ĐIỀU TRỊ NHỒI MÁU NÃO CẤP
BẰNG HEPARIN TRỌNG LƯỢNG PHÂN TỬ THẤP
Đào Tiến Xuân: điều trị nhồi máu não cấp bằng heparin trọng lượng phân tử thấp. Tạp chí Y học TP Hồ Chí Minh, tập 7, phụ bản của số 1, 2003. Trang 117- 125.
BS Đào Tiến Xuân, Khoa Thần kinh BVĐK Kiên Giang, NCS Bộ môn Thần kinh Trường Đại học Y Dược TP HCM
TÓM TẮT
Heparin được dùng từ lâu để điều trị nhồi máu não cấp (NMNC) dù vẫn còn tranh luận về hiệu quả và tính an toàn .Gần đây việc áp dụng heparin trọng lượng phân tử thấp (HTLPTT) đạt kết quả tốt, dễ sử dụng và an toàn hơn so với heparin chuẩn.
Phương pháp: Trong nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng, phân nhóm ngẫu nhiên và mù đơn này, HTLPTT được dùng điều trị NMNC nhằm đánh giá tính hiệu quả, an toàn của phương pháp này. Bệnh nhân NMNC trong 48 giờ sau khởi bệnh (nhóm điều trị ) được tiêm dưới da Nadroparin 4100 UI hai lần/ngày trong 10 ngày. Kết quả ( tỷ lệ chết, tỷ lệ không tự chăm sóc ) ở hai nhóm được tính vào sau mười ngày nhập viện ,vào tháng thứ ba và thứ sáu sau ngày phân nhóm.
Kết quả: Trong tổng số BN khảo sát là 131(64 điều trị, 67 chứng) có 129 BN được đánh giá kết quả sau 3 và 6 tháng phân nhóm. Ở tháng thứ 3 tỷ lệ chết và tỷ lệ không tự chăm sóc ở nhóm điều trị giảm có ý nghĩa (P<0,05) so với nhóm chứng. Ở tháng thứ 6 sự giảm này càng có ý nghĩa hơn ( P<0,01). Tuy nhiên heparin TLPTT chỉ có hiệu quả trên những BN NMN do thuyên tắc mạch từ tim, xơ vữa-hẹp độâng mạch cảnh trong và xơ vữa cung động mạch chủ. Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về kết quả điều trị cũng như biến chứng sau 10 ngày nhập viện giữa hai nhóm.
Kết luận: Với bệnh nhân NMNC trong 48 giờ sau khởi bệnh, HTLPTT có tính an toàn và hiệu quả trong việc giảm tỷ lệ tử vong và tỷ lệ không tự chăm sóc sau sáu tháng trên nhóm NMN do thuyên tắc mạch não từ tim và tổn thương tắc-hẹp động mạch lớn trong và ngoài sọ.
The role of low-molecular-weight heparin in treatment of acute ischemic stroke.
Summary
We studied the therapeutic effects of low-molecular-weight heparin in acute ischemic stroke (AIS). Among 131 patients with AIS during the previous 48 hours randomly assigned into 64 cases treated with low-molecular-weight heparin ( nadroparin ) and 69 controls, 129 had outcomes that were analyzed at 3 and 6 months. 4100 UI nadroparin was given subcutaneously twice daily for a duration of 10 days. The therapeutic effects after 10 days of treatment were assessed by Scandinavian Neurologic Stroke Scale and mortality . Outcomes at the third and the sixth month after randomization were assessed by functional status measured by Barthel index and mortality . By 3 months, there was significant difference between the two groups in death or dependency (P<0.05) in favor of low- molecular-weight heparin. This difference was more significant at the 6th month (P<0.01). Nevertheless low-molecular-weight heparin should not be given to all acute ischemic stroke patients. It was only useful in some stroke subtypes: cardiogenic embolism, internal carotid artery stenosis and aortic atheroslerosis. No significant differences between the two groups in outcomes and complications were observed at 10 days.
Conclusions: For patients with acute ischemic stroke treated within 48 hours of the onset symptoms, low-molecular-weight heparin was effective in improving outcomes at 6 months in some stroke subtypes : cardiogenic embolism, intracranial and extracranial large artery occlusions and stenosis.
ĐẶT VẤN ĐỀ
Nhồi máu não (NMN) chiếm khoảng 85% các trường hợp đột quỵ tại Châu Aâu và Bắc Mỹ và khoảng 70% tại các nước vùng Viễn Đông1 và là bệnh lý có tỷ lệ tử vong cao và để lại nhiều di chứng2,3. Vì vậy nhiều phương pháp điều trị NMN cấp đã được đề xuất như sử dụng thuốc kháng đông( TKĐ), phẫu thuật bóc tách động mạch cảnh, thuốc chống ngưng tập tiểu cầu và thuốc làm tan huyết khối 4,5.
Các TKĐ, đặc biệt là heparin đã là chọn lựa phổ biến của nhiều thầy thuốc trong nhiều thập niên nhưng vẫn còn nhiều tranh luận về lợi ích và an toàn của thuốc6,7,8,9
Gần đây các nghiên cứu điều trị huyết khối tĩnh mạch cho thấy heparin trọng lượng phân tử thấp (TLPTT) có hiệu quả hơn heparin chuẩn, không tăng nguy cơ chảy máu10,11 do ít gây biến chứng giảm tiểu cầu12,13. Ngoài ra, heparin TLPTT do có tính khả dụng sinh học tốt hơn, thời gian bán hủy dài hơn và dễ dung nạp hơn nên việc sử dụng đơn giản hơn và an toàn hơn13,14,15,16 so với heparin tiêu chuẩn giúp cho việc điều trị NMN cấp có nhiều tiến bộ đầy hứa hẹn17,18,19,20.
Tại nước ta, trong tình hình các cơ sở điều trị chưa có đủ điều kiện áp dụng rộng rãi phẩu thuật bóc tách động mạch cảnh cũng như thuốc tan huyết khối trong điều
trị NMN nên phương pháp sử dụng thuốc kháng đông hiện nay vẫn được xem như là phương pháp hữu hiệu, dễ sử dụng. Qua thử nghiệm lâm sàng có phân nhóm ngẫu nhiên và mù đơn này, chúng tôi áp dụng thuốc kháng đông loại heparin TLPTT trong điều trị NMN cấp nhằm đánh giá tính an toàn và hiệu quả của phương pháp điều trị này trong việc giảm tỷ lệ tử vong và giảm tỷ lệ không tự chăm sóc sau sáu tháng mắc bệnh.
PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU :
Là một thử nghiệm lâm sàng,ngẫu nhiên,mù đơn.
Đối tượng nghiên cưú: các BN NMN cấp do huyết khối hoặc do thuyên tắc mạch nhập viện trong vòng 48 giờ sau khởi bệnh. Không đưa vào nghiên cứu nếu BN có bất kỳ một trong các điều kiện sau: hơn 80 tuổi; có hình ảnh xuất huyết não hoặc NMN diện rộng trên phim chụp cắt lớp điện toán (CCLĐT) ; cao huyết áp không kiểm soát đựơc (HA tâm thu hơn 180 mmHg hoặc HA tâm trương hơn 120 mmHg); viêm nội tâm mạc cấp; đang điều trị thuốc kháng đông; vừa mới phẫu thuật hoặc có chảy máu ở bất kỳ vị trí nào trong cơ thể; tiền căn dị ứng hoặc có phản ứng phụ với heparin; số luợng tiểu cầu <150.000/ mL; có các xét nghiệm đông máu (PT, aPTT) bất thường. Các BN NMN cấp với tất cả mức độ nặng nhẹ đều đựơc đưa vào nghiên cứu ngoại trừ ø những BN mà tử vong xem như chắc chắn xảy ra.
Tiến hành nghiên cứu
Đối tượng nghiên cứu được thành hai nhóm chứng và nhóm điều trị. Việc lựa chọn nhóm chứng và nhóm điều trị được thực hiện theo phương pháp phân nhóm ngẫu nhiên.
Phương pháp điều trị
Đối với nhóm chứng:
Bệnh nhân NMN cấp nhập viện trong vòng 48 giờ sau khởi bệnh được điều trị theo phương pháp kinh điển : chống phù não (nếu có )với Mannitol, oxy liệu pháp, hạ huyết áp nếu quá cao, sinh tố B,C, dinh dưỡng, vận động liệu pháp.
Đối với nhóm điều trị:
Song song với liệu pháp kinh điển, BN được điều trị với Nadroparin Calcium (Fraxiparine, Sanofi-Winthrop, Gentilly, France) . Liều Nadroparin Calcium : 0,4 ml dung dịch có 4.100 IU Nadroparin tiêm dưới da mỗi 12 giờ.
Cả hai nhóm chứng và nhóm điều trị :
Được uống aspirin 100 mg/ngày tính từ ngày điều trị thứ 11 đến tháng thứ 6 khi không có chống chỉ định.
Các đánh giá căn bản và xếp phân nhóm ( subtypes ) NMN
Các đánh giá căn bản: tuổi, giới tính, tiền sử bệnh ( cao huyết áp, tiểu đường, cơn đau thắt ngực hoặc nhồi máu cơ tim, NMN hoặc cơn thoáng thiếu máu não trước đó, hút thuốc lá , thời gian từ lúc khởi bệnh đến lúc được điều trị, huyết áp và các dữ kiện lâm sàng khác dùng chẩn đoán phân nhóm của NMN21, có căn nguyên NMN do thuyên tắc từ tim không.
Hệ thống phân nhóm NMN 21 : ( trước khi phân nhóm đã xác định chỉ những BN có tổn thương hệ vận động mới đưa vào nghiên cứu ). Các phân nhóm NMN gồm: Nhồi máu toàn bộ tuần hoàn trước não là một NMN có : (1) rối loạn chức năng cao cấp của não ( rối loạn ngôn ngữ hay rối loạn thị giác không gian), (2) bán manh đồng danh và (3) tổn thương vận động một bên thân tại ít nhất hai trong ba vùng: mặt, tay và chân. Nếu có rối loạn tri giác không thể khám chức năng cao cấp của não hoặc thị trường thì xem như có tổn thương toàn bộ. Nhồi máu một phần tuần hoàn trước não là một NMN có hai trong ba tiêu chuẩn của nhồi máu toàn bộ tuần hoàn trước não hoặc tổn thuơng vận động một bên thân tại một trong ba vùng mặt, tay, chân. Nhồi máu dạng lỗ khuyết là dạng tổn thương vâïn động một bên thân tại ít nhất hai trong ba vùng mặt, tay, chân mà không có rối loạn tri giác. BN bị rối loạn tri giác coi như không bị NMN dạng lỗ khuyết nhưng có thể bị nhồi máu tại vùng tuần hoàn trước toàn phần hoặc một phần. Nhồi máu tuần hoàn sau não là một NMN có tổn thương vận động một bên thân hoặc tứ chi có kèm dấu hiệu tổn thương thân não hoặc tiểu não.
Các khảo sát cận lâm sàng như điện tâm đồ, Doppler mạch, siêu âm tim và X- quang lồng ngực giúp chẩn đoán căn nguyên thuyên tắc mạch não trên BN bị rung nhĩ, các tổn thương xơ vữa-hẹp mạch máu não và xơ vữa cung ĐM chủ. Các NMN dạng lỗ khuyết được xem như có tổn thương tại các mạch máu não nhỏ.
Theo dõi trong thời gian nằm viện
-Lâm sàng : tiến triển của các dấu thần kinh định vị, tri giác, các dấu hiệu thần kinh mới xuất hiện, các biến chứng .
-Cận lâm sàng : thời gian prothrombin( PT), thời gian cephalin-kaolin (aPTT), chụp cắt lớp điện toán não hoặc cộng hưởng từ, số lượng tiểu cầu (làm lần thứ nhất vào ngày đầu nhập viện và lần thứ hai sau 10 ngày điều trị)
Đánh giá kết quả
Kết quả khảo sát được đánh giá vào ngày đầu và sau 10 ngày nhập viện, vào tháng thứ ba và thứ sáu sau khi xuất viện.
Tình trạng tổn thương thần kinh trong thời gian điều trị tại bệnh viện được tính theo Thang điểm đột quỵ não vùng Scandinavia (Scandinavian Neurological Stroke Scale -SNSS)22. Đánh giá sự hồi phục chức năng hoạt động trong ngày bằng chỉ số Barthel.
Kết quả khảo sát được xem là xấu khi BN chết trong thời gian nhập viện hay trong thời gian sáu tháng sau xuất viện hoặc khi BN mất khả năng tự chăm sóc ( chỉ số Barthel ( 8023 ) được đánh giá vào tháng thứ 3 và tháng thứ 6 sau xuất viện.
Phân tích thống kê
Chúng tôi dùng số trung bình, độ lệch chuẩn, các phép kiểm T, kiểm Z, chi bình phương một độ tự do, chi bình phương có hiệu chỉnh Yates để tính toán với khoảng tin cậy 95% ( ( = 0,05)
KẾT QUẢ
Từ tháng 05/1998 đến tháng 1/2002 đã khảo sát và theo dõi được 131 BN . Các BN này được phân nhóm ngẫu nhiên thành nhóm điều trị với nadroparin (n = 64) và nhóm chứng (n = 67). Giữa các nhóm này không thấy sự khác biệt có ý nghĩa (P> 0,05) về các đặc điểm cơ bản : tuổi, giới tính, điểm số SNSS, tiền sử bệnh, tiền căn hút thuốc, phân nhóm đột quỵ, thời gian từ lúc khởi phát đột quỵ đến lúc điều trị, huyết áp. ( Bảng 1)
BẢNG 1 : Đặc điểm cơ bản của BN khảo sát theo nhóm điều trị #
Đặc điểm cơ bản Nadroparin Nhóm chứng
( n = 67 ) ( n = 64 )
Tuổi ( TB ( ĐLC, năm ) 61,84 1,38 63,78 1,32
Giới tính ( nam/ nữ ) 36 / 28 38 / 29
Điểm số theo SNSS (TB ( ĐLC) 28,22 1,29 27,06 1,43
Tiền sử bệnh ( số BN )
+ Tăng huyết áp 47 49
+ Đái tháo đường 7 8
+ Đau thắt ngực hoặc nhồi máu cơ tim 6 5
+ Cơn thoáng thiếu máu não hoặc đột 11 12
quỵ não
Phân nhóm theo căn nguyên
+ Thuyên tắc mạch xuất phát từ tim (RN +/- huyết khối
10 9 trong tim )
15 16 + Xơ vữa-hẹp ĐM cảnh trong
6 8 + Xơ vữa cung ĐM chủ
8 9 + Bệnh mạch máu nhỏ
24 24 + Chưa rõ căn nguyên
Huyết áp ( TB ( ĐLC, mmHg)
+ Tâm thu 153,36 3,52 154,18 3,44
+ Tâm trương 86,72 1,32 85,54 1,08
TB : Số trung bình, ĐLC : Độ lệch chuẩn, BN : bệnh nhân, SNSS: Thang điểm đột quỵ vùng Scandinavia,LS : lâm sàng, HAH : hình ảnh học : P>0,05
Kết quả sau 10 ngày điều trị
Trong thời gian 10 ngày điều trị có 6 BN (4,58%) chết và 15 BN có biến chứng. Nguyên nhân gây tử vong và phân loại biến chứng thể hiện trong bảng 2. Số BN chết ở nhóm điều trị TKĐ là 3/ 64 trường hợp (4,69%) so với 3/ 67 trường hợp (4,48%) chết ở nhóm chứng . Biến chứng ở nhóm dùng TKĐ là 7/ 64 trường hợp (10,93%) so với nhóm chứng là 8/ 67 trường hợp (11,94%). Không thấy có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa hai nhóm BN về tử vong (P=0,95) hoặc biến chứng (P=0,82]
Kết quả sau 3 tháng
Vào cuối tháng thứ 3 sau phân nhóm có 2 BN không tái khám ( 1 thuộc nhóm điều trị và 1 thuộc nhóm chứng do đổi địa chỉ nên mất dấu ). Tử vong ở hai nhóm là 17 (13,17%) , kết quả xấu là 31/ 63 trường hợp của nhóm điều trị và 44/ 66 trường hợp trong nhóm chứng . Nguyên nhân tử vong và tình trạng chức năng của 129 BN được thể hiện tại bảng 3. Nguy cơ bị kết quả xấu ở nhóm điều trị là 0,74 lần so với nhóm chứng (RR-risk ratio=0,74 với P<0,05). Sự giảm nguy cơ này nằm trong giới hạn 0,55-0,99 ( P=0,05) tương ứng với giảm 17% nguy cơ chết và không tự chăm sóc ở nhóm dùng TKĐ (độ chênh lệch của nguy cơ- Risk Difference= - 0,17). Như vậy sau 3 tháng heparin TLPTT đã có hiệu quả trong việc giảm có ý nghĩa (P<0,05) tỷ lệ tử vong và tỷ lệ không tự chăm sóc của BN bị NMNC.
BẢNG 2 : Kết quả sau 10 ngày điều trị : số tử vong, đánh giá lâm sàng thần kinh theo SNSS và kết quả xét nghiệm cận lâm sàng
Nadroparin Nhóm chứng
( n = 64 ) ( n = 67 )
Chết
+ Do đột quỵ 2 3
+ Do NMCT 1 0
+ Tổng 3 3
Biến chứng
Biến chứng sớm làm ngưng dùng thuốc * 3 2
+ XH tiêu hóa nhẹ 1 1
+ Bầm máu tại chỗ tiêm 1 0
+ XH trong ổ nhồi máu 1 1
Biến chứng sau 10 ngày trị liệu 4 6
+ XH tiêu hóa nhẹ 1 1
+ XH trong ổ nhồi máu 1 2
+ NMN tái phát 2 3
Tổng 7 8
Điểm số theo SNSS ( TB ( ĐLC ) 39,08 1,59 37,02 1,70
Tiểu cầu ( TB ( ĐLC / mm3)
+ Trước khi điều trị 244.390,63 245.731,34
8.681, 29 8.838,56
+ Sau 10 ngày điều trị 242.688,52 244.078,13
7.945,77 8.313,79
PT (TB ( ĐLC, %)
+ Trước khi điều trị 90,61 1,60 91,67 1,26
+ Sau 10 ngày điều trị 90,18 1,40 91,58 1,21
aPTT ( TB ( ĐLC, giây)
+ Trước khi điều trị 32,73 0,43 32,99 0,35
+ Sau 10 ngày điều trị 32,57 0,33 33,32 0,24
TB : Số trung bình, ĐLC : Độ lệch chuẩn, KĐ : kháng đông,XH : xuất huyết, TQ: thời gian prothrombine, TCK : thời gian cephalin-kaolin
* Ngưng sử dụng thuốc kháng đông
BẢNG 3 : Kết quả điều trị: tử vong và tình trạng chức năng theo nhóm điều trị
Nadroparin Nhóm chứng
( n = 63 ) ( n =66 )
Kết quả sau 3 tháng
- Chết ( số BN ) 7 10
+ Trong 10 ngày điều trị 3 3
+ Liên quan tai biến nguyên phát 3 2
+ Tai biến tái phát 1 5
- Sống ( số BN )
+ Có khả năng tự chăm sóc 32 22
· Hồi phục hoàn toàn 14 8
· Hồi phục không hoàn toàn 18 14
+ Không khả năng tự chăm sóc 24 34
- Kết quả xấu * 31 44
Kết quả sau 6 tháng
- Chết ( số BN ) 8 12
+ Trong 3 tháng đầu 7 10
+ Liên quan tai biến nguyên phát 1 1
+ Tai biến tái phát 0 1
- Sống ( số BN )
+ Có khả năng tự chăm sóc 37 23
· Hồi phục hoàn toàn 20 12
· Hồi phục không hoàn toàn 17 11
+ Không khả năng tự chăm sóc 18 31
- Kết quả xấu ** 26 43
TB: trung bình, ĐLC : Độ lệch chuẩn, BN : bệnh nhân * Gồm số chết + số không tự chăm sóc ; (2 = 4 ; P< 0,05
X2=7,33 ; P < 0,01
Kết quả sau 6 tháng
Vào cuối tháng thứ 6 sau chia nhóm có 20 BN chết trên tổng số 129 BN( 15,50%)( 2 BN vẫn không tìm được địa chỉ ). Nguyên nhân tử vong và tình trạng chức năng thần kinh được thể hiện tại bảng 3. Kết quả xấu ở nhóm điều trị KĐ là 26 BN (41,27%) và ở nhóm chứng là 43 BN (65%). Nguy cơ bị kết quả xấu ở nhóm dùng TKĐ chỉ là 0,63 lần so với nhóm chứng (RR= 0,63). Kết quả này đáng tin cậy với P< 0,01. Sự giảm nguy cơ này nằm trong giới hạn từ 0,45 đến 0,88 (P=0,05) tương ứng với giảm 23,88% nguy cơ chết và không tự chăm sóc trên nhóm BN dùng TKĐ ( RD= - 23,88%). Như vậy heparin TLPTT đã có hiệu quả làm giảm tỷ lệ tử vong và tỷ lệ không tự chăm sóc có ý nghĩa (P <0,01) sau 6 tháng (Hình 1). Khi đưa 2 BN không theo dõi được do mất dấu và giả sử cả hai đều có kết quả xấu thì giá trị của P vẫn <0,01.
BẢNG 4 : Kết quả xấu (tử vong và mất khả năng tự chăm sóc) theo phân nhóm căn nguyên
Nadroparin Chứng theo căn Phân nhóm nguyên (n= 63) (n= 66)
(kết quả xấu/ số BN)
7/ 9 Thuyên tắc não từ tim * 2/ 10
13/ 16 6/ 15 Xơ vữa-hẹp ĐM cảnh trongï ** 7/ 8 1/ 6 Xơ vữa cung ĐM chủ *** 8/ 9 8/ 8 Bệnh mạch máu nho û 8/ 24 9/ 24 Chưa rõ căn nguyên
43/ 66 Tổng 26/ 63
* RR=0,26 ; Yates = 4,24 ; P< 0,05
** RR=0,5 ; Yates= 3,95 ; P< 0,05
***RR=0,19 ; Yates= 4,42 ; P< 0,05
Phân tích kết quả sau 6 tháng trên các phân nhóm theo căn nguyên ( bảng 4 ) cho thấy có sự giảm nguy cơ kết quả xấu ở các nhóm thuyên tắc não từ tim, xơ vữa- hẹp ĐM cảnh trong và xơ vữa cung ĐM chủ có dùng TKĐ so với nhóm chứng ( lần lượt RR là 0,26 ; 0,5 và 0,19 ). Các kết quả này đáng tin cậy ( P< 0,05). Ở các phân nhóm khác (bệnh mạch máu nhỏ, chưa rõ căn nguyên ) không thấy sự khác biệt có ý nghĩa về kết quả xấu giữa nhóm dùng TKĐ và nhóm chứng (P> 0,05).
BÀN LUẬN
Heparin là chất kháng đông được sử dụng khá lâu để điều trị NMN nhưng vẫn không thiếu tranh luận về hiệu quả và tính an toàn của thuốc, nhất là các biến chứng xuất huyết và giảm tiểu cầu.Vì thế nhiều khuyến cáo nên dùng heparin để điều trị NMN do thuyên tắc mạch có nguồn gốc từ tim24 và trên BN bị rung nhĩ25,26 và NMN đang tiến triển27,28 tuy rằng một số tác giả vẩn chỉ định heparin nhằm ngăn ngừa thuyên tắc mạch não tái phát và hạn chế tổn thương tắc mạch não lan tỏa hơn6,29,30.
Gần đây cùng với việc ứng dụng chụp cắt lớp điện toán và cộng hưởng từ não để có chẩn đoán NMN sớm, chính xác và tạo thuận lợi cho công tác theo dõi, việc sử dụng liệu pháp KĐ sớm cho thấy có kết quả tốt, ít biến chứng xuất huyết 29. Đặc biệt với heparin TLPTT nhờ có cấu trúc phân tử ngắn ít gây giảm tiểu cầu, không làm kéo dài thời gian đông máu nên so với heparin chuẩn ít gây biến chứng xuất huyết hơn31. Một số tác giả cho rằng heparin TLPTT làm giảm khối lượng mô não bị nhồi máu do giới hạn sự phát triển của huyết khối tại vùng thiếu máu não “tranh tối, tranh sáng” (ischemic penumbra) quanh ổ nhồi máu bằng cách tăng cường tuần hoàn phụ18,32, giúp ngăn ngừa biến chứng tắc tĩnh mạch sâu và nhồi máu phổi trên BN NMN33-35 và ngăn ngừa tái phát NMN sớm32,36. Ngoài ra, Jonas và cs qua thực nghiệm trên tế bào não cho rằng heparin TLPTT còn có tác dụng trực tiếp bảo vệ tế bào não chống lại các tổn thương gây nên do thiếu máu não thông qua cơ chế ngăn phóng thích calci nội bào do ức chế các thụ thể IP3 (inositol-1,4,5-triphosphate)37.
Kết quả của khảo sát này cho thấy heparin TLPTT có ích lợi trong việc làm giảm nguy cơ tử vong và tàn tật sau nhồi máu não. Tại thời điểm 3 tháng có sự giảm 17% nguy cơ bị kết quả xấu ( chết hoặc tàn tật không tự chăm sóc ) ở nhóm dùng heparin TLPTT so với nhóm chứng. Chúng tôi cho rằng nguyên nhân chính của kết quả này là do nhóm chứng có nhiều trường hợp tái phát NMN hơn ( 5 ở nhóm chứng so với 1 ở nhóm dùng TKĐ ) nên số tử vong cao hơn. Trên cơ sở đó chúng tôi thử không đưa biến số tái phát khi xét kết quả sau 3 tháng thì thấy không có khác biệt có ý nghĩa thống kê về kết quả giữa hai nhóm BN ((2 =0,61 với p >0,05). Các nghiên cứu khác cho thấy nguy cơ tái phát NMN gia tăng 7,9% ở nhóm BN có xơ vữa mạch trong vòng 30 ngày sau khởi phát bệnh (Sacco và cs38) và nguy cơ này sẽ tăng 26% trong vòng 2 năm sau lần đột quỵ đầu tiên nếu BN có hẹp
động mạch cảnh do xơ vữa 39. Chúng tôi ghi nhận 6 trường hợp tái phát NMN ở cả 2 nhóm đều có bằng chứng của hẹp tắc ĐM cảnh qua khảo sát siêu âm Doppler. Ngoài ra đã có 2 trong 6 trường hợp tái phát NM này có căn nguyên thuyên tắc mạch từ tim và cả 2 trường hợp này đều trong nhóm chứng. Theo nhận xét của Nhóm nghiên cứu thuyên tắc mạch não40 thì tỷ lệ tái phát NMN sớm ở nhóm không dùng kháng đông là 10%.
Trong khoảng thời gian giữa 3 và 6 tháng sau điều trị ở nhóm BN dùng heparin TLPTT có nhiều BN có tiến triển tốt hơn và ít BN có kết quả xấu hơn so với nhóm chứng. Kết quả này tương tự như kết quả ghi nhận của các tác giả Kay và cs18, Kwiecinski và cs41. Có thể là liệu pháp heparin TLPTT đã làm giảm khối lượng mô não bị nhồi máu do hạn chế sự phát triển của huyết khối trong vùng thiếu máu não “tranh tối, tranh sáng” là vùng còn tồn tại đến 48 giờ sau khi bị thiếu máu42 và cũng đã duy trì được lưu lượng máu nuôi tại vùng này18. Như vậy nhóm có dùng TKĐ đã có thêm nhiều khả năng hơn trong việc sống và hồi phục sau đột quỵ.
Khảo sát này ghi nhận có sự giảm có ý nghĩa tỉ lệ tử vong và mất khả năng tự chăm sóc trên những phân nhóm NMN do thuyên tắc mạch từ tim, xơ vữa-hẹp ĐM cảnh trong, xơ vữa cung ĐM chủ có dùng kháng đông so với nhóm chứng vào cuối giai đoạn nghiên cứu. Nghiên cứu IST43 cho thấy TKĐ có kết quả trong việc làm giảm tái phát đột quỵ trên những BN NMN do thuyên tắc mạch từ tim ( tỉ lệ tái phát chỉ là 2,8% ở BN dùng TKĐ trong khi ở nhóm chứng tỉ lệ này là 4,9% ; P<0,01). Nghiên cứu Framingham44 cũng cho thấy tỉ lệ tái phát NMN trong vòng 30 ngày ở những BN NMN có rung nhĩ là 16,7% so với 1,7% trên BN có nhịp xoang và như vậy TKĐ có khả năng làm giảm tái phát NMN trên BN bị rung nhĩ.
Đối với các trường hợp xơ vữa ĐM lớn nghiên cứu TOAST45 ghi nhận tại thời điểm 3 tháng sau NMN, tỉ lệ BN bị xơ vữa ĐM lớn có dùng TKĐ có kết quả tốt là 68,1% cao hơn hẳn khi so với nhóm chứng (54,7%) (P= 0,04). Bendixen và cs46 cũng ghi nhận TKĐ tạo kết quả tốt và rất tốt có ý nghĩa trên BN có xơ vữa ĐM lớn, nhất là trên BN bị hẹp ĐM cảnh trong. Tình trạng huyết khối ĐM cảnh đoạn ngoài sọ và ĐM sống có thể là nguồn gây thuyên tắc mạch cụt ( stump emboli). Đây là yếu tố gây rối loạn huyết động có thể dẫn đến tổn thương thiếu máu não47 và TKĐ có thể giúp phòng tránh NMN trong những trường hợp này. Các trường hợp xơ vữa ĐM chủ đã được Arenco và cs cho là yếu tố nguy cơ độc lập của NMN48. BN bị đột quỵ có mảng xơ vữa ĐM chủ lớn hơn 3,9mm, đặc biệt nếu mảng di động hoặc kèm huyết khối thì nên dùng TKĐ48. Chúng tôi ghi nhận TKĐ không tạo kết quả tốt ởù nhóm bệnh mạch máu nhỏ.
Trong thời gian điều trị tại bệnh viện ghi nhận ở nhóm dùng TKĐ có 7 trường hợp (10,93%) có biến chứng trong đó có 5 trường hợp xuất huyết trong và ngoài sọ nhưng không có trường hợp nào tử vong trong nhóm có biến chứng này. Tỷ lệ của
chúng tôi không khác mấy khi so với tỷ lệ biến chứng của các tác giả khác ( 16,67 % theo Kay và cs18, 12,5% theo Kalafut và cs49 ). Không thấy khác nhau có ý nghĩa về các biến chứng giữa hai nhóm dùng TKĐ và nhóm chứng (P=0,82) .
Trong khảo sát này, các đặc điểm cơ bản kể cả các yếu tố nguy cơ ( tăng huyết áp, thuốc lá …) có phân bố đều ở cả hai nhóm. Vì các BN không biết mình thuộc nhóm nghiên cứu nào, do sự chăm sóc trong và sau điều trị và việc ngừa đột quỵ tái phát là giống nhau ở cả hai nhóm nên chỉ có hiệu quả điều trị với heparin TLPTT là cách giải thích duy nhất cho các kết quả quan sát được. Chúng tôi ghi nhận heparin TLPTT có hiệu quả rõ trên những BN bị thuyên tắc não có nguồn gốc từ tim, bị bệnh lý xơ vữa –hẹp ĐM não lớn và bệnh lý xơ vữa cung ĐM chủ. Các tác giả như Caplan 50, Donnan51 cũng cho rằng không nên dùng TKĐ cho tất cả các trường hợp NMN mà chỉ nên dùng cho những BN bị NMN có tổn thương ĐM lớn trong và ngoài sọ, thuyên tắc mạch não từ tim và bệnh lý huyết khối xoang và tĩnh mạch não. Việc điều trị bằng heparin TLPTT có tính an toàn do không làm tăng biến chứng chuyển dạng xuất huyết não và biến chứng khác18,20, thậm chí an toàn ngay cả trên BN viêm tắc tĩnh mạch não có kèm xuất huyết 52. Ngoài ra, những lợi ích khác của heparin TLPTT so với heparin chuẩn như việc sử dụng đơn giản hơn vì dùng liều cố định ( một đến hai liều tiêm dưới da trong ngày ), có thể tiên đoán được đáp ứng KĐ ở liều cố định 53 và tỷ lệ thấp hơn của giảm tiểu cầu.
KẾT LUẬN
Heparin TLPTT dùng trong điều trị các trường hợp NMN cấp trong vòng 48 giờ sau khởi phát bệnh có tính an toàn và hiệu quả trong việc giảm tỷ lệ tử vong và tỷ lệ không tự chăm sóc và tăng tỷ lệ tự chăm sóc sau 6 tháng trên những BN có thuyên tắc não từ tim, có tổn thương các động mạch lớn trong và ngoài sọ .
Cần thêm các nghiên cứu khác để làm rõ hơn nữa vai trò của heparin TLPTT trong điều trị các thể đặc thù khác của NMN cấp: bóc tách ĐM não, huyết khối tĩnh mạch– xoang tĩnh mạch não, tình trạng tăng đông máu…
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Kay R, Woo J, Kreel L, Wong HY, Teoh R, Nicholls MG. Stroke ubtypes in Hong Kong:the Shatin Stroke Regi living among Chinese try.Neurology1992;42:985-7.
2. Bonita R. Epidemiology of stroke. Lancet 1992; 339 : 342-4.
3. Kaste M. Current therapeutic options for brain ischemia. Neurology 1997; 49 (Suppl 4) : S56 – S59.
4. Barnett HJM,Eliasziw M,Meldrum HE.Drugs and urgery in the prevention of ischemic troke.N Engl J Med 1995;332:238-48.
5. Sherman DG. Advances in stroke management. Neurology 1997; 49 ( suppl 4) : S1-S2.
6. Adams HP Jr, Biller J, Wasek P, et al. Use of antithrombotic drugs in the treatment of acute ischemic stroke: a survey of neurologists in pratice in the United States. Neurology 1989 Dec; 39: 1631-34.
7. Lê Văn Thành. Bệnh học thần kinh. Nhà xuất bản Y Học.TP Hồ chí Minh.1990; trang 144.
8. Rothrock JF,Hart RG.Antithrombotic therapy in cerebrova cular diease. Ann Intern Med 1991;115:885-95.
9. Biller J,Love BB,Gordon DE.Antithrombotic therapy for i chemic cerebrovascular disease.Semin Neurol 1991;11:353-67.
10. Hull RD,Raskob GE,Pineo GF,et al.Subcutaneou low-molecular-weight heparin compared with continuous intravenous heparin in the treatment of proximal-vein thrombosis.N Engl J Med. 1992;326:975-82.
treatment venous deep
11. Leizorovicz A,Simonneau G,Decou u H,Boi el JP.Comparison of efficacy and safety of low molecular weight heparinsand unfractionated heparin in initial thrombosis:a meta-analysis. of BMJ.1994;309:299-304.
12. Warkentin TE, Levine MN, Hirsh J et al. Heparin-induced thrombocytopenia in patients treated with low-molecular-weight heparin or unfractionated heparin. N Engl J Med 1995;332:1330-5.
13. Nurmohamed MT. Low molecular weight heparin(oids) .Clinical investigations and practical recommendations. Drugs 1997 May; 53(5): 736-51.
14. Handeland GF, Abildgaard U, Holm HA, Arnesen K-E. Dose adjusted heparin treatment of deep venous thrombosis:a comparison of unfractionated and low molecular weight heparin. Eur J Clin Pharmacol 1990;39: 107-112.
15. Valentine KA, Hull RD, Pineo GF. Low molecular weight heparin therapy and mortality. Semin Thromb Hemost 1997; 23(2): 173-8.
16. Hirsh J,Levine MN.Low molecular weight heparin.Blood 1992;79:1-17.
17. Bloom JM. Low – molecular-weight heparin for the treatment of acute ischemic stroke. N Engl J Med 1996; 334 : 1407
18. Kay R, Wang KS, et al. LMWH for the treatment of acute ischemic stroke. N Engl. J Med .1995 Dec 14; 333(24):1588-93.
19. Albers GW, Easton JD, Sacco RL, Teal P. Antithrombotic and thrombolytic therapy for ischemic stroke. Chest. 1998;114:683S– 698S.
20. Bath PMW, Iddenden R, Bath FJ. Low-molecular-weight heparins and heparinoids in acute ischemic stroke: a meta-analysis of randomized controlled trials. Stroke. 2000;13:1770 –1778.
21. Bamford J,Sandercock P,Dennis M,Burn J,Warlow C.Classification and natural history of clinically identfiable subtypes of cerebral infarction. Lancet.1991;337:1521-6.
22. Scandinavian Stroke Study Group. Multicenter trial of hemodilution in ischemic stroke: background and study protocol. Stroke 1985;16:885-890
23. Granger C, Dewis LS, Peters MC, Sherwood C, Barrett J. Stroke rehabilitation: analysis of repeated Barthel index measures. Arch Phys Med Rehabil.. 1979;60:14-17.
24. Cerebral Embolism Study Group. Immediate anticoagulation of embolic stroke: a randomized trial. Stroke 1983; 14:668 –6761989; 321:501–507
25. The European Atrial Fibrillation Trial Study Group. Optimal oral antico- agulation therapy in patients with nonrheumatic atrial fibrillation and recent cerebral ischemia. N Engl J Med. 1995;333:5–10.
26. Atrial Fibrillation Investigators. Risk factors for stroke and efficacy of antithrombotic therapy in atrial fibrillation: analysis of pooled data from five randomized controlled trials. Arch Intern Med. 1994;154: 1449–1457.
27. Sherman DG, Hart RG. Thromboembolism and antithrombotic therapy in
cerebrovascular disease. J Ann Coll Cardiol 1986; 8:88B-97B
28. Lodder J, Krijne-Kubat B, van der Lugt PJ. Timing of autopsy-confirmed hemorrhagic infarction with reference to cardioembolic stroke. Stroke 1988; 19:1482–1484
29. Sage JI. Stroke : The use and overuse of heparin in therapeutic trials. Arch Neurol 1985; 42 : 315-17.
30. Turpie AG, Duke RJ, et al. A randomized controlled trial of intravenous heparin for the prevention of stroke progression in acute partial thrombosis stroke. Circulation 1985; 72:536.
31. Carter CJ, Kelton JG, et al. The relationship between the hemorrhagic and antithrombotic properties of low – molecular-weight heparin in rabbits. Blood 1982 ; 59 : 1239-45
32. Meschia JF, Biller J. Manipulation of coagulation factors in acute
stroke.Drugs 1997; 54 Suppl 3: 71-81; dicussion 81-2.
33. Davis R, Faulds D. Nadroparin calcium. A review of its pharmacology and clinical use in the prevention and treatment of thromboembolic disorders. Drugs Aging 1997 Apr ; 10(4): 299- 322.
34. Nunnelee JD. Low molecular weight heparin. J Vasc Nurs 1997 Sept; 15 (3):
94-6.
35. Nurmohamed MT. Low molecular weight heparin(oids)
.Clinical investigations and practical recommendations. Drugs 1997 May; 53(5): 736- 51.
36. Samama MM, Desnoyers PC, Conard J, Bousser MG. Acute ischemic stroke and heparin treatments. Thromb Haemost. 1997 Jul; 78(1): 173-9.
37. Jonas S, Sugimori M, Llinas R. Is low molecular weight heparin a
neuroprotectant ? Ann-N-Y-Acad-Sci .1997 Oct 15;825: 339-93.
38. from onset. Stroke 1992; 23:641– 645
39. Sacco RL, Foulkes MA, Mohr JP, et al. Determinants of early recurrence of cerebral infarction: the Stroke Data Bank. Stroke .1989; 20:983–989
40. North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial Collaborators. Beneficial effect of carotid endarterectomy in symptomatic patients with high- grade stenosis. N Engl J Med 1991; 325:445– 453
41. Cerebral Embolism Study Group. Immediate anticoagulation of embolic stroke: a randomized trial. Stroke 1983; 14:668 –676.
42. Kwiecinski H, Pniewski J, Kaminska A, et al. A randomized trial of fraxiparin in acute ischemic stroke. Cerebrovas Dis. 1995;5:234-8.
43. Heiss WD, Huber M, Fink GR, et al. Progeressive derangement of periinfarct viable tissue in ischemic stroke. J Cereb Blood Flow Metab. 1992;12:193-203
44. International Stroke Trial (IST): a randomized trial of aspirin, subcutaneous heparin, both, or neither among 19,435 patients with acute ischaemic stroke. Lancet .1997;349:1569-81.
45. Lin HJ, Wolf PA, Kelley-Hayes M, et al. Stroke severity in atrial fibrillation: the Framingham Study. Stroke. 1996;27:1760-1764.
46. The publications committee for the trial of ORG 10172 in acute stroke treatment (TOAST) investigators. Low molecular weight heparinoid ORG 10172 (Danaparoid), and outcome after acute ischemic stroke. JAMA. 1998;279:1265-72
47. Bendixen BH, Adams HP, Leira EC, et al. Responses to treatment with a low molecular weight heparinoid or placebo among patients with acute ischemic stroke secondary to large artery atherosclerosis. Neurology. 1998;50:A345.
48. Finklestein S, Kleinman GM, Cuneo R, Baringer JR. Delayed stroke following carotid occlusion. Neurology .1980;30:84-88.
49. The French Study of Aortic Plaques in Stroke Group. Atherosclerotic disease of the aortic arch as a risk factor for recurrent ischemic stroke. N Engl J Med .1996;334:1216-21.
50. Kalafut MA, Gandhi R, Kidwell CS, et al. Safety and cost of low molecular weight heparin as bridging anticoagulant therapy in subacute cerebral ischemia. Stroke.2000;31:2563-2568.
51. Caplan LR. Resolved: Heparin may be useful in selected patients with brain ischemia. Stroke. 2003;34:230-231.
52. Donnan GA, Davis SM. Heparin in stroke: not for most, but the controversy lingers. Stroke. 2003;34:232-233.
53. De Bruijn SF , Stam J .Randomized , placebo-controlled trial of anticoagulant treatment with low-molecular-weight heparin for cerebral sinus thrombosis.Stroke 1999 ; 30 :484-8.
54. Valentine KA, Hull RD, Pineo GF. Low molecular weight heparin therapy and mortality. Semin Thromb Hemost 1997; 23(2): 173-8.
