atorvastatin 10 mg so với 10% với atorvastatin 20 mg và 13% với rosuvastatin 10 mg; P<0,001 cho mỗi so sánh với ezetimibe + atorvastatin 10 mg.

IRLS = iteratively reweighted least squares: bình thường tối thiểu lặp có trọng số 1. Bays HE et al. Am J Cardiol. 2013;112(12):1885–1895.

PACE Phase 2:

Giảm thêm LDL-C tốt hơn với Ezetimibe+Atorvastatin 20mg1

10 %

LDL-C

n ầ u t

i

0 S L R

I

ì

–7

–8

–10

, ị r t u ề đ ó c u ầ đ n a b

h n b g n u r t i

–17

i

–20

ổ đ y a h T

ớ v o s 6

P<0.001

–30

Thêm ezetimibe 10 mg vào atorvastatin 20 mg (n=124) Trung bình LDL-C ban đầu lúc có điều trị statin LDL-C = 119 mg/dL (≈3,1 mmol/L)

Tăng gấp 2 liều atorvastatin lên 40 mg (n=124) Trung bình LDL-C ban đầu lúc có điều trị statin LDL-C = 121 mg/dL (≈3,1 mmol/L)

Tăng gấp 2 liều rosuvastatin lên 20 mg (n=205) Trung bình LDL-C ban đầu lúc có điều trị statin LDL-C = 120 mg/dL (≈3,1 mmol/L)

Chuyển rosuvastatin 10 mg sang ezetimibe 10 mg + atorvastatin 20 mg (n=231) Trung bình LDL-C ban đầu lúc có điều trị statin LDL-C = 119 mg/dL (≈3,1 mmol/L)

IRLS = iteratively reweighted least squares: bình thường tối thiểu lặp có trọng số 1. Bays HE et al. Am J Cardiol. 2013;112(12):1885–1895.

PACE Phase 2: Tăng % đạt đích LDL-C <70 mg/dL với Eze+ Atorvas 20 mg1

BN nguy cơ cao đạt đích LDL-C <70 mg/dL (≈1,8 mmol/L) là kết quả của giảm LDL-C tốt hơn

Ezetimibe 10 mg thêm vào atorvastatin 20 mg (n=120) Trung bình LDL-C ban đầu có điều trị statin: LDL-C = 119 mg/dL (≈3,1 mmol/L)

Tăng liều gấp 2 atorvastatin lên 40 mg (n=123) Trung bình LDL-C ban đầu có điều trị statin: LDL-C = 121 mg/dL (≈3,1 mmol/L)

Chuyển từ rosuvastatin 10 mg sang ezetimibe 10 mg + atorvastatin 20 mg (n=228) Trung bình LDL-C ban đầu có điều trị statin: LDL-C = 119 mg/dL (≈3,1 mmol/L)

Tăng gấp 2 liều rosuvastatin lên 20 mg (n=201) Trung bình LDL-C ban đầu có điều trị statin: LDL-C = 120 mg/dL (≈3,1 mmol/L)

3%

1%

18%

15%

P<0.01

P<0.001

Trung bình IRLS LDL-C giảm từ thời điểm ban đầu có dùng statin là 17% ở nhóm ezetimibe + atorvastatin 20 mg so với 7% tăng liều atorvastatin lên 40 mg và 17% với ezetimibe + atorvastatin 20 mg so với 8% khi tăng liều gấp 2 rosuvastatin lêm 20 mg; P<0,001 cho mỗi so sánh..

IRLS = iteratively reweighted least squares 1. Bays HE et al. Am J Cardiol. 2013;112(12):1885–1895.

3. Bằng chứng cải thiện tốt hơn kết cục tim mạch của phối hợp Ezetimibe+Statin khi giảm thêm LDL-C – NC IMPROVE IT

IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial Nghiên cứu mù đôi, đa trung tâm, chia nhóm ngẫu nhiên đánh giá lợi ích lâm sàng và độ an toàn của Vytorin (Ezetimibe/Simvastatin) so với Simvastatin đơn trị trên các bệnh nhân nguy cơ cao với hội chứng vành cấp

THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU

Bệnh nhân ổn định sau hội chứng vành cấp ≤ 10 ngày: LDL-C 50–125*mg/dL (hoặc 50–100**mg/dL nếu đang dùng thuốc giảm lipid máu)

*3.2mM **2.6mM

Điều trị chuẩn bằng can thiệp và dùng thuốc

N=18,144

Simvastatin 40 mg

Ezetimibe / Simvastatin 10 / 40 mg

Chỉnh liều đến Simva 80 mg nếu LDL-C > 79 (thay đổi theo yêu cầu cập nhật nhãn thuốc FDA 2011)

Tái khám ngày 30, mỗi 4 tháng

90% sức mạnh phát hiện ~9% khác biệt

Thời gian theo dõi: tối thiểu 2.5 năm (cộng dồn biến cố 5250 ca)

Tiêu chí kết cục chính: Tử vong do tim mạch, NMCT, nhập viện vì ĐTNKÔĐ, tái thông mạch vành (≥ 30 ngày sau khi chia nhóm ngẫu nhiên), hoặc đột quị . Cannon CP AHJ 2008;156:826-32; Califf RM NEJM 2009;361:712-7; Blazing MA AHJ 2014;168:205-12

Kết cục chính — ITT

Tử vong do tim mạch, NMCT, tái nhập viện vì ĐTNKÔĐ, tái thông ĐMV (≥30 ngày sau phân nhóm ngẫu nhiên), hoặc đột quị

NNT= 50 HR 0.936 CI (0.887, 0.988) p=0.016

)

Tỉ lệ biến cố Nhánh Simva: 34.7% 2742 biến cố

%

i

( ố c n ế b ệ

Tỉ lệ biến cố Nhánh EZ/Simva: 32.7% 2572 biến cố

l ỉ

T

Tỉ lệ biến cố lúc 7 năm

Thời gian từ lúc phân nhóm ngẫu nhiên (năm)

Kết cục chính và 3 kết cục phụ xác định trước — ITT

Simva* EZ/Simva* p-value

0.936

Kết cục chính

34.7

32.7

0.016

CVD/MI/UA/Cor Revasc/CVA

0.948

Kết cục phụ #1

40.3

38.7

0.034

All D/MI/UA/Cor Revasc/CVA

0.912

Kết cục phụ #2

18.9

17.5

0.016

CHD/MI/Urgent Cor Revasc

0.945

Kết cục phụ #3

36.2

34.5

0.035

CVD/MI/UA/All Revasc/CVA

0.8

1.0

1.1

*7-year event rates (%)

Ezetimibe/Simva tốt hơn

Simva tốt hơn

CVD: tử vong do bệnh tim mạch ;UA, ĐTN không ổn định cần tái nhập viện, Cor Revasc: tái thông mạch vành ≥30 sau khi phân nhóm ngẫu nhiên); All D, tử vong do mọi nguyên nhân; CHD, tử vong do bệnh mạch vành); All Revasc: tái thông mạch vành/ không phải mạch vành (≥30 days); CVA: biến cố mạch não; MI: NMCT

Lợi ích của việc giảm LDL-C <30 mg/dL The IMPROVE-IT trial

The primary efficacy endpoint : composite of CVD death, MI, UA, coronary revasc> 30 days after randomization, or stroke.

JAMA Cardiol. doi:10.1001/jamacardio.2017.0083 Published online March 14, 2017.

Secondary endpoints: I = All death, MI, UA, revasc, stroke; II = CHD death, MI, urgent revasc; III = CVD, UA, all revasc > 30 days post randomization, stroke.

Độ an toàn — ITT

Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tỉ lệ ung thư, hoặc các biến cố liên quan cơ hay túi mật.

Simva n=9077 % EZ/Simva n=9067 % p

ALT và/hoặc AST≥3x ULN 2.3 2.5 0.43

Cắt túi mật 1.5 1.5 0.96

Tác dụng phụ liên quan túi mật 3.5 3.1 0.10

Tiêu cơ* 0.2 0.1 0.37

Bệnh cơ* 0.1 0.2 0.32

Bệnh cơ, tiêu cơ, đau cơ có tăng CK * 0.6 0.6 0.64

% = n/N for the trial duration

*Adjudicated by Clinical Events Committee KM: Kaplan Meier

JAMA Cardiol. doi:10.1001/jamacardio.2017.0083. Published online March 14, 2017.

0.57 Ung thư* (7-yr KM %) 10.2 10.2

IMPROVE-IT: Tóm tắt kết quả

 Ezetimibe/simvastatin giảm NMCT và Đột quỵ không tử vong tốt hơn Simvas đơn trị

Thử nghiệm gồm 18,144 BN nguy cơ cao sau HCMVC

Eze/Sim GIẢM THÊM 24% LDL-C vs Simvastatin tại thời điểm 1 năm

 Không có khác biệt có ý nghĩa giữa 2 nhóm điều trị về các kết cục an toàn định trước.

• LDL-C trung bình ở thời điểm 1 năm là

GIẢM BIẾN CỐ TM Ezetimibe/ simvastatin giúp GIẢM THÊM 6.4% RRR Biến cố TM nghiêm trọngc vs Simvastatin Tại thời điểm 7 năm

• Tỉ lệ biến cố tuyệt đối là 32.7% ở nhóm

53.2 mg/dL ở nhóm dùng Ezetimibe/simvastatin 10/40-mga và 69.9 mg/dL ở nhóm dùng Simvastatin 40-mga P<0.001)b

Ezetimibe/simvastatin 10/40-mg và 34.7% ở nhóm simvastatin 40-mg (P<0.001)

a27% of patients on simvastation 40 mg were uptitrated to the 80-mg dose, 6% of patients on ezetimibe/simvastatin 10/40 mg were uptitrated to the 10/80-mg dose. bMean baseline LDL-C was 93.8 for both treatment groups. cPrimary end point, defined as a composite of CV death, nonfatal MI, hospital admission for UA, revascularization ≥30 days after randomization, or nonfatal stroke. IMPROVE-IT = Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial; ACS = acute coronary syndrome; CV = cardiovascular; RRR = relative risk reduction; MI = myocardial infarction; UA = unstable angina. 1. Cannon CP et al. N Engl J Med. 2015;372:2387–2397. 2. Data on File, MSD.

Nghiên cứu FOURIER (Further Cardiovascular Outcomes Research with PCSK9 Inhibition in Subjects with Elevated Risk)

 TNLS phân nhóm ngẫu nhiên, mù đôi, đa trung tâm.

 Đối tượng: 27 564 người bệnh tim mạch do XVĐM đang dùng statin và có LDL-C ≥

1,8 mmol/l (70 mg/dl).

 Can thiệp: Evolocumab (140 mg TDD mỗi 2 tuần hoặc 420 mg TDD mỗi tháng) hoặc

placebo.

 Theo dõi trung vị: 2,2 năm.

 TCĐG chính: chết do nguyên nhân tim mạch, NMCT, đột quị, nhập viện vì ĐTN

không ổn định, tái tưới máu mạch vành.

 TCĐG phụ: chết do nguyên nhân tim mạch, NMCT, đột quị.

Sabatine MS et al. N Engl J Med 2017;376:1713-1722.

Kết quả nghiên cứu FOURIER

*Tần suất biến cố ngoại ý của 2 nhóm tương đương.

Sabatine MS et al. N Engl J Med 2017;376:1713-1722.

DỮ LIỆU NGOẠI SUY HIỆU QUẢ GIẢM LDL-C TRONG NC IMPROVE-IT VÀ FOURIER

Đồng thuận 2016 của ACC về liệu pháp hạ LDL-C sử dụng NON-STATIN

40-75 tuổi, Không có bệnh XVĐM nhưng có ĐTĐ và LDL-C nền

≥21 tuổi có bệnh XVĐM, có bệnh kèm theo hoặc có LDL-C nền ≥ 190mg/dL

≥21 tuổi, Không có bệnh XVĐM, có LDL-C nền ≥190 mg/dL (mà không do nguyên nhân thứ phát có thể điều chỉnh)

70-189 mg/dL

40-75 tuổi, Không có XVĐM, và không ĐTĐ, nhưng có LDL-C nền 70-189, nguy cơ 10 năm XVĐM ≥ 7.5%

Dự phòng thứ phát

Dự phòng nguyên phát

Giảm ≥ 50%, hoặc

Giảm ≥50% LDL-C nền hoặc

Giảm 30-49% LDL-C nền, hoặc

Cân nhắc LDL-C <100 mg/dL, hoặc

Giảm ≥50% nền, hoặc Có thể cân nhắc LDL-C <100 mg/dL

Cân nhắc LDL-C <100 mg/dL

Cân nhắc LDL-C <70 mg/dL hoặc Non HDL-C <100 mg/dL nếu là ĐTĐ

Non HDL-C <130 nếu là BN ĐTĐ

Nếu không đạt mục tiêu, Thảo luận về tuân thủ điều trị Phối hợp với Ezetimibe là 1st choice

Lloyd-Jones et al. JACC VOL.68, 2016 Lipid Pathway JULY 5, 2016:92 –125

Có gì mới trong Đồng thuận 2017 của ACC về sử dụng non-statin trong điều trị giảm LDL-C trên BN BTMXV?

ECDP 2016 Cập nhật ECDP 2017

Giới thiệu

Xem xét các bằng chứng từ các kết cục tim mạch của các thử nghiệm dùng ezetimibe, niacin, và niacin/laropiprant.

Xem xét dữ liệu của các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên mới dùng ức chế PCSK9, evolocumab và bococizumab.

Bình luận

(*)1. FOURIER (Further Cardiovascular Outcomes Research with PCSK9 Inhibition in Subjects with Elevated Risk): Nghiên cứu kết cục tim mạch khi dùng thuốc ức chế PCSK9 ở BN nguy cơ cao.

2. SPIRE (Studies of PCSK9 Inhibition and the Reduction of Vascular Events): Nghiên cứu mối liên quan giữa

việc dùng thuốc ức chế PCSK9 và giảm biến cố mạch máu.

Lloyd-Jones et al. 2017 Focused Update of LDL ECD Pathway

Vào thời điểm đồng thuận 2016 của ACC về vai trò của non-statin trong điều trị giảm LDL-C trên BN nguy cơ BTMXV ra đời, các thử nghiệm về kết cục tim mạch dài hạn khi dùng alirocumab và evolocumab cũng như bococizumab- một thuốc ức chế PCSK9 vẫn chưa được FDA công nhận, đều đang được thực hiện. Sau đó, vào đầu năm 2017, nghiên cứu FOURIER và SPIRE 1 và 2 (*) đã công bố các kết cục tim mạch trong phần kết quả sau cùng của thử nghiệm. Chi tiết về các kết cục này sẽ được đề cập trong phần cập nhật bên dưới.

XĐ vai trò của Ezetimibe và PCSK9i trong phác đồ Một phân tích hậu định gần đây của nghiên cứu IMPROVE-IT đã xác định 9 yếu tố lâm sàng sau đây có thể giúp tiên đoán BN sau NMCT nào có thể có được lợi ích nhiều nhất khi bổ sung ezetimibe vào điều trị statin chuẩn: suy tim sung huyết, THA, > 75 tuổi, ĐTĐ2, đột quỵ, CABG, PAD, eGFR < 60 ml/phút/1.73 m2, và hút thuốc lá.

Hình 28

Cập nhật của ECDP 2017

Khuyến cáo ECDP 2016

BN BTMXV trên LS và > 21t, có nhiều bệnh đi kèm, đang dùng Statin để điều trị dự phòng thứ phát, LDL- C ban đầu 70- 189 mg/dl

Nếu quyết định thêm non-statin vào trị liệu statin đã tăng liều tối đa có thể dung nạp được, có thể xem xét chọn ezetimibe là thuốc đầu tay, và ức chế PCSK9 là lựa chọn thứ hai.

Nếu quyết định thêm non-statin vào trị liệu statin đã tăng liều tối đa có thể dung nạp được ở BN BTMXV trên LS, có nhiều bệnh đi kèm, và LDL-C ban đầu 70-189 mg/dl, có thể xem xét chọn ezetimibe hay ức chế PCSK9 dựa trên mong muốn giảm thêm bao nhiêu phần trăm LDL-C, ý muốn của BN, chi phí, đường dùng thuốc và các yếu tố khác. BS nên tham khảo kết quả của các RCT để chọn thuốc nào đã được chứng minh có lợi ích giảm nguy cơ BTMXV nhiều hơn tác dụng có hại và tương tác thuốc, và xem xét ý muốn của BN.

XĐ vai trò của Ezetimibe và PCSK9i trong phác đồ Một phân tích hậu định gần đây của nghiên cứu IMPROVE-IT đã xác định 9 yếu tố lâm sàng sau đây có thể giúp tiên đoán BN sau NMCT nào có thể có được lợi ích nhiều nhất khi bổ sung ezetimibe vào điều trị statin chuẩn: suy tim sung huyết, THA, > 75 tuổi, ĐTĐ2, đột quỵ, CABG, PAD, eGFR < 60 ml/phút/1.73 m2, và hút thuốc lá.

Cập nhật của ECDP 2017

Hình 28

Khuyến cáo ECDP 2016

BN BTMXV trên LS và > 21t, có nhiều bệnh đi kèm, đang dùng Statin để điều trị dự phòng thứ phát, LDL- C ban đầu 70-189 mg/dl

Cân nhắc lựa chọn ezetimibe là thuốc đầu tay khi có các yếu tố sau: BN cần giảm thêm < 25% LDL-C, NMCT cũ < 3 tháng, cân nhắc chi phí giữa khả năng dùng ezetimibe hàng generic gần đây với tiết kiệm chi phí trong tương lai, dễ dàng uống thuốc đường miệng với số viên thuốc ít, mong muốn của BN, suy tim, THA, > 75 tuổi, ĐTĐ2, đột quỵ, CABG, PAD, eGFR < 60 ml/phút/1.73 m2, và hút thuốc lá. Nếu BN BTMXV trên LS, có nhiều bệnh đi kèm và cần giảm > 25% LDL-C, nên lựa chọn non-statin ức chế PCSK9. BS và BN nên thảo luận để cân nhắc các yếu tố: lợi ích thực sự trong giảm nguy cơ BTMXV, dùng thuốc đường tiêm dưới da, lịch dùng thuốc mỗi 14d or mỗi tháng, và các yêu cầu về bảo quản thuốc .

AACE 2017 guidelines-Hội Nội tiết Hoa Kỳ

Hướng dẫn điều trị RLLM và dự phòng bệnh Tim mạch

YTNC/ nguy cơ 10 năm

•

<55

<80

<70

Nguy cơ cực cao

•

Bệnh XVMM tiến triển, gồm ĐTN không ổn định ở những BN đã đạt LDL-C < 70 mg/dL BN ĐTĐ, BTM ¾ hoặc HeFH được chẩn đoán bệnh tim mạch trên LS Tiền căn gia đình có bệnh XVMM sớm (nam <55, nữ <65)

• HCMVC mới chẩn đoán hoặc mới

<70

<100

<80

Nguy cơ rất cao

nhập viện; bệnh ĐM vành, ĐM cảnh, mạch máu ngoại biên; nguy cơ 10 năm >20%

• ĐTĐ hoặc BTM ¾ với ≥1 YTNC

•

<100

<130

<90

Nguy cơ cao

≥ 2 YTNC và nguy cơ 10 năm 10- 20%

• ĐTĐ hoặc BTM ¾ nhưng không kèm

YTNC

CPG for Managing Dyslidemia and Prevention of CVD, Endocr Pract. 2017;23(Suppl 2)

Phân loại nguy cơ LDL-C (mg/dL) Non-HDL-C (mg/dL) ApoB (mg/dL)

KẾT LUẬN 1. LDL-C là một trong những nguyên nhân chính làm phát triển mảng xơ vữa ĐM, gây biến chứng NMCT, TBMMN, tăng tỷ lệ tử vong TM

2. Statin là nền tảng đã chứng minh kiểm soát LDL-C và giảm biến cố tim mạch cho BN, tuy nhiên, dù theo cách tiếp cận nào (cố gắng đạt đích LDL-C < 70mg/dL hay dùng statin cường độ cao để hạ LDL-C >= 50% so với ban đầu), lệ không nhỏ BN nguy cơ trên thực tế luôn có một tỉ cao/rất cao không đạt mục tiêu  Phối hợp thuốc NON- STATINS.

3. Phối hợp Ezetimibe với Statin làm giảm LDL-C tốt hơn statin đơn trị liệu, làm giảm thêm tỉ lệ biến cố TM, đặc biệt ở nhóm BN nguy cơ cao đến rất cao

4. PCSK9i là hướng ĐT tương lai cho nhóm BN này.

Phân nhóm BN với những yếu tố và can thiệp cần xem xét

Phân nhóm BN: 4 nhóm đạt được lợi ích khi dùng Statin

BN ≥ 21t có BTMXV lâm sàng, dùng Statin để dự phòng thứ phát

BN 40-75t, không có BTMXV lâm sàng hay ĐTĐ, LDL ban đầu 70- 189 mg/dL, và nguy cơ BTMXV 10 năm ≥ 7.5%, dùng Statin để dự phòng tiên phát

BN 40-75t, không có BTMXV lâm sàng, nhưng có ĐTĐ và LDL ban đầu 70-189 mg/dL, dùng Statin để dự phòng tiên phát

BN ≥ 21t có LDL ban đầu ≥ 190 mg/dL (không do nguyên nhân thứ phát có thể thay đổi được), dùng Statin để dự phòng tiên phát

Yếu tố cần xem xét: - Ý kiến BN và lối sống - Không dung nạp Statin - Có kiểm soát được các YTNC khác hay chưa - BS và BN bàn bạc về lợi ích đạt được, tác hại có thể gặp, và mong muốn của BN về việc thêm thuốc

không phải Statin.

- % LDL cần giảm (có thể xem xét mức LDL và non HDL tuyệt đối cần đạt được) - Theo dõi đáp ứng điều trị, ý kiến và lối sống của BN

Xem xét lựa chọn các can thiệp: - Tham khảo ý kiến BS điều trị và chuyên gia dinh dưỡng - Ezetimibe - Nhóm Resin khi BN không dung nạp Ezetimibe - Ức chế PCSK9 - BN tăng lipid máu có tính gia đình có thể xem xét dùng

Mibomersen, Lomitapide, hay gạn tách LDL

Thank you!

Giảm LDL-C bằng nhiều biện pháp ngoài Statin cũng có thể cải thiện kết cục lâm sàng

POSCH Ileal Bypass Surgery, LDL-C ↓38%, 5 year all-cause mortality ↓ 31%

LRC: Resin bile acid LDL-C ↓13% LDL-C and ↓17% CV events

Robinson et al. J Am Coll Cardiol 2005; 46: 1855-62

Vậy, giảm LDL-C càng thấp càng tốt

 Dựa trên các nghiên cứu lâm sàng và dịch tễ học, đặc biệt

là các nghiên cứu đối với các Statins.

 Xảy ra không phụ thuộc vào phương pháp giảm LDL-C

– “ The magnitude of the clinical benefit will be

proportional to the absolute magnitude of the achieved reduction in LDL-C, regardless of which treatment is used”

“Giả thuyết Statin”  “Nguyên tắc LDL-C”

J Am Coll Cardiol 2015;65:1552–61

LDL-C VÀ BỆNH TIM MẠCH

 Tuy nhiên:

– Nguy cơ tim mạch tồn dư

– Nhiều phân tích gộp các NC cohort hồi cứu dich tễ và

NC phân bố ngẫu nhiên về gen cho thấy mối liên quan hằng định, nhân quả, và gần như tuyến tính giữa LDL-C và bệnh mạch vành.

– Dù mối LQ giữa LDL-C và BMV đã được xác định, nhưng nhiều NC LS cố gắng hạ thấp thêm LDL-C bằng niacin và fibrate đều thất bại làm giảm biến cố BMV.



Lomitapide (INN, marketed as Juxtapid in the US and as Lojuxta in the EU) is a drug used as a lipid-lowering agent for the treatment of familial hypercholesterolemia, developed by Aegerion Pharmaceuticals.[1] It has been tested in clinical trials as single treatment and in combinations with atorvastatin, ezetimibe and fenofibrate.[2][3] The US Food and Drug Administration (FDA) approved lomitapide on 21 December 2012, as an orphan drug to reduce LDL cholesterol, total cholesterol, apolipoprotein B, and non-high-density lipoprotein (non-HDL) cholesterol in patients with homozygous familial hypercholesterolemia (HoFH)

Lomitapide inhibits the microsomal triglyceride transfer protein (MTP or MTTP) which is necessary for very low-density lipoprotein (VLDL) assembly and secretion in the liver.[1][6] On 24 December 2012, drug manufacturer Aegerion announced they had been approved by the FDA to as "an adjunct to a low-fat diet and other lipid-lowering treatments...in patients with homozygous familial hypercholesterolemia (HoFH).

Mipomersen and lomitapide: Two new drugs for the treatment of homozygous familial hypercholesterolemia

Abstract Familial hypercholesterolemia (FH) is a disease associated with very high plasma concentrations of low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) and premature cardiovascular disease. It is difficult in these high risk patients, exposed lifelong to very high LDL-C, to reach target LDL-C concentrations, which require >50% LDL-C reduction, even when on maximally tolerated statin therapy and on apheresis if available. Therefore, there is an unmet need for new therapeutic options for these patients. In 2013 two new drugs were approved for the treatment of homozygous FH, namely the apolipoprotein B synthesis inhibitor mipomersen and the microsomal transfer protein inhibitor lomitapide.

AMERICAN ASSOCIATION OF CLINICAL ENDOCRINOLOGISTS AND AMERICAN COLLEGE OF ENDOCRINOLOGY GUIDELINES FOR MANAGEMENT OF DYSLIPIDEMIA AND PREVENTION OF CARDIOVASCULAR DISEASE

Vậy liệu statin cường độ cao có luôn hạ được LDL-C ≥ 50%? Mức giảm LDL-C với Atorvastatin 80 mg/ngày

Mức giảm LDL-C (%)

PROVE-IT TIMI 22 (2985 BN không dùng statin trước khi vào n/c)

152

49,3

TNT (4995 BN nhóm atorvastatin 80 mg)

132,7 ± 0,5

72,9 ± 0,5

45,1

SPARCL (2365 BN nhóm atorvastatin 80 mg)

1) Cannon CP et al. N Engl J Med 2004;350:1495-1504. 2) LaRosa JC et al. N Engl J Med 2005;352:1425-1435. 3) SPARCL Investigators. N Engl J Med 2006;355:549-559.

LDL-C trước khi dùng statin (mg/dl) LDL-C trong quá trình điều trị (mg/dl)

Hiệu quả giảm LDL-C lên nguy cơ tim mạch của phân bố tự nhiên hình thái NPC1L1, HMGCR hoặc cả hai

J Am Coll Cardiol 2015;65:1552–61

SỰ TƯƠNG ĐỒNG GIỮA NC QUAN SÁT SỰ PHƠI NHIỄM KIỂU GENE NGẪU NHIÊN VÀ NC CAN THIỆP RCT ĐỐI VỚI MỨC LDL-C VÀ BIẾN CỐ TIM MẠCH

Gỉam LDL-C nhiều hơn khi tác động trên cả HMGCR và NPC1L1

J Am Coll Cardiol 2015;65:1552–61

Tương quan giữa mức giảm LDL-C bằng Dược liệu pháp và bằng Gen đối với nguy cơ Bệnh Mạch Vành

J Am Coll Cardiol 2015;65:1552–61

KẾT LUẬN CỦA NGHIÊN CỨU

 Số liệu gen gần như tương đồng với hiệu quả ĐT qua sinh học hạ thấp LDL-C thông qua ức chế NPC1L1 và HMGCR

 Hiệu quả hạ thấp LDL-C lên nguy cơ TM thông qua kiểu

hình gen NPC1L1 và HMGCR or cả hai tương đương trên cùng một đon vị giám LDL-C và lq tuyến tính với mức độ bộc lộ kiểu gen và ủng hộ kết quả NC IMPROVIT.

 Lợi ích LS độc lập với cơ chế làm thấp LDL-C, và CÓ THỂ

LIÊN QUAN VỚI TÁC ĐỘNG TRÊN GEN

J Am Coll Cardiol 2015;65:1552–61