Bài giảng Vai trò của Rifaximin trong điều trị bệnh não gan và hội chứng ruột kích thích

Vai trò của Rifaximin trong Điều trị Bệnh não gan và Hội chứng ruột kích thích

PGS.TS BÙI HỮU HOÀNG Phó Chủ tịch Hội Gan mật TpHCM Trưởng Khoa Tiêu hóa – BV Đại Học Y Dược TpHCM

Đặc tính chung của Rifaximin

CH 3

C H3

H O

O

OH

CH 3

H3C

OH

O

H 3C

NH

● Kháng sinh thuộc họ rifamycin dẫn xuất bán tổng hợp của rifamycin SV

C H 3

O

N

O

N

O

C H 3

H 3C ● Tác dụng chủ yếu tại ruột, giảm độc lực vi khuẩn, làm giảm sản sinh NH3 từ vi khuẩn tại ruột ● Ít hấp thu vào máu

● Ít nguy cơ tương tác thuốc ● Hoạt phổ kháng khuẩn rộng in vitro

● Ít nguy cơ đề kháng kháng sinh do ít tiếp xúc toàn thân so với các KS khác (rifampin, neomycin, norfloxacin)

Đặc điểm Dược lý (ADMET) của Rifaximin

● Kém hấp thu (< 0.4%)

CH 3

CH3

– Ít hòa tan và thấm qua màng

HO

O

● Đường đào thải

O

OH

CH 3

CH3

– > 99% thải qua phân ở dạng không

H3C

O H

OH

O

H3C

đổi

NH

H3C

CH3

– Chất chuyển hóa chỉ khoảng 2,5%

chất ban đầu

N

O

– Thải qua thận rất ít (0.32%)

O

N

O

CH3

● Tính an toàn

– Liều độc gấp 125 lần liều dùng – Không nguy cơ kéo dài khoảng QT

trên thực nghiệm

– Không gây cảm ứng enzym, ít tương tác thuốc (men CYP)

ADMET = Absorption, distribution, metabolism, excretion, toxicology

Đặc tính về Vi sinh của Rifaximin

● Thuốc gắn vào tiểu đơn vi β của men polymerase RNA phụ thuộc DNA của vi khuẩn, gây ức chế tổng hợp RNA

● In vivo

– Cải thiện triệu chứng tiêu chảy do nhiễm vi khuẩn

• Nồng độ đạt được ~ 8000 µg/g phâna • Thay đổi vừa vi khuẩn chí ở ruộtb,c

– Ít tiếp xúc toàn thân nên hạn chế nguy cơ đề

kháng của vi khuẩn

a Jiang et al. Antimicrob Agents Chemother. 2000;44:2205-2206. b DuPont HL and Jiang ZD. Clin Microbiol Infect. 2004;10:1009-1011. c DuPont HL, et al. Clin Infect Dis. 2001;33:1807-1815.

Các Chỉ định chính của Rifaximin

● Được chấp thuận lưu hành ở 33 quốc gia cho các chỉ định

về tiêu hóa bao gồm: – Bệnh não gan và/ hoặc tăng amoniac máu

Travelers’ Diarrhea

Các chương trình phát triển chính ở Hoa kỳ XIFAXAN® 200 mg tablets (TID)

NDA 21-361 Approved May, 2004

Hepatic Encephalopathy

550 mg tablets (BID)

NDA 22-554 PDUFA: March 24, 2010

Hepatic Encephalopathy

n/a

Orphan drug status Granted 1998

Irritable Bowel Syndrome

550 mg tablets (TID)

Phase 3 complete NDA: 2Q 2010

Pediatric Acute Diarrhea

TBD

Bệnh não gan (Hepatic Encephalopathy)

● Rối loạn chức năng não bộ, xảy ra do suy chức năng gan (cấp tính hoặc mạn tính) có /hoặc không kèm thông nối cửa-chủ

● Cần loại trừ các bất thường khác hoặc bệnh thần kinh

● Chiếm 30 - 45% ở bệnh nhân xơ gan

● Đặc trưng bằng tình trạng rối loạn nhân cách, nhận thức,

trí tuệ và chức năng thần kinh-cơ

● Hình thái lâm sàng đa dạng, từ thể tối thiểu (minimal) đến

hôn mê.

● Tỷ lệ sống sau 1 năm: 42%, sau 3 năm: 23%. 1. Javier Bustamante (1999),"Prognostic significance of hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis", Journal of Hepatology, 30(5), pp. 890- 895. 2. Amodio P, Del Piccolo F, Petten E, Mapelli D, Angeli P, Iemmolo R, et al (2001), “Prevalence and prognostic value of quantified electroencephalogram (EEG) alterations in cirrhotic patients”, J Hepatol, 35, pp. 37-45.

Cơ chế Bệnh sinh của Bệnh não gan

Interorgan ammonia trafficking and metabolism. Ammonia is generated in the intestines from nitrogenous compounds from the diet, deamination of glutamine by glutaminase, and metabolism of nitrogenous substances by colonic flora. In normal circumstances, most ammonia is metabolized to urea in the liver. Portal-systemic shunts and liver failure cause a rise in blood ammonia that may affect brain function by inducing several disturbances in astrocytes; these may impair mitochondria and the glutamate-glutamine trafficking between neurons and astrocytes. Skeletal muscle is capable of decreasing blood ammonia by metabolizing ammonia to glutamine. The kidney has also an important role in determining blood ammonia by excreting urea in the urine and generating ammonia. NH3, ammonia; GLU, glutamate; GLN, glutamine; GNASE, glutaminase; BBB, blood-brain barrier

Cơ chế Bệnh sinh của Bệnh não gan

TB sao phù nề

ICP

Các cytokin tiền viêm

Glutamine

Lưu lượng máu não

Viêm

Nitric oxide và stress oxid hóa

Glutamate và NH2

TB sao

NH3

ICP=increased intracranial pressure; NH3=ammonia. Shawcross D, Jalan R. Cell Mol Life Sci. 2005;62:2295-2304.

Chiến lược Chẩn đoán Bệnh não gan

● Bệnh nhân có biểu hiện

– Bệnh gan nặng (Bệnh sử, khám lâm sàng, xét nghiệm) – Loại trừ các bất thường khác về thần kinh và

chuyển hóa

● Đánh giá lâm sàng

– West Haven (Conn) score – Mức độ dấu rung vẫy (Asterixis) – Xét nghiệm

• Amoniac máu – Sinh lý thần kinh

• EEG

Blei AT, et al . Am J Gastroenterol. 2001 96:1968-1975; Hassanein TI, et al. Dig Dis Sci. 2008;53:529-538. Hassanein TI, et al. Am J Gastroenterol. 2009;104(6):1392-400; Conn HO, et al. Gastroenterology. 1977;72:573-583. Timmermann L, et al. Clin Neurophysiol. 2008;119:265-272.

Điều trị Bệnh não gan

Điều trị nâng đỡ

Nhận biết và Xử lý các yếu tố thúc đẩy

Giảm ammoniắc

Ngăn ngừa tái phát

Cơ chế tác dụng của các thuốc điều trị Bệnh não gan

Flumazenil

Astrocyte Swelling

Cerebral Blood Flow

Proinflammatory cytokines

Glutamine

GLU GABA

Nitric oxide and oxidative stress

Glutamate and NH2

LOLA

Astrocyte

Zinc

Urea cycle

Glutamine

BCAA

NH3

Alternate route

Na Benzoate

Urine

Inflammation

BCAA=branched-chain amino acids; LOLA=L-ornithine-L-aspartate. ICP=increased intracranial pressure Adapted from Shawcross D et al. Cell Mol Life Sci. 2005;62:2295-2304. Bass NM. Aliment Pharmacol Ther. 2006;25(suppl 1):23-31.

Disaccharides Nonabsorbable antibiotics Cleansing diet

Giảm sản xuất và hấp thu amoniac

+, nhuận

* Lactulose hoặc Lactitol: Disaccharide tổng hợp, được dùng điều trị đầu tay trong đợt cấp bệnh não gan rõ (GRADE II-1, B, 1). Tác dụng làm giảm pH ở ruột, chuyển NH3  NH4 trường thẩm thấu Chưa có đầy đủ các RCT quốc tế để thuyết phục nhưng hiệu quả vẫn được chấp nhận Dạng: uống, thụt tháo Liều: 10-30mL x 1- 3 lần/ngày, duy trì tiêu phân sệt 2-3 lần/ngày Tác dụng phụ: tiêu chảy, đầy hơi, trướng bụng, đau bụng…

Vilstrup H, Amodio P, Bajaj J, et al (2014), Hepatology, 60(2), pp. 715–735.

Giảm sản xuất và hấp thu amoniac

* Kháng sinh không hấp thu: Đường uống, tác dụng chủ yếu tại ruột Cơ chế : làm giảm số lượng vi khuẩn trong ruột  giảm sản xuất NH3 và những chất độc thần kinh từ ruột, giảm sản xuất các cytokine viêm và giảm chuyển vị vi khuẩn từ ruột vào máu Rifaximin được FDA chấp thuận năm 2010 vì có nhiều RCT quốc tế Neomycin (GRADE II-1, B, 2) KHÔNG NÊN DÙNG Vancomycin KHÔNG KHUYẾN CÁO Metronidazole (GRADE II-3, B, 2) KÉM HIỆU QUẢ

Vilstrup H, Amodio P, Bajaj J, et al (2014), Hepatology, 60(2), pp. 715–735.

Điều trị làm giảm ammoniắc trong BNG

Acute HE

Lactulose

Subacute HE

Lactulose +Rifaximin550

remission

Rifaximin550

Phòng ngừa Bệnh não gan

• Không cần thiết phòng ngừa nguyên phát bệnh não gan, ngoại trừ ở bệnh nhân nguy cơ cao (GRADE II- 3, C, 2).

• Tất cả bệnh nhân sau đợt cấp bệnh não gan cần được phòng ngừa thứ phát (GRADE I, A, 1).

• Lactulose được khuyến cáo đầu tay trong phòng

ngừa thứ phát (GRADE II-1, A, 1).

• Rifaximin là thuốc dùng phối hợp với Lactulose để phòng ngừa bệnh não gan tái phát (GRADE I, A, 1).

• Khi các yếu tố thúc đẩy được kiểm soát tốt, chức

năng gan và tình trạng dinh dưỡng được cải thiện, có thể ngưng điều trị dự phòng (GRADE III, C, 2).

Kháng sinh được xem là điều trị lựa chọn cho Bệnh não gan (Cochrane Meta-Analysis)

P=0.16

P=0.04

P=0.03

Reprinted with permission from BMJ Publishing Group Ltd. Als-Nielsen B, et al. BMJ. 2004;328:1046-1050.

Nồng độ amoniac tĩnh mạch tương quan với mức độ Bệnh não gan

Mức độ bệnh não gan tăng khi có

tăng ammoniac tĩnh mạch

Ong JP, et al. Amer J Med. 2003;114:188-193.

Rifaximin tác dụng trên amoniac máu trong 10 ngày

4 /

L d g

,

3 HE = 2

2 i

H E g r a d e

1 HE = 0

u á m c a n o m m A

0 140 120 100 80 60 40 20 0

Treatment

Baseline

● Rifaximin 1200 mg/ ngày làm giảm ammoniac máu (p < 0.0001)

● Cải thiện tương ứng về mức độ bệnh não gan (p < 0.0001)

Mas A, et al. J Hepatology. 2003;38:51-58.

Rifaximin giảm số lần và thời gian nhập viện so sánh với Lactulose

Leevy et al

Neff et al

20

19

18

16

14

12

10

7.3 r e b m u N

8 6

5 * 3

* 3.5

4 * 2.5

1.6

2 * 0.5

0 Hospitalizations, Average length of

stay, days

n

Hospitalizations, Average length of

stay, days

n

Lactulose (n = 24) Rifaximin (n = 15) Lactulose (n = 145) Rifaximin (n = 141)

*p < .0001 a Neff GW, et al. Transplant Proc. 2006;38:3552-3555; b Leevy CB, Phillips JA. Dig Dis Sci. 2007;52:737-741.

Thời gian xuất hiện tăng mức độ rung vẫy

1.00 e s a e r c n

Rifaximin 75%

i t u o h t i

0.75 Placebo 63%

0.50 w s t n e

0.25 Hazard ratio: 0.646 95% CI: (0.414, 1.008) Log-rank p = 0.0523

0 i t a p f o n o i t r o p o r P

0

14

28

42 126 140 154 168

70 98 112

84 58 Days postrandomization

Rifaximin 550 làm giảm khoảng 58% nguy cơ tái phát đợt BNG cấp đầu tiên so với Placebo

Rifaximin 550 mg b.i.d. (n=140)

h g u o r h

t k a e r b E H

u o h

t i

w s t

n e

i t

a P

HR = 0.42 (95% CI, 0.28-0.64) P<0.001

Days post-randomization

54 Placebo (n=159)

b.i.d. = twice daily; CI = confidence interval; HE = hepatic encephalopathy; HR = hazard ratio. *HE breakthrough defined as increase in Conn score to ≥2 or, if baseline Conn = 0, an increase of 1 each in Conn score and asterixis grade. From Bass et al. N Engl J Med. 2010;362:1071-1081. With permission. Copyright © 2010 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.

Aliment Pharmacol Ther. 2011 Oct;34(8):853-61. doi: 10.1111/j.1365-2036.2011.04808.x. Epub 2011 Aug 17.

Randomised clinical trial: rifaximin improves health-related quality of life in cirrhotic patients with hepatic encephalopathy - a double-blind placebo- controlled study. Sanyal A(1), Younossi ZM, Bass NM, Mullen KD, Poordad F, Brown RS, Vemuru RP, Mazen Jamal M, Huang S, Merchant K, Bortey E, Forbes WP.

Dược lực học Rifaximin ở bệnh nhân suy gan

/

l

) L m g n ( n o i t a r t n e c n o c a m s a P

Child-Pugh C Child-Pugh B Child-Pugh A Healthy

0 0 2 4 8 12 m 6 e (h) Ti Rifaximin 550 mg BID 10

C-P C n = 4 246 (55.9-436) 35.5 (15.6-55.5) 6.55 (4.94-8.16)

Healthy subjects N = 14 12.3 (9.5-15.0) 3.41 (2.47-4.34) 4.17 (2.44-5.90) 67.5 (59.3-75.7)

C-P A n = 18 118 (83.5-153.2) 19.5 (13.8-25.2) 8.12 (6.25-10.0) 62.6 (51.7-73.4)

C-P B n = 7 161 (55.5-267) 25.1 (13.4-36.8) 10.5 (9.20-11.8) 60.9 (47.1-74.6)

Mean (95% CI) AUCtau (ng·h/mL) Cmax (ng/mL) t1/2 (h) Protein binding (% bound)

Sự tiếp xúc toàn thân của Rifaximin thấp đáng kể so với các kháng sinh khác

● Tiếp xúc của Rifaximin ở bệnh nhân bệnh gan giai đoạn nặng

– > 200 lần thấp hơn rifampin – ≥ 10 lần thấp hơn neomycin – > 35 lần thấp hơn norfloxacin

10000

/

1000

Rifampin 600 mg qd

100

Norfloxacin 400 mg sd Neomycin 2 g sd

10

C B A

1

Rifaximin 550 mg bid

0.1

Healthy

l

) L m g n ( n o i t a r t n e c n o C a m s a P

0.01

0

2

4

6

8

10

12 Time (h)

Well et al. International Journal of Antimicrobial Agents. 1998;10:31-38.

Biến cố ngoại ý theo điểm số MELD ban đầu

AEs

Serious AEs

100 100

Placebo Rifaximin 80 80

%

,

60 60

40 40

s t n e i t a P

20 20

0 0

6 - 10 19 - 25 6 - 10 19 - 25

11 - 18 MELD score 11 - 18 MELD score

100 100

AEs resulting in study D/C

Deaths

80 80

%

,

60 60

40 40

s t n e i t a P

20 20

0 0

6 - 10 19 - 25 6 - 10 19 - 25

11 - 18 MELD score 11 - 18 MELD score

Rifaximin và Đề kháng kháng sinh

● Rifaximin không gây kháng rifaximin và chủng Mycobacterium tuberculosis kháng rifampin

● 3 ngày và 7 hoặc 14 ngày điều trị bằng rifaximin không làm thay đổi số khúm vi khuẩn ruột hoặc Enterococcus và MIC thay đổi không có ý nghĩa ● 2 nghiên cứu cho thấy một số lượng nhỏ chủng đề kháng sau khi điều trị rifaximin và biến mất sau khi ngưng điều trị

Hội chứng ruột kích thích (IBS: Irritable Bowel Syndrome)

Abdominal Pain

Change in bowel habits

Bloating

Rối loạn tiêu hóa mạn tính

Khởi phát > 6 tháng, đang xảy ra trong 3 tháng gần đây Tần suất trung bình xuất hiện ít nhất 1 ngày mỗi tuần Không có bất thường về giải phẫu và sinh lý qua thăm khám thường qui

TIÊU CHUẨN CHẨN ĐOÁN IBS THEO ROME IV (2016)

IBS là rối loạn ruột mạn tính, đặc trưng bởi Đau bụng tái phát, xảy ra ít nhất 1 ngày mỗi tuần, trong 3 tháng gần đây, kết hợp với ≥ 2 tiêu chuẩn sau đây:

Kết hợp

Có liên quan đến đi tiêu

Kết hợp

Thay đổi số lần đi tiêu

Thay đổi hình dạng phân

Brian E. Lacy et al. Gastroenterology 2016, 150:1393-1407

Bệnh sinh chính trong IBS1: Rối loạn vận động ruột

Tăng cảm nội tạng

Tăng tính thấm ruột

Kích hoạt hệ miễn dịch

Thay đổi hệ vi sinh đường ruột

Rối loạn trục não – ruột

1. Rome IV (2016)

Nguy cơ PI-IBS tăng gấp 7 lần sau khi bị nhiễm trùng tiêu hoá

Study (year/bacteria) OR (95% CI) Ji (2005/Shigella) 2.8 (1.0-7.5) Mearin (2005/Salmonella) 8.7 (3.3-22.6)

Wang (2004/Unspecified) 10.7 (2.5-45.6)

Okhuysen (2004/Unspecified) 10.1 (0.6-181.4) Cumberland (2003/Unspecified) 6.6 (2.0-22.3)

Ilnyckyj (2003/Unspecified) 2.7 (0.2-30.2) Parry (2003/Bacterial NOS) 9.9 (3.2-30.0) Rodriguez (1999/bacterial NOS) 11.3 (6.3-20.1)

Pooled estimate 7.3 (4.8-11.1)

0.1

0.5

9.8% IBS trong nhoùm beänh so vôùi 1.2% IBS trong nhoùm chöùng

Breath Testing for Small Intestinal Bacterial Overgrowth (SIBO) in IBS

Positive Findings1

Comments1,2

Substrate/ Challenge Dose

Lactulose 10g

* Can be fermented by bacteria anywhere in the GI tract * 68% sensitivity, 44% specificity relative to small bowel culture2

* Early rise in H2 or CH4 >20 ppm * Double peak in H2 or CH4 * Incremental increase in H2 or CH4 > 10 ppm in consecutive samples

* Rise in H2 or CH4 by 12-15 ppm

Glucose 50-75g

* May be less sensitive than lactulose as it does not reach the distal small bowel * May be more specific than lactulose testing

There is insufficient evidence to recommend the performance of lactulose or glucose breath tests to identify SIBO in patients with IBS3

1. Saad RJ, Chey WD, Gastroenterology 2007;133:1763-1766. 2. Corazza GR et al, Gastroenterology 1990, 98:302-309. 3. ACG Task Force on IBS, Am J Gastroenterol 2009;104 (suppl 1) S1-S35

Hiệu quả của B. infantis trong việc cải thiện triệu chứng IBS

p=0.0118

k e e W

n=90

n=92

n=90

” s e Y ” g n i r e w s n A

B. Infantis dosages

So saùnh veà söï giaûm caùc trieäu chöùng IBS (khoù chòu/ ñau buïng , tröôùng buïng, caêng töùc, thay ñoåi thoùi quen ñi tieâu

Whorwell PJ et al, Am J Gastroenterol, 2006, 101:1581-1590

Đáp ứng với Kháng sinh ở BN IBS

Ñaùnh giaù ñaùp öùng laâm saøng

P-value

Ñaùp öùng laâm saøng, % (vs Placebo)

Khaùng sinh (Lieàu/ngaøy, thôøi gian)

Neomycin 1g,10 ngaøy 1g,10 ngaøy (IBS-C)

55 19

43 37

<0.5* <0.001*

Caûi thieän 50% treân toång ñieåm** Caûi thieän toøan boä trieäu chöùng IBS

Chlortetracycline 1g, 7 ngaøy

Bình thöôøng hoùa KQ test hôi thôû

10 30 63 43 14

70 60 41(23) 36(21) 64

<0.01$ <0.001# 0.03* 0.02* _

Bình thöôøng hoùa KQ test hôi thôû Bình thöôøng hoùa KQ test hôi thôû Caûi thieän trieäu chöùng IBS Caûi thieän toøan boä trieäu chöùng IBS Caûi thieän tröôùng buïng & taùo boùn

Rifaximin 1200mg, 7 ngaøy 1200mg, 7 ngaøy 800mg, 10 ngaøy 1200mg, 10 ngaøy 800-1200mg, 10 ngaøy (IBS-C)

•* So vôùi placebo; ** döïa treân trieäu chöùng ñau buïng, tieâu chaûy, taùo boùn; $ so vôùi chlortetracycline 1g/ngaøy x7ngaøy; # so vôùi rifaximin 600mg/ngaøy x 7 ngaøy

•Frissora CL, Cash BD, Aliment Pharmacol Ther. 2007, 25:1271-1281