Khóa luận tốt nghiệp: Khảo sát thực trạng sử dụng vancomycin tại Trung tâm Tim mạch bệnh viện E

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC

NGÔ THỊ NGỌC KHÁNH

KHẢO SÁT

THỰC TRẠNG SỬ DỤNG VANCOMYCIN

TẠI TRUNG TÂM TIM MẠCH BỆNH VIỆN E

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC

Hà Nội – 2022

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC

Người thực hiện: NGÔ THỊ NGỌC KHÁNH

KHẢO SÁT

THỰC TRẠNG SỬ DỤNG VANCOMYCIN

TẠI TRUNG TÂM TIM MẠCH BỆNH VIỆN E

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC

(NGÀNH DƯỢC HỌC)

Khóa: QH.2017.Y

Người hướng dẫn: ThS. DS. Lê Hồng Nhung

ThS. DS. Bùi Sơn Nhật

Hà Nội – 2022

LỜI CẢM ƠN

Lời đầu tiên, tôi xin bày tỏ sự kính trọng và biết ơn sâu sắc tới:

ThS. DS. Lê Hồng Nhung – Phụ trách bộ phận Dược – Trung tâm Tim mạch

– Bệnh viện E,

ThS. DS. Bùi Sơn Nhật – giảng viên bộ môn Dược lâm sàng – Trường Đại

học Y Dược – Đại học Quốc gia Hà Nội

Là những người thầy đã dành thời gian và công sức hướng dẫn, tận tình chỉ

bảo, cũng như hỗ trợ và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình thực hiện

đề tài nghiên cứu, từ những ý tưởng và định hướng đầu tiên cho đến lúc lấy số liệu

và hoàn thiện khóa luận.

Tôi xin gửi lời cảm ơn đến:

Bộ môn Dược lâm sàng, trường Đại học Y Dược, Đại học Quốc gia Hà Nội,

Trung tâm Tim mạch – Bệnh viện E,

Phòng Nghiên cứu Khoa học – Bệnh viện E

Đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi thực hiện và hoàn thiện khóa luận này.

Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn đến ThS. Trần Thị Thu Trang – giảng viên bộ

môn Dược lâm sàng – trường Đại học Dược Hà Nội, đã lên ý tưởng và hỗ trợ cho tôi

trong quá trình nghiên cứu.

Cuối cùng, tôi muốn gửi lời cảm ơn đến gia đình, người thân và bạn bè đã luôn

bên cạnh động viên và hỗ trợ tôi trong suốt quá trình thực hiện khóa luận.

Tôi xin chân thành cảm ơn!

Hà Nội, ngày 06 tháng 06 năm 2022

Sinh viên

Ngô Thị Ngọc Khánh

1

MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1. TỔNG QUAN 2

1.1. Tổng quan về kháng sinh vancomycin 2

1.1.1. Cấu trúc hóa học và tính chất lý hóa 2

1.1.2. Dược động học 2

1.1.3. Dược lực học 3

1.1.4. Cơ chế và dịch tễ đề kháng vancomycin của vi khuẩn 5

1.2. Ứng dụng trên lâm sàng của vancomycin 7

1.2.1. Một số chỉ định của vancomycin 7

1.2.2. Liều lượng 9

1.2.3. Tác dụng không mong muốn và chống chỉ định 11

1.3. Theo dõi nồng độ thuốc và cá thể hóa điều trị với vancomycin trong thực hành 11 lâm sàng

1.4. Một số nghiên cứu về sử dụng vancomycin tại Việt Nam và trên thế giới 14

Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 19

2.1. Đối tượng nghiên cứu 19

2.2. Thời gian và địa điểm nghiên cứu 19

2.3. Phương pháp nghiên cứu 19

2.3.1. Thiết kế nghiên cứu 19

2.3.2. Thu thập dữ liệu 19

2.3.3. Chỉ tiêu nghiên cứu 20

2.3.4. Quy trình thực hiện nghiên cứu 21

2.3.5. Phương pháp xử lý số liệu 22

2.3.6. Các quy ước trong nghiên cứu 23

Chương 3. KẾT QUẢ 26

3.1. Khảo sát một số đặc điểm lâm sàng, vi sinh trên các bệnh nhân sử dụng 26 vancomycin tại Trung tâm Tim mạch, bệnh viện E

3.1.1. Đặc điểm chung của bệnh nhân 26

3.1.2. Đặc điểm chức năng thận 29

3.1.3. Đặc điểm vi sinh 29

3.2. Đặc điểm sử dụng vancomycin tại Trung tâm Tim mạch, bệnh viện E 31

3.2.1. Mục đích chỉ định và vai trò của vancomycin trong phác đồ kháng sinh 31

3.2.2. Đặc điểm vị trí và liều dùng của vancomycin trong phác đồ kháng sinh 31

3.2.3. Tính phù hợp vi sinh 40

3.2.4. Tác dụng không mong muốn 40

3.2.5. Đặc điểm AUC 41

Chương 4. BÀN LUẬN 43

4.1. Đặc điểm của các đối tượng nghiên cứu 43

4.2. Đặc điểm sử dụng vancomycin 45

4.3. Một số hạn chế trong quá trình nghiên cứu 51

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 52

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

AUC Diện tích dưới đường cong (Area under the curve)

AUC/MIC Tỉ lệ giữa diện tích dưới đường cong và nồng độ ức chế tối thiểu

CAPD Lọc màng bụng lưu động liên tục (Continuous Ambulatory

Peritoneal Dialysis)

CAVH Lọc máu liên tục qua đường động mạch – tĩnh mạch (Continuous

arterio-venous haemofiltration)

CoNS Staphylococci âm tính với coagulase (Coagulase – negative

Staphylococci)

Tỉ lệ giữa nồng độ đỉnh của kháng sinh và nồng độ ức chế tối Cpeak/MIC

thiểu

CRRT Lọc máu liên tục (Continuous Renal Replacement Therapy)

CrCl Độ thanh thải creatinin (Creatinine Clearance)

CVVH Lọc máu liên tục qua đường tĩnh mạch – tĩnh mạch (Continuous

Veno-venous Hemofiltration)

cSSTI Nhiễm khuẩn da và mô mềm có biến chứng (complicated skin

and soft tissue infections)

eGFR Mức lọc cầu thận ước tính (estimated Glomerular Filter Rate)

Khoa hồi sức tích cực (Intensive care unit) ICU

Kháng sinh KS

MDRD

Hiệu chỉnh trong chức năng thận (Modification Diet of Renal Diseases)

MIC Nồng độ ức chế tối thiểu (Minimal inhibitory concentration)

MRSA Tụ cầu vàng kháng methicillin (Methicilin resistant

Staphylococcus aureus)

PK/ PD Chỉ số dược động học - dược lực học

PMA Tuổi sau kì kinh cuối (post-menstrual age)

Nồng độ creatinin huyết thanh (Serum Creatinin) SCr

VISA Tụ cầu vàng nhạy cảm trung gian với vancomycin (Vancomycin-

intermediate Staphylococcus aureus)

VRE Cầu khuẩn ruột kháng vancomycin (Vancomycin-resistant

Enterococcus)

VRSA Tụ cầu vàng kháng vancomycin (Vancomycin-resistant

Staphylococcus aureus)

VSSA Tụ cầu vàng nhạy cảm với vancomycin (Vancomycin-sensitive

Staphylococcus aureus)

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1. Liều sử dụng vancomycin theo từng đối tượng ........................................ 10

Bảng 1.2. Một số phương pháp ước tính AUC vancomycin ..................................... 14

Bảng 1.3. Một số nghiên cứu về tình hình sử dụng vancomycin tại Việt Nam và trên

thế giới ....................................................................................................................... 15

Bảng 3.1. Đặc điểm chung hai nhóm đối tượng trong mẫu nghiên cứu ................... 27

Bảng 3.2. Đặc điểm nhiễm khuẩn của các đối tượng nghiên cứu ............................ 28

Bảng 3.3. Thời gian và kết quả điều trị của đối tượng nghiên cứu .......................... 28

Bảng 3.4. Mức lọc cầu thận ước tính của nhóm bệnh nhân người lớn ..................... 29

Bảng 3.5. Đặc điểm kết quả nuôi cấy vi sinh vật của các đối tượng trong mẫu nghiên cứu ............................................................................................................................. 29

Bảng 3.6. Kết quả vi sinh vật phân lập từ các loại mẫu bệnh phẩm khác nhau ....... 30

Bảng 3.7. Đặc điểm kết quả kháng sinh đồ của các đối tượng trong mẫu nghiên cứu

................................................................................................................................... 31

Bảng 3.8. Phân loại vai trò của vancomycin đối với 42 bệnh nhân ......................... 31

Bảng 3.9. Tổng số phác đồ và thời gian sử dụng kháng sinh của các đối tượng trong

mẫu nghiên cứu ......................................................................................................... 32

Bảng 3.10. Phân loại các phác đồ kháng sinh của nhóm trẻ em .............................. 33

Bảng 3.11. Phân loại các phác đồ kháng sinh của nhóm người lớn ........................ 34

Bảng 3.12. Chế độ liều của người lớn trong mẫu nghiên cứu .................................. 36

Bảng 3.13. Đặc điểm về cách thức sử dụng vancomycin của các đối tượng trong mẫu

nghiên cứu ................................................................................................................. 38

Bảng 3.14. Đặc điểm hiệu chỉnh chế độ dùng vancomycin của mẫu nghiên cứu ..... 39

Bảng 3.15. Đặc điểm phù hợp kết quả xét nghiệm vi sinh của vancomycin ............. 40

Bảng 3.16. Một số phản ứng phụ/ biến cố bất lợi ghi nhận được ............................ 40

Bảng 3.17. Giá trị AUC ước tính trên bệnh nhân nhóm trẻ em ................................ 41

Bảng 3.18. Giá trị AUC ước tính trên bệnh nhân nhóm người lớn .......................... 41

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ

Hình 1.1. Cấu trúc hóa học của vancomycin 2

Hình 1.2. Cơ chế tác dụng của vancomycin trên vách tế bào vi khuẩn 5

Hình 2.1. Sơ đồ tóm tắt quy trình thực hiện nghiên cứu 22

Hình 3.1. Đặc điểm tuổi của các bệnh nhân nhóm trẻ em 26

Hình 3.2. Sự phân bố tuổi của bệnh nhân nhóm người lớn (trung vị, min – max) 27

Hình 3.3.Khoảng cách đưa liều của các phác đồ nhóm trẻ em 35

Hình 3.4. Chế độ liều chia theo cân nặng của bệnh nhân nhóm trẻ em 36

Hình 3.5. Đồ thị thể hiện sự tương quan giữa chế độ liều vancomycin và độ thanh

thải creatinin của các đối tượng nghiên cứu 37

Hình 3.6. Đồ thị thể hiện sự tương quan giữa chế độ liều vancomycin và mức lọc cầu 37 thận của các đối tượng nghiên cứu

ĐẶT VẤN ĐỀ

Thuốc kháng sinh là một trong những phát minh vĩ đại và có tác động sâu sắc

đến nền y học cũng như đời sống con người [65,74], được sử dụng rộng rãi nhằm điều trị, giảm nhẹ triệu chứng, phòng ngừa biến chứng và giảm nguy cơ tử vong của

các bệnh lý nhiễm khuẩn. Tuy nhiên, việc sử dụng kháng sinh không tối ưu đã dẫn

tới thực trạng xuất hiện vi khuẩn kháng kháng sinh, làm giảm hiệu quả và tăng thời

gian, chi phí điều trị [30,82].

Vancomycin là kháng sinh thuộc nhóm glycopeptid, được Cục Quản lý Thực

phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt sử dụng vào năm 1958 [70].

Vancomycin đa số được chỉ định trong những trường hợp nhiễm khuẩn huyết, viêm

phổi, viêm nội tâm mạc, viêm tủy xương, nhiễm khuẩn da và mô mềm [26,36,39].

Năm 1988 và 2002, chủng vi khuẩn Enterococcus faecium kháng vancomycin qua trung gian plasmid và Staphylococcus aureus kháng vancomycin được phát hiện [31],

làm dấy lên mối lo ngại về nguy cơ thiếu đáp ứng đối với điều trị bằng vancomycin

trên lâm sàng, đồng thời đặt ra bài toán về quản lý sử dụng và giám sát điều trị bằng

vancomycin. Trước thực trạng này, Ủy ban Cố vấn Thực hành Kiểm soát Nhiễm trùng

Bệnh viện (HICPAC) đã đưa ra khuyến nghị về ngăn ngừa sự lan rộng của vi khuẩn

kháng vancomycin [43]; bên cạnh đó, nhiều ủy ban và hiệp hội về y tế trên thế giới

đã đưa ra hướng dẫn giám sát sử dụng vancomycin trên lâm sàng.

Bệnh viện E là bệnh viện đa khoa Trung ương hạng I, trực thuộc Bộ Y tế; trong

đó, Trung tâm Tim mạch là một trong bốn trung tâm thuộc bệnh viện E. Bệnh nhân

tại đây đều là những người có bệnh lý và/ hoặc được thực hiện các phẫu thuật, thủ

thuật liên quan đến tim mạch. Do đó, vancomycin là loại kháng sinh được chỉ định

nhằm điều trị các bệnh lý nhiễm khuẩn da và mô mềm, hoặc dự phòng phẫu thuật/

thủ thuật. Tuy nhiên, Trung tâm Tim mạch hiện chưa có văn bản hướng dẫn cách thức

sử dụng cũng như giám sát điều trị bằng vancomycin. Trên thực tế này, chúng tôi đã

thực hiện đề tài “Khảo sát thực trạng sử dụng vancomycin tại Trung tâm Tim mạch

bệnh viện E”. Đề tài nghiên cứu gồm hai mục tiêu:

1. Khảo sát một số đặc điểm của các bệnh nhân sử dụng vancomycin tại Trung

tâm tim mạch, bệnh viện E

2. Mô tả đặc điểm sử dụng vancomycin tại Trung tâm Tim mạch, bệnh viện

E

1

Chương 1. TỔNG QUAN

1.1. Tổng quan về kháng sinh vancomycin

1.1.1. Cấu trúc hóa học và tính chất lý hóa

Vancomycin là kháng sinh glycopeptid nhân 3 vòng phổ hẹp [2], bao gồm bảy chuỗi peptid tạo thành cấu trúc ba vòng và đính kèm với disaccharide bao gồm

vancosamine và glucose. Vancomycin có cấu trúc tinh thể, dạng dimer không đối

xứng [73] và phân tử lượng là 1485 dalton [70]. Ở điều kiện bình thường, bột

Hình 1.1. Cấu trúc hóa học của vancomycin [73]

vancomycin có màu trắng hoặc gần như trắng, tan tốt trong nước, khó tan trong ethanol 96%. Dung dịch 5% pha trong nước có độ pH từ 2.5 – 4.5 [3].

Trong các chế phẩm, Vancomycin được sử dụng ở dạng muối hydroclorid [2]

1.1.2. Dược động học

Hấp thu

Vancomycin hấp thu rất ít qua đường tiêu hóa, do đó đường dùng chủ yếu của thuốc là đường tiêm truyền tĩnh mạch; dạng dùng qua đường uống chỉ được sử dụng trong điều trị viêm đại tràng giả mạc do C. difficile, trong khi đường tiêm bắp gây đau [26]. Ở những người có chức năng thận bình thường, khi truyền tĩnh mạch 1g vancomycin (15 mg/kg) trong 60 phút, nồng độ thuốc tối đa trong huyết tương

khoảng 63 𝜇g/ml, đạt được ngay sau khi truyền xong. Nồng độ thuốc trong huyết

2

tương lần lượt là khoảng 23 𝜇g/L và 8 𝜇g/L tại thời điểm một giờ và 11 giờ sau khi truyền [2,36,39].

Phân bố

Sau khi tiêm tĩnh mạch, thuốc được phân bố rộng rãi trong các tổ chức và các

dịch của cơ thể. Thuốc đạt được nồng độ ức chế vi khuẩn trong dịch màng phổi, dịch

màng ngoài tim, dịch cổ trướng, hoạt dịch. Vancomycin phân bố một lượng nhỏ vào mật và hầu như không thấm vào dịch não tủy (ngoại trừ trường hợp viêm màng não)

[2,36]. Tỉ lệ liên kết protein huyết tương của thuốc là khoảng 30 – 60% – chủ yếu liên kết với albumin và IgA [56]; có thể thấp hơn (khoảng 19 – 29%) ở người bị

giảm albumin máu (bao gồm: bệnh nhân bị bỏng, suy thận giai đoạn cuối). Thể tích phân bố của vancomycin vào khoảng 0,4 – 1,0 L/kg hay 60 L/ 1,73 m2 diện tích bề mặt cơ thể. Thuốc qua được nhau thai, phân bố vào máu cuống rốn [2,36].

Chuyển hóa

Vancomycin chuyển hóa rất ít và hầu như không chuyển hóa, chỉ khoảng 5%

liều thuốc được chuyển hóa [26].

Thải trừ

Vancomycin thải trừ chủ yếu qua thận. Trong vòng 24 giờ đầu sau khi tiêm,

khoảng 75 – 90% liều dùng được thải trừ dưới dạng chất có hoạt tính sinh học qua

quá trình lọc cầu thận, và một lượng nhỏ (dưới 5% liều dùng) được thải trừ qua mật.

Vancomycin có độ thanh thải trung bình qua thận khoảng 0,048 L/ kg/ h; quá trình

bài tiết diễn ra chậm hơn ở người bị suy giảm chức năng thận [39]. Thời gian bán thải

của vancomycin là 4 – 6 giờ đối với người trưởng thành, và 2,2 – 3 giờ ở trẻ em . Đối

với bệnh nhân suy thận, thời gian bán thải của vancomycin dài hơn, có thể lên đến 7 ngày [26,36,39].

1.1.3. Dược lực học

Phổ tác dụng

Vancomycin có khả năng diệt khuẩn đối với hầu hết các vi khuẩn gram dương hiếu khí và kị khí, bao gồm: tụ cầu (đặc biệt là Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, kể cả các chủng kháng methicilin), phế cầu, liên cầu (Streptococcus pyogenes và một số liên cầu khuẩn nhóm B), Actinomyces spp.,

3

Bacillus anthracis, Corynebacterium spp., một số Lactobacilli, Listeria, Clostridium

difficile và hầu hết các chủng clostridia [2].

Vancomycin chỉ có tác dụng kìm khuẩn ở nồng độ thường với một số vi khuẩn

gram dương khác (bao gồm các Viridans streptococci và enterococci như Enterococcus faecalis [1]), và không có tác dụng kháng sinh với các vi khuẩn Gram

âm, Mycobacteria và nấm [2,36,39,48].

Vancomycin có tác dụng hiệp đồng khi kết hợp với aminoglycosid để điều trị nhiễm khuẩn do Staphylococcus aureus, Streptococcus bovis, enterococci, và các liên

cầu nhóm viridans [2,39]. Vancomycin có tác dụng hiệp đồng chống lại

Staphylococcus epidermidis nếu phối hợp với rifampicin hoặc Staphylococcus

epidermidis kháng oxacillin khi phối hợp với cephalosporin. Thuốc cũng có tác dụng hiệp đồng một phần với một số chủng Staphylococcus aureus khi phối hợp với

rifampicin [36].

Trên lâm sàng, vancomycin hiện đang được sử dụng như một lựa chọn đầu tay

trong điều trị nhiễm khuẩn bởi tụ cầu vàng kháng methicillin (MRSA); và cũng là lựa

chọn điều trị hàng đầu cho các bệnh nhiễm trùng do E. faecalis, CoNS, S. epidermidis,

C. jeikeium, C. difficile và Arcanobacterium spp. [52,62].

Cơ chế tác dụng

Vancomycin có tác dụng diệt khuẩn thông qua ức chế quá trình sinh tổng hợp

vách tế bào vi khuẩn bằng cách tạo liên kết với nhóm carboxyl ở các tiểu đơn

vị peptid chứa D-alanyl-D-alanin tự do, làm cản trở sự liên kết chéo của các chuỗi

peptid này trong thành tế bào peptidoglycan đang phát triển, từ đó ức

chế peptidoglycan polymerase và phản ứng tạo thành chuỗi transpeptid [36,39]. Phân tử vancomycin có thể dimer hóa và gắn các nhóm chức lipid vào thành tế bào, giúp

tăng khả năng gắn vào đích D-alanyl-D-alanin và tăng hoạt lực của kháng sinh. Do

kích cỡ phân tử lớn, vancomycin không có khả năng xâm nhập lớp màng ngoài của vi khuẩn gram âm [48]. Ngoài ra, vancomycin còn làm suy yếu tính thấm của màng

tế bào và ức chế quá trình tổng hợp RNA của vi khuẩn [36,39,48]. Do khác vị trí tác dụng nên mặc dù cơ chế tương tự nhau, tình trạng kháng chéo của vi khuẩn đối với vancomycin và các kháng sinh beta-lactam không xảy ra [2].

4

Hình 1.2. Cơ chế tác dụng của vancomycin trên vách tế bào vi khuẩn [48]

1.1.4. Cơ chế và dịch tễ đề kháng vancomycin của vi khuẩn

Cầu khuẩn đường ruột kháng vancomycin

Cầu khuẩn ruột kháng vancomycin (VRE) được báo cáo lần đầu tiên vào năm

1988 ở châu Âu và cho tới nay đã phát triển và lây lan tại nhiều nơi trên thế giới [31].

Vào năm 2013, Trung tâm Kiểm soát và Phòng ngừa dịch bệnh Hoa Kỳ CDC đã phân loại Enterococcus kháng vancomycin là “mối đe dọa nghiêm trọng” [51], cho thấy sự

cần thiết của việc tăng cường giám sát và phòng ngừa tại các cơ sở y tế; đặc biệt khi

VRE có nhiều yếu tố nguy cơ để xâm nhập và gây nhiễm trùng người bệnh: thời gian

nằm viện dài, bệnh nặng, nhỏ tuổi, suy giảm miễn dịch, hoặc từng sử dụng một liệu

pháp kháng sinh trước đó [51,68].

Hai loại kháng vancomycin của cầu khuẩn ruột bao gồm: kháng vancomycin

nội tại và kháng vancomycin mắc phải. Nguyên nhân chính dẫn đến sự đề kháng của

cầu khuẩn ruột với vancomycin được cho rằng do sự lạm dụng sử dụng vancomycin

đường uống, khiến nồng độ vancomycin trong đường tiêu hóa tăng cao đáng kể, tạo

sự thuận lợi cho cầu khuẩn ruột và các vi sinh vật kháng glycopeptid tự nhiên [69].

Sự đề kháng vancomycin ở các cầu khuẩn ruột là do các đơn vị tiền chất peptide có

sự thay đổi phần D-alanyl-D-alanin thành D-alanyl-D-lactate hoặc D-alanyl-D-serine

liên kết kém với vancomycin đến 1000 lần. Những biến đổi này được truyền dưới dạng gen Van, khiến cho vancomycin không có khả năng ức chế các phản ứng polymerase và transpeptid hóa [36,48,69]. Cho đến nay, đã có ít nhất tám loại kháng glycopeptide mắc phải được báo cáo trên cơ sở các tiêu chí kiểu hình và kiểu gen (VanA, VanB, VanD, VanE, VanG, VanL, VanM, VanN), và một loại kháng glycopeptide nội tại (VanC) [16], trong đó kiểu gen vanA gây tình trạng kháng tiếp

5

nhận được với teicoplanin và vancomycin trên các vi khuẩn E.faecium và E.faecalis

[48].

Các chủng chứa VanA có khả năng kháng vancomycin với nồng độ cao (MIC

⩾ 64 µ /mL). Các chủng chứa VanB kháng vancomycin với nồng độ thấp hơn (MIC từ 4 đến > 1024 µg / mL). VanC – chủng loại kháng vancomycin nội tại duy nhất cho

đến nay – được tìm thấy trong E.casseliflavus/ E.flavescens và E.gallinarum, đề kháng mức độ thấp đối với vancomycin (MIC, 4 – 32 µg / mL). VanD chỉ được tìm

thấy trong một số ít chủng được phân lập. Tương tự VanA, VanB và VanD, VanE và

VanG cũng đề kháng mức độ thấp với vancomycin với MIC lần lượt là 16 µg/mL và 12 – 16 µg/mL) [48,50].

VRE đã và đang trở thành một thách thức trong điều trị các bệnh lý nhiễm

khuẩn. Sự lây nhiễm VRE qua đường tiêu hóa thường phổ biến hơn đối với những

bệnh nhân điều trị nội trú lâu ngày, cũng như xảy ra thường xuyên hơn tại các khoa

có nguy cơ cao, điển hình tại khoa hồi sức tích cực (ICU), khoa ung thư và khoa phẫu

thuật ổ bụng [70].

Tụ cầu vàng giảm nhạy cảm với vancomycin

Trong vòng 20 năm trở lại đây, các nhà khoa học đã phát hiện và phân lập

được một số chủng tụ cầu vàng giảm nhạy cảm hoặc đề kháng với vancomycin

[70]. Dựa trên dữ liệu về điểm gãy (breakpoint) về nồng độ kìm khuẩn tối thiểu (MIC)

của vancomycin, Trung tâm Kiểm soát và Phòng ngừa dịch bệnh Hoa Kỳ (CDC) đưa ra phân loại các chủng tụ cầu vàng trên cơ sở tính nhạy cảm bao gồm:

- Tụ cầu vàng nhạy cảm với vancomycin (VSSA), MIC ≤ 2µg/mL. - Tụ cầu vàng nhạy cảm trung gian với vancomycin (VISA), MIC = 4 – 8

µg/mL.

- Tụ cầu vàng kháng vancomycin (VRSA), MIC ≥ 16 µg/mL [31].

Theo một nghiên cứu của Longzhu Cui và các cộng sự vào năm 2006, VISA kháng lại vancomycin bằng một cơ chế mới khác với bất kỳ cơ chế kháng thuốc nào

đã được biết tới trước đây. Các chủng VISA có thành tế bào dày hơn bình thường, qua đó ngăn chặn không cho vancomycin tiếp cận vào tế bào chất, giúp bảo vệ quá trình sinh tổng hợp peptidoglycan đang diễn ra trong màng tế bào, cho phép tế bào tiếp tục sản xuất peptidoglycan [33]. Cũng trong khoảng thời gian này, một nghiên cứu khác của P.C. Appenbaum và cộng sự cho thấy sự đề kháng vancomycin ở các chủng VISA xảy ra do sự tăng tổng hợp peptidoglycan, làm tăng dư lượng D-alanyl-

6

D-alanin; chúng liên kết với các vancomycin, làm cô lập các phân tử thuốc, hơn nữa

sự liên kết này còn cản trở sự tiếp cận của phân tử thuốc mới một cách hiệu quả [18].

Các chủng VISA có liên quan tới sự tồn tại của một kiểu hình dị hợp tử, trong đó một tỉ lệ nhỏ tế bào trong quần thể (1: 105 – 106) sinh trưởng trong điều kiện môi trường nồng độ vancomycin cao hơn 4 𝜇g/mL [48].

Các chủng kháng vancomycin ở mức độ cao (VRSA) được có rằng có chứa plasmid liên hợp, trong đó transposon chứa vanA chuyển gen kháng vancomycin từ

E. faecalis sang MRSA [48]. Theo Trung tâm Kiểm soát và Phòng ngừa dịch bệnh

Hoa Kỳ (CDC), tại Hoa Kỳ, tính đến tháng 5 năm 2015, trong số 14 trường hợp nhiễm VRSA được báo cáo, tất cả các mẫu đều chứa gen kháng vancomycin vanA và operon,

thường được tìm thấy ở cầu khuẩn ruột kháng vancomycin (VRE) [32].

Chủng VISA lần đầu tiên được phân lập và công bố vào năm 1997 tại Nhật

Bản [45]. Sau đó, ngày càng nhiều trường hợp phân lập được chủng VISA được báo

cáo trên khắp thế giới. Tại châu Á, liên tiếp các trường hợp phát hiện VISA được báo

cáo từ Trung Quốc, Thái Lan và Đài Loan [53,76,80]. Năm 2002, chủng VRSA được

ghi nhận lần đầu ở Mỹ [66]; đến năm 2015, tại Mỹ đã có 14 trường hợp nhiễm VRSA

được ghi nhận và báo cáo [32]. VRSA đã được báo cáo xuất hiện tại Ấn Độ vào năm

2006 và xuất hiện tại châu Âu năm 2013 [58,79].

1.2. Ứng dụng trên lâm sàng của vancomycin

1.2.1. Một số chỉ định của vancomycin

Viêm nội tâm mạc

Vancomycin là kháng sinh đầu tay trong điều trị theo kinh nghiệm viêm nội

tâm mạc nhiễm khuẩn ở những bệnh nhân nặng chưa xác định được mầm bệnh. Trong

điều trị nhiễm khuẩn van nhân tạo giai đoạn sớm hoặc viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn

liên quan với chăm sóc y tế, vancomycin được phối hợp với gentamycin và rifampin hoặc cloxacillin. Ở những bệnh nhân nhiễm khuẩn van tự nhiên hoặc van nhân tạo

giai đoạn muộn dị ứng với penicillin, vancomycin được phối hợp với gentamycin [38,42]. Khi đã xác định được vi khuẩn gây bệnh, vancomycin được chỉ định ở những bệnh nhân dị ứng với kháng sinh nhóm beta-lactam hoặc không dung nạp/ không đáp ứng điều trị với penicillin, ceftriaxone, ampicillin, nafcillin; và có tác nhân gây bệnh thuộc một trong các chủng vi sinh vật sau: nhóm Streptococci ở miệng và

Streptococcus bovis (nhạy cảm hoặc kháng penicillin), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, liên cầu tan huyết beta (nhóm A, B, C, và G),

7

Granulicatella, Abiotrophia, Staphylococcus spp., Enterococcus [19-20,38,42,67].

Vancomycin là lựa chọn đầu tay trong điều trị viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn do

MRSA [52]. Bên cạnh đó, vancomycin cũng là lựa chọn ưu tiên khi căn nguyên gây

bệnh là tụ cầu kháng oxacillin hoặc Staphylococci âm tính với coagulase [19-20]. Thời gian điều trị viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn bằng phác đồ có chứa vancomycin

(đơn độc hoặc phối hợp) kéo dài từ 4 – 6 tuần [36,38,42,52].

Viêm phổi

Vancomycin là kháng sinh được ưu tiên sử dụng trong trường hợp viêm phổi

đã xác định do MRSA, nghi ngờ do MRSA, hoặc có nguy cơ cao do MRSA (đã từng

phân lập được MRSA, có sử dụng kháng sinh đường tĩnh mạch trong 90 ngày gần

đây, nằm tại khoa/ phòng có trên 20% tụ cầu vàng được phân lập kháng methicillin hoặc chưa rõ tỉ lệ, có nguy cơ tử vong cao), bao gồm viêm phổi mắc phải tại cộng

đồng, viêm phổi bệnh viện và cả viêm phổi liên quan đến máy thở [41,47,54] trên

bệnh nhân trưởng thành và trẻ em từ 6 tháng tuổi [41]. Bên cạnh đó, vancomycin

cũng được chỉ định ở những bệnh nhân viêm phổi nặng, bệnh nhân nhập viện khoa

ICU [41], hoặc bệnh nhân dị ứng beta-lactam bị viêm phổi cộng đồng mức độ nặng

do Streptococcus pneumoniae [54]. Thời gian điều trị khuyến cáo là khoảng 7 ngày

[47].

Nhiễm khuẩn huyết

Vancomycin là kháng sinh được lựa chọn đầu tay trong nhiễm khuẩn huyết do

MRSA (nghi ngờ hoặc đã xác định) [4,16]. Thời gian điều trị là khoảng 2 tuần với nhiễm khuẩn huyết không biến chứng do MRSA (được định nghĩa là những bệnh

nhân có kết quả nuôi cấy vi khuẩn dương tính với MRSA và có các yếu tố sau: không

có viêm nội tâm mạc, không có bộ phận giả, kết quả nuôi cấy vi sinh sau 2 – 4 ngày

sau mẫu nuôi cấy đầu tiên âm tính với MRSA, cắt sốt trong vòng 72h sau phác đồ

kháng sinh có tác dụng đầu tiên, và không có bằng chứng của ổ di bệnh) và 4 – 6 tuần với nhiễm khuẩn huyết có biến chứng (được định nghĩa là bệnh nhân có kết quả nuôi

cấy vi sinh dương tính với MRSA mà không thỏa mãn tiêu chuẩn của nhiễm khuẩn huyết không biến chứng) [46]. Bên cạnh đó, vancomycin cũng được phối hợp với kháng sinh khác trong trường hợp nhiễm khuẩn huyết mắc phải tại bệnh viện hoặc có nghi ngờ nhiễm vi khuẩn gram dương ở bệnh nhân dị ứng với penicillin đối với phác đồ điều trị theo kinh nghiệm (chưa xác định được căn nguyên gây bệnh) [1,6,15-16].

8

Nhiễm khuẩn da và mô mềm có biến chứng (cSSTI)

Với tình trạng nhiễm khuẩn da và mô mềm có biến chứng (bao gồm nhiễm

khuẩn mô sâu, nhiễm khuẩn vết thương do phẫu thuật hoặc do chấn thương, áp xe

nặng, viêm mô tế bào, nhiễm trùng vết bỏng và loét), đặc biệt với cSSTI mắc phải tại bệnh viện, vancomycin được ưu tiên chỉ định trong phác đồ kinh nghiệm nếu có nghi ngờ MRSA [6,52]. Thời gian điều trị thường kéo dài khoảng 1 – 2 tuần [52].

Nhiễm khuẩn cơ xương khớp

Vancomycin được ưu tiên chỉ định trong các bệnh lý nhiễm khuẩn cơ xương

khớp (bao gồm viêm khớp nhiễm khuẩn, viêm xương tủy nhiễm khuẩn, viêm cơ, áp

xe cơ) nếu có nghi ngờ hoặc đã xác định vi khuẩn gây bệnh là MRSA [4,52]. Chưa

có kết luận rõ ràng về thời gian điều trị nhiễm khuẩn cơ xương khớp, tuy nhiên một đợt điều trị được khuyến cáo nên kéo dài ít nhất 8 tuần [52].

Viêm đại tràng giả mạc

Vancomycin đường uống là phác đồ thay thế trong điều trị viêm đại tràng giả

mạc do Clostridium difficile nhẹ hoặc tái phát lần đầu [62]. Trong trường hợp tái phát

lần thứ hai, hoặc tình trạng bệnh rất nặng, hoặc dị ứng hay không đáp ứng với

metronidazol đường uống, vancomycin được ưu tiên sử dụng [2,36,39].

Dự phòng phẫu thuật

Vancomycin được chỉ định ở tất cả các nhóm tuổi để dự phòng nhiễm khuẩn

phẫu thuật sạch nhiễm [2,36,84]. Đây là kháng sinh đầu tay trong dự phòng nhiễm

khuẩn phẫu thuật ở những bệnh nhân đã được xác định khu trú MRSA (MRSA được

phát hiện trong hệ vi sinh vật của cơ thể nhưng chưa gây nhiễm trùng). hoặc có nguy

cơ cao nhiễm MRSA [23,61-62]. Bên cạnh đó, vancomycin cũng được chỉ định dự

phòng ở những bệnh nhân dị ứng với kháng sinh nhóm beta-lactam [23]. Vancomycin

thường được chỉ định với một liều duy nhất: 1g với người bình thường [15] hoặc 15mg/kg với trẻ em dưới 18 tuổi [24] từ trước khi phẫu thuật 1 – 2 tiếng do thời gian

bán thải dài nhằm đảm bảo nồng độ kháng sinh hợp lí tại vị trí rạch da [2,23,61].

1.2.2. Liều lượng

Hiện nay đã có nhiều tài liệu và hướng dẫn cách chỉ định liều vancomycin trong các bệnh lý cụ thể. Các chế độ liều của vancomycin được tổng hợp và thống kê trong bảng dưới, dựa trên các khuyến cáo và hướng dẫn của The Sanford Guide 2018

9

[62], Dược thư Anh 2021 (British National Formulary March 2021) [25], Dược thư

Anh giành cho trẻ em (British National Formulary for children 2020 – 2021) [24],

Bảng 1.1. Liều sử dụng vancomycin theo từng đối tượng

cùng với tờ hướng dẫn sử dụng thuốc tại Anh và Mỹ [36,39].

Liều thông thường

Trẻ em dưới 12 tuổi

Người lớn và trẻ em trên 12 tuổi

PMA < 29: 15mg q24h

Liều nạp: 25 – 30 mg/kg (áp dụng với những bệnh nhân nặng để nhanh chóng đạt

PMA 29 – 35: 15mg q12h

PMA > 35: 15mg q8h

được mục tiêu nồng độ đáy trong huyết thanh)

Từ 1 tháng – 12 tuổi: 10-15 mg/kg q6h

Liều duy trì: 15 – 20 mg/kg q8 – 12h

Hiệu chỉnh liều theo chức năng thận

15 – 30 mg/kg q12h

CrCl 50 – 90 mL/ phút

15 mg/kg q24 – 96h

CrCl 10 – 50 mL/ phút

7.5 mg/kg q2-3 ngày

CrCl < 10 mL/ phút

15 mg/kg trước lần lọc tiếp theo 1 ngày;

hoặc 20 mg/kg trước lần lọc tiếp theo 2

Chạy thận nhân tạo

ngày;

hoặc 35 mg/kg trước lần lọc tiếp theo 3 ngày

CAPD 1

7.5 mg/kg q2-3 ngày

CRRT2 (CAVH3, CVVH4)

500 mg q24 – 48h

1 CAPD: lọc màng bụng lưu động liên tục

2 CRRT: lọc máu liên tục

3 CAVH: lọc máu liên tục qua đường động mạch – tĩnh mạch

4 CVVH: lọc máu liên tục qua đường tĩnh mạch – tĩnh mạch

PMA: tuổi thai + tuổi sau sinh (tuần)

CrCl: độ thanh thải creatinin, được tính theo công thức Cockcroft & Gault

10

CrCl (mL/phút) = [140−tuổi (năm)]×[cân nặng (kg)]×(0.85 nếu là nữ)

0.84×[𝑆𝐶𝑟 (μmol/L)]

1.2.3. Tác dụng không mong muốn và chống chỉ định

Tác dụng không mong muốn hay gặp nhất của vancomycin là phản ứng giả dị ứng và viêm tĩnh mạch [4,36]. Phản ứng giả dị ứng xảy ra do vancomycin (trước được

biết tới với cái tên “hội chứng người đỏ” - red man syndrome) có liên quan tới hoạt

tính gây độc trực tiếp lên tế bào mast, dẫn đến sự giải phóng histamin ồ ạt; qua đó

xuất hiện một số biểu hiện trên người bệnh: ban đỏ dữ dội , tụt huyết áp, đau và co

thắt cơ. Pha loãng dịch truyền, truyền thuốc với tốc độ chậm và thường xuyên thay

đổi vị trí truyền thuốc có thể giảm bớt đáng kể nguy cơ xảy ra các phản ứng phụ trên [2,4].

Độc tính trên thận là tác dụng phụ nguy hiểm và cần được kiểm soát chặt chẽ

của vancomycin. Mặc dù cơ chế gây độc cho thận của vancomycin chưa được nghiên

cứu và kết luận đầy đủ, nhiều nghiên cứu thực nghiệm đã cho thấy rằng: những quá

trình chủ yếu gây nên thương tổn là oxy hóa các chất tiền viêm, rối loạn chức năng ty thể, và chết tế bào [21].

Vancomycin còn gây độc với thính giác, đặc biệt khi sử dụng đồng thời hoặc

liên tiếp với các loại thuốc gây độc với thính giác khác (như kháng sinh

nhóm aminoglycosid) [2,36]. Do đó, vancomycin được khuyến cáo phải thận trọng

khi chỉ định cho người đã từng bị giảm thính lực, đồng thời cần định kỳ kiểm tra chức năng thính giác của người bệnh [2].

Vancomycin có thể gây giảm bạch cầu trung tính có hồi phục, mất bạch cầu

hạt, tăng bạch cầu ái toan [2,36], giảm tiểu cầu có hồi phục

[36,59]. Vancomycin tiêm bắp hoặc tiêm ngoài tĩnh mạch có thể gây ra phản ứng

đau, ấn đau hoặc thậm chí hoại tử [2]. Ngoài ra, người bệnh còn có thể gặp phải phản

ứng quá mẫn đối với vancomycin với tỉ lệ hiếm (≥ 1/10,000 đến < 1/1,000) [2,36]. Biểu hiện của quá mẫn bao gồm sốc phản vệ, sốt, rét run, chóng mặt, ... [2]

Chống chỉ định dùng vancomycin qua đường tiêm bắp [36] hoặc sử dụng thuốc

ở những người có tiền sử dị ứng hoặc quá mẫn với vancomycin [2,36,39].

1.3. Theo dõi nồng độ thuốc và cá thể hóa điều trị với vancomycin trong thực hành lâm sàng

PK/ PD là chỉ số liên kết đặc tính dược động học – dược lực học. Đối với kháng sinh, chỉ số PK/PD được thiết lập trên cơ sở đặc tính dược động học của thuốc

11

(PK) và nồng độ ức chế tối thiểu của kháng sinh đối với vi khuẩn (PD), được áp dụng

để nâng cao tính hiệu quả và an toàn khi sử dụng kháng sinh. Ba chỉ số PK/PD liên

quan đến tác dụng của kháng sinh rút ra từ các nghiên cứu in vitro bao gồm:

 T>MIC: thời gian nồng độ kháng sinh duy trì ở mức cao hơn nồng độ ức chế

vi khuẩn tối thiểu (MIC).

 Cpeak/MIC: Tỷ lệ giữa nồng độ đỉnh của kháng sinh và MIC.

 AUC0-24/MIC (hay AUC/MIC): Tỷ lệ “diện tích dưới đường cong nồng độ -

thời gian” trong 24 giờ và MIC [4,18]

Xét về hoạt tính, vancomycin là kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc thời gian và

có tác dụng hậu kháng sinh trung bình. Vì vậy để nâng cao hiệu quả điều trị, nồng độ

vancomycin trong dịch cơ thể cần đạt đến mức tối đa, với chỉ số quan trọng cần tối ưu hóa là AUC0-24/MIC [1,6]. Trên cơ sở dữ liệu in vitro, tỷ lệ AUC/MIC > 400 đã được thiết lập như một mục tiêu PK/PD để đạt được hiệu quả lâm sàng với

vancomycin [4,36].

Năm 2009, Hiệp hội Dược sĩ Y tế Hoa Kỳ (ASHP), Hiệp hội Bệnh truyền

nhiễm Hoa Kỳ (IDSA) và Hiệp hội Dược sĩ về các bệnh truyền nhiễm (SIDP) đã đưa

ra Hướng dẫn đồng thuận về giám sát điều trị vancomycin trong thực hành lâm sàng,

trong đó khuyến cáo nồng độ đáy của vancomycin trong huyết thanh cần đạt trong

khoảng 15 – 20 mg/L để đảm bảo hiệu quả điều trị. Khi MIC < 1 mg/L, bệnh nhân có

chức năng thận bình thường cần dùng vancomycin với liều từ 15 – 20 mg/kg, thậm chí có thể cân nhắc liều nạp từ 25 – 30 mg/kg để nhanh chóng đạt được nồng độ mục

tiêu này; đồng thời, cần phải duy trì nồng độ đáy trong huyết thanh luôn ở mức > 10

mg/L để tránh sự phát triển của vi sinh vật kháng thuốc [72]. Trường hợp MIC > 1

mg/L, việc sử dụng các phác đồ kháng sinh khác để điều trị nhiễm khuẩn thay vì dùng

vancomycin được khuyến cáo [83].

Năm 2011, Hiệp hội Bệnh truyền nhiễm Hoa Kì (ISDA) đưa ra khuyến cáo

rằng thông số dược lực học dự đoán tốt nhất về hiệu quả của vancomycin là tỷ lệ giữa diện tích dưới đường cong với MIC (AUC / MIC) [52].

Gần đây, vào năm 2020, Hiệp hội Dược sĩ Y tế Hoa Kỳ (ASHP), Hiệp hội Bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ (IDSA) và Hiệp hội Dược sĩ về các bệnh truyền nhiễm (SIDP) đã ban hành bản cập nhật về giám sát nồng độ vancomycin trong điều trị nhiễm khuẩn nặng do MRSA. Theo đó, dựa trên các dữ liệu về hiệu quả và độc tính trên thận ở bệnh nhân mắc nhiễm trùng nặng do MRSA, việc theo dõi nồng độ đáy

12

đáy vancomycin với đích 15 đến 20 mg/L không còn được khuyến cáo. Thay vì vậy,

cần hiệu chỉnh liều sao cho AUC/ MIC = 400 – 600 mg.h/L (với giả định MIC

vancomycin là 1 mg/L) để đạt được hiệu quả lâm sàng đồng thời đảm bảo sự an toàn

của bệnh nhân [71]. Bên cạnh đó, AUC trong khoảng 700 – 1300 mg.h/ L làm tăng nguy cơ nhiễm độc thận [63]. Vì khoảng AUC để đảm bảo hiệu quả điều trị và giảm

thiểu độc tính của vancomycin tương đối hẹp, nên cách chính xác và tối ưu nhất để

hiệu chỉnh liều vancomycin là thông qua giám sát AUC [71].

Cho đến nay, đã có nhiều mô hình và phương pháp được xây dựng để ước tính

AUC, qua đó giúp đánh giá và hiệu chỉnh liều sao cho hợp lý, nâng cao hiệu quả điều

trị. Các phương pháp cổ điển bao gồm toán đồ và các công thức mang tính chất kinh

nghiệm, cụ thể là công thức của Bauer, Matzke, cho phép ước tính độ thanh thải và thể tích phân bố của vancomycin trên người lớn trên cơ sở các phương trình tương

quan thiết lập được từ những nghiên cứu mang tính giới hạn trên một nhóm bệnh

nhân [22,57].

Hiện tại, cùng với khuyến cáo của IDSA năm 2020 về thay đổi đích theo dõi

từ nồng độ đáy sang AUC/ MIC, các phương pháp khác đã được thiết lập để nhà lâm

sàng có thể ước tính AUC tại nhiều thời điểm khác nhau, cho phép linh hoạt hơn

trong điều chỉnh chế độ liều tại các thời điểm mong muốn. Cụ thể, phương pháp tính

toán, hiệu chỉnh liều vanco dựa trên toán học Bayesian hiện đã được đưa vào nhiều

phần mềm khác nhau; cơ sở của chúng là các mô hình dược động học quần thể với

các thông số chung của quần thể cũng như độ biến thiên về dược động học giữa các

cá thể, ví dụ như Buelga (người lớn, không trong tình trạng nguy kịch) [27], Frymoyer

(trẻ sơ sinh) [40], ...

13

Bảng 1.2. Một số phương pháp ước tính AUC vancomycin

Đối tượng được sử

Phương

Độ thanh thải vancomycin

AUC (mg.h/ L)

pháp

(L/ h)

dụng để xây dựng công thức

𝐴𝑈𝐶

Bauer

(0.695 × 𝐶𝑟𝐶𝑙 + 0.05) × 0.06

Người trưởng thành

[22]

=

𝑡ổ𝑛𝑔 𝑙𝑖ề𝑢 𝑚ộ𝑡 𝑛𝑔à𝑦 𝐶𝐿

𝐴𝑈𝐶

(0.698 × 𝐶𝑟𝐶𝑙 + 3.66) × 0.06

Người trưởng thành

Matzke [57]

=

𝑡ổ𝑛𝑔 𝑙𝑖ề𝑢 𝑚ộ𝑡 𝑛𝑔à𝑦 𝐶𝐿

𝐴𝑈𝐶

𝐶𝑟𝐶𝑙 × 0.06 × 1.08

Buelga [27]

Người trưởng thành nhập viện

=

𝑡ổ𝑛𝑔 𝑙𝑖ề𝑢 𝑚ộ𝑡 𝑛𝑔à𝑦 𝐶𝐿

0.248 × 𝑊0.75

𝐴𝑈𝐶

Trẻ em ≥ 3 tháng sử dụng

× (

0.361 )

J. Le [49]

0.48 × 88.42 𝑆𝐶𝑟

=

0.995

𝑡ổ𝑛𝑔 𝑙𝑖ề𝑢 𝑚ộ𝑡 𝑛𝑔à𝑦 𝐶𝐿

× (

)

vancomycin trên 48 giờ

ln(𝑡𝑢ổ𝑖) 7.8

0.345 × (

0.75 )

× 𝐹𝑚𝑎𝑡

𝑊 2.9

𝐴𝑈𝐶

× (

0.267 )

Trẻ sơ sinh

88.42 𝑆𝐶𝑟

Frymoyer [40]

=

𝑡ổ𝑛𝑔 𝑙𝑖ề𝑢 𝑚ộ𝑡 𝑛𝑔à𝑦 𝐶𝐿

1

−4.53

1+(

𝑃𝑀𝐴 ) 34.8

Tuổi (ngày): Tuổi tính theo ngày

CL (L/ h): độ thanh thải vancomycin

CrCl (mg/ L): Độ thanh thải creatinin

SCr (𝜇mol/ L): Creatinin huyết thanh

W (kg): Khối lượng cơ thể

PMA (tuần): tuổi thai + tuổi sau sinh

với 𝐹𝑚𝑎𝑡 =

1.4. Một số nghiên cứu về sử dụng vancomycin tại Việt Nam và trên thế giới

14

Bảng 1.3. Một số nghiên cứu về tình hình sử dụng vancomycin tại Việt Nam và trên thế giới

STT

Tác giả

Kết quả

Địa điểm nghiên cứu

Đối tượng nghiên cứu

1

Nguyễn Thị Mai

Khoa

Hồi

138

bệnh

- 100% tụ cầu vàng được

nhân

lập nhạy cảm với

Anh (2019), Phân tích thực trạng sử

sức tích cực – viện bệnh

phân vancomycin.

dụng kháng sinh tại vancomycin

Thanh Nhàn – Việt Nam

- Mục đích: Điều trị nhiễm khuẩn 91.3%; Hậu phẫu

8.7%

bệnh viện Thanh Nhàn [12]

- Thời gian sử dụng trung vị

12 (7 – 18) ngày

- Liều nạp với 21% bệnh

nhân, trung bình 29,8 ± 5,08 mg/kg

- Liều duy trì 500mg q48h –

1000mg q8h

- Nhóm KS phối hợp nhiều

nhất là betalactam: 93,3% phác đồ đầu tay, 88,3% phác

đồ thay thế

- Độc tính trên thận xảy ra

với 2.9% bện nhân

2

Lê Vân Anh (2011),

Bệnh

viện

256

bệnh

- 100% tụ cầu vàng nhạy

cảm với vancomycin

Thử nghiệm can thiệp của dược sỹ

Bạch Mai – Việt Nam

nhân trên 16 tuổi

- Mục đích: Điều trị nhiễm

lâm sàng vào việc dụng sử

khuẩn 73.8%, Hậu phẫu 10.2%, Khác 16%

vancomycin nhằm đảm bảo hiệu quả

- Thời gian sử dụng trung vị 9 (6 – 14) ngày

và an toàn trong điều trị tại bệnh

- Liều duy trì 500mg q24h – 1000mg q12h

viện Bạch Mai [9]

15

STT

Tác giả

Kết quả

Địa điểm nghiên cứu

Đối tượng nghiên cứu

- 63.3% bệnh nhân có AUC24h /MIC ≥ 400, 36.7% bệnh nhân có AUC24h/MIC <

- Độc tính trên thận xảy ra với 5.1% số bệnh nhân

3

Đặng Hà Lê (2020), Phân tích tình hình

Bệnh Lão

viện khoa

99 bệnh nhân - Mục đích: Điều trị nhiễm khuẩn 100%

sử dụng kháng sinh tại vancomycin

Trung ương – Việt Nam

- Thời gian sử dụng trung bình 11 (7 – 14) ngày

bệnh viện Lão khoa Trung ương [8]

- Phối hợp carbapenem nhiều nhất (34,21% ban đầu,

43,48% thay thế)

4

Moacyr S Junior và

Bệnh

viện

557

bệnh

- Thời gian sử dụng trung

sự

nhân

bình 14,3 ngày

cộng Analysis

(2007), of

trường Đại học Federal –

Brazil

vancomycin use and risk associated

in

a factors university teaching

hospital: a prospective cohort

study [46]

5

Tagwa A. M. Salih

Bệnh

viện

127 bệnh nhi

- Mục đích: Điều trị nhiễm

khuẩn 66.1%, Khác 33.9%

và cộng sự (2018) Drug Utilization

nhi Jafar Ibn Auf – Sudan

- Thời gian sử dụng 1 – 40

ngày

of Evaluation Vancomycin among

- Độc tính trên thận xảy ra

với 5% bệnh nhân

Patients in Jafar Ibn Auf Pediatric

2018

Hospital, [77]

16

STT

Tác giả

Kết quả

Địa điểm nghiên cứu

Đối tượng nghiên cứu

6

Motahare Mahi-

Bệnh

viện

298

bệnh

- Mục đích: Điều trị nhiễm

nhân

khuẩn 100%

Birjand và cộng sự (2022) Evaluation

Đại Valiasr

học và

- Thời gian sử dụng trung

bình 10.54 ± 7.88 ngày

of vancomycin use in

Imam Reza – Iran

- Liều trung bình 875 ± 125 mg

universityaffiliated in hospitals

Southern Khorasan (East Province

Iran) on based HICPAC guidelines

[60]

7

Javier Ena và cộng

Bệnh

viện

109

bệnh

- Tỷ lệ sử dụng vancomycin

(1993)

ngẫu

sự Epidemiology

The of

Iowa – Hoa Kỳ

nhân nhiên

tăng gấp 20 lần từ năm 1981 đến năm 1991

Intravenous Vancomycin Usage

- Mục đích: Điều trị theo kinh nghiệm 31,8%; Điều trị

in a University Hospital: A 10-Year

theo kết quả vi sinh 33,2%; Dự phòng 35%

Study [37]

- 35% bệnh nhân ghi nhận gặp phản ứng phụ, 22% bệnh

nhân ghi nhận có nhiễm độc thận.

8

Savignon Daniel Marinho và cộng sự

bệnh Một viện đại học

98 bệnh nhân trên 18 tuổi

- 27,6% bệnh nhân ghi nhận gặp phản ứng phụ, 18,4%

– Brazil

(khoảng tin cậy 95%: 11,3 - 27,5%) bệnh nhân có nhiễm

(2011) The study of vancomycin use and

độc thận

adverse

its reactions

- Thời gian sử dụng trung vị

là 7 ngày,

associated patients

of

to a

17

STT

Tác giả

Kết quả

Địa điểm nghiên cứu

Đối tượng nghiên cứu

brazilian university

- Liều mỗi ngày có trung vị

hospital [55]

tin cậy

1900mg (khoảng 95%: 1600 – 2400)

9

92 bệnh nhi

W. C. Hing và cộng A (2004), sự

Bệnh viện Phụ nữ và

- Thời gian sử dụng trung bình 9,2 ± 6,7 ngày

retrospective drug utilization

Trẻ em KK – Singapore

- Mục đích: Điều trị theo kinh nghiệm 34,4%; Điều trị

đích 59,3%; Dự phòng 5,2%.

evaluation of vancomycin usage

- Có 78,9% phác đồ điều trị

paediatric

in patients [44]

đích và 44,7% phác đồ điều trị kinh nghiệm và dự phòng

phù hợp với hướng dẫn.

- 5,3% bệnh nhân có ghi

nhận nhiễm độc thận

18

Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1. Đối tượng nghiên cứu

Tiêu chuẩn lựa chọn: Bệnh án của các bệnh nhân điều trị nội trú được chỉ định

dùng vancomycin tại Trung tâm Tim mạch, Bệnh viện E trong khoảng thời gian từ

ngày 01/07/2021 đến ngày 31/12/2021.

Tiêu chuẩn loại trừ:

- Những bệnh nhân không tiếp cận được hồ sơ bệnh án trong quá trình thu thập

thông tin.

- Bệnh nhân được chỉ định dùng vancomycin trong khoảng thời gian không quá

48 giờ.

2.2. Thời gian và địa điểm nghiên cứu

Thời gian nghiên cứu: từ tháng 10/2021 đến tháng 5/2022

Địa điểm thực hiện: Trung tâm Tim mạch, Bệnh viện E.

2.3. Phương pháp nghiên cứu

2.3.1. Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu mô tả cắt ngang sử dụng số liệu lưu trữ dựa trên những thông tin

được ghi chép trong bệnh án của các bệnh nhân đạt tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ,

thuộc Trung tâm Tim mạch, bệnh viện E trong giai đoạn từ tháng 7/2021 đến tháng

12/2021.

2.3.2. Thu thập dữ liệu

Từ phần mềm quản lý bệnh viện, trích xuất danh sách các bệnh nhân tại Trung

tâm Tim mạch được chỉ định dùng Vancomycin trong khoảng thời gian nghiên cứu.

Từ mã bệnh án của các bệnh nhân, tra cứu mã lưu trữ từ cơ sở dữ liệu của Phòng Nghiên cứu Khoa học và tìm kiếm bệnh án tương ứng. Thông tin trong mỗi bệnh án

được chọn lọc và tổng hợp dựa trên mẫu phiếu thu thập thông tin bệnh án, để khảo sát các tiêu chí đã định trước. Các bệnh án có ít nhất 1 trong số các tiêu chuẩn loại trừ sẽ được loại khỏi nghiên cứu.

19

2.3.3. Chỉ tiêu nghiên cứu

Mục tiêu 1: Khảo sát một số đặc điểm lâm sàng, vi sinh trên các bệnh nhân sử dụng

vancomycin tại Trung tâm Tim mạch, bệnh viện E

Các chỉ tiêu khảo sát và đánh giá cụ thể như sau:

- Đặc điểm chung của bệnh nhân: tuổi, giới tính, nguyên nhân vào viện, khoa điều trị, thời gian nằm viện, bệnh mắc kèm (nếu có), các thủ thuật, phẫu thuật trong quá trình nằm viện (nếu có), các can thiệp khác: thở máy, lọc máu, sonde

dạ dày, sonde tiểu, catheter tĩnh mạch, …, kết quả điều trị.

- Đặc điểm chức năng thận. - Kết quả hóa sinh: K+, Na+, Cl-, Glucose, CRP, Procalcitonin… - Đặc điểm vi sinh:

 Tỉ lệ bệnh nhân được chỉ định xét nghiệm nuôi cấy vi khuẩn  Tỉ lệ bệnh phẩm mỗi loại.  Tỉ lệ bệnh nhân phân lập được vi khuẩn từ bệnh phẩm  Tỉ lệ các loại vi khuẩn phân lập được từ bệnh phẩm.

- Mức độ nhạy cảm của các chủng được phân lập với các kháng sinh được thử.

Mục tiêu 2: Mô tả đặc điểm sử dụng vancomycin tại Trung tâm Tim mạch, bệnh

viện E

Các chỉ tiêu khảo sát và đánh giá cụ thể như sau:

- Mục đích chỉ định và vai trò của vancomycin trong phác đồ kháng sinh:

 Xác định và phân loại vai trò của vancomycin trong phác đồ kháng sinh trong 4 vai trò chính: điều trị, hậu phẫu, trước phẫu thuật, vai trò khác.  Số trường hợp và tỉ lệ phần trăm vancomycin được phân loại vào từng vai

trò trên tổng số.

 Tỉ lệ vancomycin được lựa chọn là kháng sinh ban đầu và kháng sinh thay

thế trong 5 vai trò trên.

- Đặc điểm vị trí và liều dùng của vancomycin trong phác đồ kháng sinh

 Tổng số phác đồ kháng sinh; số phác đồ kháng sinh trung bình của mỗi

bệnh nhân; các kháng sinh cụ thể trong các phác đồ.

 Tổng số phác đồ kháng sinh chứa vancomycin; số phác đồ kháng sinh chứa vancomycin trung bình của mỗi bệnh nhân; các kháng sinh cụ thể phối hợp

cùng vancomycin trong các phác đồ.

20

 Thời gian sử dụng kháng sinh trung bình và thời gian sử dụng vancomycin

trung bình của mỗi bệnh nhân.

 Số lượng phác đồ đầu tay, số lượng phác đồ thay thế; số lượng và các loại kháng sinh phối hợp với vancomycin trong hai loại phác đồ trên đối với mỗi nhóm vai trò của vancomycin.

 Liều dùng: các chế độ liều của vancomycin, bao gồm liều mỗi lần và

khoảng cách đưa liều.

 Cách thức sử dụng vancomycin: nồng độ pha thuốc, tốc độ truyền

(mg/phút), dung môi truyền.

 Số lần hiệu chỉnh chế độ dùng vancomycin, bao gồm: liều dùng, khoảng

cách đưa liều, dung môi và nồng độ pha thuốc.

 Ghi nhận các phản ứng phụ/ biến cố bất lợi xảy ra trong bệnh án: ngày xảy

ra; khoảng cách so với ngày đầu tiên dùng vancomycin

- Đặc điểm kết quả vi sinh đối với vancomycin: xét trên vancomycin thuộc nhóm vai trò Điều trị nhiễm khuẩn và Hậu phẫu với những bệnh nhân được

chỉ định xét nghiệm vi sinh.

 Số lượng bệnh nhân có kết quả xét nghiệm vi sinh trước khi sử dụng

vancomycin.

 Số lượng bệnh nhân có kết quả xét nghiệm vi sinh sau khi sử dụng

vancomycin.

 Số lượng và tỉ lệ bệnh nhân có kết quả nuôi cấy vi sinh vật nằm/ không

nằm trong phổ tác dụng của vancomycin.

- Ước tính diện tích dưới đường cong (AUC) của vancomycin của các phác đồ vancomycin đầu tiên của mỗi bệnh nhân, sử dụng phương pháp Bauer (với

người lớn) [22], phương trình dựa trên Frymoyer (trẻ sơ sinh dưới 4 tuần tuổi) [40] và phương trình J. Le (trẻ sơ sinh trên 4 tuần tuổi) [49].

2.3.4. Quy trình thực hiện nghiên cứu

21

Hình 2.1. Sơ đồ tóm tắt quy trình thực hiện nghiên cứu

2.3.5. Phương pháp xử lý số liệu

Các thông tin thu thập được từ bệnh án được điền vào phiếu thu thập thông tin

bệnh án (Phụ lục 1), sau đó được nhập vào phần mềm Microsoft Acess Database 2016 và xử lý số liệu bằng phần mềm Microsoft Excel 2016 và GraphPad Prism 8.

Các biến liên tục có phân phối không chuẩn được mô tả bằng trung vị, min –

max. Các biến liên tục có phân phổi chuẩn được mô tả bằng giá trị trung bình.

22

2.3.6. Các quy ước trong nghiên cứu

Tiêu chí đánh giá chức năng thận

Chức năng thận được đánh giá với những bệnh nhân thuộc nhóm trưởng thành,

dựa trên độ thanh thải creatinin (CrCl) được tính theo phương trình Cockcroft – Gault

và mức lọc cầu thận ước tính (eGFR) được tính theo phương trình MDRD 4 biến, sử dụng SCr được định lượng trước và gần nhất với ngày bắt đầu phác đồ chứa vancomycin.

Công thức:

[140−tuổi (năm)]×[cân nặng (kg)]×(0.85 nếu là nữ) 0.84×[𝑆𝐶𝑟 (μmol/L)]

CrCl (mL/phút) = [33,75]

= 30849 × [𝑆𝐶𝑟 (μmol/L)]−1.154 × [tuổi (năm)]−0.203 × (0.742 nếu là nữ) [75]

eGFR (mL/phút/1.73 m2)

Vai trò của vancomycin

- Điều trị: Sử dụng ở những bệnh nhân có chẩn đoán nhiễm khuẩn hoặc theo dõi

nhiễm khuẩn, độc lập với phẫu thuật.

- Hậu phẫu: Sử dụng trong thời gian sau khi thực hiện thủ thuật/phẫu thuật ở bệnh nhân không có chẩn đoán nhiễm khuẩn, bất kể tình trạng nhiễm khuẩn

xảy ra sau thời điểm thực hiện phẫu thuật/thủ thuật.

- Trước phẫu thuật: Sử dụng trong thời gian trước khi thực hiện thủ thuật/phẫu

thuật, không nhằm điều trị nhiễm khuẩn.

- Khác: Nằm ngoài 4 vai trò trên.

Phác đồ đầu tay, phác đồ thay thế

- Phác đồ đầu tay: là phác đồ kháng sinh đầu tiên của một vai trò nhất định được

chỉ định cho bệnh nhân.

- Phác đồ thay thế: là các phác đồ kháng sinh được chỉ định sau phác đồ khởi

đầu tương ứng với vai trò đó.

- Vancomycin xuất hiện từ phác đồ đầu tay là vancomycin ban đầu, vancomycin

xuất hiện từ các phác đồ thay thế trở đi là vancomycin thay thế.

- Bất cứ sự thay đổi hoặc thêm bớt bất cứ kháng sinh nào trong phác đồ hiện tại

đều được ghi nhận là một phác đồ mới.

23

Các hiệu chỉnh trong chế độ dùng vancomycin

- Hiệu chỉnh liều dùng: Bất cứ sự thay đổi nào trong liều vancomycin trong một lần đưa thuốc của một phác đồ đều được ghi nhận là một lần hiệu chỉnh liều

dùng, độc lập với hiệu chỉnh nồng độ pha thuốc.

- Hiệu chỉnh khoảng cách đưa liều: Bất cứ sự thay đổi nào trong khoảng cách giữa hai liều vancomycin liên tiếp của một phác đồ đều được ghi nhận là một

lần hiệu chỉnh khoảng cách đưa liều.

- Hiệu chỉnh dung môi: Bất cứ sự thay đổi nào trong dung môi và/ hoặc nồng độ dung môi pha vancomycin của một phác đồ đều được ghi nhận là một lần

hiệu chỉnh dung môi.

- Hiệu chỉnh nồng độ pha thuốc: Bất cứ sự thay đổi nào trong thể tích dung môi pha vancomycin của một phác đồ đều được ghi nhận là một lần hiệu chỉnh

nồng độ pha thuốc.

Tính phù hợp vi sinh

Đối với bệnh nhân có kết quả nuôi cấy vi sinh trước khi được chỉ định

vancomycin, tính phù hợp về vi sinh được đánh giá dựa trên kết quả nuôi cấy trước

và gần nhất ngày bắt đầu dùng vancomycin. Đối với bệnh nhân có kết quả nuôi cấy

vi sinh sau khi được chỉ định vancomycin, tính phù hợp về vi sinh được đánh giá dựa

trên kết quả nuôi cấy sau khi bắt đầu chỉ định kháng sinh. Các vi sinh vật phân lập

được đánh giá nằm trong phổ tác dụng của vancomycin nếu thuộc một trong các loại

vi sinh vật sau đây:

- Enterococcus faecalis

- Staphylococcus spp, Staphylococcus aureus, bao gồm Staphylococcus aureus

kháng methicillin

- Staphylococci âm tính với coagulase

- Streptococcus spp., Streptococcus pneumoniae

- Enteroccocus spp.

- Clostridium spp. ngoại trừ Clostridium innocuum

- Eubacterium spp.

- Peptostreptococcus spp. [36]

24

Các vi sinh vật phân lập được đánh giá không nằm trong phổ tác dụng của

vancomycin nếu không thuộc một trong các loại vi sinh vật được liệt kê ở trên.

Diện tích dưới đường cong (AUC) của vancomycin

AUC được ước tính dựa trên phương pháp Frymoyer (đối với trẻ em dưới 4 tuần tuổi), phương pháp J. Le (đối với trẻ sơ sinh trên 4 tuần tuổi) và phương pháp Bauer (đối với bệnh nhân nhóm người lớn)

𝑡ổ𝑛𝑔 𝑙𝑖ề𝑢 𝑚ộ𝑡 𝑛𝑔à𝑦 (𝑚𝑔)

𝐴𝑈𝐶 (𝑚𝑔. ℎ/ 𝐿) =

𝐶𝐿 (𝐿/ℎ)

,

0.75 )

- Phương trình từ mô hình Frymoyer:

× 𝐹𝑚𝑎𝑡 × (

𝑊 2.9

0.267 88.42 ) 𝑆𝐶𝑟

1

−4.53

với 𝐶𝐿 (𝐿/ℎ) = 0.345 × (

1+(

𝑃𝑀𝐴 ) 34.8

trong đó 𝐹𝑚𝑎𝑡 =

𝑡ổ𝑛𝑔 𝑙𝑖ề𝑢 𝑚ộ𝑡 𝑛𝑔à𝑦 (𝑚𝑔)

𝐴𝑈𝐶 (𝑚𝑔. ℎ/ 𝐿) =

𝐶𝐿 (𝐿/ℎ)

× (

0.995 )

- Phương pháp J. Le:

ln(𝑡𝑢ổ𝑖) 7.8

0.361 0.48×88.42 ) 𝑆𝐶𝑟

Với 𝐶𝐿 (𝐿/ℎ) = 0.248 × 𝑊0.75 × (

𝑡ổ𝑛𝑔 𝑙𝑖ề𝑢 𝑚ộ𝑡 𝑛𝑔à𝑦 (𝑚𝑔)

- Phương pháp Bauer:

𝐶𝐿 (𝐿/ℎ)

𝐴𝑈𝐶 (𝑚𝑔. ℎ/ 𝐿) =

với 𝐶𝐿 (𝐿/ℎ) = (0.695 × 𝐶𝑟𝐶𝑙 + 0.05) × 0.06

Trong đó: CL (L/h): độ thanh thải vancomycin

2,54×𝑐ℎ𝑖ề𝑢 𝑐𝑎𝑜 (𝑐𝑚)

CrCl (mg/ L): Độ thanh thải creatinin tính theo cân nặng lý tưởng

60

IBW, với IBW (kg) = 50 + 2,3 × − 0,5 (nếu là nữ)

W (kg): khối lượng cơ thể

SCr (𝜇mol/ L): Creatinin huyết thanh được định lượng trước và gần

nhất với ngày bắt đầu phác đồ đầu tiên chứa vancomycin

PMA (tuần): tuổi thai + tuổi sau sinh

tuổi (ngày): tuổi tính theo ngày

25

Chương 3. KẾT QUẢ

Trong khoảng thời gian từ ngày 01/07/2021 đến ngày 31/12/2021, tại Trung

tâm Tim mạch, bệnh viện E, có 60 bệnh nhân được chỉ định dùng vancomycin – tương

ứng với 60 bệnh án. Trong đó có 18 bệnh án thuộc tiêu chí loại trừ, bao gồm: 3 bệnh

án không tiếp cận được (không có trong file trích xuất), 2 bệnh nhân thực tế không

sử dụng vancomycin, và 13 bệnh nhân sử dụng vancomycin dưới 48 giờ. Vì vậy, có 42 bệnh án được chúng tôi phân tích và nghiên cứu cho mục tiêu 1 và 2.

3.1. Khảo sát một số đặc điểm lâm sàng, vi sinh trên các bệnh nhân sử dụng vancomycin tại Trung tâm Tim mạch, bệnh viện E

3.1.1. Đặc điểm chung của bệnh nhân

Trong 42 bệnh nhân thuộc mẫu nghiên cứu, có 16 bệnh nhân dưới 18 tuổi (nhóm trẻ em) và 26 bệnh nhân từ 18 tuổi trở lên (nhóm người lớn). Các đặc điểm

của hai nhóm bệnh nhân trong suốt quá trình điều trị được thống kê trong bảng 3.1

15

12

12

9

6

) i ờ ư g n ( g n ợ ư

l

ố S

3

2

1

1

0

< 1 ngày tuổi

15 tuổi

1 ngày - 1 tháng tuổi

1 tháng - 1 tuổi

Hình 3.1. Đặc điểm tuổi của các bệnh nhân nhóm trẻ em

và 3.2 dưới đây:

26

Hình 3.2. Sự phân bố tuổi của bệnh nhân nhóm người lớn (trung vị, min – max)

Nhóm trẻ em có độ tuổi phân bố tương đối rộng, trong đó có 2 trẻ < 1 ngày

tuổi, 1 trẻ 2 ngày tuổi, 12 trẻ từ 1 tháng – 1 tuổi, và 1 trẻ 15 tuổi. Ở nhóm người lớn,

Bảng 3.1. Đặc điểm chung hai nhóm đối tượng trong mẫu nghiên cứu

phần lớn các bệnh nhân là người cao tuổi, có trung vị là 57 tuổi.

Chỉ tiêu nghiên cứu

Nhóm trẻ em

Nhóm người lớn

7 (43,75)

15 (57,69)

Giới tính nam (%)

Can thiệp ngoại khoa

91 (56,88)

69 (43,12)

Số bệnh nhân, n (%)

15 (93,75)

23 (88,46)

Số can thiệp trung bình trên 01 bệnh nhân (%)

6,07

3

Loại phẫu thuật/ thủ thuật (%)

91 (100)

69 (100)

Đặt nội khí quản (%)

12 (13,19)

5 (7,25)

Sonde dạ dày (%)

9 (9,89)

2 (2,90)

Sonde tiểu (%)

3 (3,30)

1 (1,45)

Lọc màng bụng (%)

3 (3,30)

0 (0,00)

Đặt catheter tĩnh mạch trung tâm (%)

8 (8,79)

11 (15,94)

Phẫu thuật tim mạch (%)

13 (14,28)

22 (31,88)

Thủ thuật tim mạch (%)

10 (10,99)

8 (11,59)

Can thiệp vết mổ (%)

19 (20,88)

8 (11,59)

Các can thiệp khác (%)

14 (15,38)

12 (17,40)

27

Các bệnh nhi trải qua số lần phẫu thuật/ thủ thuật nhiều gấp đôi người lớn

(trung bình 6,07 lần ở trẻ em và 3 lần ở người lớn); nhìn chung bệnh nhân ở cả 2

Bảng 3.2. Đặc điểm nhiễm khuẩn của các đối tượng nghiên cứu

nhóm đều được can thiệp ngoại khoa tương đối nhiều.

Vị trí/ đặc điểm nhiễm khuẩn

Số lượng

Tỉ lệ (%)

Nội tâm mạc

4

21,05

Vết mổ

4

21,05

Ổ máy tạo nhịp

2

10,53

Vòng van động mạch chủ

1

5,26

Máu

1

5,26

Phế quản/ phổi

4

21,06

Shock nhiễm khuẩn

1

5,26

Theo dõi nhiễm khuẩn

2

10,53

Tổng

19

100

Trong số 19 bệnh nhân được chỉ định vancomycin với vai trò điều trị nhiễm

khuẩn, chiếm tỉ lệ nhiều nhất là nhiễm khuẩn liên quan đến tim mạch (viêm nội tâm

mạc, nhiễm trùng ổ máy tạo nhịp, áp xe vòng van động mạch chủ), chiếm 7/19 số bệnh nhân. Các nguyên nhân phổ biến tiếp theo là nhiễm trùng vết mổ và viêm phế

quản và/hoặc phổi (cùng chiếm 4/19 số bệnh nhân). Bên cạnh đó có 2 bệnh nhân được

theo dõi nhiểm khuẩn, 1 bệnh nhân shock nhiễm khuẩn và 1 bệnh nhân nhiễm trùng

Bảng 3.3. Thời gian và kết quả điều trị của đối tượng nghiên cứu

máu.

Chỉ tiêu nghiên cứu

Nhóm trẻ em

Nhóm người lớn

Thời gian nằm viện (ngày), trung vị (min – max)

35 (5 – 146)

28 (8 – 52)

16 (100)

26 (100)

Kết quả điều trị (%)

Khỏi (%)

1 (6,25)

1 (3,85)

Đỡ, giảm (%)

7 (43,75)

17 (65,38)

Chuyển khoa/ viện (%)

0 (0,00)

1 (3,85)

Gia đình xin về (%)

3 (18,75)

4 (15,38)

Tử vong (%)

3 (18,75)

1 (3,85)

Không có thông tin (%)

2 (12,5)

2 (7,69)

Thời gian nằm viện của mỗi bệnh nhân có sự dao động khá lớn – kéo dài từ 5 đến 146 ngày. Đối với trẻ em, thời gian nằm viện kéo dài nhất là 146 ngày, đối với

28

người lớn, thời gian nằm viện dài nhất là 52 ngày. Tính theo trung vị, bệnh nhân trẻ

em điều trị nội trú 35 ngày, và người lớn điều trị nội trú 28 ngày.

Kết quả điều trị của đa số bệnh nhân là đỡ, giảm (24/42 bệnh nhân), tiếp sau

đó là gia đình xin về (7/42 bệnh nhân), tử vong (4/42 bệnh nhân), khỏi (2/42 bệnh nhân) và chuyển viện (1/42 bệnh nhân). Trong tổng số 42 bệnh án được nghiên cứu,

có 04 bệnh án không kết luận về kết quả điều trị.

3.1.2. Đặc điểm chức năng thận

Bảng 3.4. Mức lọc cầu thận ước tính của nhóm bệnh nhân người lớn

eGFR (mL/phút/1.73 m2)

Số lượng

Tỉ lệ (%)

21

80,77

≥ 60

45 – 59

2

7,69

30 – 44

2

7,69

15 – 29

0

0,00

< 15

1

3,85

Tổng

26

100

Với nhóm 26 người lớn, 100% số bệnh nhân được chỉ định xét nghiêm

creatinin huyết thanh trước khi sử dụng vancomycin. Đặc điểm chức năng thận được

chúng tôi xét trên 26 bệnh nhân này, dựa trên nồng độ creatinin huyết thanh được

định lượng trước và gần nhất với ngày bắt đầu phác đồ chứa vancomycin, thông qua

tốc độ lọc cầu thận ước tính (eGFR). Kết quả cho thấy: đa số bệnh nhân có eGFR ước tính được ở mức trên 60 mL/phút/1.73m2 (21/26 bệnh nhân); cá biệt, có 01 bệnh nhân được ước tính có eGFR nhỏ hơn 15 ml/phút/1.73m2.

3.1.3. Đặc điểm vi sinh

Bảng 3.5. Đặc điểm kết quả nuôi cấy vi sinh vật của các đối tượng trong mẫu nghiên cứu

Được nuôi cấy

Phân lập được

Mẫu bệnh phẩm

vi sinh vật (%)

vi sinh vật (%)

Máu (hiếu khí và/ hoặc kị khí)

51 (54,26)

11 (55)

Đờm

4 (4,25)

2 (10)

Nước tiểu

3 (3,19)

0 (0)

Catheter

13 (13,83)

3 (15)

Mô

12 (12,77)

0 (0)

Mủ

7 (7,45)

2 (10)

Dịch phế quản/ tỵ hầu/ hầu họng

4 (4,25)

2 (10)

29

Được nuôi cấy

Phân lập được

Mẫu bệnh phẩm

vi sinh vật (%)

vi sinh vật (%)

Tổng

94 (100)

20 (100)

Trong số 42 bệnh nhân thuộc mẫu nghiên cứu, có 33 bệnh nhân được chỉ định

nuôi cấy vi sinh (chiếm tỉ lệ 78,57% số bệnh nhân) với tổng cộng 94 mẫu bệnh phẩm

được lấy trong suốt quả trình điều trị, trong đó phần lớn là mẫu máu (54,26%), tiếp

đó là mẫu cấy chân catheter (13,83%) và mẫu mô (12,77%). Có 20 mẫu cho kết quả dương tính với vi sinh vật, trong đó có 55% là mẫu máu và 15% là mẫu catheter, còn

Bảng 3.6. Kết quả vi sinh vật phân lập từ các loại mẫu bệnh phẩm khác nhau

lại là các mẫu đờm, mủ, và dịch phế quản/ tỵ hầu/ hầu họng – mỗi mẫu chiếm 10%.

Mẫu bệnh phẩm

Vi khuẩn

Số lượng (%)

S.aureus

2 (10)

5 (25)

Staphylococci âm tính với coagulase (CoNS)*

Máu

S. pyogenes

1 (5)

A.baumanii

3 (15)

S.aureus

1 (5)

Mủ

P.aeruginosa

1 (5)

Dịch tị hầu

S.aureus

1 (5)

Đờm

A.baumanii

2 (10)

Dịch phế quản

S.maltophilia

1 (5)

Catheter

C.tropicalis

3 (15)

Tổng

20 (100)

*CoNS: Bao gồm S.epidermidis và S.lentus

Trong 20 vi sinh vật đã phân lập được, vi khuẩn được phân lập nhiều nhất là

Staphylococci âm tính với coagulase (tổng cộng 5 mẫu, đều phân lập từ mẫu máu),

và S. aureus (tổng cộng 4 mẫu: 2 mẫu máu, 1 mẫu mủ, 1 mẫu dịch tị hầu). Một số vi khuẩn có nguy cơ đa kháng cao cũng đã được phân lập: A. baumanii (5 mẫu: 3 mẫu

máu, 2 mẫu đờm), P. aeruginosa (1 mẫu mủ). 3 mẫu cấy chân catheter cũng ghi nhận dương tính với nấm chủng C. tropicalis (chiếm 15%)

30

Bảng 3.7. Đặc điểm kết quả kháng sinh đồ của các đối tượng trong mẫu nghiên cứu

Số mẫu bệnh phẩm phân lập được vi sinh vật

20

Số mẫu được làm kháng sinh đồ

12

Số mẫu được làm kháng sinh đồ có vancomycin

6 *

Kết quả thử độ nhạy cảm của vi sinh vật với vancomycin

Số lượng

Nhạy cảm (S)

6

Trung bình (I)

0

Kháng thuốc (R)

0

Tổng

6

* 6 vi khuẩn và nhóm vi khuẩn được làm kháng sinh đồ có vancomycin bao gồm: Staphylococcus aureus (3 mẫu), CoNS (3 mẫu)

Trong số 14 bệnh nhân được chỉ định nuôi cấy vi sinh vật có kết quả dương

tính, có 10 bệnh nhân được chỉ định làm kháng sinh đồ, với 6 bệnh nhân được chỉ

định làm kháng sinh đồ có vancomycin. Về phần vi sinh vật, có 12 trong số 20 vi sinh

vật đã phân lập được làm kháng sinh đồ, chiếm tỉ lệ 60%. Trong đó có 6 vi khuẩn và

nhóm vi khuẩn được thử độ nhạy cảm với vancomycin, với 100% cho kết quả nhạy.

3.2. Đặc điểm sử dụng vancomycin tại Trung tâm Tim mạch, bệnh viện E

3.2.1. Mục đích chỉ định và vai trò của vancomycin trong phác đồ kháng sinh

Bảng 3.8. Phân loại vai trò của vancomycin đối với 42 bệnh nhân

Trẻ em

Người lớn

Vai trò

Điều trị

6

13

Hậu phẫu

10

13

Trước phẫu thuật

0

0

Vai trò khác

0

0

Tổng

42

100

Đối với 42 bệnh nhân, kết quả xác định vai trò chỉ định của vancomycin trong 05 vai trò cho thấy: vancomycin được chỉ định cho hai vai trò là hậu phẫu (tổng 19

bệnh nhân) và điều trị (tổng 23 bệnh nhân). Với vai trò điều trị, 52,63% bệnh nhân sử dụng vancomycin như kháng sinh ban đầu.

3.2.2. Đặc điểm vị trí và liều dùng của vancomycin trong phác đồ kháng sinh

Tổng số phác đồ và thời gian sử dụng kháng sinh

31

Bảng 3.9. Tổng số phác đồ và thời gian sử dụng kháng sinh của các đối tượng trong mẫu nghiên cứu

Chỉ tiêu

Kết quả

Phác đồ kháng sinh

Tổng số phác đồ

163

Phác đồ 1 kháng sinh

74 (45,40)

Phác đồ 2 kháng sinh

76 (46,63)

Phác đồ 3 kháng sinh

13 (7,97)

Số phác đồ trung bình trên 1 bệnh nhân

3,88

Tổng thời gian sử dụng (ngày)

1058

25,19

Thời gian sử dụng kháng sinh trung bình trên 01 bệnh nhân (ngày)

Phác đồ kháng sinh có vancomycin

Tổng số, n (%)

72 (44,17)

Phác đồ vancomycin đơn độc

14 (19,44)

Phác đồ vancomycin + 1 kháng sinh

49 (68,06)

Phác đồ vancomycin + 2 kháng sinh

9 (12,50)

Số phác đồ chứa vancomycin trung bình trên 01 bệnh nhân

1,71

Tổng thời gian sử dụng (ngày)

575

13,69

Thời gian sử dụng phác đồ kháng sinh chứa vancomycin trung bình trên 01 bệnh nhân, (ngày)

54,35

Tỉ lệ trung bình thời gian sử dụng vancomycin trên thời gian sử dụng kháng sinh chung trên 1 bệnh nhân (%)

Xét trên các phác đồ kháng sinh nói chung, các loại phác đồ được sử dụng chủ

yếu là phác đồ chứa 01 kháng sinh (45,40%) và phối hợp 02 kháng sinh (46,63%).

Với phác đồ có chứa vancomycin, phác đồ vancomycin phối hợp với 1 loại kháng sinh khác được sử dụng nhiều hơn cả (68,06%), tiếp sau đó là vancomycin đơn đọc

(44,17%) và vancomycin phối hợp 2 loại kháng sinh (12,50%).

Mỗi bệnh nhân sử dụng trung bình 3.88 phác đồ kháng sinh với thời gian trung

bình 25,19 ngày trong suốt quá trình nằm viện. Trong tổng số 163 phác đồ kháng sinh các loại, phác đồ có chứa vancomycin chiếm đến 44,17%. Trung bình, mỗi bệnh nhân dùng 1,71 phác đồ có vancomycin trong khoảng thời gian lên tới 13,69 ngày.

Phân loại các phác đồ chứa vancomycin

32

Bảng 3.10. Phân loại các phác đồ kháng sinh của nhóm trẻ em

Điều trị Hậu phẫu

Phân loại phác đồ

Phác đồ đầu tay

2

1

Đơn độc

0

0

Phối hợp với:

01 KS nhóm penicillin

2

0

01 KS nhóm cephalosporin thế hệ 3

0

1

01 KS nhóm aminoglycosid

0

0

Phác đồ thay thế

11

19

Đơn độc

2

3

Phối hợp với:

01 KS nhóm penicillin

2

2

01 KS nhóm carbapenem

3

6

01 KS nhóm cephalosporin thế hệ 3

0

4

01 KS nhóm aminoglycosid

1

0

02 KS nhóm penicillin

1

0

1

3

01 KS nhóm aminoglycosid + 01 KS nhóm carbapenem

1

0

01 KS nhóm aminoglycosid + 01 KS nhóm cephalosporin thế hệ 3

0

1

01 KS nhóm carbapenem + colistin

Tổng

13

20

Trong số 33 phác đồ chứa vancomycin của bệnh nhân nhóm trẻ em, có 5 phác

đồ đơn độc và 18 phác đồ phối hợp. Các kháng sinh được phối hợp thuộc nhóm beta- lactam (bao gồm các nhóm penicillin, cephalosporin thế hệ 3, carbapenem),

aminoglycosid, và một phác đồ phối hợp với colistin.

Đối với các phác đồ điều trị của nhóm trẻ em, phác đồ đầu tay chiếm 2/13 và

phác đồ thay thế chiếm 11/13. Có 2/13 phác đồ đơn độc và 11/13 phác đồ phối hợp,

trong đó phác đồ hai kháng sinh chiếm 7/13 phác đồ. Hai nhóm kháng sinh được phối

hợp với vancomycin nhiều nhất là nhóm penicillin (4/13 phác đồ) và nhóm

aminoglycosid (5/13 phác đồ).

Về vai trò hậu phẫu của nhóm trẻ em, đa phần các bệnh nhi được chỉ định vancomycin ở phác đồ thay thế (19/20 phác đồ, tương đương với 95%). Trong tổng số 20 phác đồ Hậu phẫu, có 3 phác đồ đơn độc và 17 phác đồ phối hợp, trong đó có 13 phác đồ hai kháng sinh. Vancomycin được phối hợp với kháng sinh nhóm

carbapenem nhiều nhất (10/20 phác đồ), sau đó là nhóm cephalosporin thế hệ 3 (5/20 phác đồ).

33

Bảng 3.11. Phân loại các phác đồ kháng sinh của nhóm người lớn

Điều trị Hậu phẫu

Phân loại phác đồ

Phác đồ đầu tay

8

8

Đơn độc

1

3

Phối hợp với:

01 KS nhóm aminoglycosid

4

0

01 KS nhóm carbapenem

1

1

01 KS nhóm cephalosporin thế hệ 3

0

4

01 KS nhóm quinolon

1

0

Linezolid

1

0

Phác đồ thay thế

14

9

Đơn độc

4

1

Phối hợp vancomycin với:

01 KS nhóm carbapenem

4

3

01 KS nhóm cephalosporin thế hệ 3

0

4

01 KS nhóm quinolon

1

0

01 KS nhóm aminoglycosid

2

0

Linezolid

1

0

Tetracyclin

0

1

1

0

01 KS nhóm aminoglycosid + 01 KS nhóm carbapenem

1

0

01 KS nhóm aminoglycosid + linezolid

Tổng

22

17

Tương tự với bệnh nhân nhóm trẻ em, các bệnh nhân nhóm người lớn được sử

dụng phác đồ phối hợp nhiều hơn cả, với 9 phác đồ đơn độc và 30 phác đồ phối hợp

vancomycin với kháng sinh nhóm khác.

Ở các phác đồ điều trị của bệnh nhân nhóm người lớn, 36,36% vancomycin

được chỉ định từ phác đồ đầu tay. Có 05/22 phác đồ đơn độc và 17/22 phác đồ phối

hợp. Vancomycin được phối hợp nhiều nhất với kháng sinh nhóm aminoglycosid

(08/22 phác đồ) và nhóm carbapenem (06/22 phác đồ). Đáng chú ý, có 03 phác đồ vancomycin phối hợp với linezolid.

Với vai trò hậu phẫu, phác đồ vancomycin đầu tay chiếm 8/17 và phác đồ thay thế chiếm 9/17 số phác đồ. Các phác đồ được sử dụng nhiều nhất là vancomycin phối hợp cephalosporin thế hệ 3 (08/17 phác đồ), vancomycin đơn độc (04/17 phác đồ) và phối hợp nhóm carbapenem (04/17 phác đồ).

34

Đối với điều trị nhiễm khuẩn, vancomycin chủ yếu phối hợp với nhóm

aminoglycosid và/ hoặc carbapenem. Đối với vai trò hậu phẫu, vancomycin đa phần

phối hợp với kháng sinh nhóm cephalosporin thế hệ 3 hoặc carbapenem.

12

10

10

8

6

6

6

ồ đ c á h p

4

ố S

3

2

2

2

2

2

0

0

0

0

0

< 1 tháng tuổi

1 tháng - 1 tuổi

15 tuổi

Hình 3.3.Khoảng cách đưa liều của các phác đồ nhóm trẻ em

Các chế độ liều

Ở những trẻ dưới 1 tháng tuổi, số phác đồ có khoảng đưa liều vancomycin 6

giờ, 8 giờ và 12 giờ lần lượt là 3, 2 và 2; không phác đồ nào có khoảng đưa liều 24

giờ. Trẻ từ 1 tháng – 1 tuổi có khoảng đưa liều 6h nhiều hơn cả (chiếm 10/24 số phác

đồ), tiếp đến là khoảng liều 8 giờ và 12 giờ (cùng chiếm 6/24 số phác đồ), và khoảng

liều 24 giờ (2/24 số phác đồ). Trường hợp trẻ 15 tuồi có khoảng đưa liều duy nhất là

8 giờ.

35

Hình 3.4. Chế độ liều chia theo cân nặng của bệnh nhân nhóm trẻ em

Trong 33 phác đồ của nhóm trẻ em, ngoại trừ 03 phác đồ thiếu thông tin, 30

phác đồ còn lại được tính liều dùng trên cân nặng và biểu diễn như trên. Phác đồ của

trẻ dưới 1 tháng tuổi có liều dao động từ 9,09 đến 19,51 mg/kg, với trung vị là 10 mg/

kg. Trẻ từ 1 tháng đến 1 năm tuổi có khoảng liều từ 8,11 đến 20 mg/kg, trung vị 10,29

Bảng 3.12. Chế độ liều của người lớn trong mẫu nghiên cứu

mg/kg. Hai phác đồ cho trẻ 15 tuổi có liều 13,75 mg/kg.

Khoảng cách

Liều mỗi lần (mg)

Số phác đồ

Tỉ lệ (%)

q12h

500

3

7,69

q12h

1000

25

64,10

q24h

1000

8

20,51

q24h

1500

2

5,13

q24h

2000

1

2,57

Tổng

39

100

Chế độ liều được chỉ định nhiều nhất cho người lớn là 1000 mg q12h, chiếm

64,10%, tiếp đó là 1000 mg q24h (20,51%)

Trong tổng số 39 phác đồ chứa vancomycin của nhóm người lớn, có 13 phác

đồ ước tính được CrCl trước khi bắt đầu (do thiếu thông in), và 26 phác đồ ước tính được eGFR trước khi bắt đầu. Dựa vào CrCl, eGFR và chế độ liều vancomycin, chúng tôi lập biểu đồ tương quan liều dùng – chức năng thận như sau:

36

Hình 3.5. Đồ thị thể hiện sự tương quan giữa chế độ liều vancomycin và độ thanh thải creatinin của các đối tượng nghiên cứu

Hình 3.6. Đồ thị thể hiện sự tương quan giữa chế độ liều vancomycin và mức lọc cầu thận của các đối tượng nghiên cứu

37

Hai chế độ liều vancomycin phổ biến nhất trong mẫu nghiên cứu là 500 mg

q12h và 1000 mg q12h, được chỉ định với những bệnh nhân có CrCl và/ hoặc eGFR

ở mức bình thường hoặc giảm nhẹ. Mức liều 750 mg q12h ít phổ biến hơn và chỉ

được chỉ định với những bệnh nhân có CrCl và/ hoặc eGFR giảm nhẹ. Đáng chú ý, tất cả những bệnh nhân có CrCl và/ hoặc eGFR thấp lại sử dụng vancomycin mức

liều cao nhất – 1000 mg q12h.

Bảng 3.13. Đặc điểm về cách thức sử dụng vancomycin của các đối tượng trong mẫu

nghiên cứu

Cách thức sử dụng

Kết quả

Đặc điểm

Số lượng

Tỉ lệ

Nồng độ

< 2.5 mg/ mL

5

6,95

Từ 2.5 đến 5 mg/ mL

14

19,44

> 5 đến 10 mg/ mL

16

22,22

> 10 mg/ mL

32

44,44

Không ghi nhận được

5

6,95

Tổng

72

100

Tốc độ truyền

Không quá 10 mg/ phút

36

50,00

> 10 mg/ phút

28

38,89

Không ghi nhận được

8

11,11

Tổng

72

100

100% vancomycin trong 72 phác đồ ghi nhận được trong nghiên cứu được

dùng qua đường tiêm truyền tĩnh mạch ngắt quãng.

Về nồng độ pha thuốc, các phác đồ chứa vancomycin được pha loãng với nồng độ trên 10 mg/ mL chiếm một tỉ lệ không nhỏ – lên tới 44,44%. Nồng độ từ 5 – 10

mg/ mL chiếm 22,22%. Có 19,44% số phác đồ chứa vancomycin với nồng độ từ 2,5 – 5 mg/ mL, và 6,95% số phác đồ với nồng độ thấp hơn 2,5 mg/ mL – các nồng độ này đều áp dụng với trẻ dưới 1 tuổi. 6,95% số phác đồ không tính được nồng độ pha loãng (do không ghi nhận được thể tích dung môi).

Có 8 phác đồ không ghi nhận được thời gian truyền vancomycin. Với 66 phác

đồ còn lại, tất cả các phác đồ đều có thời gian truyền từ 60 phút. Tuy nhiên giữa các phác đồ lại có sự khác biệt về tốc độ truyền thuốc. 36 phác đồ truyền vancomycin với

38

tốc độ không quá 10 mg/ phút, và 28 phác đồ truyền với tốc độ lớn hơn 10 mg/ phút.

Và 26 phác đồ vừa có nồng độ pha loãng trên 10 mg/ mL, vừa có tốc độ truyền trên

10 mg/ phút.

Bảng 3.14. Đặc điểm hiệu chỉnh chế độ dùng vancomycin của mẫu nghiên cứu

Hiệu chỉnh liều

Hiệu chỉnh liều dùng

Số bệnh nhân được hiệu chỉnh liều dùng, n (%)

11 (26,19)

Số bệnh nhân hiệu chỉnh 1 lần

9 (81,82)

Số bệnh nhân hiệu chỉnh 2 lần

1a (9,09)

Số bệnh nhân hiệu chỉnh 4 lần

1b (9,09)

Tổng số lần hiệu chỉnh liều dùng, n (%)

15 (100)

Số lần tăng liều

8 (53,33)

Số lần giảm liều

7 (46,67)

Hiệu chỉnh khoảng cách đưa liều

Số bệnh nhân được hiệu chỉnh khoảng cách đưa liều, n (%)

15 (35,71)

Số bệnh nhân thay đổi 1 lần

12 (80,00)

Số bệnh nhân thay đổi 2 lần

1c (6,67)

Số bệnh nhân thay đổi 4 lần

2d (13,33)

Tổng số lần hiệu chỉnh khoảng cách đưa liều, n (%)

22 (100)

Số lần tăng khoảng cách

9 (40,91)

Số lần giảm khoảng cách

13 (59,09)

Hiệu chỉnh nồng độ pha thuốc

Số bệnh nhân được hiệu chỉnh nồng độ pha thuốc

4 (9,52)

Tổng số lần hiệu chỉnh nồng độ pha thuốc

7 (100)

Số lần tăng nồng độ

6 (85,71)

Số lần giảm nồng độ

1 (14,29)

a: bệnh nhân được tăng liều 1 lần sau đó giảm liều 1 lần

b: bệnh nhân được tăng liều 2 lần, giảm liều 2 lần xen kẽ

c: bệnh nhân tăng khoảng cách 1 lần sau đó giảm khoảng cách 1 lần

d: bệnh nhân tăng khoảng cách 2 lần, giảm khoảng cách 2 lần xen kẽ

Có 21 bệnh nhân được hiệu chỉnh chế độ dùng trong số 42 bệnh nhân sử dụng vancomycin, chiếm tỉ lệ 50%. Xu hướng chính của hiệu chỉnh chế độ dùng là tăng/ giảm liều dùng và giảm khoảng cách đưa liều. Về thay đổi liều dùng, có 11 bệnh nhân được thay đổi liều với tỉ lệ tăng liều và giảm liều tương đương nhau (8 lần tăng liều và 7 lần giảm liều). Đối với hiệu chỉnh khoảng cách đưa liều, có 15 bệnh nhân được

39

thay đổi khoảng cách, trong đó tỉ lệ giảm khoảng cách cao hơn tăng khoảng cách,

mặc dù không có sự chênh lệch quá lớn (13 lần giảm và 9 lần tăng). Có 4 bệnh nhân

được hiệu chỉnh nồng độ pha thuốc, trong đó chủ yếu là tăng nồng độ vancomycin –

chiếm đến 6/7 lần thay đổi.

3.2.3. Tính phù hợp vi sinh

Bảng 3.15. Đặc điểm phù hợp kết quả xét nghiệm vi sinh của vancomycin

Kết quả xét nghiệm vi sinh

Số bệnh nhân

Tỉ lệ (%)

Có kết quả nuôi cấy trước khi sử dụng vancomycin

Nằm trong phổ

6

24

Không nằm trong phổ

2

8

Âm tính

17

68

Tổng

25

100

Có kết quả nuôi cấy sau khi sử dụng vancomycin

Nằm trong phổ

2

8,33

Không nằm trong phổ

4

16,67

Âm tính

18

75,00

Tổng

24

100

Tỉ lệ vancomycin được chỉ định trước và sau khi có kết quả là ngang nhau, với

tỉ lệ lần lượt là 48,9% và 51,02%. Trong số 24 bệnh nhân được chỉ định phác đồ chứa

vancomycin trước khi có kết quả xét nghiệm vi sinh, có 2 bệnh nhân sau đó đã được

xác định nhiễm vi khuẩn phù hợp với phổ tác dụng của vancomycin, 4 bệnh nhân có

vi sinh vật được phân lập không nằm trong phổ, và 18 bệnh nhân có kết quả âm tính.

Đối với 25 bệnh nhân được chỉ định dùng vancomycin sau khi có kết quả nuôi cấy vi sinh vật, có 6 bệnh nhân đã phân lập được vi khuẩn nằm trong phổ tác dụng của

vancomycin, 2 bệnh nhân có vi sinh vật không nằm trong phổ, và 17 bệnh nhân nuôi

cấy mẫu bệnh phẩm có kết quả âm tính.

3.2.4. Tác dụng không mong muốn

Bảng 3.16. Một số phản ứng phụ/ biến cố bất lợi ghi nhận được

Phản ứng phụ/ biến cố

Đặc điểm

11 (26,19)

Số bệnh nhân tăng SCr, n (%)

SCr cao trước khi dùng vancomycin, n (%)

5 (45,45)

(Và tiếp tục tăng trong quá trình dùng thuốc)

6 (54,55)

SCr cao trong và sau khi dùng vancomycin, n (%)

40

Khoảng cách so với lần đầu dùng vancomycin, trung vị

(khoảng tứ phân vị)

7,5 (4 – 11,5)

Đã loại trừ những bệnh nhân có SCr cao từ trước khi dùng thuốc

Ban đỏ toàn thân

Số bệnh nhân ghi nhận được, n (%)

1 (2,38)

Khoảng cách so với lần đầu dùng vancomycin

Ngay sau khi truyền

Có 26,19% bệnh nhân được ghi nhân tăng nồng độ creatinin huyết thanh cao

hơn so với giá trị bình thường trong và sau khi sử dụng vancomycin (bao gồm cả trường hợp SCr cao từ trước và sau khi dùng liều đầu vancomycin). Thời gian từ lần

đầu sử dụng vancomycin đến lần đầu có kết quả SCr cao trên 110 𝜇mol/ L có trung vị là 7,5 ngày. Mặc dù ban đỏ toàn thân là một trong những phản ứng phụ nổi tiếng nhất của vancomycin, nhưng trong mẫu nghiên cứu chỉ có một ghi nhận duy nhất về 1

bệnh nhân nam nổi ban ngứa toàn thân ngay sau khi tryền tĩnh mạch vancomycin.

3.2.5. Đặc điểm AUC

Trong số 16 bệnh nhân nhóm trẻ em, có 13 trẻ có đủ thông tin để ước tính

Bảng 3.17. Giá trị AUC ước tính trên bệnh nhân nhóm trẻ em

AUC của vancomycin trong phác đồ đầu tiên với kết quả như sau:

Giá trị

Số bệnh nhân

Tỉ lệ (%)

84,62

< 400

11

15,38

400 – 600

2

0

> 600

0

100

Tổng

13

Phần lớn trẻ có AUC < 400 mg.h/L trong phác đồ đầu tiên, với số lượng 11/16

bệnh nhân. Chỉ có 2 trẻ đạt được AUC nằm trong khoảng 400 – 600 mg.h/L ngay từ

phác đồ đầu tiên. Và có 3 trẻ không được ghi nhận đủ thông tin để ước tính AUC.

Giống như nhóm trẻ em, nhóm bệnh nhân người lớn cũng có 13 bệnh nhân được ghi nhận đủ thông tin về cân nặng, SCr và chế độ liều để ước tính AUC của

Bảng 3.18. Giá trị AUC ước tính trên bệnh nhân nhóm người lớn

vancomycin trong phác đồ đầu tiên:

Giá trị

Số bệnh nhân

Tỉ lệ (%)

30,77

< 400

4

23,08

400 – 600

3

46,15

> 600

6

41

Tổng

13

100

Có 03 bệnh nhân người lớn có AUC ở phác đồ đầu tiên ước tính nằm trong

khoảng 400 – 600 mg.h/L; 04 bệnh nhân có AUC < 400, trong khi có 06 bệnh nhân có AUC vượt qua mức 600 mg.h/L; đặc biệt có 01 bệnh nhân có AUC > 1300 mg.h/L.

42

Chương 4. BÀN LUẬN

Vancomycin ra đời từ năm 1958 và được sử dụng rộng rãi trên thế giới từ đầu những năm 1980 do sự xuất hiện của tụ cầu vàng kháng methicillin, phế cầu kháng

penicillin và bệnh lý viêm đại tràng giả mạc do C. difficile [29,50,70]. Tuy nhiên,

những năm gần đây, sự xuất hiện và gia tăng dần của các chủng VISA, VRSA, VRE

đã gây ra nhiều thách thức và đặt ra một câu hỏi về quản lý và sử dụng hợp lý vancomycin trong thực hành lâm sàng. Năm 2021, Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) ban

hành Danh mục thuốc thiết yếu lần thứ 22, trong đó, vancomycin được xếp vào danh

sách kháng sinh cần theo dõi trong quá trình sử dụng [81]. Tại Việt Nam, vào năm

2020, Bộ Y tế đã ban hành quyết định số 5631/QĐ-BYT, hướng dẫn thực hiện quản

lý sử dụng kháng sinh tại bệnh viện, quy định vancomycin là kháng sinh được ưu tiên quản lý tại bệnh viện và cần được phê duyệt trước khi sử dụng [5]. Trong hoàn cảnh

này, chúng tôi đã quyết định lựa chọn đề tài “Khảo sát thực trạng sử dụng vancomycin tại Trung tâm Tim mạch Bệnh viện E” khảo sát thực và đưa ra cái nhìn thực tế, chính

xác hơn về việc sử dụng kháng sinh vancomycin tại bệnh viện.

Vancomycin là kháng sinh được chỉ định trong phần lớn trường hợp nhiễm

khuẩn do MRSA, hoặc điều trị theo kinh nghiệm các bệnh lý nhiễm khuẩn bao gồm:

viêm nội tâm mạc, viêm phổi, nhiễm khuẩn huyết, nhiễm khuẩn da và mô mềm có

biến chứng, nhiễm khuẩn cơ xương khớp và dự phòng phẫu thuật. Trung tâm Tim

mạch là một trong bốn trung tâm lớn của Bệnh viện E. Đa số bệnh nhân gặp tình trạng

nhiễm khuẩn da và mô mềm (bao gồm cả viêm nội tâm mạc) và/ hoặc phải thực hiện

các can thiệp và phẫu thuật về Tim mạch. Bên cạnh đó, Trung tâm Tim mạch hiện

chưa có văn bản hướng dẫn về quy trình và cách thức giám sát sử dụng vancomycin.

Vì vậy chúng tôi đã lựa chọn Trung tâm Tim mạch – Bệnh viện E là nơi thực hiện đề

tài nghiên cứu.

4.1. Đặc điểm của các đối tượng nghiên cứu

Các đối tượng nghiên cứu trong đề tài có những đặc điểm chung đặc trưng của bệnh nhân tim mạch. Ở nhóm trẻ em, đa phần các bệnh nhân là trẻ sơ sinh có độ tuổi từ 1 tháng đến 1 tuổi (12/16 bệnh nhân); bên cạnh đó có 2 bệnh nhân ít hơn 1 ngày tuổi, 1 bệnh nhân 2 ngày tuổi, và 1 bệnh nhân 15 tuổi. Bệnh nhân nhóm người lớn có độ tuổi khá cao với trung vị là 57 tuổi.. Ở cả hai nhóm bệnh nhân, tỉ lệ giữa nam giới và nữ giới đều khá cân bằng và không có sự chênh lệch quá nhiều.

43

Hầu hết các bệnh nhân được nghiên cứu đều được can thiệp ngoại khoa, với tỉ

lệ 93,75% ở nhóm trẻ em và 88,46% ở nhóm người lớn. Trung bình mỗi người lớn

trải qua 3 thủ thuật/ phẫu thuật, trong khi đối với trẻ em, con số này lên đến 6,07. Sự

khác biệt này bắt nguồn từ việc các bệnh nhi trong mẫu nghiên cứu của chúng tôi đều là những trường hợp có tiền sử bệnh tim bẩm sinh phức tạp, cần can thiệp nhiều lần.

Không chỉ riêng nhóm trẻ em, các đối tượng trong mẫu nghiên cứu phần lớn là ca

bệnh nặng, phức tạp, trải qua nhiều can thiệp ngoại khoa, dẫn tới tình trạng bệnh lí phức tạp cũng như nguy cơ nhiễm khuẩn tăng cao. Điều này được phản ánh thông

qua thời gian nằm viện và kết quả điều trị của 42 bệnh nhân: thời gian điều trị tương

đối dài (trung vị là 35 ngày với nhóm trẻ em, 28 ngày với nhóm người lớn) và kết quả

điều trị phần lớn là đỡ, giảm; tiếp đến là gia đình xin về, và tử vong. Chỉ có 2 bệnh nhân được kết luận khỏi bệnh.

Ở các bệnh nhân được chẩn đoán nhiễm khuẩn hoặc theo dõi nhiễm khuẩn,

nguyên nhân chiếm phần lớn là các nhiễm trùng liên quan đến tim mạch, như: viêm

nội tâm mạc (21,05%), nhiễm trùng ổ máy tạo nhịp (10,53%), áp xe vòng van động

mạch chủ (5,26%). Bên cạnh đó cũng có một số nguyên nhân khác: nhiễm trùng vết

mổ (21,05%), viêm phế quản/ phổi (21,06%), shock nhiễm khuẩn (5,26%), theo dõi

nhiễm khuẩn (10,53%), ... Kết quả này phù hợp với các đặc điểm đặc trưng của bệnh

nhân tại Trung tâm Tim mạch: ca bệnh nặng, các bệnh lý điều liên quan đến tim mạch,

thực hiện phẫu thuật/ thủ thuật nhiều, và thời gian nằm viện dài.

Chức năng thận được chúng tôi đánh giá trên nhóm 26 người lớn, công thức

MDRD 4 biến để ước tính mức lọc cầu thận; sau đó đối chiếu với tiêu chí phân loại

chức năng thận nhằm đưa ra kết quả và thống kê. Kết quả cho thấy, 21/26 bệnh nhân có eGFR ước tính được ở mức trên 60 mL/phút/1.73m2, 2 bệnh nhân có eGFR ước tính nằm trong khoảng 45 – 59 ml/phút/1,73m2, 2 bệnh nhân có eGFR ước tính nằm trong khoảng 30 – 44 ml/phút/1,73m2, cá biệt có 1 bệnh nhân có eGFR nhỏ hơn 15 ml/phút/1,73m2. Nguyên nhân dẫn đến sự phân bố này là do các bệnh nhân thuộc nhóm người lớn đều là người cao tuổi (trung vị là 57), nên eGFR cũng như chức năng

thận suy giảm so với bình thường, và suy giảm với các mức độ khác nhau ở mỗi bệnh nhân. Mới đây, một nghiên cứu vào cuối năm 2021 trên 12062 bệnh nhân có độ tuổi từ 56,3 đến 77,7 đã cho thấy, eGFR giảm 0,82 mL/ phút/ 1,73 m2 theo từng năm khi tăng thêm 1 tuổi (P <0,001) [28]. Điều này cũng lý giải cho việc eGFR của bệnh nhân có sự khác nhau về khoảng giá trị và phân bố không đều.

44

Trong tổng số 42 bệnh nhân thuộc mẫu nghiên cứu, có 33 người được chỉ định

nuôi cấy vi sinh vật với 94 mẫu bệnh phẩm các loại được lấy và xét nghiệm trong

suốt quá trình điều trị. Mẫu bệnh phẩm được lấy nhiều nhất là máu (51 mẫu), tiếp đến

là catheter (13 mẫu), mô (12 mẫu), và mủ (7 mẫu). Có thể thấy rằng, ngoại trừ một số trường hợp nghi ngờ nhiễm khuẩn và được nuôi cấy vi sinh vật ngay từ khi mới

nhập viện, các bác sĩ có xu hướng quan tâm nhiều đến nhiễm trùng phẫu thuật, phù

hợp với đặc điểm của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu này là can thiệp ngoại khoa nhiều, sử dụng kháng sinh phần lớn với vai trò hậu phẫu.

Hai vi khuẩn và nhóm vi khuẩn phân lập được nhiều nhất là Acinetobacter

baumannii và nhóm CoNS (có trong 5 mẫu). Tiếp đến là Staphylococcus aureus (4

mẫu) và nấm Candida tropicalis (3 mẫu). Ngoài ra một số vi khuẩn như Streptococcus pyogenes, Stenotrophomonas maltophilia, Pseudomonas aeruginosa

cũng được tìm thấy trong một lượng nhỏ các mẫu bệnh phẩm được nuôi cấy – mỗi vi

khuẩn được phân lập từ 1 mẫu). CoNS đã được nhận định là tác nhân gây bệnh quan

trọng trong nhiễm trùng bệnh viện và nhiễm trùng sau phẫu thuật, với tỉ lệ mắc càng

ngày càng tăng [64,78]. Tương tự, A. baumannii cũng là một tác nhân gây bệnh cơ

hội và là nguyên nhân chủ yếu dẫn đến nhiều bệnh lý nhiễm trùng bệnh viện: viêm

phổi bệnh viện liên quan đến máy thở, nhiễm trùng máu, nhiễm trùng vết mổ, nhiễm

trùng da và mô mềm ... [35]. Các vi sinh vật phân lập được thuộc nhiều nhất về mẫu

bệnh phẩm máu (10 mẫu), catheter (3 mẫu), sau đó là đờm (2 mẫu), mủ (2 mẫu), và

các dịch đường hô hấp khác (dịch phế quản, dịch tỵ hầu – 2 mẫu). Các mẫu bệnh

phẩm này đều có liên hệ mật thiết với nhiễm trùng máu, nhiễm trùng vết mổ, và nhiễm

trùng đường hô hấp. Bên cạnh đó, có 3 mẫu catheter phân lập được vi sinh vật đều có

kết quả là nấm Candida tropicalis, cho thấy nguy cơ nhiễm trùng cơ hội, đa nhiễm

khuẩn, nhiễm nấm xâm lấn trên các bệnh cảnh phức tạp tại Trung tâm Tim mạch. Trong số 19 vi sinh vật được phân lập, có 12 vi khuẩn/ nhóm vi khuẩn được làm

kháng sinh đồ, trong đó có 6 vi khuẩn/ nhóm vi khuẩn được thử độ nhạy cảm với

vancomycin (bao gồm 3 mẫu Staphylococcus aureus và 3 mẫu CoNS) , cả 6 mẫu vi

sinh vật này đều có kết quả nhạy cảm. Như vậy, 100% tụ cầu vàng phân lập được nhạy cảm với vancomycin.

4.2. Đặc điểm sử dụng vancomycin

Đặc điểm chỉ định và vai trò

Vancomycin trong các bệnh án thuộc mẫu nghiên cứu không chỉ được sử dụng với vai trò điều trị mà còn sử dụng hậu phẫu với tỉ lệ lớn hơn so với vai trò điều trị.

45

Cụ thể, có 19 bệnh nhân được chỉ định vancomycin với vai trò điều trị (tương đương

với 45,24%). Trong số 19 bệnh nhân này, có 11 người dùng vancomycin là kháng

sinh ban đầu và 8 người dùng vancomycin là kháng sinh thay thế. Vancomycin là

kháng sinh ban đầu khi được sử dụng theo kinh nghiệm nếu có nghi ngờ nhiễm vi khuẩn thuộc phổ tác dụng của thuốc, hoặc khi đã xác định được căn nguyên gây bệnh.

Còn vancomycin là kháng sinh thay thế khi phân lập được vi sinh vật nhạy cảm với

vancomycin sau khi sử dụng kháng sinh trước đó, hoặc bệnh nhân không đáp ứng điều trị với phác đồ trước. Có 23 bệnh nhân được chỉ định vancomycin với vai trò

hậu phẫu, chiếm 54,76%. Khác với vai trò điều trị, ở các phác đồ hậu phẫu,

vancomycin được sử dụng là kháng sinh thay thế nhiều gấp rưỡi so với kháng sinh

ban đầu (lần lượt là 9 và 14). Điều này có thể được lí giải do thói quen và thực tế lâm sàng: sau các phẫu thuật, tất cả các bệnh nhân đều được chỉ định kháng sinh, tuy nhiên

chỉ một số ít được chỉ định ngay vancomycin do tính chất của loại kháng sinh này là

một kháng sinh được dự trữ, chỉ định cho MRSA – thực tế, các bệnh nhân sẽ có xu

hướng được chỉ định phác đồ có chứa kháng sinh cephalosporin – tuy nhiên, nếu

những bệnh nhân nằm lâu dài, có tình trạng diễn tiến phức tạp, đặc biệt là trẻ em,

kháng sinh vancomycin sẽ được cân nhắc.

Đặc điểm thời gian và vị trí

Xét trên tổng số 163 phác đồ kháng sinh các loại và 72 phác đồ có vancomycin,

có thể thấy các bệnh nhân được sử dụng kháng sinh tương đối nhiều và đa dạng, với

trung bình 3,88 phác đồ và thời gian sử dụng 25,19 ngày với mỗi bệnh nhân. Số phác

đồ chứa vancomycin chiếm tỉ lệ 44,17% tổng số phác đồ; trung bình mỗi bệnh nhân

dùng 1,71 phác đồ chứa vancomycin trong 13,69 ngày, nghĩa là chiếm 54,35% thời gian dùng kháng sinh chung. Như vậy, vancomycin chiếm vai trò không nhỏ trong

tổng số phác đồ cũng như thời gian sử dụng kháng sinh của các đối tượng nghiên cứu.

Nguyên nhân là do vancomycin được chỉ định nhiều trong các trường hợp nhiễm

khuẩn da và mô mềm (bao gồm cả viêm nội tâm mạc), dự phòng và điều trị nhiễm trùng vết mổ, và điều trị theo kinh nghiệm nếu nghi ngờ có nhiễm tụ cầu vàng nói

riêng và vi khuẩn gram dương nói chung. Trong nghiên cứu của chúng tôi, thời gian sử dụng vancomycin trung bình 13,69 ngày, có khác biệt so với các nghiên cứu tại bệnh viện Lão khoa Trung ương (2020) – 19 ngày [8], bệnh viện Thanh Nhàn (2019) – 12 ngày [12], bệnh viện Bạch Mai (2017) – 6 ngày [14], Trung tâm Bệnh Nhiệt đới, bệnh viện Bạch Mai (2020) – 10 ngày [10]. Sự khác biệt này bắt nguồn từ sự khác

nhau về mẫu nghiên cứu, tình trạng sinh lý – bệnh lý đặc trưng của bệnh nhân trong

46

nghiên cứu, và các thức sử dụng – mặc dù các bệnh nhân đều được chỉ định dùng

vancomycin.

Trong 72 phác đồ có chứa vancomycin, phác đồ phối hợp vancomycin với

kháng sinh khác được sử dụng nhiều hơn cả, bất kể vị trí của phác đồ là điều trị nhiễm khuẩn hay hậu phẫu, đầu tay hay thay thế. Tỉ lệ các phác đồ phối hợp lần lượt là:

90,91% (điều trị nhiễm khuẩn, đầu tay), 75,00% (điều trị nhiễm khuẩn, thay thế),

66,67% (hậu phẫu, đầu tay), và 85,71% (hậu phẫu, thay thế). Hiện tượng này phù hợp với đặc điểm đối tượng bệnh nhân phần lớn là hậu phẫu, cho thấy thực tế các bệnh

nhân này được chỉ định phối hợp kháng sinh làm mở rộng phổ, phác đồ có tính chất

bao vây. Trong các nhóm kháng sinh được phối hợp với vancomycin, nhóm

aminoglycosid và beta-lactam là được sử dụng nhiều nhất, và chiếm phần lớn tỉ lệ trong các phác đồ phối hợp. Các phác đồ phổ biến tiếp theo là phác đồ đơn độc, phác

đồ phối hợp với fluoroquinolon, phối hợp với linezolid, và phối hợp với tetracyclin.

Phác đồ vancomycin phối hợp với kháng sinh nhóm beta-lactam (bao gồm cả nhóm

penicillin, carbapenem và cephalosporin thế hệ 3) cũng là phác đồ được sử dụng nhiều

trong các bệnh viện/ nghiên cứu khác [8,10,12]. Đáng chú ý, mặc dù vancomycin đã

được khuyến cáo về việc phối hợp với aminoglycosid làm tăng độc tính trên thận và

thính giác [2,4,36,39] nhưng phác đồ phối hợp vancomycin + aminoglycosid vẫn

được sử dụng tương đối nhiều, chiếm đến 14 trong tổng số 72 phác đồ. Bên cạnh đó,

có 2 bệnh nhân được chỉ định phác đồ vancomycin + linezolid với thời gian tương

đối dài: một bệnh nhân nhiễm trùng máy tạo nhịp, sốt cao liên tục nhưng không phân

lập được vi sinh vật, và một bệnh nhân viêm nội tâm mạc đã phân lập được S.pyogenes

trong mẫu máu.

Đặc điểm liều dùng và cách sử dụng

Ở các bệnh nhân thuộc nhóm trẻ em, phần đông các bệnh nhi có xu hướng

được chỉ định sử dụng vancomycin sau mỗi 6 giờ và 8 giờ; tuy nhiên có sự dao động lớn trong liều dùng, bao gồm cả liều mỗi lần và tổng liều trong 24 giờ. Các bệnh nhân

thuộc nhóm này đa phần là trẻ sơ sinh, nghĩa là có sự thay đổi rất nhanh về cân nặng. Đồng thời các bệnh nhi này đều bị tim bẩm sinh, phải trải qua nhiều phẫu thuật nên diễn biến tình trạng bệnh lý thay đổi theo từng giờ. Những điều này khiến cho bác sĩ chỉ định liều khác nhau cho mỗi trẻ và mỗi phác đồ, dựa trên thể trạng và diễn biến lâm sàng khác nhau của mỗi bệnh nhân. Nhóm người lớn không có sự khác biệt nhiều

về khoảng cách đưa thuốc cũng như tổng liều, tổng liều vancomycin mỗi 24 giờ trong các phác đồ phân bố tại 3 mức 1000 – 1500 – 2000 mg. Tuy nhiên khi nhìn vào bảng

47

tương quan liều dùng – chức năng thận, điều đáng lưu ý là tất cả những bệnh nhân có

CrCl và/ hoặc GFR thấp lại sử dụng vancomycin mức liều cao nhất – 1000 mg q12h.

100% vancomycin trong các phác đồ là bột pha tiêm truyền tĩnh mạch và được

pha loãng bằng dung môi trước khi sử dụng. Chỉ có 16 phác đồ pha loãng vancomycin theo nồng độ từ 5 – 10 mg/mL, 19 phác đồ có nồng độ ít hơn 5 mg/mL, 32 phác đồ

có nồng độ vượt quá 10 mg/mL, và 5 phác đồ không ghi nhận được nồng độ pha

vancomycin. Theo các khuyến cáo, vancomycin chỉ nên pha với nồng độ không quá 5 mg/mL đối với người lớn, và tối đa là 10 mg/mL đối với những bệnh nhân phải hạn

chế lượng dịch đưa vào cơ thể [2,36,39]. Như vậy, trong mẫu nghiên cứu, có tới

44,44% số phác đồ pha vancomycin với nồng độ vượt quá nồng độ khuyến cáo – các

trường hợp này đều nằm ở nhóm bệnh nhân người lớn. Tỉ lệ này cao hơn nhiều so với các nghiên cứu khác (thực tế, ở các nghiên cứu khác, không có trường hợp nào pha

vancomycin với nồng độ vượt quá 10 mg/ mL): 0% tại bệnh viện Bạch Mai (2015)

[9], 0% tại bệnh viện Chợ Rẫy (2015 – 2019) [13], 0% tại Trung tâm bệnh Nhiệt đới

– bệnh viện Bạch Mai (2020) [10]. Nguyên nhân có thể do dạng thuốc cũng như dụng

cụ có sẵn (vancomycin tại Trung tâm Tim mạch Bệnh viện E chỉ có dưới dạng 1000

mg, đồng thời kháng sinh được pha trong bơm tiêm điện 50 mL), tuy nhiên nồng độ

kháng sinh quá lớn cũng sẽ dẫn tới nguy cơ gặp phải các tác dụng phụ nguy hiểm,

đòi hỏi phải theo dõi sát sao diễn tiến của bệnh nhân.

Trong 72 phác đồ chứa vancomycin, 100% số phác đồ sử dụng vancomycin

theo đường truyền tĩnh mạch ngắt quãng với thời gian ít nhất 60 phút. Trong đó có

36 phác đồ truyền với tốc độ không quá 10 mg/ phút, 28 phác đồ có tốc độ truyền trên

10 mg/ phút, và 8 phác đồ không ghi nhận tốc độ truyền. Tỉ lệ phác đồ có tốc độ

truyền vancomycin trên 10 mg/ phút là 38,89%, cao hơn nhiều so với các nghiên cứu

khác. Tỉ lệ này tại bệnh viện Chợ Rẫy từ năm 2015 đến 2019 là 0% [13], tại bệnh viện Bạch Mai năm 2015 là 0% [9]. Theo các khuyến cáo, nếu truyền tĩnh mạch với

tốc độ quá nhanh (trên 10 mg/ phút, nhanh hơn 60 phút), bệnh nhân sẽ có nguy cơ gặp phải các phản ứng phụ như hội chứng người đỏ, viêm tắc tĩnh mạch, hạ huyết áp,

nhịp tim nhanh, ban đỏ, đau tại chỗ tiêm [2,26,36,39]. Có 26 phác đồ có cả nồng độ pha loãng và tốc độ truyền vượt quá khuyến cáo.

Trong suốt quá trình điều trị, có 21 bệnh nhân được hiệu chỉnh chế độ dùng, chiếm 50% tổng số bệnh nhân. Phần lớn bệnh nhân được thay đổi về liều dùng và khoảng cách đưa liều. Với liều dùng, tỉ lệ được tăng liều và giảm liều của bệnh nhân là tương đương nhau – 8 lần tăng liều và 7 lần giảm liều. Về khoảng cách đưa thuốc,

48

có tổng cộng 13 lần giảm và 9 lần tăng khoảng cách – tỉ lệ tăng và giảm không khác

biệt quá nhiều. Sự thay đổi về liều dùng cũng như khoảng cách đưa thuốc có thể hiểu

là do các bệnh nhân tại Trung tâm hầu hết ở tình trạng nặng, diễn biến lâm sàng thay

đổi theo từng ngày nên cần thay đổi chế độ liều để phù hợp hơn với tình trạng bệnh lý. Có một lượng nhỏ bệnh nhân được thay đổi nồng độ truyền, trong đó số lần tăng

nồng độ truyền chiều 6/7 lần. Tất cả các bệnh nhân được tăng nồng độ truyền đều là

trẻ sơ sinh với liều dùng và thể tích dung môi tương đối thấp so với các đối tượng khác.

Tính phù hợp vi sinh

Trong số các bệnh nhân được chỉ định nuôi cấy vi sinh vật, 25 bệnh nhân có

kết quả xét nghiệm trước và 24 bệnh nhân có kết quả sau khi dùng vancomycin. Tuy nhiên chỉ có 6/25 bệnh nhân (nhóm bệnh nhân có kết quả vi sinh trước khi dùng

vancomycin) và 2/24 bệnh nhân (nhóm bệnh nhân có kết quả vi sinh sau khi dùng

vancomycin) phân lập được vi sinh vật nằm trong phổ tác dụng của vancomycin. Bên

cạnh đó, không thể bỏ qua trường hợp bệnh nhân có dấu hiệu nhiễm khuẩn sau khi

đã có kết quả xét nghiệm vi sinh âm tính. Điều này cho thấy vancomycin được chỉ

định theo kinh nghiệm tương đối nhiều. Theo một nghiên cứu vào năm 2021 tại bệnh

viện 108 của Mạc Thị Mai, vancomycin chủ yếu được chỉ định theo kinh nghiệm, với

90% phác đồ kinh nghiệm và 10% phác đồ dựa trên kết quả vi sinh [11].

Tác dụng không mong muốn

Có 26,19% số bệnh nhân đã tăng SCr trong và sau khoảng thời gian sử dụng vancomycin (biểu hiện của độc tính trên thận của vancomycin); thời gian từ lần đầu có trung vị là 7,5 ngày. Như sử dụng vancomycin đến thời điểm đầu tiên tăng SCr vậy, có 26,19% bệnh nhân xuất hiện độc tính trên thận sau khi dùng vancomycin. Tỉ

lệ này cao hơn so với nghiên cứu tại bệnh viện Bạch Mai năm 2015 của Lê Vân Anh

(5,10%) [9], năm 2017 của Trần Duy Anh (16,40%) [14], năm 2020 của Lưu Thị Thu Trang (11,40%) [10], và tương đương với nghiên cứu tại bệnh viện 108 năm 2021

của Mạc Thị Mai [11]. Có nhiều nguyên nhân có thể lý giải cho vấn đề này. Thứ nhất, do đặc trưng về độ tuổi của bệnh nhân, có nhiều người có chức năng thận chưa hoàn thiện hoặc đã suy giảm. Thứ hai, những bệnh nhân nằm tại các khoa Hồi sức có tình trạng phức tạp, thay đổi theo từng ngày. Tuy vậy, thực trạng trên đặt ra bài toán về tối ưu liều sử dụng vancomycin , cũng như theo dõi các phối hợp kháng sinh, đặc

49

biệt khi nhiều bệnh nhân được kê vancomycin phối hợp aminoglycosid trong khoảng

thời gian tương đối kéo dài.

Bên cạnh đó, có 01 bệnh nhân được ghi nhận ban đỏ toàn thân ngay sau khi

truyền vancomycin. Đây cũng là bệnh nhân có nồng độ và tốc độ truyền thuốc cao hơn khuyến cáo.

Đặc điểm ước tính AUC

Về giá trị AUC ước tính của phác đồ đầu tiên, kết quả của nhóm bệnh nhân trẻ

em có sự khác biệt so với nhóm bệnh nhân người lớn. Ở nhóm trẻ em, ngoại trừ các

bệnh nhân không ước tính được AUC, đa phần các bệnh nhân có AUC ước tính < 400

mg.h/L, chiếm đến 84,62%; còn lại 15,38% bệnh nhân có AUC nằm trong khoảng

400 – 600 mg.h/L. Chế độ liều phổ biến nhất ở đối tượng trẻ em trong mẫu nghiên cứu là q6h; mức liều mỗi lần khoảng 10 mg/kg cân nặng là mức liều tương đối thấp

so với khuyến cáo liều cho trẻ [24,36]. Thực tế, theo ước tính của chúng tôi, trường

hợp trẻ > 1 tháng tuổi duy nhất đạt đích AUC được dùng liều vancomycin 20 mg/kg

cân nặng (trẻ 4 kg, liều 80 mg q8h). Tương tự, chỉ có 01 trẻ dưới 1 tháng tuổi đạt đích

với liều xấp xỉ 20 mg/kg cân nặng, khoảng đưa liều thưa hơn (q12h so với q8h ở

trường hợp trên). Đối với nhóm 13 người lớn (đã loại trừ 13 bệnh nhân không đủ

thông tin để ước tính AUC), chỉ có 23.08% số bệnh nhân có AUC dao động từ 400 –

600 mg.h/L và 76,92% số bệnh nhân có AUC nằm ngoài khoảng trên: 30,77% bệnh

nhân ít hơn ngưỡng dưới, và 46,15% bệnh nhân nhiều hơn ngưỡng trên. Chế độ liều

chủ yếu ở nhóm người lớn là 1000 mg q12h; kết quả trên góp phần cho thấy việc sử

dụng một mức liều, một khoảng đưa liều cố định cho phần lớn các bệnh nhân người

lớn là chưa hợp lí để đảm bảo tối ưu hiệu quả về mặt dược động học – dược lực học, đặc biệt là một kháng sinh không những có độ thanh thải phụ thuộc nhiều chức năng

thận mà còn có những biến thiên đáng kể giữa các cá thể như vancomycin.

Vancomycin là một kháng sinh được khuyến cáo giám sát nồng độ thuốc trên lâm sàng; trong bối cảnh thực hiện giám sát nồng độ thuốc còn gặp nhiều khó khăn về vật

tư, hóa chất cũng như năng lực để thực hiện định lượng tại cơ sở cũng như tính toán, biện giải kết quả, việc tối ưu hóa hết mức có thể phác đồ ban đầu sao cho phù hợp với đặc điểm cá thể bệnh nhân sẽ có lợi. Thực tế, nhóm nghiên cứu không thu thập được dữ liệu về chiều cao, cân nặng của một số bệnh nhân. Tuy đây có thể là do hạn chế của nghiên cứu (hồi cứu, ghi nhận hồ sơ từ bệnh án lưu trữ), tuy nhiên việc theo

dõi và ghi nhận lại các chỉ số cơ bản của bệnh nhân cũng là việc cần làm, không chỉ để có một bệnh án hoàn chỉnh, mà còn giúp nhà lâm sàng trong điều trị cá nhân bệnh

50

nhân. Một số bệnh nhân có kết quả SCr có khoảng cách không thực sự gần sát với thời

điểm sử dụng phác đồ vancomycin đầu tiên – đây là một thực tế lâm sàng khi không

phải lúc nào bệnh nhân cũng được chỉ định làm xét nghiệm sinh hóa máu. Điều này

khiến cho kết quả ước tính giá trị AUC có thể sai lệch ít nhiều. Tuy nhiên, với sự phân bố giá trị AUC không đều như trên, cần cân nhắc đến việc ước tính và sử dụng

liều nạp, sau đó đến liều duy trì, thay vì chỉ sử dụng một liều duy trì như ở các đối

tượng nghiên cứu.

4.3. Một số hạn chế trong quá trình nghiên cứu

Đề tài nghiên cứu của chúng tôi còn tồn tại một vài hạn chế như sau: Thứ nhất,

khoảng thời gian thực hiện nghiên cứu không nhiều, cộng với khó khăn khách quan trong tiếp cận bệnh án trong bối cảnh ảnh hưởng sâu rộng của dịch bệnh COVID-19

tại Hà Nội khiến cho cỡ mẫu còn hạn chế. Thứ hai, vì nghiên cứu được thực hiện

bằng phương pháp mô tả cắt ngang, dựa trên những thông tin có sẵn trong bệnh án,

nên không thể tránh khỏi việc ghi nhận thiếu/ không có thông tin ghi nhận, hoặc bỏ

sót thông tin của bệnh nhân. Điều này khiến nhóm nghiên cứu gặp khó khăn trong

việc tính toán, thống kê.

Mặc dù có những hạn chế như trên, đề tài cũng đã mô tả được thực tế tình

trạng sử dụng vancomycin tại Trung tâm Tim mạch – bệnh viện E Đây là một trong

những nghiên cứu đầu tiên được thực hiện về khảo sát việc sử dụng vancomycin tại

Trung tâm Tim mạch – bệnh viện E; vì vậy kết quả nghiên cứu này có giá trị nhất

định trong việc đánh giá, mô tả và tham khảo cho những đề tài tương tự tiếp theo.

51

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ

KẾT LUẬN

Đặc điểm lâm sàng, vi sinh trên các bệnh nhân sử dụng vancomycin tại

1. Trung tâm Tim mạch, bệnh viện E

 Phần lớn bệnh nhân tại Trung tâm đều thuộc đối tượng trẻ sơ sinh hoặc người cao tuổi, có tình trạng bệnh lý tương đối nặng, thực hiện nhiều can thiệp ngoại khoa, thời gian nằm viện tương đối dài

 Chức năng thận của bệnh nhân của nhóm người lớn đa phần đều nằm trong khoảng suy giảm chức năng thận nhẹ và chức năng thận bình thường. Bên

cạnh đó, việc ghi nhận thiếu thông tin về cân nặng bệnh nhân cũng gây ra một

số khó khăn trong việc ước tính, phân loại và đánh giá chức năng thận.

 Kết quả xét nghiệm vi sinh cho thấy các nhiễm trùng của bệnh nhân đều liên quan đến nhiễm trùng da & mô mềm, nhiễm trùng vết mổ, và nhiễm trùng

đường hô hấp.

2. Đặc điểm sử dụng vancomycin trên các đối tượng nghiên cứu

 Hai vai trò chính của vancomycin là điều trị nhiễm khuẩn và hậu phẫu, với vị trí kháng sinh ban đầu – kháng sinh thay thế của vancomycin không có quá

nhiều khác biệt.

 Vancomycin được sử dụng tương đối nhiều, với trung bình 1,71 phác đồ/ bệnh nhân và thời gian sử dụng trung bình 13,69 ngày. Trong đó phác đồ phối hợp

với nhóm beta lactam được sử dụng nhiều nhất (chiếm 61,11%), sau đó là phác

đồ phối hợp với nhóm aminoglycosid (chiếm 19,44%).

 Tất cả bệnh nhân đều sử dụng vancomycin không quá 2000 mg/ ngày. Nhóm trẻ em có sự dao động lớn về liều dùng giữa các đối tượng. Ngược lại, nhóm

người lớn không có sự khác biệt quá lớn về liều. Tuy nhiên, những bệnh nhân

có eGFR thấp nhất đều dùng vancomycin với liều tối đa – 1000 mg q12h.  Có đến 44,44% phác đồ có nồng độ vancomycin quá 10 mg/ mL – vượt quá nồng độ khuyến cáo, và 38,89% phác đồ có tốc độ truyền vancomycin quá 10 mg/ phút – vượt quá khuyến cáo. 36,11% phác đồ có cả nồng độ pha loãng trên và tốc độ truyền vượt quá khuyến cáo. Bên cạnh đó cũng có 8 phác đồ không ghi nhận đầy đủ thông tin về nồng độ và/ hoặc tốc độ truyền. Như vậy, một số bệnh nhân sử dụng vancmycin chưa có chế độ dùng hợp lý.

52

 50% số bệnh nhân được hiệu chỉnh chế độ dùng trong suốt quá trình điều trị. Đa số là tăng hoặc giảm liều, tăng hoặc giảm khoảng cách, và tăng nồng độ

pha loãng.

 Tăng nồng độ creatinin huyết thanh được ghi nhận ở 26,19% số bệnh nhân, với thời gian khởi phát có trung vị là 7,5 ngày. Bên cạnh đó có 1 bệnh nhân

xuất hiện ban đỏ toàn thân ngay sau khi truyền vancomycin, chiếm 2,38%  Với các bệnh nhân được chỉ định lấy mẫu bệnh phẩm xét nghiệm nuôi cấy vi sinh vật, chỉ có 24% số bệnh nhân có kết quả nuôi cấy vi sinh trước khi sử

dụng vancomycin và 8,33% số bệnh nhân có kết quả nuôi cấy vi sinh sau khi

sử dụng vancomycin đã phân lập được vi khuẩn nằm trong phổ tác dụng của

vancomycin. Điều này cho thấy vancomycin được chỉ định theo kinh nghiệm tương đối nhiều.

KIẾN NGHỊ

Trên cơ sở những kết quả nghiên cứu, tôi xin kiến nghị một số vấn đề như sau:

 Xây dựng một chế độ bao gồm cách thức, quy trình tối ưu trong sử dụng vancomycin (bao gồm liều nạp, liều duy trì, khoảng cách đưa liều, nồng độ,

tốc độ truyền, hiệu chỉnh đối với đối tượng trẻ sơ sinh và người suy giảm chức

năng thận, và các hướng dẫn theo dõi, giám sát sử dụng vancomycin.

 Theo dõi và cập nhật diễn biến cũng như thông tin của bệnh nhân thường xuyên, đặc biệt trong trường hợp sử dụng kháng sinh có khoảng điều trị hẹp

và dược lực học biến động giữa từng cá thể như vancomycin.

 Tăng cường giám sát các phản ứng phụ, đặc biệt là các phản ứng liên quan đến

chức năng thận của bệnh nhân.

53

TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tài liệu tiếng Việt

1. Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Trung Ương (2015), Hướng dẫn sử dụng kháng sinh, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội.

2. Bộ Y tế (2018), Dược thư Quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội.

3. Bộ Y tế (2017), Dược điển Việt Nam V, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội.

4. Bộ Y tế (2015), Hướng dẫn sử dụng kháng sinh, Ban hành kèm theo Quyết định số 708/QĐ-BYT ngày 02/03/2015.

5. Bộ Y tế (2020), Hướng dẫn thực hiện quản lý sử dụng kháng sinh trong bệnh viện, Ban hành theo quyết định số 5631/QĐ/BYT, ngày 31/12/2020.

6. Hội Hồi sức cấp cứu và Chống độc Việt Nam (2020), Hướng dẫn chung sử dụng kháng sinh 2020, Hội Hồi sức cấp cứu và Chống độc Việt Nam.

8. Lê Đ.H. (2020), Phân tích tình hình sử dụng kháng sinh vancomycin tại bệnh viện Lão khoa Trung ương, Khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ, Trường Đại học Y Dược - Đại học Quốc gia Hà Nội.

9. Lê V.A. (2015), Thử nghiệm can thiệp của dược sỹ lâm sàng vào việc sử dụng vancomycin nhằm đảm bảo hiệu quả và an toàn trong điều trị tại bệnh viện Bạch Mai, Luận án Tiến sĩ Dược học, Trường Đại học Dược Hà Nội.

10. Lưu T.T.T. (2020), Phân tích đặc điểm sử dụng vancomycin trong điều trị nhiễm khuẩn huyết tại Trung tâm Bệnh Nhiệt đới, bệnh viện Bạch Mai, Khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ, Trường Đại học Dược Hà Nội.

11. Mạc Thị M. và Nguyễn Trung H. (2021). Thực trạng sử dụng vancomycin tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108. Tạp chí Y dược lâm sàng 108, 16.

12. Nguyễn T.M.A. (2019), Phân tích thực trạng sử dụng kháng sinh vancomycin tại bệnh viện Thanh Nhàn, Luận văn Thạc sĩ Dược học, Trường Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội.

13. Trần Công D., Phạm Dương L., và Hoàng Văn S. (2021). Khảo sát thực trạng sử dụng vancomycin ở bệnh nhân viêm nội tâm mạc nhiễn khuẩn do Staphylococcus Aureus. Tạp chí Y học TP Hồ Chí Minh, 25, 6.

14. Trần D.A. (2017), Nghiên cứu áp dụng phác đồ truyền tĩnh mạch liên tục vancomycin thông qua giám sát nồng độ thuốc trong máu tại khoa Hồi sức tích cực bệnh viện Bạch Mai, Khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ, Trường Đại học Dược Hà Nội.

Tài liệu tiếng Anh

15. A. Cunha B. (2015), Antibiotic Essentials 2015, The Health Sciences Publisher, India.

16. AHRQ Best Practices in the Diagnosis and Treatment of Sepsis. Acute Care, 25.

17. Appelbaum P.C. (2006). The emergence of vancomycin-intermediate and vancomycin-resistant Staphylococcus aureus. Clinical Microbiology and Infection, 12(s1), 16–23.

18. Asín-Prieto E., Rodríguez-Gascón A., and Isla A. (2015). Applications of the pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) analysis of antimicrobial agents. Journal of Infection and Chemotherapy, 21(5), 319–329.

19. Baddour L.M., Wilson W.R., Bayer A.S. et al. (2015). Infective Endocarditis in Adults: Diagnosis, Antimicrobial Therapy, and Management of Complications: A Scientific Statement for Healthcare Professionals From the American Heart Association. Circulation, 132(15), 1435–1486.

20. Baddour L.M., Wilson W.R., Bayer A.S. et al. (2005). Infective Endocarditis. Circulation, 111(23), e394–e434.

21. Bamgbola O. (2016). Review of vancomycin-induced renal toxicity: an update. Therapeutic Advances in Endocrinology, 7(3), 136–147.

22. Bauer L.A. (2008), Applied clinical pharmacokinetics, McGraw-Hill Medical, New York.

23. Bratzler D.W., Dellinger E.P., Olsen K.M. et al. (2013). Clinical Practice Guidelines for Antimicrobial Prophylaxis in Surgery. Surgical Infections, 14(1), 73–156.

24. British Medical Association and Royal Pharmaceutical Society (2020), British National Formulary for children, BMJ Group, Pharmaceutical Press, British.

25. British Medical Association and Royal Pharmaceutical Society (2021), British National Formulary, BMJ Group, Pharmaceutical Press, British.

26. Bruniera F.R., Ferreira F.M., Saviolli L.R.M. et al. (2015). The use of vancomycin with its therapeutic and adverse effects: a review. Eur Rev Med Pharmacol Sci, 19(4), 694–700.

27. Buelga D.S., del Mar Fernandez de Gatta M., Herrera E.V. et al. (2005). Population Pharmacokinetic Analysis of Vancomycin in Patients with Hematological Malignancies. Antimicrob Agents Chemother, 49(12), 4934–4941.

28. van der Burgh A.C., Rizopoulos D., Ikram M.A. et al. (2021). Determinants of the Evolution of Kidney Function With Age. Kidney International Reports, 6(12), 3054–3063.

29. C. Moellering, Jr R. (2006). Vancomycin: A 50-Year Reassessment. 42, S3–S4.

30. Cantudo-Cuenca M.R., Jiménez-Morales A., and Martínez-de la Plata J.E. (2022). Pharmacist-led antimicrobial stewardship programme in a small hospital without infectious diseases physicians. Sci Rep, 12(1), 9501.

31. CDC (2020). What Exactly is Antibiotic Resistance?. Centers for Disease Control and Prevention, , accessed: 12/12/2021.

32. CDC (2015). Investigation and Control of Vancomycin- Resistant Staphylococcus aureus (VRSA): 2015 Update. .

33. Cockcroft D.W. and Gault H. (1976). Prediction of Creatinine Clearance from Serum Creatinine. Nephron, 16(1), 31–41.

34. Cui L., Iwamoto A., Lian J.-Q. et al. (2006). Novel Mechanism of Antibiotic Resistance Originating in Vancomycin-Intermediate Staphylococcus aureus. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 50(2), 428–438.

35. Dijkshoorn L., Nemec A., and Seifert H. (2007). An increasing threat in hospitals: multidrug-resistant Acinetobacter baumannii. Nat Rev Microbiol, 5(12), 939– 951.

36. EMC Vancomycin Powder for Solution for Infusion. 500mg , accessed: 09/20/2021.

37. Ena J. (1993). The Epidemiology of Intravenous Vancomycin Usage in a University Hospital: A 10-Year Study. JAMA, 269(5), 598.

38. Endorsed by the European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID) and by the International Society of Chemotherapy (ISC) for Infection and Cancer, Habib G., Hoen B. et al. (2009). Guidelines on the prevention, diagnosis, and treatment of infective endocarditis (new version 2009): The Task Force on the Prevention, Diagnosis, and Treatment of Infective Endocarditis of the European Society of Cardiology (ESC). European Heart Journal, 30(19), 2369–2413.

39. FDA (2017). Vancomycin Hydrochloride for Injection USP For Intravenous Use.

40. Frymoyer A., Hersh A.L., El-Komy M.H. et al. (2014). Association between Vancomycin Trough Concentration and Area under the Concentration-Time Curve in Neonates. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 58(11), 6454–6461.

41. Grief S.N. and Loza J.K. (2018). Guidelines for the Evaluation and Treatment of Pneumonia. Primary Care: Clinics in Office Practice, 45(3), 485–503.

42. Habib G., Lancellotti P., Antunes M.J. et al. (2015). 2015 ESC Guidelines for the management of infective endocarditis: The Task Force for the Management of Infective Endocarditis of the European Society of Cardiology (ESC)Endorsed by: European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS), the European Association of Nuclear Medicine (EANM). European Heart Journal, 36(44), 3075–3128.

43. HICPAC Recommendations for Preventing

the Spread of Vancomycin Resistance Recommendations of the Hospital Infection Control Practices Advisory Committee (HICPAC). , accessed: 12/12/2021.

44. Hing W.C., Bek S.J., Lin R.T.P. et al. (2004). A retrospective drug utilization evaluation of vancomycin usage in paediatric patients. J Clin Pharm Ther, 29(4), 359–365.

45. Hiramatsu K., Aritaka N., Hanaki H. et al. (1997). Dissemination in Japanese hospitals of strains of Staphylococcus aureus heterogeneously resistant to vancomycin. The Lancet, 350(9092), 1670–1673.

46. Junior M.S., Correa L., Marra A.R. et al. (2007). Analysis of vancomycin use and associated risk factors in a university teaching hospital: a prospective cohort study. BMC Infect Dis, 7(1), 88.

47. Kalil A.C., Metersky M.L., Klompas M. et al. (2016). Management of Adults With Hospital-acquired and Ventilator-associated Pneumonia: 2016 Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America and the American Thoracic Society. Clinical Infectious Diseases, 63(5), e61–e111.

48. L. Brunton L., Hilal-Dandan R., and C. Knollmann B. (2018), Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, McGraw-Hill Education, New York.

49. Le J., Bradley J.S., Murray W. et al. (2013). Improved Vancomycin Dosing in Children Using Area-Under-the-Curve Exposure. Pediatr Infect Dis J, 32(4), e155–e163.

50. Levine D.P. (2006). Vancomycin: A History. Clinical Infectious Diseases, 42(Supplement_1), S5–S12.

51. Levitus M., Rewane A., and Perera T.B. (2022). Vancomycin-Resistant Enterococci. StatPearls. StatPearls Publishing, Treasure Island (FL).

52. Liu C., Bayer A., Cosgrove S.E. et al. (2011). Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America for the Treatment of Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Infections in Adults and Children. Clinical Infectious Diseases, 52(3), e18–e55.

53. Lu J.-J., Lee S.-Y., Hwa S.-Y. et al. (2005). Septic Arthritis Caused by Vancomycin-Intermediate Staphylococcus aureus. Journal of Clinical Microbiology, 43(8), 4156–4158.

54. Mandell L.A., Wunderink R.G., Anzueto A. et al. (2007). Infectious Diseases Society of America/American Thoracic Society Consensus Guidelines on the Management of Community-Acquired Pneumonia in Adults. Clinical Infectious Diseases, 44(Supplement_2), S27–S72.

55. Marinho D.S., Huf G., Ferreira B.L. et al. (2011). The study of vancomycin use and its adverse reactions associated to patients of a brazilian university hospital. BMC Res Notes, 4(1), 236.

56. Marsot A., Boulamery A., Bruguerolle B. et al. (2012). Vancomycin: A Review of Population Pharmacokinetic Analyses. Clinical Pharmacokinetics, 51(1), 1– 13.

57. Matzke G.R., McGory R.W., Halstenson C.E. et al. (1984). Pharmacokinetics of vancomycin in patients with various degrees of renal function. Antimicrob Agents Chemother, 25(4), 433–437.

58. Melo-Cristino J., Resina C., Manuel V. et al. (2013). First case of infection with vancomycin-resistant Staphylococcus aureus in Europe. The Lancet, 382(9888), 205.

59. Mohammadi M., Jahangard-Rafsanjani Z., Sarayani A. et al. (2017). Vancomycin-Induced Thrombocytopenia: A Narrative Review. Drug Saf, 40(1), 49–59.

60. Motahare Mahi-Birjand (2019). Evaluation of vancomycin use

in universityaffiliated hospitals in Southern Khorasan Province (East Iran) based on HICPAC guidelines. Drug, Healthcare and Patient Safety, 11, 29–35.

61. Munckhof W. (2005). Antibiotics for surgical prophylaxis. .

62. N. Gilbert D., F. Chambers H., M. Eliopoulos G. et al. (2018), The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy, Antimicrobial Therapy, Inc, USA.

63. Pai M.P., Neely M., Rodvold K.A. et al. (2014). Innovative approaches to optimizing the delivery of vancomycin in individual patients. Advanced Drug Delivery Reviews, 77, 50–57.

64. Piette A. and Verschraegen G. (2009). Role of coagulase-negative staphylococci in human disease. Veterinary Microbiology, 134(1), 45–54.

65. Pishchany G. and Kolter R. (2020). On the possible ecological roles of antimicrobials. Molecular Microbiology, 113(3), 580–587.

66. Quirk M. (2002). First VRSA isolate identified in USA. The Lancet Infectious Diseases, 2(9), 510.

67. Ramsdale D.R. and Turner-Stokes L. (2004). Prophylaxis and treatment of infective endocarditis in adults: a concise guide. Clin Med, 4(6), 545–550.

68. Raza T., Ullah S.R., Mehmood K. et al. (2018). Vancomycin resistant Enterococci: A brief review. J Pak Med Assoc, 68(5), 5.

69. Rice L.B. (2001). Emergence of vancomycin-resistant enterococci. Emerg Infect Dis, 7(2), 183–187.

70. Rubinstein E. (2014). Vancomycin Revisited – 60 Years Later. Frontiers in Public Health, 2, 217.

71. Rybak M.J., Le J., Lodise T.P. et al. (2020). Therapeutic monitoring of vancomycin for serious methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections: A revised consensus guideline and review by the American Society of Health- System Pharmacists, the Infectious Diseases Society of America, the Pediatric Infectious Diseases Society, and the Society of Infectious Diseases Pharmacists. American Journal of Health-System Pharmacy, 77(11), 835–864.

72. Rybak M.J., Lomaestro B.M., Rotscahfer J.C. et al. (2009). Vancomycin Therapeutic Guidelines: A Summary of Consensus Recommendations from the Infectious Diseases Society of America, the American Society of Health-System Pharmacists, and the Society of Infectious Diseases Pharmacists. Clinical Infectious Diseases, 49(3), 325–327.

73. Schäfer M., Schneider T.R., and Sheldrick G.M. (1996). Crystal structure of vancomycin. Structure, 4(12), 1509–1515.

74. Shin E. (2017). Antimicrobials and Antimicrobial Resistant Superbacteria. Ewha Med J, 40(3), 99–103.

75. Stevens L.A., Coresh J., Greene T. et al. (2006). Assessing Kidney Function — Measured and Estimated Glomerular Filtration Rate. N Engl J Med, 354(23), 2473–2483.

76. Sun W., Chen H., Liu Y. et al. (2009). Prevalence and Characterization of Heterogeneous Vancomycin-Intermediate Staphylococcus aureus Isolates from 14 Cities in China. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 53(9), 3642–3649.

77. Tagwa A. M. Salih (2019). Drug Utilization Evaluation of Vancomycin among Patients in Jafar Ibn Auf Pediatric Hospital, 2018 [version 1; peer review: awaiting peer review]. F1000Research.

78. Tegnell A., Arén C., and Öhman L. (2000). Coagulase-negative staphylococci and sternal infections after cardiac operation. The Annals of Thoracic Surgery, 69(4), 1104–1109.

79. Tiwari H.K. and Sen M.R. (2006). Emergence of vancomycin resistant Staphylococcus aureus(VRSA) from a tertiary care hospital from northern part of India. BMC Infectious Diseases, 6(1), 156.

80. Trakulsomboon S., Danchaivijitr S., Rongrungruang Y. et al. (2001). First Report of Methicillin-ResistantStaphylococcus aureus with Reduced Susceptibility to Vancomycin in Thailand. Journal of Clinical Microbiology, 39(2), 591–595.

81. WHO (2021), WHO Model List of Essential Medicines, .

82. World Health Organization (2019). Antimicrobial stewardship programmes in health-care facilities in low-and middle-income countries: a WHO practical toolkit. .

83. Holmes N.E., Turnidge J.D., Munckhof W.J. et al. (2013). Vancomycin AUC/MIC Ratio and 30-Day Mortality in Patients with Staphylococcus aureus Bacteremia. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 57(4), 1654–1663.

PHỤ LỤC 1

PHIẾU THU THẬP THÔNG TIN BỆNH ÁN

Mã bệnh nhân:

Mã bệnh án:

Mã lưu trữ:

A. Đặc điểm chung

3. Tên: ___________________________________________________

4. Năm sinh (hoặc tuổi) :________ 5. Giới tính: Nam Nữ

6. Chiều cao (m): ______________ 7. Cân nặng (kg): ___________

8. Ngày vào Trung tâm tim mạch: ______________________________

Ngày ra viện:_____________________________________________

9. Huyết áp: / mmHg Mạch: ______ lần/phút

Nhịp thở: _________ lần/phút

Nhiệt độ:_________ OC

10. Nguyên nhân vào viện: _____________________________________

11. Khoa/ Phòng:

Ngày Khoa/ phòng

12. Tiền sử bệnh: ______________________________________________

Tiền sử dị ứng:_____________________________________________

Tiền sử gia đình:___________________________________________

Nhập viện 90 ngày trước đó Có Không

Phơi nhiễm với KS trước nhiễm khuẩn 30 ngày Có Không

Nhiễm MRSA trước đó Có Không

13. Chẩn đoán: _________________________________________________

14. Bệnh mắc kèm:______________________________________________

Số bệnh mắc kèm:___________ Điểm Charlson:____________

15. Phẫu thuật, thủ thuật:

Loại can thiệp Ngày Loại can thiệp Ngày Loại can thiệp Ngày

Đặt nội khí quản Lọc máu ngắt Sonde dạ dày quãng

Can thiệp ngoại Catheter tĩnh Lọc máu liên tục khoa mạch trung tâm

Sonde tiểu Lọc màng bụng

Khác

16. Tình trạng khi ra viện:

1. Khỏi 3. Chuyển khoa/viện

2. Đỡ, giảm 4. Gia đình xin về

5. Tử vong

B. Đặc điểm cận lâm sàng

__/__/__ __/__/__ __/__/__ __/__/__ __/__/__ __/__/__ __/__/__ __/__/__ __/__/__ __/__/__ Ngày

Bạch cầu

(WBC)

(109/ L)

% BC trung

tính

(NEUT)

Tốc độ máu

lắng 1h

(mm/h)

Tốc độ máu lắng 2h (mm/h)

Glucose

(mmol/L)

Creatinin

(𝜇mol/L)

__/__/__ __/__/__ __/__/__ __/__/__ __/__/__ __/__/__ __/__/__ __/__/__ __/__/__ __/__/__ Ngày

Ure

(mmol/L)

CRP (mg/L)

CRPhs (mg/L)

Procalcitoni

n

(𝜇g/L)

K+ (mmol/L)

Na+ (mmol/L)

C. Đặc điểm vi sinh

Kết quả xét

nghiệm vi __/__/____ __/__/____ __/__/____ __/__/____ __/__/____ __/__/____ __/__/____ __/__/____ __/__/____

sinh

Mẫu máu

Mẫu đờm

Mẫu nước tiểu

Mẫu khác (ghi rõ)

D. Đặc điểm kháng sinh đồ

STT Ngày Vi khuẩn Kết quả

S:

I:

R:

S:

I:

R:

S:

I:

R:

S:

I:

R:

S:

I:

R:

E. Đặc điểm nhiễm khuẩn

Vị trí nhiễm khuẩn: _____________________________________________________________________________

F. Diễn biến lâm sàng

Diễn biến __/__/____ __/__/____ __/__/____ __/__/____ __/__/____ __/__/____ __/__/____ __/__/____

Rối loạn ý

thức (lú lẫn,

kích thích,

hôn mê co

giật…)

Rối loạn hô

hấp (ho, khó tăng, thở rale, đờm..)

Tiết niệu

(đái buốt,

đái ra máu, đau khi tiểu tiện,…)

Diễn biến __/__/____ __/__/____ __/__/____ __/__/____ __/__/____ __/__/____ __/__/____ __/__/____

Đại tiện (táo

bón, tiêu

chảy, màu

phân bất

thường…)

Biến cố tim

mạch

Tình trạng

vết mổ

Bất thường trên da và mô mềm

Nhiệt độ

G. Đặc điểm phác đồ kháng sinh vancomycin

STT Thời gian Tên hoạt Liều mỗi Khoảng Đường Ngày bắt Ngày kết Tên thuốc Dung môi Thể tích Ghi chú truyền phác chất lần (mg) cách liều dùng đầu thúc (phút) đồ

PHỤ LỤC 2

DANH SÁCH CÁC BỆNH NHÂN THU THẬP BỆNH ÁN