Chương 9
Di truyền tế bào học lâm sàng
I. Các bệnh lý phổ biến liên quan đến bất thường NST
Những bất thường NST được thể hiện dưới các dạng sau:
1. Sẩy thai ngẫu nhiên
Khoảng 50% trường hợp sẩy thai ngẫu nhiên có nguyên nhân bất
thường NST. Các trường hợp trisomy 16 không bao giờ gặp ở các trẻ sinh
sống và trường hợp tam bội rất hiếm gặp ở các trẻ sinh sống và trường hợp
này thường chết ngay sau khi sinh. Các trường hợp trisomy 13, 18, 21
được gặp trong khoảng 9% sẩy thai ngẫu nhiên.
2. Các dị tật bẩm sinh
Dị tật bẩm sinh là một hậu quả lâm sàng khác do các bất thường của
NST gây ra. Mặc dầu các loại bất thường NST rất đa dạng nhưng tất cả
chúng đều có những biểu hiện chung như sau:
- Tình trạng chậm phát triển ở trẻ và chậm trí.
- Có những thay đổi đặc thù của khuôn mặt.
- Lùn có thể kèm theo nhẹ cân .
- Có sự gia tăng tần số của các dị tật bẩm sinh, đặc biệt là các dị tật bẩm
sinh của tim.
3. Ung thư
Hình 1: Chuyển đoạn tương hỗ giữa nhánh dài của NST 22 và nhánh dài
của NST 9
1
Các bất thường của NST xảy ra ở các tế bào sinh dưỡng là nguyên
nhân của một số loại ung thư ở người. Đến nay đã có hơn 100 trường hợp
tái sắp xếp NST được thấy trên 40 loại bệnh ung thư khác nhau.
Ví dụ như ở bệnh nhân bị bệnh bạch cầu thể tủy mãn (CML: chronic
myelogenous leukemia) có sự chuyển đoạn tương hỗ của một đoạn nhánh
dài của NST số 22 lên nhánh dài của NST số 9 và một phần nhỏ trên đầu
tận cùng nhánh dài NST số 9 được chuyển đến NST 22 tạo ra một hình
ảnh NST 22 nhỏ hơn bình thường (NST Philadelphia). Hậu quả của hình
thức chuyển đoạn này là dẫn đến sự cô lập của các gen nằm cạnh điểm đứt
gãy (break point). Một gen tiền ung thư (proto-oncogene) được gọi là abl
được chuyển từ vị trí bình thường trên 9q sang 22q (hình 1). Sự thay đổi vị
trí này sẽ làm thay đổi sản phẩm của gen abl, làm tăng hoạt tính của
enzyme tyrosine kinase gây ra hiện tượng ác tính của các tế bào tạo máu
(hematopoietic cells).
IV. Các hội chứng thường gặp liên quan đến bất thường NST
1. Hội chứng Down
1.1. Nguyên nhân và tần số
Đây là trường hợp bất thường NST được gặp phổ biến nhất. Khoảng
95% trường hợp xảy ra do thừa một NST 21(trisomy 21), 4% do chuyển
đoạn không cân bằng liên quan đến nhánh dài của NST 13, 14, 15 (đa số
trường hợp là NST 14) (hình 2) và nhánh dài của NST 21 hoặc giữa NST
21 và 22. Khoảng từ 1 đến 3% trường hợp Down ở dạng khảm với sự có
mặt của 2 dòng tế bào, một dòng bình thường
và một dòng thừa 1 NST 21.
Hình 2: Hội chứng Down
do chuyển đoạn NST 14,
21; 46,XX,-14,+t(14q;21q)
Khoảng 90 - 95% trường hợp trisomy 21
có NST 21 thừa được nhận từ mẹ và có sự liên
quan chặt chẻ giữa sự gia tăng tuổi mẹ với
nguy cơ sinh con bị trisomy 21. Ở những bà
mẹ dưới 30 tuổi nguy cơ sinh con bị thể tam
nhiễm 21 là 1/1000, ở các bà mẹ trong độ tuổi
35 nguy cơ này là 1/400, ở các bà mẹ 40 tuổi là
1/100 và ở các bà mẹ 45 tuổi là 1/50.
1.2. Biểu hiện lâm sàng (hình 3)
Trẻ mắc hội chứng Down có khuôn mặt khá điển hình với mũi tẹt,
mắt xếch, có nếp quạt ở góc trong của mắt, gáy phẳng, tai nhỏ, lưỡi dày
v.v.... 50% trẻ này có rãnh khỉ trong lòng bàn tay (simian crease), giảm
trương lực cơ. Chậm phát triển tinh thần - vận động. Trẻ mang karyotype
dạng khảm có biểu hiện nhẹ nhàng hơn. 40% trẻ Down bị tật tim bẩm
2
sinh, khoảng 3% số trẻ bị dị tật của ống tiêu hóa. Trẻ có nguy cơ bị bệnh
bạch cầu cao gấp 15 đến 20 lần hơn trẻ bình thừơng, dễ mắc các bệnh
nhiễm khuẩn đặc biệt là nhiễm khuẩn hô hấp.
(a) (b) (c)
Hình 3: Khuôn mặt của trẻ mắc hội chứng Down: (a) nhìn thẳng; (b) nhìn
nghiêng; (c) bàn tay với rãnh khỉ
1.3. Nguy cơ tái phát
Nguy cơ sinh thêm con bị trisomy 21 ở cặp bố mẹ đã có con bị
trisomy 21 khoảng 1%, nguyên nhân của sự gia tăng này không được rõ.
Đối với những người mang chuyển đoạn cân bằng, nếu mẹ là người mang
nguy cơ sinh con mắc hội chứng Down vào khoảng 10 - 15% và khoảng
1 - 2% nếu bố là người mang.
2. Hội chứngEdward (thể tam nhiễm18) (47,XY, +18)(47,XX,+18)
2.1. Nguyên nhân và tần số
Thể tam nhiễm 18 là loại thể tam nhiễm được gặp phổ biến vào hàng
thứ hai trong số các trường hợp thể tam nhiễm của NST thường.
Hơn 95% trường hợp hội chứng Edwards là do thể tam nhiễm 18,
dạng khảm chỉ chiếm một tỷ lệ nhỏ. Sự xuất hiện thể tam nhiễm 18 liên
quan tới sự gia tăng tuổi mẹ và 90% trường hợp NST 18 thừa được nhận
từ mẹ. Trên 95% trường hợp thai mang thể tam nhiễm 18 bị sẩy ngẫu
nhiên trong thai kỳ.
2.2. Biểu hiện lâm sàng (hình 4)
Trẻ có trọng lượng sơ sinh thấp. Khuôn mặt điển hình với tai nhỏ,
vành tai vễnh ra ngoài, miệng nhỏ, há ra khó khăn. Xương ức ngắn. Bàn
tay điển hình với ngón trỏ đè lên trên ngón giữa. Hầu hết các trẻ này đều
mắc các dị tật bẩm sinh quan trọng như tật tim bẩm sinh (thường là khuyết
tật của vách ngăn tâm thất), thoát vị rốn, thoát vị hoành v.v...
Khoảng 50% trẻ mắc hội chứng này chết trong tháng đầu tiên, chỉ có
3
khoảng 10% sống đến 12 tháng tuổi. Các trường hợp thể tam nhiễm 18
sống tới tuổi thiếu nhi có hiện tượng chậm phát triển nặng nề, hầu hết trẻ
không thể đi được.
(a) (b) (c)
Hình 4: Khuôn mặt của trẻ mắc hội chứng Edward: (a) nhìn thẳng; (b) nhìn
nghiêng; (c) bàn tay điển hình với ngón trỏ đè lên trên ngón giữa
3. Hội chứng Patau (thể tam nhiễm13) (47,XY, +13)(47,XX,+13)
3.1. Nguyên nhân và tần số
Khoảng 80% trường hợp do thừa một NST 13, số còn lại do thể ba
nhiễm cục bộ (partial trisomy) của NST 13 gây ra do đột biến chuyển
đoạn. Giống như trường hợp thể ba nhiễm 21 và 18, sự xuất hiện thể ba
nhiễm 13 cũng có sự liên quan chặt chẻ với sự gia tăng tuổi mẹ. Trên 95%
trường hợp thai mang thể ba nhiễm 13 bị sẩy ngẫu nhiên trong thai kỳ.
(a) (b)
Hình 5: (a) Khuôn mặt của trẻ mắc hội chứng Patau; (b) bàn tay thừa
ngón sau trục
3.2. Biểu hiện lâm sàng (hình 5)
Trẻ có khuôn mặt điển hình với tật khe hở môi hàm, mắt nhỏ, thừa
4
ngón sau trục (post axis) (thừa ngón út). Dị tật của hệ thần kinh trung
ương được gặp phổ biến, đôi khi có thể gặp tình trạng bất sản da đầu vùng
chẩm sau. 90% trẻ này chết trong năm đầu sau sinh. Trẻ bị tật này nếu
sống tới tuổi thiếu nhi thường bị chậm phát triển nặng.
4. Hội chứng Turner (45,X)
4.1. Nguyên nhân và tần số
Tần số xuất hiện hội chứng này là
1/5000 trong số trẻ gái sinh sống nhưng tần số
thể đơn nhiễm X trong thai kỳ chiếm tới 4%
nghĩa là có trên 99% thai mang thể đơn nhiễm
X đã bị sẩy thai ngẫu nhiên.
Bất thường NST ở những người mắc hội
chứng Turner khá đa dạng. Khoảng 50% bệnh
nhân có karyotype 45,X khi đánh giá trên tế
bào lympho ở máu ngoại vi. Khoảng từ 30%
đến 40% ở dưới dạng khảm, phổ biến là
46,XX/45,X, dạng 46,XY/45,X ít gặp hơn
(khoảng 5%). Khoảng 10% đến 20% bệnh
nhân có bất thường NST X như mất đoạn một
phần hoặc toàn bộ nhánh ngắn của NST X. Sự
đa dạng này giải thích sự khác biệt rất lớn
trong biểu hiện kiểu hình của những người
mắc hội chứng này.
4.2. Biểu hiện lâm sàng (hình 6)
Người mắc hội chứng này chỉ có 1
NST giới X trong karyotype, kiểu hình là nữ với các biểu hiện đặc trưng
sau: (1) lùn cân đối; (2) nhi hóa về giới tính và loạn sản buồng trứng;
(3) mang một số các dị tật lớn hoặc nhỏ. Bệnh nhân có khuôn mặt hình
tam giác, lỗ tai ngoài quay về phía sau, cổ rộng và có “màng”, ngực rộng
và có hình khiên. Có thể quan sát thấy tình trạng phù bạch mạch ở bàn tay
và bàn chân của trẻ mắc hội chứng này sau sinh. Nhiều bệnh nhân bị bệnh
tim bẩm sinh. Người mắc hội chứng này không bị chậm phát triển trí tuệ
và hầu hết đều vô sinh.
Hình 6: Người nữ với
hội chứn
g
Turne
r
5. Hội chứng Klinefelter
5.1. Nguyên nhân và tỷ lệ
Hội chứng được gặp với tần số 1/1000 trẻ sơ sinh nam, 50% trường
hợp Klinefelter có NST X thừa xuất phát từ mẹ và có sự gia tăng tỉ lệ theo
tuổi mẹ. Dạng khảm được thấy trong khoảng 15% trường hợp. Mặc dù
5