FARMACOLOGÍA BÁSICA 2008_8

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Carmine Pascuzzo - Lima Trong chương về ông thuốc chống trầm cảm, Habla là cơ bản về những gì nó cũng giống như Conoce "khủng hoảng UNIPOL," bạn nói, cho họ để bệnh nhân ở phòng khám, aunque biến ở mức độ, đại diện cho một loại hình phổ biến tâm trạng.

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Antimaníacos. Litio Carmine Pascuzzo - Lima En el capítulo acerca de antidepresivos, se habló básicamente acerca de lo que se conoce como “Depresión Unipolar”, es decir, de pacientes en los que la clínica, aunque variable en grado, representaba un tipo de humor predominante. Sin embargo, muchos pacientes con depresión pueden presentarse con cierta frecuencia también episodios de “manía”, en los cuales el talante del individuo está elevado, hiperactivo, presenta trastornos del habla, insomnio, trastornos del juicio, inadaptación social, aumento de energía y de la líbido, fuga de ideas y otras manifestaciones, incluyendo posibles ideas delirantes de grandeza, megalomanía o paranoia. No es infrecuente la conducta violenta ni la hostilidad verbal o física hacia objetos o hacia otras personas. Normalmente, debe descartarse cualquier cuadro cardiovascular, aun si la condición parece estable. Igualmente, debe considerarse el estado marital del individuo que puedan afectar al cuadro. Estos episodios de alternancia entre euforia y depresión suelen ser recurrentes y pueden ocurrir muy súbitamente. En estos pacientes “maníaco - depresivos” o con “trastorno bipolar” se afecta la calidad de vida, aumenta hasta 50 veces el riesgo de suicidio y tiene un costo económico prácticamente incalculable. FARMACOLOGÍA DE LA MANÍA En general, el tipo de fármacos que debe usarse para el control de episodios maníacos suele conocerse también como drogas estabilizadoras del humor o del talante, y suelen incluir fármacos como las benzodiazepinas, la clorpromazina, la carbamazepina, el valproato y, sobre todo, el litio, ya que este agente parece no solo ser útil en el episodio de manía, sino que también parece ser un “estabilizante del humor”, retrasando la aparición de episodios adicionales. Puesto que el resto de los agentes mencionados son tratados en otros capítulos, en el presente, se hará énfasis en la farmacología del litio, que es el agente de elección para el tratamiento de los episodios maníacos. This is trial version 611 www.adultpdf.com
MECANISMO DE ACCIÓN DEL LITIO Su mecanismo de acción es desconocido, pero considerando su condición de catión monovalente, es razonable suponer que puede pasar a través de canales de sodio ligados a voltaje, si bien no es un sustrato para la bomba sodio - potasio ATPasa. De esta manera, posiblemente el litio probablemente inhibe la síntesis intracelular de segundos mensajeros tales como el AMPc y el trifosfato de inositol. El litio puede inhibir de manera no competitiva a la fosfatasa de inositol, por lo que tal inhibición puede aumentar fácilmente con la dosis. Aparentemente, en el tejido encefálico el litio puede inhibe la secreción de noradrenalina y de dopamina desde las terminaciones nerviosas, pudiendo intensificar la descarga de serotonina y alterando la recaptación y almacenamiento de catecolaminas y quizás de otras aminas. El litio también tiene como blanco en mamíferos a la glucógeno sintasa cinasa 3, pero el significado de esta interacción no está claro. Su eficacia máxima suele alcanzarse en 7 a 10 días y no parece haber ningún tipo de diferencia sexual de importancia en la misma FARMACOCINÉTICA DEL LITIO El litio debe ser administrado como una sal, es decir, en compañía de un anión. Puede administrarse oralmente, como solución (citrato) o cápsula (carbonato). El litio se absorbe totalmente del tracto gastrointestinal superior en unas ocho horas, pero el pico de concentración se alcanza en alrededor de 1 a 2 h después de la administración aunque en algunos casos se puede llegar a 4 horas. La dosis diaria puede o no dividirse en dos fracciones. Las preparaciones de liberación sostenida generan picos en 4 a 5 h y genera niveles hasta por 4 días. Normalmente, se aceptan como terapéuticas dosis de litio suficientes como para lograr concentraciones plasmáticas de 0,6 - 1,5 mEq/l La vida media del litio es sumamente variable en razón de muy diversos factores, incluyendo diversos determinantes genéticos (usualmente, la vida media es de 12 a 27 horas), por lo que sus concentraciones deben monitorizarse si hay signos de toxicidad y la función renal debe evaluarse regularmente. Puesto que debe ser transportado intracelularmente, el litio primero se distribuye por un período transitorio solamente en el espacio extracelular, acumulándose luego en los tejidos, pues no se une a proteínas plasmáticas. Se excreta totalmente por filtración glomerular, reflejando de una manera muy similar la excreción que fisiológicamente ocurre para el ión sodio. This is trial version 612 www.adultpdf.com
Alrededor de un 80% del litio filtrado se reabsorbe entre el asa de Henle y los túbulos colectores, una reabsorción que puede ser afectada por los diuréticos de asa y por la amilorida. Algunos antiinflamatorios e inhibidores de la enzima convertidora pueden aumentar la reabsorción tubular. REACCIONES ADVERSAS DEL LITIO El problema más importante del litio es su estrecho margen terapéutico, probablemente porque el mismo puede remplazar al sodio y al potasio en diversos sistemas. Usualmente induce polidipsia y poliuria (posible proteinuria) gracias a su efecto renal de retención de sodio y a su capacidad de causar inhibición de la hormona antidiurética. Además, puede causar molestias gastrointestinales y cierta debilidad muscular. La manifestación más relevante (y bastante frecuente) de la toxicidad del litio (especialmente en sobredosis) es la alteración del estado mental, con confusión, tremor, convulsiones e incluso la muerte. En ocasiones, puede haber neuropatía y/o miopatía periférica. El litio se concentra en la tiroides, inhibiendo la síntesis hormonal, por lo que puede haber hipotiroidismo e hipotermia, aunque en algunos casos puede haber tirotoxicosis o hipertermia. Además, puede haber hiperparatiroidismo e hipercalcemia. Esta hipercalcemia puede causar y/o exacerbar diabetes insípida nefrogénica. Entre las modificaciones e1ectrocardiográficas que puede causar el litio se encuentran la depresión (usualmente transitoria) del segmento ST y la inversión de las ondas T en algunas derivaciones. Ocasionalmente, hay disfunción nodal y síncope. Entre otras alteraciones, puede haber erupciones maculopapulares, aumento de peso, edema, y leucocitosis (aunque esta última rara vez tiene verdadera repercusión clínica). La intensidad de la intoxicación por litio es directamente dependiente de la dosis: - Leve: 1,5 - 2,0 mEq/l. Generalmente, hay dolor abdominal, vómitos, diarrea, mareos, ataxia, letargia, nistagmo, xerostomía, disartria. - Moderada: 2,0 - 2,5 mEq/l. Usualmente, se presenta anorexia, temblor severo, vómitos persistentes, hiperreflexia, arritmias, visión borrosa, síncope, delirio. - Severa: > 2,5 mEq/l. Pueden presentarse convulsiones generalizadas, oliguria, coma y muerte Cuando la sobredosis es severa, puede requerirse de diálisis peritoneal o hemodiálisis, aunque esta última normalmente no se requiere si no se alcanzan niveles de unos 4 mEq/l. Si la administración oral, accidental o intencional, se ha realizado relativamente poco tiempo antes, el lavado gástrico puede ser This is trial version 613 www.adultpdf.com
útil (aunque sin carbón activado, porque el litio no lo une); si el consumo fue de una preparación sostenida, la administración de polietilenglicol puede prevenir la subsecuente absorción. Como la intoxicación por litio causa depleción de volumen, el mismo debe ser corregido adecuadamente. USOS CLÍNICOS Naturalmente, el litio es utilizado como agente de elección en combinación para el tratamiento y/o la prevención de los trastornos depresivos bipolares, y hay evidencia de que puede mostrar un efecto sinérgico con otros agentes como los antidepresivos tricíclicos y los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina en esos pacientes. También ha demostrado utilidad en los trastornos unipolares. Cuando el paciente es hospitalizado, el litio se utiliza en más del 70 % de los casos. Aún ante esta utilización tan generalizada y de su eficacia tan marcada, la toxicidad del litio es tan alta que su lugar como agente de primera elección está cambiando lentamente hacia drogas como diversos anticonvulsivantes y agentes antipsicóticos, incluyendo aquellos que son “atípicos”. Al igual que sucede para otros agentes psicotrópicos en la actualidad, se está experimentando con agentes que podrían ser realmente revolucionarios, incluyendo distintos tipos de drogas neuroprotectoras y neurotróficas. También puede ser usado en el tratamiento del alcoholismo, trastornos esquizoafectivos, la agresividad y ciertos tipos de cefalea recurrente. BIBLIOGRAFÍA Alda M. 1999. Pharmacogenetics of lithium response in bipolar disorder. J Psychiatry Neurosci; 24(2): 154 - 8. Gard PR. 2002. Human Pharmacology. New York, NY, USA: Taylor & Francis e - Library. Geddes JR, Burgess S, Hawton K, Jamison K, Goodwin GM. 2004. Long - Term Lithium Therapy for Bipolar Disorder: Systematic Review and Meta - Analysis of Randomized Controlled Trials. Am J Psychiatry; 161: 217 - 22. Glick ID, Suppes T, DeBattista C, Hu RJ, Marder S. 2001. Psychopharmacologic Treatment Strategies for Depression, Bipolar Disorder, and Schizophrenia. Ann Intern Med; 134: 47 - 60. Kandel ER. 2000. Disorders of Mood: Depression, Mania, and Anxiety Disorders. En: Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM eds. Principles of Neural Science. p. 1209 - 26. McGraw - Hill. New York. USA. Keck P, Husseini M. 2002. Current and Emerging Treatments for Acute Mania and Long - Term Prophylaxis For Bipolar Disorder. En: Davis KL, Charney D, Coyle JT, Nemeroff C, eds. Neuropsychopharmacology: The Fifth Generation of Progress. p.: 1110 - 8. American College of Neuropsychopharmacology. This is trial version 614 www.adultpdf.com
Luna M, Hamana L, Colmenares YC, Maestre CA. 2001. Ansiedad y Depresión. AVFT; 20(2): 111 - 22. Madalena Volpe F, Tavares A, Correa H. 2003. Naturalistic evaluation of inpatient treatment of mania in a private Brazilian psychiatric hospital. Rev Bras Psiquiatr; 25(2): 72 - 7 Majeroni BA, Hess A. 1998. The Pharmacologic Treatment of Depression. J Am Board Fam Pract; 11(2): 127 - 39 Shelton RC. 1996. Treatment - Resistant Depression: Therapeutic Approaches. Medscape Mental Health; 1(2) http://www.medscape.com/Medscape/psychiatry/journal/1996/v01.n02/mh65.shelton/mh65.shelton .html Timmer RT, Sands JM. 1999. Lithium Intoxication. J Am Soc Nephrol; 10: 666 - 74. Viguera AC, Tondo L, Baldessarini RJ. 2000. Sex Differences in Response to Lithium Treatment. Am J Psychiatry; 157: 1509 - 11 Williams RSB. 2005. Pharmacogenetics in model systems: Defining a common mechanism of action for mood stabilizers. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry; 29(6): 1029 - 37. Yatham LN, Grossman F, Augustyns I, Vieta E, Ravindran A. 2003. Mood stabilisers plus risperidone or placebo in the treatment of acute mania: International, double - blind, randomised controlled trial. The British Journal of Psychiatry; 182: 141 - 7 Haz que las cosas sean tan simples como deben serlo, nunca más simples Albert Einstein La psicofarmacología requiere de sentido del humor. A veces, el mejor uso de la medicina basada en la evidencia es recordar qué poca evidencia es la que tenemos. Thomas Kramer Si tratas de disfrazar algo para que parezca loco - y tu sabes que luce loco el hacerlo - , entonces no puedes estar loco, ¿o sí? Peter Atkins (Morningstar) This is trial version 615 www.adultpdf.com
Farmacoterapia de la Enfermedad de Alzheimer Carmine Pascuzzo - Lima La Enfermedad de Alzheimer es la enfermedad degenerativa más frecuente, alcanzando una tasa de hasta 5 % entre los mayores de 65 años, que va creciendo hasta que en los mayores de 80 años se hace de alrededor de 30 %. Esta enfermedad es una forma de demencia y se caracteriza por dos puntos cardinales: Deterioro del nivel previo de funcionamiento e interferencia significativa con el trabajo y/o las actividades sociales habituales; naturalmente, este mal se asocia a grandes costos de salud (más de 100 billones de dólares anuales en Estados Unidos solamente). La Enfermedad de Alzheimer es una demencia neurodegenerativa de progreso lento y de tipo “primario”, en el sentido de que la pérdida de estructura y/o función neuronal es de causa aún desconocida. Esta enfermedad responde ante intervenciones grupales psico - educativas o técnicas de neuro - rehabilitación y por mucho tiempo se consideró que era farmacológicamente intratable; sin embargo, en las últimas décadas se han encontrado diversos agentes que, aunque no pueden detenerla, pueden retrasar (y revertir hasta cierto punto) el curso de la enfermedad. La degeneración en la Enfermedad de Alzheimer comienza de manera selectiva en el hipocampo, lo que explica el trastorno básico desde el punto de vista de la memoria. Según la mayoría de los estudios, el déficit de acetilcolina juega un papel central en la patogenia de esta enfermedad (pérdida de hasta 50 % de esta actividad). El campo de la farmacoterapia de la Enfermedad de Alzheimer es muy dinámico y se esperan grandes cambios en los próximos años. FARMACOTERAPIA DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER El tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer se fundamenta en la actualidad en el intento de corregir el imbalance de la neurotransmisión, principalmente por intervención a nivel de las sinapsis colinérgicas y glutamaérgicas, que son las que están principalmente asociadas con la memoria y el aprendizaje. This is trial version 616 www.adultpdf.com
Drogas Colinomiméticas Teóricamente, podría haber utilidad clínica con el uso de cualquier tipo de colinomimético de acción central, pero se ha determinado que los agonistas (arecolina, pilocarpina, betanecol, oxotremorina, milamelina, xanomelina) y los agentes de acción presináptica (lecitina, deanol, sales de colina) no son muy eficaces y además se asocian más a Reacciones Adversas Medicamentosas. Así, la farmacoterapia desde el punto de vista colinérgico se basa fundamentalmente en el uso de fármacos inhibidores de la enzima acetilcolinesterasa, que generan un aumento de la acetilcolina endógena a nivel de las sinapsis y proporcionan alivio en pacientes con clínica leve a moderada. Entre otras posibilidades, se han ensayado el metrifonato, la fisostigmina, la eptastigmina, la huperzina A, la velnacrina, la suronacrina y la velnacrina. El siguiente cuadro muestra los principales inhibidores de la colinesterasa usados en el tratamiento paliativo de la Enfermedad de Alzheimer: Dosis Fármaco BD * Reacciones Adversas diarias Náusea, vómitos, diarrea, pérdida de peso. Interacciones: 85 % 3 Antidepresivos (amitriptilina, paroxetina, fluoxetina, Galantamina ** fluvoxamina) y otros anticolinérgicos. AiNEs Náusea, vómitos, pérdida de peso, malestar estomacal, debilidad 40 % Rivastigmina muscular. Interacciones: AiNEs 2-3 Náusea, diarrea, neutropenia. Interacciones: AiNEs Eptastigmina 3-8% 12 Interacciones: AiNEs Fisostigmina Náusea, diarrea, vómitos (dosis - dependientes). Interacciones: 100 % 1 Donepezil AiNEs 17 - 33 4 Náusea, diarrea, posible daño hepático. Interacciones: AiNEs Tacrina *** % 4 Náusea, diarrea, posible daño hepático. Interacciones: AiNEs Velnacrina *** 1 Náusea, diarrea, neutropenia. Interacciones: AiNEs Metrifonato *Biodisponibilidad oral ** La galantamina también actúa como agente alostérico en el receptor colinérgico nicotínico. *** También inhiben a la butirilcolinesterasa This is trial version 617 www.adultpdf.com
Como estas drogas en general favorecen la posible aparición de diversas manifestaciones de enfermedad ácido - péptica, los antiinflamatorios no esteroideos (AiNEs) deben usarse con mucha precaución en estos pacientes. Todos estos agentes han mostrado hasta la fecha una efectividad clínica muy similar, pero lamentablemente no son de mucha utilidad en pacientes en etapas avanzadas de la enfermedad de Alzheimer. Drogas de acción no - colinérgica Se ha comprobado que los agentes con acción anti - glutamaérgica (específicamente contra el receptor NMDA) pueden ser beneficiosos en el tratamiento paliativo de la Enfermedad de Alzheimer). Este tipo de agentes bloquea los efectos tóxicos asociados con el glutamato excesivo, regulando su activación; en general, se reservan a pacientes con mayor afectación clínica. El único agente en uso clínico es la memantina, que se considera una droga nootrópica y que actúa bloqueando competitivamente los receptores NMDA. Normalmente, se administra una o dos veces al día, en combinación o no con anticolinesterásicos (especialmente donepezil). Entre sus reacciones adversas se encuentran las siguientes: Mareo, cefaleas, estreñimiento, inquietud, confusión, acatisia; entre sus posibles interacciones se encuentran las que puede presentar con otros antagonistas NMDA, como amantadina (antiviral), con el dextrometorfano (antitusígeno), y con la ketamina (anestésico). Otra droga que aguarda por su aprobación por la FDA es la propentofilina, cuyo mecanismo de acción es la inhibición de la recaptación de adenosina, que se usa tres veces al día. Entre las reacciones adversas que se le asocian se encuentran los trastornos gastrointestinales, mareos, cefaleas y pirosis. Otras Drogas de posible utilidad: El estrés oxidativo es otro de los mecanismos fisiopatológicos que intervendrían en la neurodegeneración propia de la enfermedad de Alzheimer, motivo que ha conducido a la realización de ensayos terapéuticos con vitamina E, selegilina, Gingko biloba y estrógenos. En cuanto a la vitamina E, se señala un retraso de la progresión funcional y en la necesidad de institucionalización, pero sin cambios en la esfera cognitiva. Las supuestas propiedades neuroprotectoras de Gingko biloba no han sido probadas en buenos estudios. Evidencia in vivo e in vitro señala que ciertos AiNEs podrían ser de utilidad, al igual que algunos corticoesteroides; en ambos casos, el efecto vendría dado por reducción de la inflamación asociada a la placa amiloide. El uso de estrógenos como terapia de sustitución en la mujer también parece asociarse a un menor riesgo de enfermedad de Alzheimer. This is trial version 618 www.adultpdf.com
Aunque los niveles elevados de colesterol influirían en el metabolismo anormal del amiloide, el uso de agentes como las estatinas no se ha mostrado del todo útil. La inmunoterapia no está muy avanzada aún, pero se propone detener la progresión por medio del aclaración de las placas ya existentes. Igualmente, se prueban actualmente diversos posibles inhibidores de las secretasas β y γ, lo que disminuiría la síntesis beta - amiloidea. Finalmente, ha surgido una asociación todavía controvertida entre cobre, hierro y zinc y la fisiopatología de la enfermedad de Alzheimer, por lo que el clioquinol, un agente quelante que inhibe la unión del zinc y del cobre al betaamiloide, podría disminuir los niveles de esta molécula; igual efecto podría observarse con el uso de desferrioxamina. En un tiempo, se usaron los calcioantagonistas como la nitrendipina para la prevención de la muerte celular (disminuyen el influjo de calcio durante los inicios de la apoptosis). Tratamiento de manifestaciones neuropsiquiátricas asociadas: En la enfermedad de Alzheimer no es infrecuente la presentación de manifestaciones que no están directamente relacionadas con la cognición. Estas manifestaciones deben ser tratadas, con el objeto de mejorar la calidad de vida del paciente. Entre otros tipos de manifestaciones, se tienen las siguientes: - Percepción sensorial anormal: El paciente puede presentar distintos tipos de alteración de la percepción, incluyendo la aparición de alucinaciones, delirios y, a veces, psicosis franca. Estas manifestaciones suelen responder bien a los antipsicóticos típicos o atípicos, como por ejemplo la risperidona, la olanzapina y la quetiapina. - Trastornos psicomotores: Pueden variar desde la simple agitación nerviosa hasta la franca agresión. El tratamiento de elección es con benzodiazepinas, pero dado que su uso prolongado conduce casi indefectiblemente a resistencia, se han probado otros agentes, como la trazodona, el citalopram y ciertos anticonvulsivantes, como carbamazepina y ácido valproico. - Estado de ánimo y trastornos emocionales: La depresión es el trastorno emocional más frecuente y son de elección para su tratamiento los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, como la paroxetina y la sertralina. - Alteraciones de la personalidad: La apatía y la pasividad están entre las manifestaciones más frecuentemente asociadas a la Enfermedad de Alzheimer. Dada la interrelación fenomenológica entre la apatía y la depresión, los antidepresivos deberían ser útiles para el tratamiento paliativo de estos trastornos, pero los datos hasta ahora no apoyan esa posibilidad. Parece ser que los fármacos de uso This is trial version 619 www.adultpdf.com
habitual para el tratamiento de la Enfermedad, como los anticolinesterásicos tienen de por sí tener un efecto beneficioso para aminorar las conductas apáticas y pasivas. Posibles Drogas con Acción Profiláctica: Gracias al efecto antiinflamatorio de los AiNEs, existe la posibilidad, no bien estudiada aún, de que los mismos puedan proteger al Sistema Nervioso Central de los daños inflamatorios precoces de la Enfermedad de Alzheimer, impidiendo o retrasando su aparición. En este sentido, podría ser de utilidad también el uso de múltiples antioxidantes. Existe evidencia observacional de que el uso prolongado de estatinas puede asociarse al retraso de la aparición de la enfermedad de Alzheimer. APÉNDICE: ENFERMEDAD DE ALZHEIMER La Enfermedad de Alzheimer es una demencia progresiva que tiene el déficit de memoria como uno de los síntomas más tempranos y pronunciados, habiendo sido descubierta por Alois Alzheimer en 1906. Por lo general, el paciente empeora progresivamente, mostrando problemas perceptivos, del lenguaje y emocionales a medida que la enfermedad va avanzando; la enfermedad se asocia al desarrollo de placas y ovillos de fibras que van recubriendo el cerebro. Etiopatogenia de la Enfermedad de Alzheimer A pesar de que la enfermedad de Alzheimer es la causa más común de demencia, su etiopatogenia aún no está claramente establecida y se plantean múltiples hipótesis. Según algunos autores, la enfermedad podría comenzar temprano en la vida y resultar de interacción de estresores genéticos o ambientales, que varían en el tiempo y aumentan con la edad; en los susceptibles, se dispararía una cadena de anormalidades de la señalización, con anormalidades bioquímicas que llevarían a la disfunción celular, la falla de la neurotransmisión (colinérgica, serotoninérgica y adrenérgica) y la muerte celular. La teoría etiopatogénica dominante es la “hipótesis de la cascada amiloidogénica”, que señala que una disregulación del metabolismo de la proteína precursora del amiloide, en el SNC, conduce a las llamadas placas neuríticas o seniles, que con depósitos extraneuronales anormales con un centro amiloideo, rodeado por neuritas distróficas y componentes inflamatorios. Tal acumulación sería, además, responsable de una serie de procesos patológicos, expresados por ovillos neurofibrilares (depósitos intraneuronales de la proteína citoesquelética tau), muerte celular, mayor reactividad glial y reacción inflamatoria asociada. Como la hipótesis amiloidea no explica la integralidad de la etiopatogenia de la enfermedad, se ha agregado la hipótesis de “tau y ovillos neurofibrilares”, que This is trial version 620 www.adultpdf.com
postula que la fosforilación anormal de la proteína tau sería responsable de la formación de ovillos y la consecuente muerte neuronal. Pese a haberse estudiado por mucho tiempo, no se conoce si el trastorno inicial es el de la muerte neuronal o si es el del aumento de las proteínas amiloides. En contraste con lo indicado, existen diversas teorías que plantean que la base fundamental de la Enfermedad de Alzheimer es la degeneración primaria de ciertos grupos neuronales. Clínica Como otros trastornos degenerativos del SNC, esta enfermedad suele comenzar insidiosamente, progresando lentamente. Usualmente comienza con trastornos de la memoria episódica y fallas del juicio. La segunda etapa se caracteriza por los defectos del lenguaje, apraxias; puede haber parkinsonismo tardío, que lleva finalmente a la postración. Aunque la mayor parte de los casos es esporádica, hay formas hereditarias. Existen varias formas de caracterizar a esta enfermedad: b. Curso rápido o lento. La sobrevida promedio es de 7 a 9 años, dependiendo fundamentalmente en la severidad de la demencia al consultar, la edad de inicio, la aparición precoz de signos extrapiramidales o frontales, alteraciones de la marcha y caídas. c. Formas esporádicas y familiares. Se ha comprobado la heredabilidad de la Enfermedad de Alzheimer en un 1 % de los casos y se han detectado ya varios genes asociados a la misma, como el gen de la proteína precursora del amiloide (PPA), el gen de la presenilina 1 (PS1) y el de la presenilina 2 (PS2). Todas estas mutaciones se asocian a una sobreproducción de beta - amiloide. d. Formas senil y presenil. Aunque no son enfermedades diferentes, se fijó históricamente un límite arbitrario de 65 años; este límite, en realidad, marca las diferencias en las consecuencias familiares de la enfermedad. Las formas hereditarias generalmente son preseniles, y a veces de evolución rápida; algunas formas preseniles hereditarias se asocian a mioclonías, paraparesia espástica, distonía y disartria. e. Formas neuropsiquiátricas. Predominio de los síntomas neuropsiquiátricos, como apatía, agitación, ansiedad, irritabilidad, disforia, conducta motora aberrante, desinhibición, delirio lúcido, alucinaciones, euforia. f. Formas asimétricas, focales y atípicas. En las formas asimétricas la involución predomina en un hemisferio; en las focales existe un defecto focal progresivo. También existen variantes frontales y posteriores, y formas atípicas en que la EA simula otras afecciones. g. Demencias mixtas. La enfermedad de Alzheimer puede asociarse a otras afecciones: vasculares, enfermedad de Parkinson, demencia por cuerpos de Lewy difusos, síndrome de Down y otras. This is trial version 621 www.adultpdf.com
Etapas de la Enfermedad de Alzheimer Etadio 0. Caracterizado aún por independencia en el trabajo, compras, finanzas y actividad social. Etadio 1. Negligencia moderada y dificultades para encontrar palabras además de: Pérdida de objetos, olvido de nombres de familiares y pérdida de la percepción espacial expresada en no saber volver a casa. Etadio 2. Frecuentes y severas quejas de pérdida de memoria y lenguaje, incapacidad de funcionar independientemente fuera de casa. Necesidad de requerir asistencia para higiene, vestido y alimentación. Etadio 3. Dejan de reconocer a su pareja, hijos e incluso su propio reflejo en el espejo. Mutismo o balbuceo incoherente. Alucinaciones, delirios y conductas excéntricas tales como almacenar de todo. También comienzan a darse convulsiones, incontinencia y reflejos infantiles. En general, la Enfermedad de Alzheimer es una afección degenerativa, lentamente progresiva, en la cual las imágenes cerebrales habituales son normales o muestran una involución inespecífica. Generalmente, se inicia con trastornos de la memoria episódica y fallas del juicio. Epidemiología Como ya indicó, la edad se constituye en un verdadero factor de riesgo, al punto que la prevalencia aumenta desde un 5 % en mayores de 65 años, hasta más de 30 % en los mayores de 80 (posiblemente se acerque al 50 % de frecuencia en los centenarios). Aunque no se acepta universalmente, hay indicios de 50 que es más frecuente en pacientes de sexo femenino, Frecuencia (%) 40 quizás por supervivencia selectiva. 30 Parece haber alguna agregación familiar con respecto a esta enfermedad. Aunque se ha encontrado correlación 20 entre la Enfermedad de Alzheimer y las cardiopatías, no 10 se sabe a ciencia cierta si esto implica una relación 0 verdaderamente causal o si se es una asociación espuria. 0 60 65 70 75 80 85 90 95 100 La Enfermedad de Alzheimer es rara en la población Edad (años) negra, pero no se sabe a ciencia cierta si esto se debe a que en esta población la esperanza de vida es menor (relativamente pocos individuos llegan a la senectud). Se han planteado otros posibles factores de riesgo para la Enfermedad de Alzheimer, como el hábito tabáquico, el hábito alcohólico, la trombosis, los niveles de homocisteína y otros muchos. This is trial version 622 www.adultpdf.com
Aunque cabe la duda acerca de si estos pacientes pudieran clasificarse como casos de Enfermedad de Alzheimer, existen cuadros, como la encefalopatía de los boxeadores, en los cuales se describen lesiones semejantes desde el punto de vista cerebral. Diagnóstico El diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer es básicamente clínico, el cual no puede ser de certeza sino hasta la autopsia. En el paciente, pueden realizarse ciertas determinaciones bioquímicas, como las de los niveles de proteínas tau o β - amiloideas en el plasma o el líquido cefalorraquídeo; hay autores que indican que la respuesta pupilar a la tropicamida podría identificar tempranamente el diagnóstico de Enfermedad de Alzheimer. El análisis post - mortem de estos pacientes con demencia puede mostrar la presencia de uniones anormales entre las nuerofibrilllas intracelulares, conteniendo la proteína hiperfosforilada tau y la apolipoproteína E, aparte de placas neuríticas extracelulares (seniles), con contenido de moléculas Beta - amiloideas inslubles, alfa - sinucleína, ubiquitina, apoliproteína B, presenilinas, y alfa - antiquimotripsina, todas ellas consideradas marcadores de la Enfermdad de Alzheimer. Los estudios imagenólogicos y de ciertos marcadores se usan realmente para evitar la presencia de ciertos diagnósticos de exclusión. Existen diversos criterios diagnósticos, como los del grupo de trabajo NINCDS (National Institute of Neurological and Communicative Disorders), que sin embargo muestran solo una moderada concordancia entre clínicos. Cambios estructurales - Pérdida de neuronas: Grandes neuronas corticales, Amígdala, Hipocampo, Corteza entorrinal, Núcleo colinérgico basal del cerebro anterior, Locus ceruleus, Neuronas del rafe dorsal. - Placas neuríticas - Ovillos o Nudos neurofibrilares - Depósito de amiloide - Inflamación - Filamentos de los neurópilos. Depósito de amiloide Tratamiento Ya ha sido explicado en apartados anteriores, pero conviene el saber que las metas especificas del tratamiento de la enfermedad de Alzheimer son las siguientes: Preservar la habilidad cognitiva y funcional, minimizar los trastornos de conducta y retrasar todo lo posible la progresión de la enfermedad. This is trial version 623 www.adultpdf.com
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Antiparkinsonianos Carmine Pascuzzo - Lima La Enfermedad de Parkinson es la enfermedad degenerativa más frecuente después de la Enfermedad de Alzheimer, afectando un 1 - 3 % de la población mayor de 60 años (frecuencia global de hasta 0,5 %). Esta enfermedad es de carácter progresivo e involucra la degeneración de las neuronas dopaminérgicas de la pars compacta de la sustancia negra, habitualmente proyectadas hacia el cuerpo estriado (núcleos caudado y del putamen). Debe destacarse que esta proyección neural es solo parte de la compleja red de conexiones de los ganglios basales, cuyas alteraciones patológicas pueden llevar a distintos trastornos de tipo motor. Aparentemente, también pueden estar involucrados otros grupos neuronales, como por ejemplo las neuronas noradrenérgicas del locus coeruleus. Clínicamente, la enfermedad de Parkinson se evidencia por trastornos motores progresivos que aunque pueden responder inicialmente a la terapia, siempre terminan deteriorando las capacidades del paciente. Estos trastornos motores suelen incluir bradicinesia, alteraciones reflejas, tremor y rigidez. La clínica suele hacerse ostensible cuando se pierde alrededor de 50 % de las neuronas dopaminérgicas (pérdida del 75 - 80% de la transmisión dopaminérgica estriatal), implicando que el desarrollo subclínico puede ser prolongado (hasta una o dos décadas). El apéndice incluye otros detalles sobre la enfermedad. MANEJO FARMACOLÓGICO DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSON Ya que en la actualidad no se puede lograr su cura total, el tratamiento de la enfermedad de Parkinson busca mejorar la calidad de vida de los pacientes, con terapias farmacológicas y no farmacológicas. Estas terapias en el mejor de los casos implican solo la disminución y/o el retraso de la aparición de manifestaciones más serias, por lo que el soporte social y familiar de los pacientes es crucial. Solo de manera reciente ha comenzado el establecimiento de lineamientos de consenso para manejar la enfermedad de Parkinson, pero en general los esquemas se dirigen a la restitución de la función dopaminérgica a nivel estriatal. En la figura anexa se muestran de forma esquemática las diversas posibilidades terapéuticas desde el punto de vista de la terapia farmacológica. This is trial version 626 www.adultpdf.com
Aunque su administración exógena es posible, la dopamina no atraviesa la barrera hemato - encefálica, por lo que se administra su precursor, la levo - dihidroxifenilalanina o levodopa, que será entonces sustrato de la DOPA descarboxilasa para convertirse en dopamina (punto 1 en el esquema). Ya que la levodopa puede metabolizarse antes de pasar al SNC, conviene inhibir las reacciones involucradas: a) Conversión a dopamina, que puede evitarse con inhibidores periféricos de la DOPA descarboxilasa (punto 2 en el esquema) b) Conversión a 3 - O - metildopa, que puede evitarse con por administración de inhibidores de la catecol - O - metiltransferasa (COMT; punto 3a en el esquema) En ambos casos, la intervención farmacológica favorece que más levodopa alcance el SNC, pero la inhibición de la COMT podría incluir beneficios a otros dos niveles: Menor conversión central de levodopa a 3 - O - metildopa (COMT; punto 3 en el esquema) y menor degradación central de la dopamina (punto 3c en el esquema). La dopamina se metaboliza también por la monoamina oxidasa (MAO), por lo que los inhibidores de esa enzima también disminuyen su degradación central (además, disminuyen el metabolismo oxidativo de la dopamina, ver luego; punto 4 en el esquema). El fin de la acción de la dopamina se debe a su recaptación por la terminal sináptica; la inhibición de esta captación prolonga la permanencia de la dopamina en el espacio sináptico (punto 5 en el esquema), lo cual puede lograrse también si se favorece la liberación de dopamina (punto 6 en el esquema). Además de modificar farmacológicamente la transmisión dopaminérgica endógena, puede recurrirse al uso directo de agonistas dopaminérgicos (punto 7 en el esquema). La disminución endógena de la función dopaminérgica en la enfermedad de Parkinson genera un predominio de la función colinérgica por lo que los agentes anticolinérgicos serían también de utilidad al restaurar el equilibrio relativo de los dos sistemas (punto 8 en el esquema). Finalmente, hay diversas This is trial version 627 www.adultpdf.com
intervenciones farmacológicas que buscan más la protección general del SNC antes que acciones específicas en la enfermedad de Parkinson (“neuroprotectores”, ver luego; punto 9 en el esquema). Levodopa. Inhibidores de la DOPA descarboxilasa Ya se indicó que la dopamina no atraviesa la barrera hematoencefálica, por lo que su precursor, la levodopa, se administra en su lugar. La levodopa es captada por los sistemas de transporte facilitado para aminoácidos aromáticos y ya en el SNC, entra a las neuronas dopaminérgicas para convertirse en dopamina. La levodopa se administra con agentes como la carbidopa o la benserazida, que son inhibidores periféricos de la DOPA descarboxilasa ( no cruzan la barrera hematoencefálica); con esto se busca maximizar los niveles centrales de dopamina y minimizar los periféricos. Esto permite reducir las manifestaciones periféricas, como náuseas, vómitos, alucinaciones y trastornos cardiovasculares (taquicardia, arritmias, aumento del consumo miocárdico de O2, hipotensión ortostática, etc.). Lamentablemente, la levodopa tiene una duración de acción corta, que se hace más breve con el progreso de la enfermedad, por lo que se requiere aumentar la frecuencia de dosis (¡incluso hasta cada 90 minutos!). El uso de presentaciones de liberación controlada permite una dosificación menos frecuente (cada 6 - 8 horas), a expensas de una mayor dosis, pues la absorción total se reduce. El tratamiento prolongado con levodopa se asocia con fluctuaciones de la respuesta farmacológica, discinesias y problemas psiquiátricos. Aunque no se sabe con certeza, se cree que el mecanismo de producción de estos trastornos depende de la producción de radicales libres citotóxicos derivados del metabolismo dopaminérgico. Los factores que favorecen estos trastornos pueden relacionarse con la enfermedad (edad de inicio, duración) o con la terapia (dosis de levodopa, duración de la terapia). La fluctuación de la respuesta farmacológica con levodopa aumenta con el avance de la enfermedad, teniendo como máxima expresión el fenómeno de “wearing - off”, que implica el empeoramiento brusco de las manifestaciones de la enfermedad justo antes de la administración de la dosis siguiente. Las opciones terapéuticas incluyen mayor frecuencia de dosificación, el cambio a preparados de liberación controlada o el uso de un agente adicional (aparte de los inhibidores de la DOPA descarboxilasa). Las manifestaciones citadas determinan cierta tendencia a comenzar el uso de la levodopa solo si los trastornos motores del alteran significativamente la calidad de vida del paciente, aún si el diagnóstico hubiera sido precoz; igualmente, se tiende al uso de bajas dosis por el mayor tiempo posible. Pese a lo dicho, la levodopa es aún la droga más eficaz (y económica) para tratar la enfermedad de Parkinson, al punto que la respuesta positiva a la misma puede confirmar el diagnóstico. Los estudios This is trial version 628 www.adultpdf.com
clínicos recientes confirman que aunque los agonistas dopaminérgicos (ver luego) reducen la tasa de discinesias, la levodopa induce mayor recuperación motora, más control en actividades cotidianas y mejor calidad de vida. Aunque los movimientos adventicios pueden alarmar a las personas de su entorno, los pacientes suelen tolerar las discinesias moderadas mucho mejor que los trastornos motores. Agonistas Dopaminérgicos El efecto antiparkinsoniano de estos fármacos se debe a su capacidad de mimificar a la dopamina, sobre todo en los receptores D2 - similares (D2, D3 y D4). Químicamente, se determinan dos tipos básicos de estos agonistas, los ergóticos y no ergóticos. Estos agentes no se metabolizan por vías oxidativas y de esta manera no generan la producción de radicales libres que es propia del metabolismo de la dopamina. Además, su eficacia terapéutica no depende del número de neuronas dopaminérgicas funcionantes, a diferencia de lo que sucede con fármacos como la levodopa o los inhibidores del metabolismo de la dopamina. Por estas razones, el uso conjunto de estos agonistas con levodopa permita reducir la dosis de la misma, disminuyendo la frecuencia de respuestas motoras fluctuantes y discinesia. El tratamiento de la enfermedad de Parkinson podría comenzarse con agonistas dopaminérgicos como monoterapia en ciertos pacientes, sobre todo si son relativamente jóvenes, ya que permiten diferir la terapia con la levodopa. Hay pocas diferencias en eficacia entre estos agentes, por lo que la elección depende de la tolerabilidad para el paciente, del régimen de dosis y del costo. Las ventajas más notables se presentan en la cabergolina, por su dosificación, y en los agonistas no ergóticos, por su ligeramente mejor perfil de reacciones adversas (ver luego). Actualmente se están probando ciertas preparaciones en parches que permitirían mantener niveles más estables por períodos más largos. Agonistas Dopaminérgicos Ergóticos Los representantes básicos son la bromocriptina, la pergolida, la lisurida y la cabergolina. Todos actúan básicamente en los receptores D2, D3 y D4, aunque la pergolida tiene cierta actividad agonista D1 y la bromocriptina tiene actividad antagonista D1. Aunque todos estos agentes tienen una eficacia parecida, los datos clínicos sugieren que la pergolida es más eficaz que la bromocriptina, lo que indica que los receptores D1 pueden ser parte importante de la fisiopatología de la enfermedad de Parkinson. Estos agentes pueden presentar acciones farmacológicas adicionales no dopaminérgicas, incluyendo la posibilidad de unión a receptores adrenérgicos y triptaminérgicos. Entre estos cuatro agentes, la cabergolina presenta una ventaja importante, como lo es el hecho de requerir dosificación solo una vez al día (“agonista dopaminérgico de larga duración”). This is trial version 629 www.adultpdf.com