Khóa luận tốt nghiệp: Nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn chứa berberin

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:69

Thêm vào BST

Báo xấu

19
lượt xem 10
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Đề tài nghiên cứu nhằm 2 mục tiêu: Khảo sát được sự ảnh hưởng của chất mang tới độ hoà tan của berberin trong hệ phân tán rắn; xây dựng được công thức bào chế HPTR chứa berberin. Mời các bạn cùng tham khảo nội dung chi tiết.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Khóa luận tốt nghiệp: Nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn chứa berberin

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y DƢỢC  ĐINH THỊ LINH HUỆ NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ PHÂN TÁN RẮN CHỨA BERBERIN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƢỢC HỌC Hà Nội – 2021
ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y DƢỢC  ĐINH THỊ LINH HUỆ NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ PHÂN TÁN RẮN CHỨA BERBERIN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƢỢC HỌC KHÓA: QH.2016.Y Người hướng dẫn: ThS. Nguyễn Thị Huyền Hà Nội – 2021
LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn chân thành nhất đến: ThS. Nguyễn Thị Huyền (giảng viên bộ môn Bào chế và Công nghệ Dược phẩm, Đại học Y Dược, Đại học Quốc gia Hà Nội) Là người cô giàu kinh nghiệm và đầy nhiệt huyết đã luôn tận tình chỉ bảo, hướng dẫn, động viên và giúp đỡ tôi trong quá trình học tập, nghiên cứu để hoàn thành khóa luận này. Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới ThS. Nguyễn Văn Khanh và các thầy cô thuộc bộ môn Bào chế và Công nghệ Dược phẩm đã tạo điều kiện về thiết bị, máy móc trong quá trình nghiên cứu. Nhân đây tôi cũng xin gửi lời cảm ơn tới Ban giám hiệu, các phòng ban, các thầy cô giáo trường Đại học Y Dược đã truyền đạt cho tôi những kiến thức quý báu, luôn giúp đỡ tôi trong suốt thời gian học tập tại trường. Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn tới gia đình, bạn bè và người thân – những người đã luôn đồng hành cùng tôi, giúp đỡ tôi trong học tập và cuộc sống. Trong quá trình thực hiện khóa luận còn nhiều thiếu sót, tôi rất mong nhận được sự góp ý của các thầy cô để khóa luận của tôi được hoàn thiện hơn. Tôi xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày 13 tháng 06 năm 2021 Sinh viên Đinh Thị Linh Huệ
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT β-CD : Beta cyclodextrin CDH : Chất diện hoạt Cmax : Nồng độ thuốc tối đa (Maximum concentration) DC : Dược chất DĐVN : Dược điển Việt Nam HHVL : Hỗn hợp vật lý HPMC : Hydroxypropyl methylcellulose HPTR : Hệ phân tán rắn PEG : Polyethylen glycol PVP : Polyvinyl pyrolidon SKD Sinh khả dụng TT Thuốc thử UV-VIS : Tử ngoại khả kiến (Ultraviolet Visible) λmax Bước sóng tại đỉnh hấp thụ cực đại
MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CHỮ CÁI VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ ................................................................................................................. 1 CHƢƠNG I. TỔNG QUAN .......................................................................................... 2 1.1. Tổng quan về berberin ........................................................................................ 2 1.1.1. Công thức hóa học và tính chất vật lý ......................................................... 2 1.1.2. Tác dụng dược lý ......................................................................................... 3 1.1.3. Dược động học ............................................................................................. 4 1.1.4. Một số chế phẩm trên thị trường.................................................................. 4 1.2. Hệ phân tán rắn ................................................................................................... 5 1.2.1. Khái niệm hệ phân tán rắn ........................................................................... 5 1.2.2. Phân loại hệ phân tán rắn ............................................................................. 5 1.2.3. Cơ chế làm tăng độ hòa tan của hệ phân tán rắn ......................................... 6 1.2.4. Ưu nhược điểm của HPTR .......................................................................... 6 1.2.4. Chất mang trong hệ phân tán rắn ................................................................. 6 1.2.5. Các phương pháp bào chế hệ phân tán rắn .................................................. 8 1.2.6. Phương pháp đánh giá ................................................................................. 9 1.3. Một số nghiên cứu về HPTR berberin .............................................................. 11 CHƢƠNG 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ........................ 12 2.1. Nguyên vật liệu, thiết bị, đối tượng nghiên cứu ............................................... 12 2.1.1. Nguyên vật liệu .......................................................................................... 12 2.1.2. Thiết bị và dụng cụ .................................................................................... 12 2.2. Phương pháp nghiên cứu .................................................................................. 14 2.2.1. Phương pháp bào chế hệ phân tán rắn ....................................................... 14
2.2.2. Phương pháp bào chế hỗn hợp vật lý......................................................... 15 2.2.3. Phương pháp đánh giá hệ phân tán rắn ...................................................... 16 2.2.4. Phương pháp xử lý số liệu ......................................................................... 19 CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN ................................................................. 20 3.1. Kết quả định lượng berberin bằng phương pháp đo quang .............................. 20 3.1.1. Xác định đỉnh cực đại hấp thụ của berberin .............................................. 20 3.1.2. Đường chuẩn định lượng berberin bằng phương pháp đo quang .............. 20 3.2. Kết quả khảo sát độ hòa tan của berberin nguyên liệu ..................................... 21 3.3. Kết quả khảo sát độ hòa tan của berberin trong hệ phân tán rắn bào chế theo phương pháp nghiền ................................................................................................... 22 3.3.1. Khảo sát ảnh hưởng của các chất mang ..................................................... 22 3.3.2. Khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ dược chất/chất mang β-cyclodextrin .......... 25 3.4. Kết quả khảo sát độ hòa tan của berberin trong hệ phân tán rắn bào chế theo phương pháp đun chảy ................................................................................................ 26 3.4.1. Khảo sát ảnh hưởng của các chất mang ..................................................... 26 3.4.2. Khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ dược chất/chất mang PEG 4000................. 29 3.5. Kết quả khảo sát độ hòa tan của berberin trong hệ phân tán rắn bào chế theo phương pháp dung môi ............................................................................................... 31 3.5.1. Khảo sát ảnh hưởng của các chất mang ..................................................... 31 3.5.2. Khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ dược chất/chất mang β-cyclodextrin .......... 32 3.6. Lựa chọn phương pháp để bào chế hệ phân tán rắn ......................................... 34 3.7. Khảo sát tỷ lệ chất diện hoạt dùng trong hệ phân tán rắn berberin .................. 37 3.8. Đánh giá một số đặc tính của hệ phân tán rắn berberin ................................... 39 CHƢƠNG 4. BÀN LUẬN ............................................................................................ 46 4.1. Sử dụng hệ phân tán rắn để tăng độ hòa tan ..................................................... 46 4.2. Lựa chọn phương pháp dung môi để bào chế hệ phân tán rắn ......................... 46 4.3. Về sử dụng chất mang trong phương pháp dung môi ...................................... 47 4.4. Về ảnh hưởng của chất diện hoạt trong hệ phân tán rắn .................................. 48 CHƢƠNG 5. KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .............................................................. 49
5.1. KẾT LUẬN ...................................................................................................... 49 5.2. KIẾN NGHỊ ...................................................................................................... 50 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC
DANH MỤC BẢNG BIỂU Bảng 1.1. Một số chế phẩm chứa berberin clorid trên thị trường…….………………...5 Bảng 2.1. Nguyên liệu, hóa chất nghiên cứu…………. ……………………………...12 Bảng 2.2. Các thiết bị sử dụng trong nghiên cứu………………………….…………..13 Bảng 2.3. Các dụng cụ sử dụng trong thí nghiệm……………………………………..13 Bảng 3.1. Độ hấp thụ quang theo nồng độ của berberin tại bước sóng 351 nm ............ 20 Bảng 3.2. Độ hòa tan của bột berberin nguyên liệu ....................................................... 21 Bảng 3.3. Công thức HPTR berberin sử dụng các chất mang khác nhau ...................... 23 Bảng 3.4. Tỷ lệ berberin hòa tan theo thời gian trong HPTR sử dụng các chất mang khác nhau. .............................................................................................................. 23 Bảng 3.5. Công thức HPTR berberin sử dụng các tỷ lệ chất mang khác nhau .............. 25 Bảng 3.6. Tỷ lệ berberin hòa tan theo thời gian trong HPTR sử dụng tỷ lệ chất mang β- cyclodextrin khác nhau .......................................................................................... 25 Bảng 3.7. Công thức HPTR berberin sử dụng các chất mang khác nhau và công thức hỗn hợp vật lý ........................................................................................................ 27 Bảng 3.8. Tỷ lệ berberin hòa tan theo thời gian trong HPTR sử dụng chất mang khác nhau và hỗn hợp vật lý .......................................................................................... 27 Bảng 3.9. Công thức HPTR berberin sử dụng các tỷ lệ chất mang khác nhau .............. 29 Bảng 3.10. Tỷ lệ berberin hòa tan theo thời gian trong HPTR sử dụng tỷ lệ chất mang PEG 4000 khác nhau ............................................................................................. 29 Bảng 3.11. Công thức HPTR berberin sử dụng các chất mang khác nhau và HHVL ... 31 Bảng 3.12. Tỷ lệ berberin hòa tan theo thời gian trong HPTR với chất mang khác nhau và hỗn hợp vật lý ................................................................................................... 31 Bảng 3.13. Công thức HPTR berberin sử dụng các tỷ lệ chất mang β-cyclodextrin khác nhau ....................................................................................................................... 33 Bảng 3.14. Tỷ lệ berberin hòa tan theo thời gian trong HPTR sử dụng các tỷ lệ chất mang β-cyclodextrin khác nhau ............................................................................ 33 Bảng 3.15. Công thức HPTR berberin bào chế theo các phương pháp khác nhau ........ 35 Bảng 3.16. Độ tan của HPTR berberin bào chế theo các phương pháp khác nhau ....... 35 Bảng 3.17. Công thức HPTR berberin sử dụng các tỷ lệ Tween 80 khác nhau ............ 37
Bảng 3.18. Tỷ lệ berberin hòa tan theo thời gian trong HPTR sử dụng tỷ lệ Tween 80 khác nhau ............................................................................................................... 37 Bảng 3. 19. Thành phần công thức HPTR berberin ....................................................... 39 Bảng 3.20. Tỷ lệ berberin hòa tan theo thời gian trong HPTR berberin ........................ 39
DANH MỤC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ Hình 1.1. Công thức hóa học của berberin clorid………………………………………2 Hình 3.1. Đồ thị biểu diễn độ hấp thụ quang của berberin theo nồng độ tại bước sóng 351 nm ................................................................................................................. 20 Hình 3.2. Đồ thị biểu diễn độ hòa tan của bột berberin nguyên liệu ............................. 22 Hình 3.3. Đồ thị hòa tan của berberin trong HPTR sử dụng các chất mang khác nhau phương pháp nghiền. ............................................................................................. 24 Hình 3.4. Đồ thị hòa tan của berberin trong HPTR sử dụng các tỷ lệ chất mang β- cyclodextrin khác nhau .......................................................................................... 26 Hình 3.5. Đồ thị hòa tan của berberin trong HPTR sử dụng các chất mang khác nhau 28 Hình 3.6. Đồ thị hòa tan của berberin trong HPTR sử dụng các tỷ lệ chất mang PEG 4000 khác nhau ...................................................................................................... 30 Hình 3.7. Đồ thị hòa tan của berberin trong HPTR với chất mang khác nhau và hỗn hợp vật lý ...................................................................................................................... 32 Hình 3.8. Đồ thị hòa tan của berberin trong HPTR sử dụng các tỷ lệ chất mang β- cyclodextrin khác nhau ......................................................................................... 34 Hình 3.9. Đồ thị hòa tan của berberin từ HPTR được bào chế theo các phương pháp khác nhau ............................................................................................................... 36 Hình 3.10. Đồ thị hòa tan của berberin trong HPTR sử dụng các tỷ lệ Tween 80 khác nhau ....................................................................................................................... 38 Hình 3.11. Đồ thị biểu diễn độ hòa tan của HPTR berberin .......................................... 40 Hình 3.12. Phân tích nhiệt vi sai của berberin, β-CD và HPTR berberin ...................... 41 Hình 3.13. Phổ hồng ngoại của berberin nguyên liệu .................................................... 42 Hình 3.14. Phổ hồng ngoại của β-CD ............................................................................ 42 Hình 3.15. Phổ hồng ngoại của HPTR berberin ............................................................ 43 Hình 3.16. Phổ nhiễu xạ tia X của berberin ................................................................... 44 Hình 3.17. Phổ nhiễu xạ tia X của HPTR berberin ........................................................ 44
ĐẶT VẤN ĐỀ Hiện nay, bên cạnh việc sử dụng các dược chất có nguồn gốc hóa tổng hợp, các nhà khoa học ngày càng quan tâm tới các hợp chất có nguồn gốc từ thiên nhiên. Berberin là một alcaloid thuộc nhóm isoquinolin, có trong rễ, thân rễ, vỏ của những cây thuộc chi Berberis, Hydrastis candensis, Coptis [13]. Các loài cây này đã được sử dụng hơn 2500 năm trong nền y học của Ấn Độ và Trung Quốc với mục đích chủ yếu điều trị các bệnh nhiễm khuẩn đường tiêu hóa [10]. Berberin (BBR) đang được nghiên cứu như một loại thuốc tiềm năng trong điều trị bệnh tiểu đường, tăng lipid máu và ung thư [29]. Tuy nhiên, berberin có sinh khả dụng thấp (dưới 5%, sinh khả dụng tuyệt đối của BBR chỉ khoảng 0,36% [34]) do tính thấm qua màng kém. Có nhiều biện pháp đã được sử dụng để làm tăng độ tan và sinh khả dụng của berberin như tạo phức với β- cyclodextrin, tạo hệ phân tán rắn, dung dịch micell, bào chế dạng nano,…[29]. Trong đó hệ phân tán rắn đã và đang được nghiên cứu mang lại kết quả tốt, là giải pháp có nhiều tiềm năng do phương pháp bào chế đơn giản, giúp tăng cường độ hòa tan cũng như khắc phục được những hạn chế của các phương pháp trước đây. Trong hệ phân tán rắn, trạng thái của dược chất được thay đổi từ kết tinh sang vô định hình, kích thước tiểu phân được giảm đến mức độ rất mịn, sự có mặt của chất mang thân nước làm tăng tính thấm ướt do đó mà cải thiện độ tan và tốc độ hòa tan của dược chất [23]. Vì vậy, với mong muốn cải thiện độ hòa tan của berberin, chúng tôi thực hiên đề tài “Nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn chứa berberin” với hai mục tiêu sau: 1. Khảo sát được sự ảnh hưởng của chất mang tới độ hoà tan của berberin trong hệ phân tán rắn. 2. Xây dựng được công thức bào chế HPTR chứa berberin. 1
CHƢƠNG I. TỔNG QUAN 1.1. Tổng quan về berberin Berberin là một là một alcaloid thuộc nhóm isoquinolin, được chiết xuất từ rễ và vỏ thân của các cây thuốc thuộc chi Hydrastis, Berberis, và nhiều loài thực vật khác [11]. Trong thực hành lâm sàng, berberin clorid, berberin sulfat là dạng muối thường được sử dụng của berberin [8]. 1.1.1. Công thức hóa học và tính chất vật lý Hình 1.1. Công thức hóa học của berberin clorid Công thức phân tử: C20H18NO4Cl.2H2O Tên khoa học: 5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-1,3-dioxa-6a-azoniaindeno(5,6a) anthracen clorid dihydrat [3]. Tính chất vật lý: Bột kết tinh màu vàng, không mùi, có vị đắng [8]. Berberin clorid có nhiệt độ nóng chảy là 191-192oC [28]. Độ tan: Dạng base tan chậm trong nước, tan ít trong ethanol, khó tan trong ether. Berberin tan ở tỉ lệ 2 mg/mL trong nước [29], tan tốt hơn trong nước nóng, tan trong ethanol, hầu như không tan trong chloroform và ether. Độ tan trong nước của berberin phụ thuộc vào pH, độ tan cao nhất của berberin clorid khi pH xấp xỉ 7 [3]. 2
1.1.2. Tác dụng dƣợc lý Berberin có hoạt tính kháng khuẩn phổ rộng đối với các vi sinh vật đường ruột như: vi khuẩn (tụ cầu, liên cầu khuẩn), thể protozoal, vi nấm, nấm candida, nấm men, ký sinh trùng gây bệnh đường ruột [1,3]. Berberin có tác dụng chống viêm bằng cách ức chế trực tiếp protein hoạt hóa 1 (AP1) một yếu tố phiên mã quan trọng trong quá trình viêm [24]. Với tác dụng hạ sốt, chống tiêu chảy và chống viêm, berberin được sử dụng trong điều trị tiêu chảy, hội chứng lỵ cho hiệu quả điều trị tốt [13]. Berberin còn có tác dụng điều trị các bệnh nhiễm trùng đường ruột bằng cách ức chế sự tăng sinh của vi khuẩn Helicobacter pylori [28]. Khi dùng berberin không ảnh hưởng tới sự phát triển bình thường của hệ sinh vật đường ruột, có thể phối hợp với một số kháng sinh để hạn chế tác dụng không mong muốn đối với vi sinh vật đường ruột [11]. Hiện nay, berberin được nghiên cứu cho thấy tác dụng điều trị bệnh đái tháo đường type 2 thông qua kích thích hoạt hóa adenosine monophosphate và hoạt hóa protein kinase [25]. Berberin là một tác nhân giảm cholesterol mới, cơ chế hoạt động khác biệt so với nhóm statin [22]. Berberin đã được chứng minh có tác dụng tốt trên nhiều bệnh tim mạch như huyết áp, chống loạn nhịp, tăng co bóp tim, giảm sức cản ngoại vi và huyết áp, phòng ngừa huyết khối tĩnh mạch [15]. Ngoài ra, berberin có khả năng bảo vệ các tế bào thần kinh chống lại các rối loạn thoái hóa thần kinh thông qua nhiều cơ chế: ngăn ngừa tổn thương não và tăng cường nhận thức trực tiếp trong não, làm giảm các yếu tố nguy cơ như rối loạn chức năng trao đổi chất và các bệnh tim mạch, thận và gan [38]. Trong quá trình thiếu máu não, berberin chống apoptosis, bảo vệ chống lại tổn thương tế bào thần kinh, cải thiện tuần hoàn máu não [47]. Berberin có thể ức chế và phòng ngừa bệnh Alzheimer chủ yếu thông qua cả hai con đường ức chế acetylcholine sterat và beta amyloid, giúp cải thiện được tình trạng suy giảm trí nhớ [47]. Hoạt tính chống trầm cảm của berberin thông qua điều khiển các amin sinh học của não như: norepinephrin, serotonin, và dopamin, các thụ thể oxyd, và/hoặc thụ thể sigma [6]. 3
BBR còn có tác dụng chống ung thư bằng cách chống lại sự tăng sinh, phát triển, hình thành mạch và di căn của nhiều loại khối u, bao gồm ung thư miệng, ung thư thực quản, ung thư tuyến tụy, ung thư biểu mô dạ dày, ung thư trực tràng, ung thư ruột kết, ung thư gan, ung thư phổi, ung thư biểu mô vòm họng, ung thư vú, ung thư cổ tử cung, ung thư buồng trứng, ung thư bàng quang, ung thư tuyến tiền liệt và u ác tính [19]. Berberin chống lại u nguyên bào thần kinh thông qua việc ức chế hình thành tế bào ung thư, gây độc tính khối u [33]. Với hoạt tính chống ung thư tiềm năng và độ an toàn cao trong sử dụng, Berberin đang là tác nhân chống ung thư khá triển vọng và tiềm năng [42]. 1.1.3. Dƣợc động học Berberin thường được sử dụng qua đường uống đặc biệt là điều trị các bệnh mãn tính. Sinh khả dụng đường uống của thuốc phụ thuộc vào tỷ lệ và mức độ hòa tan của thuốc trong dịch tiêu hóa, tính thấm qua màng sinh học của nó. Quá trình hấp thu thuốc xảy ra chủ yếu ở ruột non [9]. Một số nghiên cứu cho thấy sinh khả dụng của berberin rất thấp (
Bảng 1.1. Một số chế phẩm chứa berberin clorid trên thị trường Hàm Tên biệt dƣợc Dạng bào chế Nhà sản xuất lƣợng Công ty cổ phần Dược trung Berberin 50mg 50 mg Viên nén ương 3 Công ty cổ phần Dược TW Antesik 50 mg Viên nang MEDIPLANTEX Công ty cổ phần Dược phẩm Berzecin 100 mg Viên nang cứng Hà Tây Công ty cổ phần Dược phẩm Berberal 10mg Viên bao đường 2/9 Nadyphar Công ty TNHH sản xuất Berberin 25 mg Viên nén bao phim thương mại dược phẩm NIC 1.2. Hệ phân tán rắn 1.2.1. Khái niệm hệ phân tán rắn Hệ phân tán rắn được nghiên cứu đầu tiên bởi Sekiguchi và Obi vào năm 1961, đến năm 1971 Chiou và Riegelman định nghĩa: “Hệ phân tán rắn là hệ phân tán một hay nhiều dược chất trong chất mang rắn được chế tạo bằng phương pháp đun chảy, dung môi hay đun chảy - dung môi” [14]. Trong đó, dược chất ít tan được hòa tan hay phân tán trong một hỗn hợp chất mang trơ thân nước. Cốt thân nước và dược chất có thể ở dạng kết tinh hay vô định hình. HPTR được sử dụng rộng rãi trong các nghiên cứu và chế phẩm trên thị trường hiện nay với mục đích làm tăng độ tan, độ ổn định, che dấu mùi vị hay kiểm soát giải phóng dược chất nhằm làm tăng sinh khả dụng của thuốc [12,32]. 1.2.2. Phân loại hệ phân tán rắn Căn cứ vào cấu trúc lý hóa, HPTR được phân thành: - Hỗn hợp eutecti đơn giản. - Dung dịch rắn có dược chất được phân tán ở mức độ phân tử trong chất mang. - Dược chất tồn tại kết tủa vô định hình trong chất mang kết tinh. - Cấu trúc kép của cả dung dịch lẫn hỗn dịch rắn. - Phức hợp giữa dược chất và chất mang. - Sự kết hợp của các loại trên [16]. 5
1.2.3. Cơ chế làm tăng độ hòa tan của hệ phân tán rắn HPTR làm tăng sinh khả dụng cho dược chất ít tan bằng cách làm tăng tốc độ, mức độ hòa tan theo cơ chế: Giảm kích thước hạt: HPTR hòa tan và giải phóng dược chất ở dạng các hạt keo mịn làm tăng diện tích bề mặt dẫn đến tăng tốc độ hòa tan dược chất. Dược chất ở trạng thái vô định hình: Dược chất ở dạng vô định hình có độ tan cao hơn. Năng lượng cần thiết để phá vỡ mạng tinh thể ở dạng vô định hình trong quá trình hòa tan là không đáng kể. Các hạt có độ xốp cao: Sự gia tăng độ xốp của các hạt làm tăng tốc độ giải phóng dược chất. Làm tăng mức độ thấm môi trường hòa tan nhờ sự có mặt của chất mang thân nước đặc biệt khi trong HPTR có sử dụng chất diện hoạt [16]. 1.2.4. Ƣu nhƣợc điểm của HPTR Ưu điểm HPTR cải thiện độ tan của dược chất ít tan, làm tăng độ tan của dược chất qua cơ chế giảm kích thước tiểu phân, tăng tính thấm, tồn tại ở dạng vô định hình,... từ đó tăng tính thấm qua màng sinh học và tăng sinh khả dụng [45]. Nhược điểm HPTR có bề mặt xốp, không ổn định làm cho dược chất dễ chuyển từ trạng thái vô định hình về kết tinh làm giảm độ tan [45]. 1.2.4. Chất mang trong hệ phân tán rắn 1.2.4.1. Yêu cầu của chất mang Yêu cầu của chất mang phụ thuộc vào mục đích sử dụng của HPTR: Dễ tan trong nước và dịch tiêu hóa. Không độc, trơ về mặt dược lý. Có khả năng làm tăng độ tan và tốc độ tan của dược chất ít tan. 6
Tạo được HPTR có độ ổn định cao trong quá trình bảo quản, phù hợp với dạng thuốc dự kiến. Thích hợp với phương pháp bào chế và dạng bào chế: chất mang sử dụng trong phương pháp đun chảy phải có nhiệt độ nóng chảy thấp và bền vững về mặt nhiệt động học, còn chất mang sử dụng trong phương pháp dung môi phải dễ tan trong dung môi hòa tan và dễ loại dung môi ngay cả khi dung dịch có độ nhớt cao [20]. 1.2.4.2. Một số chất mang sử dụng trong HPTR Polyethylen glycol (PEG) Các PEG với khối lượng phân tử khác nhau như PEG 3000, PEG 4000, PEG 6000,… được dùng rất phổ biến làm chất mang trong HPTR của nhiều dược chất ít tan. PEG bền về mặt lý hóa, ít bị ảnh hưởng bởi vi khuẩn nấm mốc, không độc, có khả năng cải thiện tính thấm ướt cho dược chất [37]. Các loại PEG đều có nhiệt độ nóng chảy dưới 65oC và ổn định về mặt nhiệt động học nên thích hợp để điều chế HPTR bằng phương pháp đun chảy [46]. Polyvinyl pyrolidon (PVP) PVP được dùng thông dụng trong sản xuất dược phẩm như PVP K15, PVP K30, PVP K60, PVP K90 với chỉ số K biểu thị khối lượng phân tử trung bình của PVP. Các PVP có điểm chảy cao (275oC) và bị phân hủy ở nhiệt độ này, nhưng PVP lại hòa tan tốt trong nước và nhiều dung môi hữu cơ nên thích hợp dùng làm chất mang trong HPTR bào chế bằng phương pháp dung môi. Tương tự PEG, PVP có thể cải thiện khả năng thấm ướt của dược chất ít tan nhưng có nhược điểm là hút ẩm mạnh [37]. Các loại đƣờng Dễ tan trong nước và ít/không độc với cơ thể người. Đa số đường có nhiệt độ nóng chảy cao và tan kém trong hầu hết các dung môi hữu cơ nên khó sử dụng phương pháp đun chảy và dung môi [32]. Các đường hay dùng như manitol, fructose, lactose và đặc biệt là β-cyclodextrin. β-cyclodextrin có khả năng tạo thành phức chất lồng làm tăng độ tan cho dược chất ít tan. Hiện nay β-cyclodextrin và dẫn chất hydroxyl propyl β-cyclodextrin được nghiên cứu ứng dụng nhiều [26]. 7
Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) HPMC là hỗn hợp của methyl và hydroxypropyl cellulose, trong đó 16,5-30% các nhóm hydroxyl được methyl hóa và 4-32% là dẫn xuất với các nhóm hydroxypropyl. Các HPMC hầu hết đều hòa tan được trong nước, hỗn hợp ethanol với diclometan và methanol với diclometan [26]. Các chất này có khả năng cải thiện độ hòa tan của các dược chất ít tan ngay cả với tỷ lệ chất mang thấp [6]. 1.2.5. Các phƣơng pháp bào chế hệ phân tán rắn Dựa vào tính chất hóa lý của dược chất và chất mang mà chọn phương pháp bào chế phù hợp. Một số phương pháp phổ biến thường được sử dụng: 1.2.5.1. Phương pháp nghiền Đối tượng áp dụng Dược chất không tan trong dung môi và chất mang, không bền ở nhiệt độ cao, chất mang có thể tan trong dung môi. Cách tiến hành Trộn dược chất và chất mang với một lượng tối thiểu chất lỏng thích hợp (có thể là nước), nghiền trộn trong một thời gian dài bằng chày cối hoặc máy nghiền, thu được khối bột nhão. Khối bột nhão sẽ được làm khô, sau đó đem nghiền hoặc rây thu được hạt có kích thước thích hợp [7]. Ưu điểm chính: Phương pháp đơn giản, dễ thực hiện, tiết kiệm chi phí vì không phụ thuộc nhiều vào thiết bị. 1.2.5.2. Phương pháp đun chảy Đối tượng áp dụng Chỉ áp dụng cho dược chất bền với nhiệt và chất mang có nhiệt độ nóng chảy tương đối thấp (PEG 4000, PEG 6000, urê...). Dược chất và chất mang ở nhiệt độ nóng chảy cao cũng có thể áp dụng khi sử dụng đồng chất mang. Cách tiến hành Phối hợp dược chất vào chất mang đã đun chảy ở nhiệt độ thích hợp (thường ở nhiệt độ cao hơn điểm chảy hỗn hợp eutectic của chúng), khuấy trộn đến khi dược chất 8
và chất mang trộn lẫn với nhau ở trạng thái chảy lỏng tạo thành dung dịch trong suốt. Làm nguội nhanh trong nước đá, đồng thời khuấy trộn liên tục cho đến khi hệ đông rắn lại tạo thành HPTR. Khối rắn được để ổn định một thời gian, sau đó được phân chia tới kích thước xác định [4, 26]. Ưu điểm chính: đơn giản và kinh tế. 1.2.5.3. Phương pháp dung môi Đối tượng áp dụng Dược chất kém bền với nhiệt, đồng tan hoặc không đồng tan với chất mang; Chất mang có điểm nóng chảy cao như PVP, polysaccharid,... Dung môi: có khả năng hòa tan cao, ít độc, không dễ cháy. Cách tiến hành Dược chất và chất mang được hòa tan trong một lượng dung môi trơ hoặc hỗn hợp dung môi trơ tối thiểu. Dung môi sau khi hòa tan dược chất và chất mang sẽ được loại bỏ bằng một số cách: bốc hơi dung môi dưới áp suất giảm bằng máy cô quay hoặc tủ sấy chân không ở nhiệt độ thấp; phun sấy ở nhiệt độ thích hợp hay loại dung môi bằng phương pháp đông khô. Cuối cùng phân chia hạt tới kích thước xác định bằng rây, nghiền. Ưu điểm chính: có thể tránh được sự phân hủy do nhiệt của dược chất và chất mang do đó có thể chọn một dung môi chung có nhiệt độ sôi thấp hơn nhiều so với nhiệt độ chảy của chất mang [7]. 1.2.6. Phƣơng pháp đánh giá 1.2.6.1. Phân tích nhiệt vi sai (DSC) Phương pháp phân tích nhiệt vi sai được dùng phổ biến trong nghiên cứu vật lý chất rắn, khoa học vật liệu và hóa học. Đối với hệ phân tán rắn, phương pháp này giúp xác định dược chất ở trạng thái tinh thể hay vô định hình và xác định cấu trúc HPTR là dung dịch rắn hay hệ phân tán thông qua việc đo dòng nhiệt là tỏa ra (hoặc thu vào) khi so mẫu với một mẫu chuẩn. Tuy nhiên nếu tỷ lệ kết tinh dưới 2% thì thường không phát hiện được bằng phân tích nhiệt vi sai [14]. 9
1.2.6.2. Quang phổ hồng ngoại (IR) Quang phổ hồng ngoại cung cấp thông tin về cấu trúc và cấu tạo phân tử ở trạng thái rắn bằng cách nghiên cứu sự chuyển động của các nguyên tử trong phân tử. Dược chất trong HPTR khi so sánh phổ hồng ngoại với dược chất tinh khiết thì có thể chỉ ra được sự tương tác giữa dược chất và tá dược trong HPTR [40]. 1.2.6.3. Nhiễu xạ tia X Mạng tinh thể của một chất được cấu tạo từ nguyên tử hay ion phân bố đều đặn trong không gian theo một quy luật xác định. Chiếu một chùm tia X vào mặt tinh thể thì khi đó mặt tinh thể sẽ đóng vai trò như một cách tử nhiễu xạ. Mức độ kết tinh của mẫu được thể hiện qua các pic được ghi trên phổ nhiễu xạ. Do tính đặc hiệu của các pic, có thể phân biệt được tinh thể trong mẫu là của hoạt chất hay chất mang. Như vậy, cho dù chất mang ở dạng vô định hình hay kết tinh thì vẫn có thể xác định được trạng thái kết tinh của hoạt chất. Tuy nhiên, tỷ lệ kết tinh dưới 5-10% thường không phát hiện được bằng phổ nhiễu xạ tia X [40]. 1.2.6.4. Thử độ hòa tan Độ hòa tan là tiêu chí quan trọng để đánh giá phương pháp bào chế HPTR. Dữ liệu độ hòa tan tuy không chứng minh được sự hình thành nên HPTR, nhưng nó chỉ ra mối quan hệ về trạng thái vật lý, sự phân bố dược chất trong chất mang ở mức độ phân tử, tương tác giữa dược chất và tá dược cũng như đặc tính của chất mang. Khi mục đích của việc chế tạo HPTR để cải thiện độ hòa tan của dược chất, kết quả về độ hòa tan hiển nhiên là tiêu chí quan trọng hàng đầu khi đánh giá sự thành công của phương pháp áp dụng. So sánh khả năng hòa tan của dược chất từ HPTR và nguyên liệu tinh khiết chứng minh HPTR có làm tăng độ tan và tốc độ hòa tan của dược chất hay không [2]. Ngoài những phương pháp kể trên còn có một số phương pháp đánh giá HPTR như: đo nhiệt hòa tan và nhiệt độ nóng chảy để tính sự thay đổi entropy hay soi kính hiển vi phân cực, kính hiển vi điện tử quét,... [14]. 10