Bài giảng Dược lý học thú y: Chương 2 - ThS. Đào Công Duẩn, ThS Nguyễn Thành Trung

1 DƯỢC LÝ HỌC THÚ Y Veterinary Pharmacology Chương II

DƯỢC LỰC HỌC CỦA THUỐC Pharmacodynamics

Ths. Đào Công Duẩn

Ths. Nguyễn Thành Trung

Dược lực học của thuốc

 Tác dụng của thuốc đến cơ thể sống  Hai cơ chế

 Tương tác hóa lý không đặc hiệu

Thuốc trung hòa acid dạ dày (antacid) Tác dụng do làm thay đổi áp lực thẩm thấu Tác dụng bởi các chất càng cua – chelat

 Tương tác đặc hiệu

Liên kết với các receptor đặc hiệu Thuốc làm thay đổi hoạt tính nội tại các enzym Thuốc thể hiện tác dụng kháng chuyển hóa

(antimetabolism)

1. Thuốc tác dụng do liên kết với receptor đặc hiệu 1.1. Receptor

 Khái niệm

 Là một phân tử, thường là đại phân tử protein, có ở tế bào đích, với một lượng giới hạn; có thể nhận diện và kết nối với một phân tử thông tin thiên nhiên; khuyếch đại rồi truyền đạt những khuyếch đại thông tin đó tới các cấu trúc tương thích của tế bào; làm thay đổi đáp ứng sinh lý của tế bào.

 Sự truyền dẫn thông tin được xếp vào tâm điểm của sự hoàn thiện rất cơ bản ở các tổ chức sống  Dòng điện

 Con đường hóa học

1. Thuốc tác dụng do liên kết với receptor đặc hiệu 1.1. Receptor

 Các receptor truyền thông tin bằng con đường hóa

học

 Thuốc là thông tin thứ nhất

 Truyền đạt

 Tăng cường, khuếch đại thông tin

 Vị trí nhận diện

 Ligand

 Quãng đầu hoặc (và) ở quãng giữa của receptor

 Liên kết và tạo thành phức hợp với các phân tử sinh học

(biomolecular).

 Thí dụ phân tử thuốc, hormon, chất dẫn truyền thần

kinh...

 Liên kết ion, hydro, liên kết bởi lực Van der waals hoặc

đồng hóa trị.

1. Thuốc tác dụng do liên kết với receptor đặc hiệu 1.1. Receptor

 Chức năng sinh học Ligand

 Nơi nhận diện

 Liên kết có chọn lọc

 Liên kết có đặc hiệu

 Receptor mang các ligand kết nối

 Thành tố của chuỗi thông tin trong hoạt động

sống (sinh lý và bệnh lý) của tế bào, tổ chức

1.2. Phân loại receptor

 Các receptor nằm trên màng tế bào

 Các receptor nằm bên trong tế bào

 Bào tương

 Nhân tế bào

 Bốn họ lớn receptor

 Họ receptor tham gia cấu trúc các kênh ion

(ionotrop)

 Họ receptor gắn với protein –G  Họ receptor gắn với enzym  Họ receptor nhân tế bào

Cơ sở khoa học để phân chia các họ, các chi các type và phân type (altype) của receptor

 Phương thức truyền dẫn thông tin của

receptor

 Sự khác nhau về cầu trúc các tiểu phần

protein của receptor

 Cách liên kết khác nhau của ligand hoặc đặc điểm định vị của ligand trên receptor

Các đặc

Ionotrop

Gắn với protein

Gắn với

Receptor nhân tế

điểm đặc

(tạo kênh

-G

enzym

bào

trưng

ion)

Định vị Màng tế bào Màng tế bào Màng tế bào

Nhân tế bào

Tác dụng

Enzym hoặc

Sao chép gen

Kênh ion

Enzym

đến

kênh ion

(gentranscription)

Loại hình

Protein – G và

Trực tiếp

Trực tiếp Quãng giữa phân

các thành tố

liên kết

tử ADN

khác

M-AchR, các

Insulin

Steroid hormon

N-AchR

receptor

receptor .

receptor. Thyroid

Ví dụ

GABA-A

adrenerg

ANF-receptor

hormon receptor

1.3. Một số receptor điển hình trong các họ định vị trên màng tế bào

 Họ các receptor tham gia kiến tạo kênh ion (các

Receptor ionotrop)  Liên kết với thuốc  Một phần cầu trúc kiến tạo nên các kênh ion.

 Phần ligand kết nối của receptor  Bao phủ phần lỗ của kênh ion  Chi phối sự qua lại có chọn lọc hay không chọn lọc của các ion (các cation hóa trị một như Na+, K+ hay hóa trị hai như Ca++, các anion như Cl-...)

 Còn gọi các kênh ion này là các kênh phụ thuộc vào

ligand

1.3. Một số receptor điển hình trong các họ định vị trên màng tế bào

 Họ các receptor tham gia kiến tạo kênh ion (các

Receptor ionotrop)  Liên kết với thuốc  Một phần cầu trúc kiến tạo nên các kênh ion.

 Phần ligand kết nối của receptor  Bao phủ phần lỗ của kênh ion  Chi phối sự qua lại có chọn lọc hay không chọn lọc của các ion (các cation hóa trị một như Na+, K+ hay hóa trị hai như Ca++, các anion như Cl-...)  Kênh phụ thuộc vào ligand

 Truyền tin

 Nhanh nhất, ở tổ chức thần kinh và cơ vân

 Receptor N-Acetylcholin  Receptor 5-HT-3  Receptor GABA –A  Receptor Glycin

 Tiến hóa

 Cấu trúc tương đồng  Các tiểu phần: α, β, γ và δ

Receptor N-Acetylcholin (nAch-R)

 Đây là receptor ionotrop được hiểu biết sớm

nhất về mặt cấu tạo.

 Receptor được hình thành từ các tiểu phần

protein.  Receptor của cơ vân, có 5 tiểu phần là 2α, 1β, 1γ

và 1δ.

 Receptor ở hạch thần kinh thực vật, nó cũng có 5

tiểu phần, nhưng là 3α và 2β.

 Các tiểu phần protein có vai trò định hình cho

ligand ở lỗ kênh và tham gia kiến tạo nên ống của kênh trên màng tế bào.

 Receptor hệ N (N-acetylcholin)

 Bản vận động thần kinh – cơ (thường viết tắt là

NM)

 Trong hạch thần kinh thực vật (NG)  Trong hệ thần kinh trung ương  Vùng tủy thượng thận (hạch thần kinh giao cảm

khổng lồ).

Receptor 5-HT3

 Amin sinh học  Về mặt cấu tạo, receptor này có sự tương đồng

cao với receptor N-Ach  Cation hóa trị 1 “chảy” qua kênh nhiều  Cation hóa trị 2 thì có chọn lọc, hạn chế hơn

 Receptor 5-HT3

 Thần kinh trung ương  Thần kinh ngoại biên  Thuốc hóa trị ung bướu

Các receptor ionotrop GABA và Glycin

 Vai trò lớn trong việc ức chế nhanh các tín hiệu

thông tin ở hệ thần kinh trung ương.

Các receptor GABA

 Receptor GABA, đặc biệt là GABA –A tham gia

kiến tạo kênh Cl-.

 Cơ chế ức chế: khi mở kênh, tạo nên sự ưu cực

(hyperpolarization) ở đây.  Receptor GABA –A có chủ yếu ở não trước, mặt trên của

thân não

 Receptor GABA –C có ở mặt dưới thân não và tủy sống.  Receptor GABA –C còn có ở võng mạc mắt

Các receptor Glycin

 Hai loại tiểu phần protein là α và β.  5 cấu tử (pentameric) là 3 α2 và 2 β

 Phần đầu receptor

 Gắn với các chất chủ vận là glycin, taurin và β – alanin

 Các chất đối kháng đã biết của receptor này là

strychnine – một chất kích thích thần kinh gây co giật.

Các receptor ionotrop glutamat/aspartat (iGlu-R)

 Trong não và tủy sống  Về cấu trúc và sự sắp xếp các tiểu phần protein

 5 cấu tử (pentameric)

 Thành viên các receptor glutamat/aspartat

 Các receptor NMDA (N-metyl-D-aspartat)  Các receptor AMPA (acid α-amino-3-hydroxi-

5metylisosazol-4 propionic)

 Các receptor Kainat

Các receptor AMPA (acid α-amino-3-hydroxi-5metylisosazol-4 propionic)

 Có hai vị trí kết nối với amin

 Glutamat/aspartat ở phần đầu receptor  Glycin

 Việc đóng mở kênh có liên quan với sự vận chuyển của

cation Mg ++

 Vị trí để kết nối với Zn++ và H+, các poliamin, các chất

oxy hóa, các chất khử…

Các receptor NMDA (N-metyl-D-aspartat)

 Được cấu tạo từ nhiều cấu tử (oligomeric)

 Có 4 tiểu phần là GluR1-4

 Tại phần đầu của receptor, có vị trí kết nối glutamat  Quãng thân receptor

 Một vị trí kết nối giành cho các chất ức chế không

cạnh tranh (thí dụ GYKI 52466)

 Một vị trí khác cho sự biến điệu nhạy cảm hay chai

lỳ của receptor.

Các receptor kainat

 Hiểu biết về các receptor này còn rất ít

 Xét về cầu trúc, nó được hình thành bởi các

tiểu phần GluR5-7 và KA 1,2.

Họ các receptor gắn kết với Protein – G (Receptor 7TM - Transmembrane)

 Đây là họ receptor lớn nhất, có nhiều thành viên

đã được biết nhất.

 Vai trò sinh học

 Hình thành trên những kết quả tương tác của nó với

Protein G. (G = Guanyl nucleotid)

 Các tiểu phần α của protein G có thể thay đổi

 Các tiểu phần β và γ có cấu trúc ổn định

 Trên cơ sở vị trí, chức năng và sự nhạy cảm của các tiểu phần α với độc tố của vi khuẩn gây bệnh tả (Cholera) và độc tố vi khuẩn gây bệnh ho gà (Pertusis) ở người  Nhóm αs có chức năng kích hoạt adenilat cyclase. Các receptor có αs chỉ nhạy cảm với độc tố vi khuẩn tả.

 Nhóm αi có chức năng ức chế adenilat cyclase, chỉ nhạy cảm

với độc tố ho gà.

 Nhóm αq: nhạy cảm với cả hai độc tố của vi khuẩn tả và ho gà  Nhóm các receptor gắn với Gαs nhưng không nhạy cảm với 2

loại độc tố trên

 Nhóm các receptor gắn với Gαq cũng không nhạy cảm với 2

độc tố tả và ho gà

Receptor có

các tiểu

Các Receptor thí dụ

Tác dụng

phần α

Các β – adrenoceptor, receptor

Hoạt hóa adenilat

cyclase

Histamin H2, một số receptor

αs

Serotonin

Hoạt hóa kênh ion

Ca++

Một số receptor Serotonin, Receptor

Hoạt hóa

phospholipase C

Histamin H1, α1 – adenoceptor, các

receptor M1 và M3 (M1, M3 –

αi

cholinoceptor), các receptor

Bradikinin B1 và B2.

Các Receptor Somatostatin, Receptor

Ức chế adenylat

cyclase

Histamin H3 và H4, các adenoceptor,

αq

receptor M2 (M2 – cholinoceptor) và 1

Hoạt hóa kênh K+

số Receptor Serotonin.

Các Receptor gắn với Gαs

 Các receptor β – adrenergic

 Các receptor β1 – adrenergic: TB sau synap cơ tim, thận  Các receptor β2 – adrenergic: cơ vân, cơ trơn, gan  Các receptor β3 – adrenergic: tổ chức mỡ

 Thí dụ adrenalin

 GDP chuyển thành GTP và giúp cho Gαs (Protein Gαs) “tìm đến” kết nối với adenilat – cyclase (AC), biến AC không hoạt động thành AC hoạt động.  Tăng AMPc

 Các receptor histamin

 Receptor H1  Receptor H2  Receptor H3  Receptor H4

Các Receptor gắn với Gαi

 Quá trình này cũng giống như khi receptor gắn với Gαs  Hệ quả do receptor gắn với αi sẽ là ức chế adenylat

cyclase, dẫn đến AMPc giảm.  Tăng hoạt động của kênh K+ =>

tính phân cực

tăng

(hyperpolarization).

 Receptor somatostatin

 5 loại receptor somatostatin khác nhau, ký hiệu từ

SSTR1 – SSTR5

 Vai trò khác nhau trong hoạt động sinh trưởng của vật

nuôi.

Các receptor gắn với Gαq

 Tăng hoạt động của phospholipase C (PLC)  PLC phân cắt PIP2 là một phospholipit ở màng tế

bào (phosphatidilinozit-4, 5-biphosphat)  DAG (diacilglicerol)

 DAG sẽ kích hoạt protein kinase C

 IP3 (Inozit-1, 4, 5-triphosphat)

 IP3 giải phóng Ca++ từ lưới nội bào vào bào tương và có tác dụng kích thích rất nhiều quá trình sống của tế bào.

Receptor serotonin

 Receptor 5-HT1 - Receptor 5-HT7

Các receptor α – adrenergic

 Receptor α1 kích hoạt Gαq có trong nhiều loại tế

bào.

 Sự hoạt hóa phospholipase C và quá trình thủy phân

IP (Inozit phosphatid) tăng lên.

 Tiếp đó, IP3 Inozit triphosphat được tạo thành

nhiều lên

 Sự huy động kho Ca++ ngoài tế bào

 Tác động đến tổng hợp diacilglycerin (DAG)

 Tác động đến sự hoạt hóa protein kinase C.

 Receptor α2 kích hoạt Gαi

 Ức chế hoạt động của AC và làm giảm nồng độ

AMP

 Giảm hoạt lực của các protein kinase phụ thuộc

vào AMPc.

 Tăng hoạt động của kênh K+ dẫn đến ưu cực tăng

(hyperpolarization – ưu cực)

 Các Receptor B1 và B2 – bradikinin có vai trò

trong sự hình thành đau

Các receptor gắn với tirozin – kinase

 Có các receptor của insulin, leptin, các yếu tố (factor) sinh trưởng, các citokin, rất nhiều onkogen-mitogen (các chất gây gián phân ở gen ung thư).  Receptor của yếu tố atrionatriuretic (yếu tố bài

niệu) ở tâm nhĩ có tác dụng làm giảm aldosterol  Giảm bài niệu

 Các receptor ở họ này cũng chính là những

protein kinase

 Receptor insulin có 2 chuỗi α và 2 chuỗi β.

 Hai chuỗi α ở phía mặt ngoài của màng tế bào có vùng

liên kết với insulin

 Hai chuỗi β nằm ở phía mặt trong của màng tế bào có

vùng tyrozin-kinase.

 Khi có sự kết hợp giữa receptor và insulin, tác dụng như một protein kinase đối với tự bản thân mình; tức là tự phosphorin hóa (auto phosphorilation).

Một số receptor điển hình, định vị bên trong tế bào Các receptor trong bào tương

 Thành viên của nhóm tương đối ít và cũng không đồng

nhất.

 Các receptor corticosteroid thuộc nhóm này

Các receptor trong nhân tế bào

 Các Receptor của hormon steroid (sau khi chui vào nhân) ,

của hormon tuyến giáp (T3), của vitamin D và retinoid

 Receptor đã hoạt hóa (thí dụ sau khi gắn kết với steroid) sẽ

gắn với ADN, trực tiếp nhân đôi nhiều lần (dimerization)

 Thể hiện tác dụng của nó (kích thích hay ức chế) trên sự điều

hòa sao chép của các gen đặc hiệu.

2. Cơ chế tác dụng của thuốc trên enzym

 Thuốc tác dụng lên hệ enzym trong cơ thể mà

phát huy tác dụng dược lý.

2. Cơ chế tác dụng của thuốc trên enzym

Ức chế enzym (kìm hãm enzym)  Qua ức chế enzym trong cơ thể mà thuốc phát

huy tác dụng.  Cafein ức chế men phosphodiesterase => làm bền vững AMPc => tăng quá trình trao đổi chất, hưng phấn cho cơ thể.

 Nhiều thuốc chống viêm phi steroid ức chế men Cycloxydase => làm giảm tổng hợp prostagladin nên hạ sốt, giảm đau.

 Alopurinol ức chế xanthin-oxydase => làm giảm axit

uric-máu, axit uric-niệu.

2. Cơ chế tác dụng của thuốc trên enzym

Hoạt hóa enzym (cảm ứng enzym)  Qua việc hoạt hóa enzym mà thuốc phát huy tác

dụng.  Catecholamin

(adrenalin, noradrenalin) hoạt hóa adenylcyclase => tăng cường quá trình oxy hóa ATP thành AMPc => tăng quá trình trao đổi chất, hưng phấn.

 Ca2+ làm bền phức hợp “glycosid trợ tim-ATPase” =>

làm tăng độc tính của glycosid trên tim.

2. Cơ chế tác dụng của thuốc trên enzym

 Nhiều chất gây cảm ứng (induction) làm lượng enzym oxy hóa thuốc ở

tăng microsom gan  Thúc đẩy quá trình chuyển hóa của nhiều chất

khác Phenobarbital làm tăng oxy hóa của warfarin Làm tăng phản ứng glucuro-hợp của bilirubin dùng

để chữa hội chứng hoàng đản.

3. Tác dụng đến hệ vận chuyển qua màng

 Trên màng có các kênh vận chuyển ion, một số

thuốc tác động đến kênh vận chuyển này  Thay đổi trao đổi ion gây ra tác dụng dược lý như: Phenyltoin làm tăng hoạt tính của Na+- K+-ATPase, gây tăng xuất Na+ ra ngoài tế bào và giữ K+ trong tế bào, làm tăng khử cực => chống động kinh.

 Thuốc tê, thuốc mê (procain, enfluran,…) cản Na+ xâm nhập vào tế bào thần kinh => làm ổn định màng tế bào.

3. Tác dụng đến hệ vận chuyển qua màng

 Furosemid (thuốc lợi niệu) ức chế dòng vận chuyển

Na+/ K+/Cl- ở nhánh quai henle lên

 Tăng thải trừ Na+/ K+/Cl- => có tác dụng lợi niệu mạnh.

CƠ CHẾ TÁC DỤNG KHÔNG ĐẶC HIỆU CỦA THUỐC

1. Thuốc tác dụng do tính chất vật lý không đặc hiệu

 Các tính chất vật lý như kích thước phân tử, khả năng hòa

tan, độ nhỏ, tính hấp phụ,…  Thuốc lợi tiểu do thẩm thấu (urê, manitol) được lọc qua tiểu cầu malpighi nhưng lại ít tái hấp thu qua ống thận => tăng áp lực thẩm thấu ở ống thận => cản trở tái hấp thu nước, làm tăng tiết niệu.

 Thuốc tẩy muối chứa các ion khó hấp thu qua niêm mạc ruột khi uống như Mg2+, SO4, phosphat, tartrat, citrat…  Than hoạt tính hấp phụ được các hơi, các ancaloid, toxin, nên dùng chữa đi lỏng, ngộ độc thức ăn hoặc để giảm đầy hơi trong chứng khó tiêu và ngộ độc ancaloid.

2. Thuốc tác dụng do tính axit hoặc bazơ

 Các thuốc này khi đưa vào cơ thể chúng trung hòa nội môi trường => làm thay đổi 1 số hoạt động chức năng sinh lý của cơ thể hay giúp lập lại trạng thái cân bằng  Thuốc trung hòa độ axit của dạ dày như MgCO3, MgO,

CaCO3, hydroxyt nhôm.

 Thuốc axit hóa nước tiểu như amoni clorid, calci clorid dùng để tăng thải các base (ancaloid, amphetamin,…)  Thuốc kiềm hóa nước tiểu như natri bicarbonat giúp tăng thải trừ các thuốc có tính axit như phenobarbital, các kháng sinh nhóm β lactam, axit salisilic, sulfamid…

3. Cơ chế tạo chelat

 Một số thuốc khi vào cơ thể có khả năng tạo phức với các ion sẵn có trong cơ thể hoặc với các ion mới được đưa vào  Tạo nên tác dụng dược lý mới hoặc làm giảm tác dụng của

thuốc.

 Trong y học, thường dùng những chất tạo chelat, còn gọi là chất nội phức hay “càng cua”, có các nhóm có cực như –OH, -SH, -NH2, hoặc ion hóa như -O-, COO-  Khi vào cơ thể, phức mới tạo nên sẽ không thấm qua hàng

rào sinh học và dễ thải, giảm độc tính.

3. Cơ chế tạo chelat

 Trong phân tử chất hữu cơ, những nguyên tử O, S, N,… (nói chung là những nguyên tố ở phân nhóm 5A, 6A, 7A trong bảng tuần hoàn)  Thừa một hoặc nhiều đôi electron tự do (chưa

dùng chung)  Sử dụng cho 1 kim loại dùng chung.

 Dùng chất càng cua để chống ngộ độc như phản

ứng của EDTA calci-dinatri với Pb  (EDTA: Etylen Diamin Tetraacetic Acid)