ĐỀ KHÁNG KHÁNG SINH TRONG
VIÊM PHỔI CỘNG ĐỒNG VÀ VIÊM PHỔI BỆNH VIỆN
TẠI VIỆT NAM VÀ CÁC NƯỚC CHÂU Á
PGS.TS. Trần Văn Ngọc
SỐ PHÂN TỬ THUỐC KHÁNG SINH MỚI ĐĂNG KÝ ĐƯỢC FDA HOA KỲ PHÊ DUYỆT MỖI 5 NĂM
i
i
ớ m h n s g n á h k c ố u h t ố s g n ổ T
IDSA CID 2011
TÁC ĐỘNG CỦA SỰ ĐỀ KHÁNG KHÁNG SINH LÊN TỈ LỆ TỬ VONG, THỜI GIAN NẰM ViỆN
Nhiễm trùng và vi khuẩn gây bệnh Tăng nguy cơ tử vong
Thời gian nằm viện có thể (ngày)
Vi khuẩn huyết MRSA
1.9
2.2
Nhiễm trùng phẫu thuật MRSA
3.4
2.6
Nhiễm trùng VRE
2.1
6.2
1.8 - 5.4
5.7 – 6.5
Nhiễm trùng P. aeruginosa kháng thuốc
5.0
9.0
Nhiễm trùng enterobacter kháng thuốc
2.4 – 6.2
5 – 13
Nhiễm trùng acinetobacter kháng thuốc
Maragakis LL et al. Expert Rev Anti Infect Ther 2008; 6:751–763.
3.6
Tăng 1.6
Nhiễm trùng E. coli hay Klebsiella sinh ESBL hay sinh KPC
DỊCH TỄ HỌC :
Tử vong không giảm từ khi Penicilline được
sử dụng đến nay. Tỉ lệ tử vong đối với bệnh nhân ngọai trú < 1% Bệnh nhân nội trú khoảng 10%-14% Bệnh nhân nhập ICU từ 30%-40%.
Việt Nam: VPCĐ nguyên nhân thường gặp nhất trong các bệnh nhiễm trùng. Sử dụng KS không hợp lý VK kháng thuốc ngày càng tăng .
VIÊM PHỔI NHIỄM KHUẨN HÀNG ĐẦU GÂY TỬ VONG Ở CÁC NƯỚC ĐANG PHÁT TRIỂN
TRIỆU NGƯỜI
WHO 2006
Source: Mathers, C.D., A.D.Lopez, and C.J.L.Murray 2006.”The Burden of Disease and Mortality by Condition: Data, Methods, and Results for 2001.” In Global Burden of Disease and Risk Factor, ed.A.D.Lopez, C.D.Mathers, M.Ezzati, D.T.Jamison, and C.J.L.Murray, table 3.6 new York: Oxford University Press
NGUYÊN NHÂN VPCĐ Ở CHÂU Á
29.2
S. pneumoniae
15.4
K. pneumoniae
15.1
H. influenzae
6.7
P. aeruginosa
4.9
S. aureus
3.1
M. catarrhalis
VKKĐH 25% NT phối hợp 15- 20%
3
M. tuberculosis
36.5
Unknown
0
10
20
30
40
Song JH et al. Int J Antimicrob Agents 2008;31:107-14.
Tình hình S.pneumoniae kháng PNC Cao (>30%) Trung bình (10-30%) Pháp Irland
Thấp (<10%) Ý
Đức Bồ Đào Nha Tây Ban Nha
Anh Hungary Cộng hòa Slovac
Thụy Sỹ Canada Bungari
Benelux Ác-hen-ti-na Rumani
Scandinavia Brazin Thổ Nhĩ Kỳ
Bắc Phi Isreal Mỹ
Pê- ru Arập Saudi Mê-hi-cô
New Zealand Kenia Bắc Phi
Nigeria Thái Lan
Philippines Nhật bản
Singapore Hàn Quốc
Australia Đài Loan
Hồng Kông
Việt Nam
Clinical Microbiology and Infection, Volume 7, Sup 4, 2001
KẾT HỢP ĐỀ KHÁNG PNC VÀ KHÁNG CÁC KHÁNG SINH KHÁC
Cefotaxime Erythromycin TMP/SMX Tetracycline Levofloxacin
Pen S 0 3.2% 6.6% 1.3% 0.1%
Pen I 2.8% 35.1% 49.4% 19.1% 0.3%
Pen R 42.4% 61.3% 92.3% 25.5% 0.7%
R > 3 thuốc : 14% (Whitney, et al. NEJM 343:1917, 2000)
TiẾN TRIỂN ĐỀ KHÁNG QUINOLONES CỦA PHẾ CẦU TẠI HONG KONG
kháng Levofloxacin (MIC >4 µg/ml)
1995 1998 2000
< 0.5% 5.5% 13.3%
Đề kháng của các chủng kháng PNC :
27.3%
Tất cả chủng kháng FQ đều kháng PNC,
cefotax, eryth
(Ho, et al, JAC 48:659, 2001)
Tỷ lệ kháng ampicillin ở các quốc gia Tât TBDương do H. influenzae tiết men beta- lactamase
Quốc gia
% kháng ampicillin
Korea
65% (Protekt 2000)
Hong Kong
18 – 25% (Seto 2003)
Australia
20% (Turnidge 2003)
Singapore
20% (Alexander Project 1999)
Malaysia
25% (Rohani 2000)
Japan
8.5% (Protekt 2000); BLNAR common
Vietnam
49% (P.H.Van, 2006)
TÌNH HÌNH ĐỀ KHÁNG KHÁNG SINH CỦA CÁC VK GÂY VPBV
CÁC VI KHUẨN ĐỀ KHÁNG KS CHỦ YẾU TRONG BỆNH ViỆN
VK Gram dương:
MRSA VRE
VK Gram âm:
PA và Acinetobacter
Kháng Quinolone Kháng Cephalosporin và penicillin Kháng Carbapenem Enterobacteriaceae
Chromosomal beta-lactamases ESBLs Kháng Quinolone Kháng Carbapenem
TÁC NHÂN GÂY VIÊM PHỔI BỆNH VIỆN
14%
6%
42%
4%
10%
24% Acinetobacter baumannii Klebsiella pneumoniae Staphylococcus aureus
Pseudomonas aeruginosa Escherichia coli Khác
Nguyễn Thị Hồng Thủy, KY các công trình NCKH BV Bạch Mai, 2008, tập 2
TỈ LỆ VPTM -2010
Tác nhân gây bệnh
Số lượng
%
A. baumannii P. aeruginosa Klebsiella sp E. coli S. aureus
Tổng
47 9 8 4 9 77
61 11,7 10,4 5,2 11,7 100
Nguyễn hữu Ngoan – 2010
ĐỀ KHÁNG KHÁNG SINH CỦA P.AERUGINOSA
2010
Column 3
Column 2
Column 4
100%
44.40%
44.40%
50.00%
90%
80%
40.00%
33.30%
33.30%33.30%
33.30%
33.30%
70%
60%
30.00%
22.20%22.20%22.20%
50%
40%
20.00%
11.10%
30%
20%
10.00%
10%
0.00%
0%
0.00%
C olistin
m ik acin
Tic ar/cla
A
C efe pi m e
N etil m icin
Pip er/tazo
I m ip e n e m
S ul/C efo p e
C eftazidi m e
M ero p e n e m
G e nta m y cin
Ciproflo x a cin
18
ĐỀ KHÁNG KHÁNG SINH CỦA A.BAUMANNII /VPTM-2009
Column 2
Column 3
Column 4
2010
Linear (2010) 94%
92%
100%
94%94%94%89%
100%
89%85%
81%83%
90%
80%
80%
70%
57%
60%
49%
49%
60%
50%
40%
40%
30%
20%
20%
2%
10%
0%
0%
C olistin
m ik acin
Tic ar/cla
A
C efe pi m e
Pip er/tazo
Im ip e n e m
S ul/C efo p e
C eftria xo n e
C eftazidim e
M ero p e n e m
G e nta m y cin
D o x y cy clin e
N etilm icin Ciproflo x a cin
“SMART” Study
40 trung tâm / 17 nước - 2002 76 trung tâm / 32 nước - 2005 , 93 trung tâm -2007
MYSTIC study Lagamayo et al. AJIC May
2008
Adapted from Chow JW, et al. Surg Infect (Larchmt). 2005;6(4):439–448; Gallagher G, et al. Poster presented at: 17th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases; 31 March–3 April 2007; Munich, Germany. Poster #663.
Acinetobacter spp.
Kháng sinh %kháng KS
2002 72%
%kháng KS 2007 71%
Amp/sulbacta m Amikacin
74%
73%
Ceftazidime
77%
81%
Ciprofloxacin
79%
81%
Imipenem
8%
53%
Pip/tazo
55%
74%
Pseudomonas aeruginosa
Kháng sinh
% kháng 2002
% kháng 2007
Amikacin
23%
17%
Ceftazidime
25%
35%
Ciprofloxacin
36%
31%
Imipenem
19%
30%
Pip-tazo
18%
20%
Tỷ lệ KKS của 4 vi khuẩn G(-) thường gặp
e c n a
i
t s s e R %
1. Tỷ lệ kháng kháng sinh của A. baumannii tại BV Bệnh Nhiệt đới TW
2008
2009
2010
Antimicrobial Agents
n
%R
n
%R
n
%R
Mezlocillin
227
90.7
214
94.9
66
84,8
Ampicillin/Sulbactam
227
55.1
171
69.0
64
45,3
Ticarcillin/Clavulanic
233
74.7
227
81.1
121
83,5
Cefazidime
231
76.2
227
83.7
143
85,3
Ceftriaxone
229
73.4
230
81.3
67
68,7
Cefepime
149
73.2
201
82.1
144
80,6
Aztreonam
115
71.3
78
83.3
63
82,5
Ertapenem
136
80.1
152
84.9
140
85
Imipenem
227
61.7
232
69.8
145
71,7
Meropenem
25
64.0
108
77.8
143
73,4
Amikacin
202
63.9
221
69.7
140
75
Gentamicin
229
72.9
222
75.7
65
75,4
Netilmicin
231
50.2
234
47.9
146
62,3
Tobramycin
215
67.0
218
64.2
63
60,3
Ciprofloxacin
227
69.6
225
78.2
144
77,8
Levofloxacin
223
68.2
229
75.5
134
72,4
Norfloxacin
72.4
231
78.8
7/29/2019
232 National Hospital for Tropical Diseases
24
64
68,8
4. Tỷ lệ kháng kháng sinh của P. aeruginosa tại BV Bệnh Nhiệt đới TW
2008 2009 2010
n %R n %R n %R Antimicrobial Agents
Mezlocillin 160 66,2 86 57,0 54 61,1
Ticarcillin/Clavulanic 173 64,7 82 54,9 54 61,1
Ceftazidime 168 52,4 94 45,7 122 52,5
Ceftriaxone 166 71,7 95 72,6 60 78,3
Cefepime 119 45,4 83 47,0 119 54,6
Ertapenem 58 53,4 48 56,2 57 52,6
Imipenem 174 35,6 97 27,8 122 38,5
Meropenem 47 36,2 42 38,1 59 37,3
Amikacin 160 51,2 86 51,2 121 52,9
Gentamicin 170 56,5 92 46,7 46 54,3
Netilmicin 168 46,4 91 42,9 117 57,3
Tobramycin 146 50,0 88 48,9 53 60,4
Ciprofloxacin 166 39,2 90 44,4 122 54,9
7/29/2019
25
Levofloxacin 167 46,7 83 49,4 122 54,1
Norfloxacin 143 National Hospital for Tropical Diseases 42,7 58 41,4 60 50,0
Tỷ lệ vi khuẩn sinh ESBL gia tăng tại Việt Nam
BỆNH VIỆN Klebsiella spp. E. coli
ASTS program - MOH (2004) 23.7 (n = 485) 7.7 (n = 548)
Chợ Rẫy Hospital (2005) 61.7 (87/141) 51.6 (145/281)
Việt Đức Hospital (2005) 39.3 (55/140) 34.2 (66/193)
Bình Định Hospital (2005) 19.6 (29/148) 36.2 (51/141)
Việt Tiệp Hospital (2005) 25.7 (09/35) 36.1 (22/61)
Bạch Mai Hospital (2005) 20.1 (37/184) 18.5 (28/151)
Bạch mai Hospital (2006) 28.7 (99/347) 21.5 (77/359)
Bạch mai Hospital (2007) 32.5 (105/323) 41.2 (136/330)
* Chương trình ASTS 2002-2006 từ 10 đơn vị thành viên ở Bắc ,Trung, Nam; * Dữ liệu 6 tháng đầu năm 2006
Bạch mai Hospital (2008) 33.7 (85/253) 42.2 (97/231)
ĐiỀU TRị THẤT BẠI CAO KHI MIC CỦA MRSA ĐỐI VỚI VANCOMYCIN CAO
Sakoulas, et. al., 2004 JCM 42:2398; Moise-Broder et al. 2004 CID 38: 1700-5; Hidayat et al. 2006 Arch Intern Med 166:2138-2144; Moise wt al. 2007 AAC 51:2582-6
PHÂN BỐ MIC của MRSA tại Việt Nam (NGHIÊN CỨU TẠI CHỢ RẪY VÀ BẠCH MAI)
100 MRSA: 46 % ≥ 2 mg/L, 93% ≥ 1.5 mg/L
50
40
30
20
y c n e u q e r F
10
0
0.75
2
2.5
0.5
1 1.5 MIC (mg/L)
MICs measured by Etest. 43 isolates from Bach Mai Hospital in Hanoi, 57 isolates from Chợ Rẫy Hospital in Ho Chi Minh City J. Clinical Medicine, Bach Mai hospital, No.35, Dec, 2008
Các yếu tố góp phần làm gia tăng đề kháng kháng sinh
• BN nội trú nặng • Ức chế miễn dịch • kỹ thuật mới /thiết bị mới • Bùng nổ VK kháng thuốc • Kiểm soát nhiễm khuẩn không hiệu quả • Tăng sử dụng KS dự phòng , KS kinh nghiệm • Sử dụng KS nhiều , KS dưới liều , thuốc giả
Patterson JE; Chest 2001
Sử dụng KS - kháng KS
Lạm dụng kháng sinh
Yếu tố nguy cơ đề kháng kháng sinh : Nhiễm trùng BV dùng KS trước (VAP:OR 12.5) Dùng KS phổ rộng (VAP:OR 4.1) Nằm viện dài ngày Thở máy kéo dài (VAP:OR4.1) Sử dụng thiết bị xâm lấn Nằm viện tại : ICU, khoa ghép tạng , lọc máu .
Viêm phổi / NTH liên quan chăm sóc sức khỏe
Nhập viện trước đây Dùng cephalosporin, fluoroquinolone trước đây Cư trú lâu dài tại những trung tâm chăm sóc ( nursing home) Lọc máu
Kollef MH;CID 2000
Giải pháp nào cho tình trạng đề kháng kháng sinh đang gia tăng hiện nay ??
ĐIỀU TRỊ KHÁNG SINH
90%
84%
KS không thích hợp
KS thích hợp
80%
74%
67%
70%
60%
50%
40%
33%
26%
30%
16%
20%
10%
0%
Tổng cộng
E.coli hay Klebsiella
Acinetobacter hay Pseudomonas
Dùng kháng sinh không phù hợp là 74% và phù hợp là 26% (tương tự nghiên cứu của Kollef và cộng sự năm 1998 (73.3%))
Nghiên cứu của Cục QLKCB năm 2009-2010 tại 19 bệnh viện của HN, HCM, HP
Hướng dẫn ADSA/ATS: khuyến cáo điều trị bệnh nhân ngoại trú VPMPCĐ Bệnh nhân nhóm 2
Bệnh nhân nhóm 3
Bệnh nhân nhóm 1
Có sẵn bệnh:
Khỏe mạnh trước đó và không dùng kháng sinh trong vòng 3 tháng trước đó
Trong vùng có tỉ lệ cao(>25%) nhiễm S pneumoniae kháng Macrotide ở nồng độ cao (MIC ≥ 16µg/mL) ( gồm những nhóm không mắc bệnh sẵn)
- Bệnh tim, gan, phổi hay thận - Đái tháo đường - Nghiện rượu - Bệnh lý ác tính - Không có lách
Suy giảm miễn dịch hay điều trị làm
giảm miễn dịch
Dùng kháng sinh trong 3 tháng trước
đó
Những nguy cơ khác gây nhiễm DRSP
A. Fluoroquinolone hô hấp
A. A macrolide B. Doxycycline
(levofloxacin [750 mg], moxifloxacin, gemifloxacin)
B . β-lactam + a macrolide or doxycycline
Guidelines may not account for individual variations between patients or present complete information on drugs and are not intended to replace good clinical judgment. For complete indications, dosing, warnings, and precautions, please consult the full prescribing information for each product.
Adapted from Mandell LA et al. Clin Infect Dis. 2007;44(suppl 2):S27-S72.
Hướng dẫn IDSA/ATS: khuyến cáo điều trị bệnh nhân nội trú VPMPCĐ
Nội trú không ICU
Nội trú, nhập ICU
A.
Fluoroquinolone hô hấp
A. β-lactam + azithromycin hoặc 1
fluoroquinolone hô hấp
B. β-lactam + 1 macrolide
B. Bệnh nhân dị ứng penicillin: fluroquinolon hô hấp
và aztreonam
Nếu nghi nhiễm Pseudomonas
β-lactam kháng pneumococus, kháng pseudomonas + ciprofloxacin hoặc levofloxacin (750 mg) hoặc
β-lactam trên + 1 aminoglycoside
và azithromycin hoặc
β-lactam trên + 1 aminoglycoside
và 1 fluoroquinolone kháng pneumococus (bệnh nhân dị ứng penicillin thay aztreonam cho β- lactam trên)
Nếu nghi nhiễm CA-MRSA: A. Thêm vancomycin hoặc linezolid
Mandell LA et al. Clin Infect Dis. 2007;44(suppl 2):S27-S72.
ĐIỀU TRỊ VPBV
VPBV muộn /có YTNC
VPBV sớm /không YTNC VK đa kháng
VK đa kháng
PRSP (-)
PRSP (+)
Nghi ngờ MRSA
Nghi ngờ Legionella
K. pneumoniae ESBL+ hay nghi ngờ Acinetobacter
Moxifloxacin hay Levofloxacin 750 mg qd
Antipseudomonal ß- lactam / Carbapenem + Hoặc ciprofloxacin 400 mg q8H / levofloxacin 750 mg qd
Moxifloxacin hay Levofloxacin 750 mg qd hay Ceftriaxone hay Ertapenem hay Ampicillin / sulbactam
Carbapenem + Hoặc ciprofloxacin 400 mg q8H / levofloxacin 750 mg qd
Antipseudomonal ß- lactam / Carbapenem + Vancomycin / Linezolid + Hoặc ciprofloxacin 400 mg q8H / levofloxacin 750 mg qd
Hoặc combination of aminoglycoside and azithromycin
Hoặc aminoglycoside
Hoặc aminoglycoside
Adapted from ATS/IDSA. Am J Respir Crit Care Med 2005;171: 388-416
All doses mentioned are for intravenous routes MDR = Multidrug resistant PRSP = Penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae MRSA = Methicillin-resistant Staphylococcus aureus ESBL = Extended-spectrum beta-lactamase
Levofloxacin liều cao đạt được nồng độ đỉnh cao hơn*
25
22.1
Levo 500 mg Levo 750 mg Cipro 500 mg
20
/
15
12.0
ỉ
9.9
10
5.3
5
) L m g µ ( h n đ ộ đ g n ồ N
2.1
1.9
0
Plasma
ELF
*Người tình nguyện khỏe mạnh. ELF=dịch lót biểu mô; liều uống. Gotfried MH, et al. Chest. 2001;119:1114-1122.
Levofloxacin liều cao đạt được nồng độ đỉnh và giá trị AUC cao hơn*
18
180
Tăng 1.9 lần
Tăng 2 lần
16
160
750 mg
500 mg
14
140
/
12
120
/
10
100
) L h • g m
12.1
) L g m
(
(
108
8
80
x a m C
6
60
4 2 - 0 C U A
6.4
4
40
54.6
2
20
0
0
Cmax
AUC0-24
*NgưỜI tình nguyện khỏe mạnh IV đa liều. Raritan, NJ: Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc; January 2003.
Kháng sinh điều trị trong VPBV do A.Baumannii
MDR A. baumanii (In vitro)
MDR A. baumanii (Lâm sàng )
Polymixin B, Imipenem
Colistin + Rifampin
Polymixin B, Rifampin
Colistin + Sulfoperazone /sulbactam
Polymixin B, Imipenem, Rifampin
Colistin + KS khác (gồm cả Meropenem)
Polymixin B, Cecropin
Carbapenem (Meropenem) + Sulbactam
Polymixin B, Rifampin, Ampi/sulbactam
Carbapenenem + Cefoperazone/sulbactam
Polymixin B, Rifampin, Sulfoperazone /sulbactam
Colistin + Meropenem + Sulbactam hoặc Colistine + Carbapenem + Rifampin
Tigecycline
Tigecycline + Carbapenem
Tigecycline + Colistin
Tigecycline + Colistin + Carbapenem
In vitro and in vivo activity of meropenem and sulbactam against a multidrug-resistant Acinetobacter baumannii strain
Wen-Chien Ko1,5, Hsin-Chun Lee5, Shyh-Ren Chiang3, Jing- Jou Yan1, Jiunn-Jong Wu2, Chin-Li Lu4 and Yin-Ching Chuang4*
Time–kill curves of a clinical isolate of A. baumannii, Ab-153, with meropenem (4 mg/L, 0.5 × MIC), sulbactam (4 mg/L, 0.5 × MIC or 8 mg/L, 1 × MIC) or both in combination
Meropenem with sulbactam can exhibit more potent antimicrobial activity
J Antimicrob Chemother 2004;53:393-5
J Med Assoc Thai Vol. 93 No. 2 2010
Colistin khí dung được xem như điều trị bổ sung VAP do VK Gram âm đa kháng : NC tiền cứu
Respir Med. 2007 Nov 28
KẾT LUẬN Kháng thuốc ngày càng trầm trọng trên hầu
hết các vi khuẩn
Nguồn kháng sinh ngày càng cạn kiệt ,
khó trị ,
Tăng tử vong Tăng thời gian nằm viện Tăng chi phí điều trị
CẦN CÓ MỘT CHIẾN LƯỢC MỚI CẦN SỬ DỤNG KS HỢP LÝ VÀ KHÔN NGOAN
12 bước phòng ngừa kháng thuốc
12 Bẽ gẩy mắc xích NT
Ngăn lây truyền
11 Phân lập VK
10 Ngưng trị khi khỏi bệnh
9 Biết khi nào nói không với vanco
Sử dụng KS khôn ngoan
8 Điều trị NT, không trị cư trú VK
7 Điều trị NT , không trị vấy nhiễm
6 Sử dụng dữ kiện vi sinh tại chỗ
5 Thực hiện kiểm sóat KS
4 Tham khảo sự đánh giá của chuyên gia
3 Điều trị hướng đến VK
Chẩn đóan & điều trị hiệu quả
2 Rút catheter
1 Tiêm phòng
Phòng ngừa nhiễm trùng
