Mối tương quan giữa đột biến gen p53 với tiên lượng và hiệu quả điều trị ung thư đại trực tràng

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ bản của Số 1 * 2012<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> MỐI TƯƠNG QUAN GIỮA ĐỘT BIẾN GEN P53 VỚI TIÊN LƯỢNG<br /> VÀ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG<br /> Nguyễn Hoàng Bắc*, Nguyễn Hữu Thịnh*, Hứa Thị Ngọc Hà**, Đỗ Thị Thanh Thủy***<br /> <br /> TÓM TẮT<br /> Mở đầu: Ung thư đại trực tràng (UTĐTT) là một bệnh thường gặp. Đột biến gen p53 - một gen ức chế u<br /> đóng vai trò như "người bảo vệ" bộ gen - được xem là dấu hiệu tiên lượng xấu của bệnh UTĐTT. Tỉ lệ đột biến<br /> gen p53 của UTĐTT theo y văn khoảng 45%.<br /> Mục tiêu: Xác định mối liên quan giữa đột biến gen p53 với tiên lượng và hiệu quả điều trị UTÐTT.<br /> Phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu đoàn hệ<br /> Kết quả: 100 bệnh nhân, 50% các trường hợp có kết quả hóa mô miễn dịch protein p53 dương tính. Tỉ lệ đột<br /> biến gen p53 ở các exon 5,6,7,8 là 50%. Đột biến gen p53 liên quan có ý nghĩa với độ biệt hóa, xâm nhập mạch<br /> máu. Tỉ lệ tái phát ở nhóm có và không đột biến gen p53 là 20,9% và 12,2% (p=0,25). Tỉ lệ sống còn sau 20 tháng<br /> ở nhóm có đột biến gen p53 là 81,4% ở nhóm không đột biến gen p53 là 87,8% (p=0,56).<br /> Kết luận: Đột biến gen p53 liên quan có ý nghĩa với độ biệt hóa và xâm nhập mạch máu, là yếu tố tiên<br /> lượng xấu cho UTÐTT. Chưa thấy mối liên quan có ý nghĩa giữa đột biến gen p53 với tỉ lệ tái phát, thời gian<br /> sống còn ở bệnh nhân UTÐTT được điều trị phẫu thuật.<br /> Từ khóa: Ung thư đại tràng, ung thư trực tràng, p53, đột biến, tiên lượng, sống còn.<br /> <br /> ABSTRACT<br /> THE RELATIONSHIP BETWEEN MUTANT P53 GENE WITH PROGNOSIS AND POSTOPERATIVE<br /> OUTCOMES OF COLORECTAL CANCER TREATMENT<br /> Nguyen Hoang Bac, Nguyen Huu Thinh, Hua Thi Ngoc Ha, Do Thi Thanh Thuy<br /> * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 16 - Supplement of No 1 - 2012: 73 - 78<br /> Background: Colorectal cancer is a common disease. Mutant p53 gene - a gene that suppresses tumor act as<br /> "guardians" of the gene - is considered a poor prognosis of colorectal cancer patients. Mutant p53 gene rate of<br /> medical literature was about 45%.<br /> Objectives: The aims of this study were to determine the possible association mutant p53 gen with prognosis<br /> and postoperative outcome.<br /> Method: This is a cohort study of 100 patients who underwent colorectal surgery for cancer at UMC.<br /> Results: There were 50% of cases with p53 protein over expression. The rate of mutant p53 gene in exon<br /> 5,6,7,8 was 50%. P53 gene mutation was significantly associated with the tumor differentiation, vessel invasion.<br /> Recurrence rates in the group with p53 gene mutation was 20.9% higher in the group without p53 gene mutation<br /> was 12.2% (p = 0.25). Overall survival after 20 months in the group with p53 mutation was 81.4% in the group<br /> without p53 gene mutation is 87.8% (p = 0.56).<br /> Conclusion: Mutant p53 gene was significantly associated with tumor differentiation and blood vessel<br /> invasion that are the factors for poor prognosis of colorectal cancer. There was no significant correlation between<br /> mutant p53 genes with recurrence rates and overall survival.<br /> <br /> <br /> Bộ môn Ngoại, Đại học Y Dược TPHCM  Bộ môn Giải phẫu bệnh, khoa Y, Đại học Y Dược TPHCM<br /> *** Trung tâm Y Sinh học Đại học Y Dược TPHCM<br /> Tác giả liên lạc: BS. Nguyễn Hữu Thịnh. ĐT: 0918.089.282<br /> Email: thinh.nh@umc.edu.vn<br /> <br /> Chuyên Đề Ngoại Khoa<br /> <br /> 73<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ bản của Số 1 * 2012<br /> <br /> Key words: colon cancer, rectal cancer, mutation, p53, prognosis, survival.<br /> thời gian sống thêm ngắn hơn những bệnh nhân<br /> MỞ ĐẦU<br /> không có biểu hiện đột biến gen p53(2).<br /> Ung thư đại trực tràng (UTĐTT) là một bệnh<br /> Tại Việt Nam, đã có một vài công trình<br /> thường gặp. Tại Mỹ, UTĐTT đứng hàng thứ ba<br /> nghiên cứu ở Quân Y viện 108, Đại học Y Dược<br /> trong các loại ung thư, là nguyên nhân gây tử<br /> TPHCM về biểu hiện của các kháng nguyên p53,<br /> vong đứng hàng thứ hai sau ung thư phổi (Hội<br /> Ki-67 và Her-2 trong UTĐTT bằng hóa mô miễn<br /> Ung Thư Hoa Kỳ - 2008)(1). Ở Việt Nam, theo số<br /> dịch(11,18), tuy nhiên chưa công trình nào nghiên<br /> liệu ước tính năm 2000, UTĐTT đứng hàng thứ<br /> cứu về đột biến gen p53 trên UTĐTT bằng giải<br /> tư trong các loại ung thư thường gặp(11).<br /> trình tự gen cũng như mối tương quan giữa đột<br /> Trong hai thập niên gần đây, những tiến bộ<br /> biến gen p53 với tiên lượng và hiệu quả điều trị<br /> vượt bậc của công nghệ sinh học phân tử đã giải<br /> trong UTĐTT. Đây cũng chính là cơ sở để chúng<br /> đáp khá rõ ràng cơ chế sinh ung thư, mở ra xu<br /> tôi thực hiện đề tài này.<br /> hướng mới nghiên cứu về lĩnh vực gen sinh ung<br /> Mục tiêu<br /> và những ứng dụng của nó trong chẩn đoán và<br /> Xác định mối liên quan giữa đột biến gen<br /> điều trị ung thư.<br /> p53 với độ biệt hóa mô, xâm nhập mạch máu,<br /> Ung thư là bệnh di truyền tế bào do hàng<br /> xâm nhập mạch bạch huyết, giai đoạn bệnh, thời<br /> loạt các biến đổi vật liệu di truyền ở tế bào gây<br /> gian sống còn, tỉ lệ tái phát trong UTÐTT.<br /> ra, chủ yếu là đột biến gen. Ở bệnh UTÐTT,<br /> khoảng 85% các khối u đại - trực tràng được<br /> hình thành theo con đường mất ổn định nhiễm<br /> sắc thể mà trong đó, hàng loạt đột biến được<br /> tích lũy và diễn ra theo một thứ tự, khởi đầu là<br /> các biến đổi xảy ra trên gen Apc, gen Kras, Dcc,<br /> Smad và sau đó là đột biến gen p53 và các biến<br /> đổi nhiều gen khác. Khi mới xuất hiện các đột<br /> biến Apc hay Kras ở giai đoạn đầu của bệnh<br /> ung thư đại - trực tràng, tế bào đã có sự biểu<br /> hiện vượt mức protein p53(3,8). Do đó, bên cạnh<br /> phương pháp giải trình tự gen p53 tìm đột biến<br /> thì đánh giá sự tích tụ vượt mức protein p53<br /> bằng phương pháp hóa mô miễn dịch cũng là 1<br /> phương pháp xác định đột biến gen p53 có độ<br /> tin cậy cao. Bên cạnh đó, đột biến gen p53 được<br /> xem là dấu hiệu tiên lượng xấu của bệnh ung<br /> thư đại - trực tràng ở giai đoạn sau. Tỉ lệ đột<br /> biến gen p53 của ung thư đại - trực tràng theo y<br /> văn là khoảng 45%(3). Ở Việt Nam, theo nghiên<br /> cứu ở Bệnh viện 108 của Trịnh Tuấn Dũng năm<br /> 2007 thì tỉ lệ dương tính với kháng nguyên của<br /> protein p53 ở ung thư đại - trực tràng là<br /> 54,55%(18). Sự xác định đột biến gen p53 trong<br /> UTĐTT có ý nghĩa tiên lượng; bệnh nhân có<br /> biểu hiện đột biến gen p53 có tiên lượng xấu,<br /> <br /> 74<br /> <br /> ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU<br /> Đối tượng nghiên cứu<br /> Các bệnh nhân được chẩn đoán là carcinôm<br /> tuyến đại trực tràng và được điều trị phẫu thuật<br /> tại Bệnh viện Đại học Y Dược Thành phố Hồ<br /> Chí Minh từ tháng 10/2008 đến tháng 4/2009.<br /> <br /> Tiêu chuẩn loại trừ<br /> Những trường hợp không thực hiện nhuộm<br /> HMMD tìm tích tụ quá mức protein p53 và<br /> phân tích đột biến gen p53 bằng giải trình tự gen<br /> và/hoặc mất dấu bệnh nhân.<br /> Cỡ mẫu<br /> Chọn p = 50% (Tỷ lệ đột biến gen p53<br /> trong mô ung thư đại trực tràng nguyên phát<br /> 30 đến 76%(5,10,19). Cỡ mẫu cần nghiên cứu là 97<br /> bệnh nhân.<br /> <br /> Thiết kế nghiên cứu<br /> Nghiên cứu đoàn hệ.<br /> <br /> Các bước thực hiện<br /> Các bệnh nhân UTĐTT sau khi được chẩn<br /> đoán xác định, tùy theo vị trí u, sẽ được phẫu<br /> thuật nội soi theo phương pháp tương ứng.<br /> Bệnh phẩm sẽ được xử lý để có thể thực hiện<br /> <br /> Chuyên Đề Ngoại Khoa<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ bản của Số 1 * 2012<br /> nhuộm hóa mô miễn dịch và giải trình tự gen<br /> tìm đột biến gen p53. Những trường hợp có chỉ<br /> định hóa trị hỗ trợ được điều trị theo phác đồ<br /> XELOX 8 chu kì. Bệnh nhân được tiếp tục theo<br /> dõi bởi nhóm nghiên cứu.<br /> <br /> Các biến số cần thu thập<br /> Ghi nhận các đặc điểm lâm sàng: Tuổi, giới,<br /> vị trí u, hình ảnh đại thể.<br /> Khảo sát các đặc điểm: loại mô học, độ mô<br /> học, mức độ xâm lấn và tình trạng xâm nhập<br /> của u, tình trạng di căn hạch, tình trạng di căn<br /> xa, tỉ lệ phát hiện protein p53 qua nhuộm hóa<br /> mô miễn dịch và đột biến gen p53 qua giải trình<br /> tự gen, tỉ lệ tái phát, tỉ lệ sống còn sau 1 năm.<br /> <br /> Xử lý số liệu<br /> Số liệu trong các bảng thu thập được tổng<br /> hợp, phân tích và xử lý bằng phần mềm<br /> SPSS 16.0.<br /> <br /> KẾT QUẢ<br /> <br /> Giai đoạn bệnh theo phân loại TNM<br /> Bảng 1. Giai đoạn bệnh TNM.<br /> <br /> BN<br /> %<br /> <br /> 0<br /> 1<br /> 1<br /> <br /> I<br /> 20<br /> 20<br /> <br /> là 37%. Như vậy, hai phương pháp phát hiện<br /> biểu hiện vượt mức protein p53 và biến đổi<br /> trình tự gen p53 này cho kết quả giống nhau ở<br /> 74% tổng số mẫu.<br /> <br /> Liên quan giữa đột biến gen p53 và các<br /> đặc điểm có ý nghĩa tiên lượng<br /> Liên quan giữa đột biến gen p53 với loại mô<br /> học<br /> Nhóm carcinôm tuyến chế nhầy có tỷ lệ<br /> đột biến gen p53 là 36,4%, so với nhóm<br /> carcinôm tuyến không chế nhầy (51,1%). Khác<br /> biệt không có ý nghĩa thống kê với kiểm định<br /> χ2 (p = 0,35 > 0,05).<br /> Liên quan giữa p53 với độ mô học.<br /> Bảng 2. Liên quan giữa độ mô học và đột biến gen<br /> p53.<br /> Đột biến<br /> gen p53<br /> Không<br /> <br /> Có 100 bệnh nhân thỏa tiêu chuẩn chọn<br /> bệnh được đưa vào nghiên cứu. Trong đó, 45<br /> bệnh nhân nam (45%) và 55 nữ (55%). Tỉ lệ<br /> nam/nữ = 1/1,22. Tuổi trung bình 58,4 (± 13,8),<br /> thấp nhất là 20 tuổi, cao nhất là 90 tuổi. trong đó<br /> độ tuổi trên 40 chiếm 91%.<br /> <br /> IIA<br /> 9<br /> 9<br /> <br /> IIB<br /> 41<br /> 41<br /> <br /> Giai đoạn<br /> IIIA IIIB<br /> 4<br /> 22<br /> 4<br /> 22<br /> <br /> IIIC<br /> 1<br /> 1<br /> <br /> IV<br /> 2<br /> 2<br /> <br /> Tổng<br /> 100<br /> 100<br /> <br /> Khảo sát biểu hiện tích tụ quá mức protein<br /> p53, 50% các trường hợp có kết quả hóa mô<br /> miễn dịch protein p53 dương tính.<br /> Tiến hành PCR đoạn DNA chứa exon 5 - 8<br /> của gen p53, sau đó kiểm tra bằng điện di sản<br /> phẩm PCR. Kết quả giải trình tự gen cho thấy tỉ<br /> lệ đột biến gen p53 ở các exon 5,6,7,8 (tỷ lệ đột<br /> biến tương ứng là 23%, 3%, 10%, 14%) là 50%.<br /> Tỉ lệ mẫu có hóa mô miễn dịch dương tính<br /> và có đột biến gen p53, tỉ lệ mẫu có hóa mô<br /> miễn dịch âm tính và không đột biến p53 đều<br /> <br /> Chuyên Đề Ngoại Khoa<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Có<br /> Tổng<br /> <br /> 1<br /> 8<br /> 80,0%<br /> 2<br /> 20,0%<br /> 10<br /> <br /> 2<br /> 29<br /> 47,5%<br /> 32<br /> 52,5%<br /> 61<br /> <br /> Độ mô học<br /> 3<br /> 4<br /> 9<br /> 4<br /> 45,0% 50,0%<br /> 11<br /> 4<br /> 55,0% 50,0%<br /> 20<br /> 8<br /> <br /> Tổng<br /> 50<br /> 50,5%<br /> 49<br /> 49,5%<br /> 99<br /> <br /> Tỉ lệ đột biến gen p53 ở nhóm carcinôm biệt<br /> hóa rõ là thấp nhất (20%), khác biệt này có ý<br /> nghĩa thống kê so với tỉ lệ đột biến gen p53 ở các<br /> nhóm mô học còn lại (p = 0,05).<br /> <br /> Liên quan giữa đột biến gen p53 với độ xâm<br /> lấn<br /> Trong nhóm ít xâm lấn, tỷ lệ đột biến gen<br /> p53 là 48,3%. Trong khi đó, nhóm xâm lấn nhiều<br /> tỷ lệ đột biến gen p53 là 51,6%. Khác biệt này<br /> không có ý nghĩa thống kê với kiểm định χ2 (p =<br /> 0,81 > 0,05).<br /> Liên quan giữa đột biến gen p53 với di căn<br /> hạch<br /> Tỉ lệ đột biến gen p53 trong các trường<br /> hợp có di căn hạch (57,1%) cao hơn so với<br /> không di căn hạch (47,2%). Tuy nhiên khác<br /> biệt này không có ý nghĩa thống kê với kiểm<br /> định χ2 (p = 0,37 > 0,05).<br /> Liên quan giữa đột biến gen p53 với giai<br /> đoạn bệnh<br /> <br /> 75<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ bản của Số 1 * 2012<br /> <br /> Bảng 3. Liên quan giữa đột biến gen p53 với giai<br /> đoạn bệnh.<br /> Đột biến<br /> gen p53<br /> Không<br /> Có<br /> Tổng<br /> <br /> 1<br /> 13<br /> 61,9%<br /> 8<br /> 38,1%<br /> 21<br /> <br /> Giai đoạn TNM<br /> 2<br /> 3<br /> 4<br /> 25<br /> 12<br /> 0<br /> 50,0% 46,2%<br /> 0%<br /> 25<br /> 14<br /> 3<br /> 50,0% 53,8% 100,0%<br /> 50<br /> 26<br /> 3<br /> <br /> Tổng<br /> 50<br /> 50,0%<br /> 50<br /> 50,0%<br /> 100<br /> <br /> Tất cả các trường hợp ở giai đoạn 4 đều có<br /> đột biến gen p53 (100%), tuy nhiên khác biệt về<br /> tỉ lệ đột biến gen p53 so với các giai đoạn còn lại<br /> không có ý nghĩa thống kê với kiểm định χ2 (p =<br /> 0,12 > 0,05).<br /> <br /> Liên quan giữa đột biến gen p53 với xâm<br /> nhập mạch máu<br /> Trong nhóm có xâm nhập mạch máu, tỷ lệ<br /> đột biến gen p53 rất cao (75%) so với nhóm<br /> không có xâm nhập mạch máu (43,8%). Khác<br /> biệt có ý nghĩa thống kê với kiểm định χ2 (p =<br /> 0,01 < 0,05).<br /> Liên quan giữa đột biến gen p53 với xâm<br /> nhập mạch bạch huyết<br /> Đột biến gen p53 trong nhóm xâm nhập<br /> mạch bạch huyết có tỉ lệ cao hơn so với nhóm<br /> không xâm nhập mạch lymphô (55,7% so với<br /> 36,7%). Tuy nhiên khác biệt không có ý nghĩa<br /> thống kê với kiểm định χ2 (p = 0,08 > 0,05).<br /> Kết quả theo dõi sau điều trị<br /> Có 16 trường hợp mất dấu (người nước<br /> ngoài, Việt kiều, không liên lạc được), 84 trường<br /> hợp còn lại theo được theo dõi trung bình 20<br /> tháng (±1,8), từ 17 tháng đến 23 tháng.<br /> Thời gian sống không bệnh trung bình<br /> 18,7 tháng (±3,8), ngắn nhất là 5 tháng, dài<br /> nhất<br /> 23 tháng.<br /> Tỉ lệ tái phát ở nhóm có đột biến gen p53 là<br /> 20,9% (9/43) cao hơn ở nhóm không đột biến gen<br /> p53 là 12,2% (5/41). Tuy nhiên, khác biệt này<br /> không có ý nghĩa thống kê (p = 0,25 > 0,05).<br /> Tỉ lệ sống còn sau 20 tháng ở nhóm có đột<br /> biến gen p53 là 81,4% ở nhóm không đột biến<br /> gen p53 là 87,8%. Khác biệt không có ý nghĩa<br /> <br /> 76<br /> <br /> thống kê (p = 0,56 > 0,05).<br /> <br /> BÀN LUẬN<br /> Đột biến gen p53 đóng vai trò quan trọng<br /> trong UTĐTT, protein p53 đảm bảo cho tính<br /> toàn vẹn của DNA. Khi DNA bị tổn thương, gen<br /> p53 làm ngừng chu kỳ tế bào ở pha G1 để sửa<br /> chữa. Nếu tổn thương quá lớn, gen p53 sẽ làm<br /> cho tế bào đó chết theo chương trình. Vì thế, khi<br /> gen p53 mất chức năng do đột biến hoặc mất<br /> đoạn, cho phép các tế bào tích lũy các đột biến<br /> vào bộ gen gây ra mất ổn định tế bào, tế bào<br /> không dừng lại ở pha G1 để sửa chữa được nữa<br /> và cũng giảm khả năng chết theo chương trình,<br /> phát sinh ung thư(5,6).<br /> Đột biến gen p53 tạo ra protein có thời gian<br /> bán hủy dài cho phép phát hiện bằng hóa mô<br /> miễn dịch (HMMD). Tuy nhiên HMMD cho<br /> thấy có tới 30-35% kết quả trái ngược với các<br /> phương pháp phân tích gen. Vì thế xác định tích<br /> tụ quá mức protein p53 không đo lường chính<br /> xác chức năng của gen p53(7). Nhiều nghiên cứu<br /> cho rằng biểu hiện tích tụ protein p53 liên quan<br /> có ý nghĩa đến tiên lượng khả năng sống thêm<br /> ngắn(4,13,15). Ngược lại cũng có nghiên cứu cho<br /> thấy sự tích tụ quá mức protein p53 có liên quan<br /> đến tiên lượng tốt hơn(16). Tuy nhiên một số<br /> nghiên cứu khác không thấy sự liên quan(9,19).<br /> Nghiên cứu của Yamaguchi(20) cho thấy tuy<br /> đột biến gen p53 không liên quan đến độ biệt<br /> hóa, xâm lấn, di căn hạch nhưng lại liên quan có<br /> ý nghĩa với tái phát và sống còn sau 5 năm.<br /> Russo(14) trong một nghiên cứu tổng quan hệ<br /> thống từ 25 nghiên cứu với 3583 bệnh nhân<br /> UTÐTT nhận thấy đột biến gen p53 liên quan<br /> đến xâm nhập mạch bạch huyết và là yếu tố tiên<br /> lượng sống còn xấu. Ngoài ra những trường<br /> hợp UTÐTT có đột biến gen p53 thường không<br /> nhạy với các điều trị hóa xạ trị hỗ trợ, có lẽ do<br /> protein p53 là tăng trở kháng của tế bào với tác<br /> nhân hóa xạ. Tang(17) nghiên cứu 180 trường hợp<br /> UTÐTT cũng có cùng quan điểm: đột biến gen<br /> p53 không những là yếu tố tiên lượng xấu cho<br /> diễn tiến nặng của bệnh mà còn là yếu tố tiên<br /> lượng xấu cho điều trị hỗ trợ đối với UTÐTT.<br /> <br /> Chuyên Đề Ngoại Khoa<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ bản của Số 1 * 2012<br /> Trong nghiên cứu của chúng tôi, đột biến<br /> gen p53 liên quan có ý nghĩa đến những yếu<br /> tố tiên lượng xấu của bệnh như: độ biệt hóa,<br /> xâm nhập mạch máu. Còn tỉ lệ tái phát và tử<br /> vong ở nhóm có đột biến gen p53 cao hơn ở<br /> nhóm bình thường nhưng không có ý nghĩa<br /> thống kê. Có thể thời gian theo dõi sau mổ<br /> của chúng tôi còn ngắn (20 tháng) nên chưa<br /> thấy rõ sự khác biệt này.<br /> Giải thích cho hiện tượng đột biến gen p53 ít<br /> hay thậm chí không có mối liên hệ nào với các<br /> đặc điểm lâm sàng dựa vào (1) các kiểu biểu<br /> hiện phức tạp của các thể đồng dạng protein<br /> p53 khác nhau (có ít nhất 9 dạng thể đồng dạng<br /> khác nhau), ảnh hưởng đến các đáp ứng xuôi<br /> dòng và ngược dòng của protein p53 bình<br /> thường, ảnh hưởng đến biểu hiện của protein<br /> bình thường trong tế bào, hay nói cách khác, các<br /> thể đồng dạng protein p53 biểu hiện vốn có<br /> trong các mô bình thường đã tạo ra các “tín hiệu<br /> nhiễu”, tạo ra vô số các tương tác giữa thể đồng<br /> dạng và protein bình thường, hình thành vố số<br /> tổ hợp kiểu hình khác nhau biểu hiện ra thành<br /> các đặc điểm lâm sàng khác nhau; (2) sự hình<br /> thành khối u ung thư đại - trực tràng là kết quả<br /> của hàng loạt các biến đổi gen, không chỉ do<br /> mỗi gen p53 quyết định, do đó, các biến đổi trên<br /> gen p53 không phải là yếu tố quyết định toàn bộ<br /> kiểu hình – đặc điểm lâm sàng của khối ung thư<br /> đó.<br /> <br /> KẾT LUẬN<br /> Tỉ lệ đột biến gen p53 ở bệnh nhân UTĐTT<br /> là 50%. Đột biến gen p53 liên quan có ý nghĩa<br /> với độ biệt hóa và xâm nhập mạch máu, là yếu<br /> tố tiên lượng xấu cho UTÐTT. Chưa thấy mối<br /> liên quan có ý nghĩa giữa đột biến gen p53 với tỉ<br /> lệ tái phát, thời gian sống còn ở bệnh nhân<br /> UTÐTT được điều trị phẫu thuật sau 20 tháng<br /> theo dõi.<br /> <br /> 3.<br /> 4.<br /> <br /> 5.<br /> <br /> 6.<br /> 7.<br /> <br /> 8.<br /> <br /> 9.<br /> <br /> 10.<br /> <br /> 11.<br /> 12.<br /> <br /> 13.<br /> <br /> 14.<br /> <br /> 15.<br /> <br /> 16.<br /> <br /> 17.<br /> <br /> 18.<br /> <br /> TÀI LIỆU THAM KHẢO<br /> 1.<br /> 2.<br /> <br /> American Cancer Society (2008). Colorectal cancer facts and<br /> figures 2008-2010. Atlanta: American Cancer Society.<br /> Calvert PM, Frucht H (2002). The genetics of colorectal cancer.<br /> Ann Intern Med, 137: 603-612.<br /> <br /> Chuyên Đề Ngoại Khoa<br /> <br /> 19.<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Fearon ER, Vogelstein B (1990). A genetic model for colorectal<br /> tumorigenesis. Cell, 61(5): 759-67.<br /> Garrity MM, Burgart LJ, et al (2004). Prognostic value of<br /> proliferation, apoptosis, defective DNA mismatch repair, and<br /> p53 overexpression in patients with resected Dukes B2 or C<br /> colon cancer: A North central cancer treatment group study. J<br /> Clin Oncol, 22(9): 1572-1582.<br /> Georgescu CV, Saêftoiu A, Georgescu CC, et al (2007).<br /> Correlations of proliferation markers, p53 expression and<br /> histological findings in colorectal carcinoma. J. Gastrointestin<br /> Liver Dis, 16(2): 133-139.<br /> Houlston RS (2001). What we could do now: molecular<br /> pathology of colorectal cancer. J Clin Pathol, 54: 206-214.<br /> Kahlenberg MS, Stoler DL, Bigas MA, et al (2000). p53 tumor<br /> suppressor gene mutations predict decreased survival of patients<br /> with sporadic colorectal carcinoma. Cancer, 88: 1814-1819.<br /> Kinzler KW, Nilbert MC, Su LK, et al (1991). Identification of<br /> FAP locus genes from chromosome 5q21. Science, 253(5020):<br /> 661-665.<br /> Nehls O, Okech T, Hsieh CJ, et al (2007). Studies on p53, BAX<br /> and Bcl-2 protein expression and microsatellite instability in<br /> stage III (UICC) colon cancer treated by adjuvant chemotherapy:<br /> major prognostic impact of proapoptotic BAX. British Journal of<br /> Cancer, 96: 1409-1418.<br /> Paradiso A, Simone G, Petroni S (2000). Thymidilate synthase<br /> and p53 primary tumour expression as predictive factors for<br /> advanced colorectal cancer patients. British Journal of Cancer,<br /> 82(3): 560-567.<br /> Phạm Hùng Cường (2003). Carcinôm đại tràng kết quả sống còn<br /> và các yếu tố tiên lượng. Y học Tp. Hồ Chí Minh, 7(4): 172-177.<br /> Phạm Thị Hoàng Anh, Nguyễn Mạnh Quốc, Nguyễn Bá Đức,<br /> Nguyễn Chấn Hùng (2001). Tình hình bệnh ung thư ở Việt<br /> Nam năm 2000. Thông tin y dược, 218(2): 19-26.<br /> Riddell RH (2003). Tumors of the intestine. Atlas of tumor<br /> pathology, Armed Forces Institute of Pathology, Washington<br /> DC, 3rd ed.<br /> Russo A, Bazan V, Iacopetta B et al (2005). The TP53 Colorectal<br /> Cancer International Collaborative Study on the prognostic and<br /> predictive significance of p53 mutation: influence of tumor site,<br /> type of mutation, and adjuvant treatment. J Clin Oncol, 23:<br /> 7518–7528.<br /> Shanmugam C, Katkoori VR, Jhala NC, et al (2008). p53 nuclear<br /> accumulation and bcl-2 expression in contiguous adenomatous<br /> components of colorectal adenocarcinomas predict aggressive<br /> tumor behavior. J Histochem Cytochem, 56(3): 305-312.<br /> Soong R, Grieu F, Robbins P, et al (1997). p53 alterations are<br /> associated with improved prognosis in distal colonic carcinomas.<br /> Clinical Cancer Research, 3: 1405-1411.<br /> Tang R, Wangb JY, Fana CW, et al (2004). p53 is an independent<br /> pre-treatment markers for long-term survival in stage II and III<br /> colorectal cancers: an analysis of interaction between genetic<br /> markers and fluorouracil-based adjuvant therapy. Cancer<br /> Letters, 210: 101–109.<br /> Trịnh Tuấn Dũng (2007). Nghiên cứu sự biểu hiện của các kháng<br /> nguyên p53, Ki-67 và Her-2/Neu trong ung thư đại trực tràng<br /> bằng hóa mô miễn dịch. Y học Tp. Hồ Chí Minh, 11(3): 89-94.<br /> Watanabe T, Wu TT, Catalano PJ, et al (2001). Molecular<br /> predictors of survival after adjuvant chemotherapy for colon<br /> cancer. The New England Journal of Medicine, 344(16): 11961206.<br /> <br /> 77<br /> <br />