Bài giảng Những tiến bộ trong điều trị bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính

HỌC VIỆN QUÂN Y BỆNH VIỆN QUÂN Y 103

NHỮNG TIẾN BỘ TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH PHỔI TẮC NGHẼN MẠN TÍNH

PGS.TS.TạBáThắng (BệnhviệnQuâny 103, HọcviệnQuâny)

ĐẶT VẤN ĐỀ

-BPTNMT hiện là gánh nặng bệnh tật toàn cầu - Không có thuốc nào ngăn sự tiến triển của bệnh và làm giảm tử vong một cách ý nghĩa - Sự hiểu biết về cơ chế tế bào và phân tử của bệnh đã tạo ra những hướng mới trong điều trị - Nhiều phương pháp can thiệp đã được áp dụng trong điều trị BPTNMT: giảm thể tích phổi, liệu pháp tế bào gốc, ghép phổi…

MỤC TIÊU ĐIỀU TRỊ LÂU DÀI BPTNMT

• Giảm triệu chứng lâm sàng, cải thiện khả

năng vận động và tình trạng sức khỏe Giảm các triệu chứng

• Ngăn bệnh tiến triển, phòng và điều trị

các đợt cấp, giảm tỷ lệ tử vong

Giảm các yếu tố nguy cơ

CÁC BIỆN PHÁP ĐIỀU TRỊ BPTNMT

Dùng thuốc

Không dùng thuốc

 Bỏ thuốc lá

 Beta adrenergics

 Hô hấp liệu pháp

 Anticholinergics

 Corticosteroids

 Điều trị giảm thể tích phổi

 Methylxanthines

 Tế bào gốc

 Chống viêm mới

 Ghép phổi

 Vaccine

Adapted from Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD): Global Strategy for Diagnosis, Management and Prevention of Chronic Obstructive Lung Disease. November 2006.

HƯỚNG PHÁT TRIỂN CÁC THUỐC MỚI ĐIỀU TRỊ BPTNMT

• Cải tiến và phát triển các thuốc điều trị hiện

tại: * Giãn cơ trơn phế quản mới * ICS mới * Kết hợp mới giữa ICS với GPQ

• Phát triển các thuốc mới:

* Các thuốc tác động lên quá trình viêm và thay đổi cấu trúc ở phổi * Tái tạo phổi

VAI TRÒ CỦA KHÁNG CHOLINERGIC TRONG ĐIỀU TRỊ BPTNMT

• Tác dụng kép: GPQ + chống viêm • Nhiều loại: + SAMA + LAMA + Ultra – LAMA: Glycopyrronium (NVA237),

Umeclidinium bromide, Aclidinium bromide • Ưu tiên lựa chọn đầu tiên • Hiệu quả hơn LABA đơn thuần

ĐIỀU TRỊ BẰNG THUỐC HƯỚNG DẪN GOLD 2017)

VAI TRÒ CỦA KHÁNG CHOLINERGIC ĐƠN THUẦN

THUỐC KHÁNG CHOLINERGIC MỚI

n=1066 FEV1: 55,7 ± 13% TBD: 16 ± 15%

 KerwinE, et al; GLOW2. EurRespirJ 2012

VAI TRÒ CỦA CHỦ VẬN β adrenergic

(Ultra-LABA):

LABA mới

Oledanterol,

• SABA dùng cải thiện triệu chứng khi cần • LABBA ưu tiên điều trị lâu dài • Các

Indacaterol, Vilanterol, Carmoterol • Phối hợp với LAMA hoặc ICS hiệu quả hơn

HiỆU QUẢ INDACATEROL SO VỚI FORMETEROL

1.55

1.50

1.45

Placebo

Formoterolo 12 µg b.i.d.

Indacaterolo 300 µg o.d.

1.40

) L (

1.35

1.30

1.25

1.20

1 V E F h g u o r T

1.15

12 tu

2 tu

52 tu

ầ

Dahl và cs. Thorax 2010;65; 473-479

MABA: LABA + LAMA

LABA Long-acting beta agonist

LAMA Long-acting muscarinic antagonist

MABA Muscarinic antagonist và beta agonist

 Hughes AD, et al. Prog Med Chem 2012

HIỆU QUẢ CỦA LAMA+LABA

Wedzicha et al. Lancet Respir Med 2013;1:199-209

HIỆU QUẢ CỦA LAMA+LABA

Beeh KM at al. Respir Med 2014;108:584-592

VAI TRÒ CỦA LABA+LAMA

Eur Respir Rev 2017; 26: 160043

VAI TRÒ CỦA LABA+LAMA

Eur Respir Rev 2017; 26: 160043

VAI TRÒ CỦA LABA+LAMA

Eur Respir Rev 2017; 26: 160043

VAI TRÒ CỦA LABA+LAMA

Eur Respir J April 2015, 45:969–79

VAI TRÒ CỦA LABA+LAMA MỚI

Glicopirronio+Indacateron: QVA149

HIỆU QUẢ LAMA+LABA VÀ LABA+ICS

Glicopirronio+Indacateron: QVA149

LABA + LAMA SO VỚI ICS/LABA

 VogelmeierCF, et al; ILLUMINATE. Lancet2012

Glicopirronio+Indacateron: QVA149

HIỆU QUẢ LAMA+LABA VÀ LABA+ICS

Glicopirronio+Indacateron: QVA149

SỰ KẾT HỢP MỚI: LAMA + LABA + ICS

• Kết hợp LABA, LAMA và ICS (Triple therapy):

- Tiotropium, salmeterol và fluticasone/ciclesonide - Indacaterol, glycopyrronium và mometasone - Milveterol, darotropium và fluticasone furoate - GSK-642444, dartropium và fluticasone furoate

• Hiệu quả điều trị : - Cải thiện FEV1, giảm khó thở, giảm nhu cầu dùng

thuốc điều trị TC

- Giảm ĐC và nhu cầu nhập viện, cải thiện CLCS - Tốt hơn so với điều trị đơn hoặc 2 thuốc kết hợp

Chets, 2012

LAMA + LABA + ICS: NGHIÊN CỨU OPTIMAL

1.00 Tiotropium + Fluticasone/Salmeterol

Tiotropium + Placebo

0.75 Tiotropium + Salmeterol

0.50

P = 0.15

ì r t y u d g n ă n ả h K

p ấ c t ợ đ ó c g n ô h k

0

50

100

150

200

250

300

350 Thời gian đến đợt cấp đầu tiên

Aaron et al Ann Intern Med 2007

P<0.001

62 %

LAMA+LABA+ICS: Nghiên cứu CLIMB

/

) g n á h t 3 / n â h n h n ệ b C Đ ố s ệ l ỉ

T

Welte T et al. AJRCCM 2009.

HIỆN TƯỢNG ĐỢT CẤP THƯỜNG XUYÊN

VIÊM MẠN TÍNH TRONG BPTNMT

Mediators of Inflammation 2013

BẢN CHẤT VIÊM –NHIỄM TRÙNG

KHUYẾCH ĐẠI VIÊM TRONG BPTNMT

++++

+++

I

M Ê V

Neutrophils Macrophages Cytokines Mediators Proteases

Không hút thuốc Hút thuốc, BT

COPD nhẹ COPD

Đợt cấp

nặng

MỐI QUAN HỆ VIÊM VÀ NHIỄM TRÙNG TRONG BPTNMT

ĐIIỀU TRỊ CHỐNG VIÊM MỚI TRONG COPD

Yamada and Ichinose COPD Research and Practice (2015) 1:5

IKK: inhibitor of NF-κB kinase; IL: interleukin; JAK: janus kinase; MAPK: mitogen-activated kinase; NRF-2: NF-E2-related factor; NLRP3: NOD- like receptor family, pyrin domain containing 3; PI3K: phosphoinositide 3-kinase

Thuốc ức chế phosphodiesterase-4 (PDE4)

• Gồm: Rolipram, cilomilast, roflumilast • Cilomilast: ức chế PDE4D, cải thiện FEV1, giảm đợt cấp, tác dụng không mong muốn hay gặp: nôn, đau đầu

• Roflumilast: ức chế tất cả PDE4 A, B, C và D; cải thiện FEV1, giảm đợt cấp tốt hơn cùng nhóm và ít tác dụng không mong muốn

Rabe KF. Brit Jour Pharmacol (2011), 163 53–67

ROFLUMILAST LÀM GIẢM CÁC ĐỢT CẤP TRUNG BÌNH VÀ NẶNG

Calverley PMA, Rabe,KF, Goehring, UM et al. Lancet 2009;374:685–694.

HIỆU QUẢ ROFLUMILAST

The Lancet 2015

ĐIỀU TRỊ KHÁNG TNF-α TRONG BPTNMT

Thuốc kháng TNF-α (TNF-α inhibitors) gồm:

+ Kháng thể đơn dòng kháng TNF-α (infliximab) + Kháng thụ thể TNF-α hòa tan (etanercept) + Ức chế men chuyển TNF-α (TNF-α converting enzyme -TACE) có vai trò quan trọng hơn ức chế TNF-α. p38 + Các thuốc ức chế phosphodiesterase và mitogen-activated protein (MAP) kinase (GSK681323 và GSK856553) cũng ức chế trình diện TNF-α

THUỐC ĐỐI KHÁNG CXCR CHEMOKINE

ADZ8309: CXCR1/2 antagonist

+6 giờ

15.0

-79%

10.0 g / 6 0 1 x s l i

↓ Macrophages (47%) ↓ IL-8 (52%) ↓ GRO-α (25%) ↓ LTB4 (39%) ↓ neutrophil elastase

5.0 p<0.05

h p o r t u e N

0.0

Placebo

AZD8309 300mg b.d. x 3d

O’Connor BJ và cs: ERS 2007

ĐIỀU TRỊ KHÁNG PROTEINASE

• Ức chế không chọn lọc Metalloproteinase

(Metalloproteinase-MMP ): Marimastat

• Ức chế MMP-9/MMP-12: AZ11557272. Ức chế MMP-9 và MMP-12 được nghiên cứu ở Phase II và Phase III với kết quả khả quan. Midesteine và BAY-71-9678 đang được nghiên cứu ở phase I

• Ức chế elastase bạch cầu đa nhân trung

tính: ZD0892 (Wright et al 2002)

Thuốc ức chế NF-κB (NF-κB inhibitors)

• Ức chế chức năng proteasome sẽ giảm thoái giáng IκB và ngăn hoạt hóa NF-κB (Baldwin 1996; Ghosh et al 1998)

• Các peptide aldehydes như MG101, MG132, MG115 ức chế hoạt động protease của proteasome

• Boronic acid peptides như PS-341 ức chế chức năng của proteasome (Adams và cs 1999) và ức chế hoạt hóa NF-κB.

ỨC CHẾ PI3K-δ IN VIVO

A/J chuột

Thuốc

Cigarette smoke (4%, 30 min)

days

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14

) l

BAL

***

2.0 NS

IC87114: ức chế PI3K-δ LY294002: ức chế pan PI3K

NS

m / s l l e c 4 0 1 x ( s l i

1.0 h p o r t u e N

0 Air

Dex

Smoke IC

Dex+IC Dex+LY

DỰ PHÒNG NHIỄM TRÙNG HÔ HẤP

• Vaccine • Thuốc tăng cường miễn dịch: Broncho-vaxom + Chiết xuất từ một số dòng vi khuẩn: H.influenzae, S. Pneumoniae, K. Pneumoniae, M. Catarrhalis, K. Ozoenae, S. Pyogenes, S.viridans, Staph.aereus + Chỉ định:

* Điều trị phối hợp trong nhiễm khuẩn hô hấp

cấp

* Dự phòng nhiễm trùng hô hấp

VAI TRÒ CỦA Broncho-vaxom TRONG NHIỄM TRÙNG

Đáp ứng miễn dịch đặc hiệu:

Đáp ứng miễn dịch không đặc hiệu:

- Tế bào T ( tăng Th1, giảm

Th2)

- Tăng số lượng và hoạt tính của đại thực bào

- Tăng tế bào T độc

- Tăng hoạt tính lympho B:

Tăng tổng hợp IgA tiết (miễn

dịch dịch thể)

- Tăng thực bào - Tăng trình diện kháng nguyên

- Tăng hoạt tính tế bào NK

HIỆU QUẢ DỰ PHÒNG ĐỢT CẤP CỦA Broncho-Vaxom®

Năm

Bệnh nhân

Kết quả

Tác giả/ Tạp chí

Broncho-Vaxom Liệu trình điều trị

Tiêu chuẩn lựachọn

2007

*Soler/ Respiration

233 6 tháng

Viêm phế quản mãn tính hoặc COPD nhẹ

- 1 viên/ngày x 1 tháng -Nghỉ 1 tháng -1 viên/ngày x 10 ngày/tháng x 3 tháng -1 tháng theo dõi

Giảm 29% tỷ lệ đợt kịch phát Giảm 54% tỷ lệ đợt kịch phát trên bệnh nhân có tiền sử hút thuốc Giảm 40.3% tỷ lệ đợt kịch phát trên những bệnh nhân vãn đang hút thuốc

2004

COPD trung bình

*Li/ ChinMedJ

90 12 tháng

-1 viên/ngày x 10 ngày/tháng x 3 tháng -9 tháng theo dõi

Giảm 41-46% tần suất, độ nặng và thời gian mắc đợt viêm phế quản cấp. Giảm 41% thời gian dùng kháng sinh trong vòng 1 năm

1997

COPD nặng

381 6 tháng

*Collet/ AmJRespirCrit CareMed

Giảm mức độ nặng của những đợt kịch phát Giảm 30% nguy cơ nằm viện Giảm 55% thời gian nằm viện (theo ngày)

- 1 viên/ngày x 1 tháng -Nghỉ 20 ngày -1 viên/ngày x 10 ngày/tháng x 3 tháng -1 tháng theo dõi

1994

290 6 tháng

Orcel/ EurRespirJ

Người cao tuổi COPD trung bình

Giảm 40% tần suất đợt kich phát Giảm 28% sử dụng kháng sinh và thuốc long đờm

-1 viên/ngày x 10 ngày/tháng x 3 tháng -3 tháng theo dõi

1993

62 6 tháng

Xinogalos/ IntJImmunoth

Viêm phế quản mãn tình

Giảm 50% số đợt kịch phát + Sự cải thiện của những dấu hiệu lâm sàng Giảm 42% kháng sinh, thuốc ho, và thuốc giãn phế quản

- 1 viên/ngày x 1 tháng -Nghỉ 1 tháng -1 viên/ngày x 10 ngày/tháng x 3 tháng -1 tháng theo dõi

2001

COPD nặng

Collet/ CanRespirJ

Kinh tế học dược phẩm (Canada)

381 6 tháng

Tiết kiệm chi phí vì không phải nhập viện trong 1 ngày:32€ Tiết kiệm chi phí nằm viện:470€

VAI TRÒ CỦA MACROLIDE TRONG BPTNMT

International Journal of COPD 2008:3(3) 331–350

Journal of Infection (2013) 67, 497e515

HIỆU QUẢ MACROLIDE DỰ PHÒNG ĐỢT CẤP BPTNMT

ĐIỀU TRỊ CAN THIỆP TRONG BPTNMT

 Điều trị giảm thể tích phổi: + Nội soi giảm thể tích phổi + Phẫu thuật giảm thể tích phổi  Điều trị tế bào gốc và tái tạo phổi  Ghép phổi

NỘI SOI GIẢM THỂ TÍCH PHỔI

 Gây xẹp vùng phổi khí thũng:

- Gây nghẽn PQ đảo ngược: van một chiều.

- Gây nghẽn PQ không hồi phục: keo sinh học, coil, đốt nhiệt.

 Van PQ một chiều: chỉ cho khí, dịch đi ra ngoài trong thì

NỘI SOI ĐẶT VAN 1 CHIỀU GIẢM THỂ TÍCH PHỔI

 Khi đặt van vào lòng PQ sẽ làm xẹp phần phổi tương

thở ra, trong thì thở vào van đóng lại.

ứng với nhánh PQ đó.

TẠO CẦU NỐI ĐƯỜNG THỞ LÀM GIẢM THỂ TÍCH PHỔI

Tạo đường thông khí phụ giữa vùng phổi khí thũng với PQ lớn hơn làm giảm cạm khí và tăng lưu lượng thở ra: 1)Đầu siêu âm doppler: xác định vùng PQ phân thùy không có mạch máu chi phối 2) Kim 25 gauge để xuyên qua thành PQ với một bóng nong 2,5mm 3)Catheter mang stent phủ paclitaxel.

ĐiỀU TRỊ TẾ BÀO GỐC VÀ TÁI TẠO PHỔI TRONG COPD

NGUỒN GỐC TẾ BÀO TRUNG MÔ (MSCs) ĐIỀU TRỊ COPD

VAI TRÒ ỨC CHẾ MIỄN DỊCH CỦA MSCs

KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ TẾ BÀO GỐC ĐỒNG LOÀI

ĐIỀU TRỊ CHỐNG LÃO HÓA TRONG BPTNMT (Anti-ageing therapy)

• Sirtuin1 (SIRT1) là HDAC class III, điều hòa quá trình viêm, apoptosis, chống ô xy hóa

• Trong BPTNMT SIRT1 bị bất hoạt • Các chất hoạt hóa SIRT1 được áp dụng trong điều trị BPTNMT: Resveratrol; SRT1720; SRT501; SRT2104

Yao H, Rahman I.,Curr Opin Pharmacol. 2009 August ; 9(4): 375–383

CHỈ ĐỊNH GHÉP PHỔI TRONG BPTNMT

-Tiêu chuẩn bắt buộc: chỉ số BODE (BMI, mMRC, FEV1, test đi bộ 6 phút) >5 -Tiêu chuẩn vào danh sách chờ: BODE 7-10 và có 1 trong TC: đợt cấp PaCO2>50mmHg; tăng ALĐMP hoặc TPM dù thở ô xy; FEV1<20%SLT hoặc DLCO<20%SLT hoặc khí thũng đồng nhất trên CLVT.