135
Ch- ¬ng 19. THUỐC KHÁNG LAO VÀ PHONG
A. Bªnh lao
C¨n nguyªn:
- NhiÔm trùc khuÈn lao Mycobacterium tuberculosis.
(Robert Koch t×m ra- 1882, cßn gäi BK = Bacillus Koch).
- Hoµn c¶nh sèng: NghÌo, tèi t¨m, ®Ò kh¸ng kÐm (nhiÔm HIV...)
Ph- ¬ng thøc l©y nhiÔm: Chñ yÕu qua ®- êng hÝt thë.
BÖnh nh©n lao ho kh¹c nhæ, h¾t h¬i; ng- êi lµnh hÝt ph¶i.
C¸c thÓ lao:
- Lao phæi: ChiÕm 85%; lµ nguån l©y truyÒn lao ra céng ®ång.
- Lao ngoµi phæi: Lao h¹ch, cét sèng, tiÕt niÖu, thËn, mµng n·o...
(Th- êng ®· tr¶i qua lao phæi).
TriÖu chøng: Ch¸n ¨n sót c©n, ho kÐo dµi c¶ tuÇn; sèt vÒ chiÒu.
T×nh h×nh lao hiÖn nay:
- BÖnh lao quay trë l¹i vµ lan réng, nhÊt lµ tõ khi cã HIV/ AIDS.
- Hµng triÖu ng- êi nhiÔm bÖnh trªn toµn cÇu.
Thuèc ®iÒu trÞ lao
Gåm thuèc tæng hîp vµ kh¸ng sinh nh¹y c¶m Mycobarterium (ph¸ ®- îc
bµo nang TK). Chia ra nhãm thuèc c¬ b¶n vµ thuèc dù bÞ.
B¶ng 19.1. Thuèc chèng lao nhãm c¬ b¶n
Tªn thuèc
Ký hiÖu
t1/2 (h)
LiÒu dïng NL (24 h)
Thuèc tæng hîp hãa häc
Isoniazid
H
0,5-1,5
Uèng 300 mg
Ethambutol
E
3-4
NL, TE uèng 15mg/kg
Pyrazinamid
Z
9-10
Uèng tèi ®a 3g
Kh¸ng sinh
Streptomycin
S
5-6
Tiªm IM 1g/lÇn
Rifampicin
R
1,5-5
Uèng tèi ®a 600 mg
1. Thuèc nhãm c¬ b¶n: Ho¹t lùc cao víi TK lao, ®éc tÝnh thÊp:
INH, Rifampicin, Ethambutol, Pyrazinamid, Streptomycin.
2. Thuèc nhãm dù bÞ: §éc tÝnh cao, chØ dïng ®iÒu trÞ bæ sung khi cÇn:
Ethionamid, cycloserin, capreomycin, kanamycin vµ dÉn chÊt BTH…
* c¸c c«ng thøc ®iÒu trÞ lao
1. C«ng thøc 1 (DOTS): 2 S(E)HRZ/ 6HE hoÆc 2 S(E)HRZ/ 4RH
(DOTS = Directly Observed Treatment, Short-Course).
Néi dung: Trùc tiÕp cÊp ph¸t vµ gi¸m s¸t bÖnh nh©n uèng thuèc.
§¶m b¶o 4§: §óng lo¹i thuèc, §Òu ®Æn, §ñ liÒu vµ §ñ thêi gian.
136
- TÊn c«ng: 2 th¸ng ®Çu uèng (tiªm) thuèc hµng ngµy, nghØ chñ nhËt:
Streptomycin (S), isoniazid (H), rifampixin (R) pyrazinamid (Z):
- Duy tr×: TÊt c¶ c¸c ngµy/6 th¸ng tiÕp, uèng Isoniazid (H), Ethambutol (E).
§èi t- îng ¸p dông: BÖnh nh©n lao míi.
2. C«ng thøc 2: 2SHRZE/1 HRZE/ 5 H3R3 Z(E) 3
§èi t- îng ¸p dông: ThÊt b¹i hoÆc t¸i ph¸t sau c«ng thøc ®iÒu trÞ lao míi.
Lao ngoµi phæi: mµng n·o, x- ¬ng-khíp...
- TÊn c«ng: Uèng (tiªm) hµng ngµy trong 2 th¸ng ®Çu: Streptomycin (S),
Isoniazid (H), Rifampixin (R), Pyrazinamid (Z), Ethambutol (E).
- Duy tr×: Th¸ng thø 3, uèng hµng ngµy:
Isoniazid (H), Rifampixin (R), Pyrazinamid (Z), Ethambutol (E).
5 th¸ng tiÕp theo mçi tuÇn uèng 3 lÇn:
Isoniazid (H), Rifampixin (R), Pyrazinamid (Z)
3. C«ng thøc 3: 2 HRZ/ 4RH hoÆc 2 HRZE/ 4RH
ChØ ®Þnh: §iÒu trÞ lao c¸c thÓ trÎ em.
- TÊn c«ng: Dïng 3 thuèc H, R vµ Z hµng ngµy trong 2 th¸ng ®Çu.
- Duy tr×: Dïng 2 thuèc: R, H trong 4 th¸ng tiÕp theo.
Tiªm thªm streptomycin sulfat /2 th¸ng ®Çu víi lao mµng n·o, khíp.
Ghi chó: Ký hiÖu trong c«ng thøc ®iÒu trÞ lao, vÝ dô 5 H3R3Z3
- Ch÷ c¸i in hoa: Tªn thuèc.
- Sè ®øng tr- íc ch÷ in hoa (tªn thuèc): Sè th¸ng ®iÒu trÞ.
- Sè nhá ®øng sau ch÷ in hoa (H3): Sè ngµy dïng thuèc /tuÇn.
- Ch÷ c¸i in hoa kh«ng cã sè nhá: Dïng thuèc hµng ngµy.
* Mét sè thuèc:
Isoniazid
Tªn kh¸c: Rimifon, INH
C«ng thøc: C6H7N3O ptl: 137,1
Tªn KH: Isonicotinic acid hydrazide
TÝnh chÊt: Bét kÕt tinh mµu tr¾ng, vÞ ®¾ng; biÕn mµu ngoµi ¸nh s¸ng.
DÔ tan trong n- íc; khã tan trong c¸c dung m«i h÷u c¬.
Hãa tÝnh, ®Þnh tÝnh: Chñ yÕu do phÇn hydrazin H2N-NH2:
1. TÝnh khö: vÝ dô lµm mÊt mµu iod; khö Ag+ Ag...
H2N-NH2 + I2 N2 4HI
2. T¹o muèi phøc víi c¸c ion kim lo¹i:
Phøc Ag-INH, tña mµu tr¾ng Phøc Cu-INH mµu xanh ngäc
3. T¹o hydrazon víi c¸c aldehyd:
Ar-NH-NH2 + HOC-Ar'' Ar-NH-N=CH-Ar'' + H2O
N
NH2
O
CN
Ag
N
N
H2N
NH2
O
CN
Cu O
C
N
NHCO NH
2
N
137
VÝ dô víi vanilin cho kÕt tña mµu vµng (xem thùc hµnh).
4. Ph- ¬ng ph¸p hãa lý: S¾c ký hoÆc phæ IR, so víi chuÈn.
§Þnh l- îng: Dïng phÐp ®o Brom dùa vµo tÝnh khö cña hydrazin:
H2N-NH2 + Br2 N2 + 4HBr
T¸c dông: Phong bÕ t¹o mµng tÕ bµo trùc khuÈn lao.
ChØ ®Þnh: Phèi hîp trong ph¸c ®å ®iÒu trÞ lao c¸c thÓ.
Ng- êi lín uèng 300 mg/24 h. TrÎ em uèng 5-10 mg/kg/24 h.
T¸c dông KMM: Do dïng thuèc trÞ lao kÐo dµi (8 th¸ng).
Tù g¾n kÕt víi pyridoxal (vitamin B6), mÊt t¸c dông, g©y ®au khíp, viªm
®a thÇn kinh, g©y rèi lo¹n thÇn kinh trung - ¬ng vµ ngo¹i vi.
KÝch øng nhÑ ®- êng tiªu hãa, øc chÕ chuyÓn hãa ë gan.
ThËn träng: Rèi lo¹n vËn c¬; bÖnh thÇn kinh; suy gan, thËn.
Lu«n uèng kÌm vitamin B6 khi trÞ lao b»ng INH.
B¶o qu¶n: Tr¸nh ¸nh s¸ng, tr¸nh Èm.
* DÉn chÊt cña INH: Isoniazid methylsulfonat.
- KÝch øng nhÑ ®- êng tiªu hãa;
gi¶m mÊt vitamin B6
(do kh«ng cßn -NH2 )
Pyrazinamide
C«ng thøc:
C5H5N3O ptl: 123,1
Tªn KH: Pyrazin-2-carboxamid
TÝnh chÊt: Bét kÕt tinh mµu tr¾ng; F = 188-191o C.
Khã tan trong n- íc, ether; tan nhÑ trong ethanol.
§Þnh tÝnh:
- Ph¶n øng mµu: Dung dÞch n- íc, thªm Fe(II) sulfat: Mµu vµng;
thªm NaOH lo·ng: Mµu xanh l¬.
- HÊp thô UV: d.d.1 (0,05g/lÝt n- íc): MAX 310 nm.
Pha lo·ng 50 lÇn d.d.1: MAX 268 nm; E(1%, 1cm) 660.
§Þnh l- îng: Acid-base / acid acetic khan; HClO4 0,1M; ®o thÕ. (N = M)
Quang phæ UV (¸p dông cho d¹ng bµo chÕ).
T¸c dông: K×m h·m trùc khuÈn lao.
ChØ ®Þnh: Phèi hîp trong ph¸c ®å trÞ lao. LiÒu dïng cho ng- êi lín vµ trÎ em:
Uèng 15-30 mg/kg/24 h; tèi ®a: 3 g/24 h (NL) vµ 2 g/24 h (TE).
T¸c dông phô: Liªn quan tíi liÒu cao vµ thêi h¹n ®iÒu trÞ.
Tæn th- ¬ng gan. T¨ng acid uric/m¸u nguy c¬ g©y thÊp gout.
Chèng chØ ®Þnh, thËn träng: Suy gan, bÖnh gout.
B¶o qu¶n: Tr¸nh ¸nh s¸ng.
N
NNH2
CO
138
Ethambutol hydroclorid
C«ng thøc:
C10H24N2O2 .2HCl ptl: 277,2
Tªn KH: 2,2'-(Ethylendi-imino)
di(butanol) dihydroclorid
TÝnh chÊt: Bét kÕt tinh mµu tr¾ng,
vÞ ®¾ng; bÒn trong kh«ng khÝ, ¸nh s¸ng.
Tan trong n- íc, ethanol; khã tan trong dung m«i h÷u c¬.
§Þnh tÝnh:
- Víi CuSO4 5% + NaOH lo·ng t¹o phøc mµu xanh l¬.
- Cho ph¶n øng cña Cl-.
- S¾c ký hoÆc phæ IR, so víi ethambutol chuÈn.
§Þnh l- îng: T¹o phøc mµu xanh l¬ víi CuSO4; ®o quang ë 436 nm.
T¸c dông: Nh¹y c¶m TK lao; ®ång ph©n dextro- hiÖu lùc cao nhÊt.
ChØ ®Þnh: Trong ph¸c ®å trÞ lao: Ng- êi lín, trÎ em uèng 15 mg/kg/24 h.
T¸c dông phô: Chñ yÕu g©y rèi lo¹n thÞ gi¸c.
Chèng chØ ®Þnh: BÖnh liªn quan thÞ gi¸c; trÎ em < 5 tuæi.
B¶o qu¶n: §ùng trong bao b× kÝn.
Streptomycin sulfat, Rifampicin: §· häc ë ch- ¬ng KS.
* LiÒu dïng mét sè thuèc trÞ lao nhãm dù bÞ:
1. Ethionamid
TrÞ lao: Ng- êi lín uèng 0,5-1 g/24 h; chia 2 lÇn; uèng cïng thøc ¨n.
TrÞ phong: Ng- êi lín uèng 250-375 mg/24 h.
2. Capreomycin sulfat: Kh¸ng sinh tõ Streptomyces capreolus.
LiÒu dïng: Ng- êi lín, tiªm IM s©u 1 g/lÇn/24 h; trong 2-3 th¸ng ®Çu.
3. Cycloserin: Kh¸ng sinh tõ Streptomyces orchidaceus.
Tªn kh¸c: Oxamycin
Tªn KH: D-4-amino-3-isoxazolidon
TrÞ lao: Ng- êi lín uèng 250 mg/lÇn; 1-2 lÇn/24 h.
§éc tÝnh: Dïng kÐo dµi g©y ló lÉn, rèi lo¹n t©m thÇn.
4. Kanamycin sulfat vµ d/c BTH: §· häc ë KS aminosid.
b. BÖnh phong (hñi, cïi)
Do nhiÔm Mycobarterium leprae (TK Hansen, do Hansen ph¸t hiÖn 1874);
g©y th- ¬ng tæn thÇn kinh ngo¹i vi: Tª b×, mÊt c¶m nhËn; tæn th- ¬ng c¸c chi vµ da
(da sÇn sïi, côt ngãn ch©n tay...)
Kh¶ n¨ng l©y nhiÔm: Khã l©y, ®- êng l©y chñ yÕu qua da.
Thêi gian ñ bÖnh: 2 ®Õn 3 n¨m, cã khi ®Õn c¶ chôc n¨m.
Thuèc ®iÒu trÞ phong: HiÖn ®ang dïng c¸c lo¹i:
1- DÉn chÊt sulphon: Dapsone (DDS), Sutfoxon natri…
H
Me
Me
NN
H
HHCH2OH
CH2OH
. 2HCl
NH2
N
O
O
H1
2
3 4
5
139
Sutfoxon natri:
Bét mµu tr¾ng. DÔ tan trong n- íc. Uèng Ýt kÝch øng ®- êng tiªu hãa.
LiÒu ®iÒu trÞ phong: Ng- êi lín uèng 330 mg/24 h.
2- Kh¸ng sinh ®Æc trÞ: KS rifamycin: Rifampicin,…
3- DÉn chÊt pyridin:
Isoniazid Ethionamid: R = -Et
(TrÞ lao) Prothionamid: R = -Pr
§iÒu trÞ lao, phong.
4- Thuèc kh¸c: Sultirene, clofazimine
Ph- ¬ng ch©m ®iÒu trÞ phong:
Phèi hîp nhiÒu thuèc trong ph¸c ®å ®iÒu trÞ, tr¸nh vi khuÈn kh¸ng.
DapsonE
Tªn kh¸c: DDS (4,4'-diaminodiphenyl sulfon)
C«ng thøc:
C12H12N2O2S
ptl: 248,3
Tªn KH: bis (4-aminophenyl)sulfon
TÝnh chÊt: Bét kÕt tinh mµu tr¾ng h¬i vµng. Nh¹y c¶m ¸nh s¸ng.
Khã tan trong n- íc; tan trong ethanol, methanol, aceton; acid lo·ng.
§Þnh tÝnh:
- Ph¶n øng amin th¬m I (Ar-NH2): T¹o phÈm mµu nit¬ (®á).
- HÊp thô UV: MAX 260 vµ 295 nm (Me-OH).
- S¾c ký hoÆc phæ IR, so víi chuÈn.
§Þnh l- îng: §o nitrit (dùa vµo 2 nhãm amin th¬m I): N = M/2.
T¸c dông: Phong bÕ t¹o mµng tÕ bµo k×m h·m trùc khuÈn phong.
ChØ ®Þnh: Uèng trÞ phong: Ng- êi lín: 100 mg/24 h. TrÎ em: 50 mg/24 h.
Ph¸c ®å I (WHO). Ng- êi lín uèng trong 6 th¸ng.
Dapson: 100 mg/lÇn/24 h
Rifampicin: 600 mg/lÇn/th¸ng.
SO2
H2N NH2
SO2
HN NHCH2
CH2
NaO2SSO2Na
NH2
N
Pyridin
NN
CONH C NH2
S
R
Thioisonicotinamid