Nghiên cứu khả năng gắn kết của amantadin, rimantadin với các cấu trúc protein M2 tự nhiên và đột biến của virus cúm a bằng phương pháp docking

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> NGHIÊN CỨU KHẢ NĂNG GẮN KẾT CỦA AMANTADIN,<br /> RIMANTADIN VỚI CÁC CẤU TRÚC PROTEIN M2 TỰ NHIÊN<br /> VÀ ĐỘT BIẾN CỦA VIRUS CÚM A BẰNG PHƢƠNG PHÁP DOCKING<br /> Dương Văn Thọ*, Trần Thành Đạo*,Lê Minh Trí*, Thái Khắc Minh*<br /> <br /> TÓM TẮT<br /> Mở đầu và mục tiêu: Virus cúm A đã từng gây ra nhiều dịch cúm trên toàn cầu. Amantadin và rimantadin<br /> là hai thuốc điều trị bệnh cúm nhưng hiệu lực của hai thuốc n|y đã suy giảm do các chủng virus đề kháng thuốc<br /> ngày càng lan rộng. Điều đó đặt ra yêu cầu cần tiến hành thêm nhiều nghiên cứu về khả năng ức chế của<br /> amantadin v| rimantadin đối với các protein M2 tự nhiên và các dạng đột biến để từ đó ph{t triển nên những<br /> dẫn chất ức chế các dạng đột biến kháng thuốc. Nghiên cứu n|y được thực hiện nhằm ba mục tiêu: x{c định khả<br /> năng gắn kết của amantadin và rimantadin với các cấu trúc protein M2 tự nhiên và một số dạng đột biến; tìm ra<br /> các dạng đột biến của protein M2 có nguy cơ đề kháng thuốc mạnh; x{c định khung cấu trúc tiềm năng ức chế tốt<br /> bốn dạng đột biến đề kháng thuốc.<br /> Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Các cấu trúc protein M2 đột biến được tạo ra bằng công cụ<br /> Protein Composition Tool trong phần mềm Sybyl-X 2.0. Các phối tử amantadin v| rimantadin được dock vào các<br /> protein đột biến này và protein dạng tự nhiên để từ đó x{c định các dạng đột biến đề kháng thuốc. Ba dạng đột<br /> biến kháng thuốc mạnh nhất và một dạng đột biến kh{c đã được xác nhận trong thực tế tiếp tục được docking với<br /> 6 nhóm dẫn chất đã được nghiên cứu về tác dụng ức chế trên protein M2 tự nhiên và một vài dạng đột biến để từ<br /> đó x{c định khung cấu trúc có khả năng ức chế tốt các dạng đột biến này.<br /> Kết quả và bàn luận: Nghiên cứu đã x{c định được các dạng protein M2 đột biến đề kháng với amantadin<br /> v| rimantadin. Trong đó có 3 dạng đột biến đề kháng mạnh nhất với amantadin là: S31A, S31N, S31W và 3 dạng<br /> đột biến đề kháng mạnh nhất với rimantadin là S31N, S31W, S31T. Trong số 151 dẫn chất được tiến hành<br /> nghiên cứu khả năng gắn kết docking với 3 dạng đột biến đề kháng mạnh amantadin, có 8 hợp chất có giá trị điểm<br /> số docking âm nhất đồng thời có điểm số docking tốt trên dạng ban đầu, trên 2 dạng đột biến S31A, S31N và trên<br /> dạng đột biến thường gặp trong tự nhiên V27A. Khung cấu trúc chung của 8 hợp chất n|y đã được x{c định.<br /> Kết luận: Nghiên cứu góp phần dự đo{n c{c dạng đột biến của kênh proton M2 của virus cúm A và xác<br /> định được khung cấu trúc tiềm năng ức chế một số dạng đột biến kháng thuốc mạnh để từ đó ph{t triển nên<br /> những dẫn chất ức chế các dạng đột biến có thể sử dụng khi có dịch cúm xảy ra trong tương lai.<br /> Từ khoá: amantadin, rimantadin, khả năng gắn kết, đột biến, kênh proton M2<br /> <br /> ABSTRACT<br /> COMPUTATIONAL ASSAY OF AMANTADINE, RIMANTADINE BINDING AFFINITY<br /> WITH THE ORIGINAL AND MUTANT VERSIONS OF INFLUENZA M2 PROTEIN<br /> USING MOLECULAR DOCKING<br /> Duong Van Tho, Tran Thanh Dao, Le Minh Tri, Thai Khac Minh<br /> * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Supplement Vol. 22 - No 1- 2018: 397 - 402<br /> Background and objectives: Amantadine and rimantadine have been used to inhibit M2 proton channel of<br /> influenza A virus. The efficacy of these drugs has been declining in recent years as the strains of the drug-resistant<br /> *Khoa Dƣợc, Đại học Y Dƣợc Thành phố Hồ Chí Minh<br /> Tác giả liên lạc: PGS. TS. Thái Khắc Minh ĐT: 0909680385<br /> <br /> Chuyên Đề Dƣợc<br /> <br /> Email: thaikhacminh@ump.edu.vn<br /> <br /> 397<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018<br /> <br /> virus have become increasingly widespread. This raises the need for more research into the inhibition of<br /> amantadine and rimantadine for original M2 proteins and mutant forms. This study was aimed to identify<br /> commonly occurring mutations of M2 proton channel and predict potential structural framework that effectively<br /> inhibits some types of drug resistance mutations.<br /> Materials and methods: Mutant forms of M2 protein are generated using the Protein Composition Tool in<br /> Sybyl-X 2.0 software. Amantadine and rimantadine ligands are docked into these mutant proteins and natural<br /> forms to identify resistant mutations. The three most potent drug-resistant mutants and another mutant form<br /> that have been reported are docked with 6 derivative groups that have been studied for inhibitory effects on original<br /> M2 protein and some mutations in order to determine the structural framework which is able to effectively inhibit<br /> these types of mutations.<br /> Results and discussion: Three of the most strongly resistant mutations to amantadine are S31A, S31N,<br /> S31W and three mutations that have most powerful resistance to rimantadine are S31N, S31W, and S31T.<br /> Among the 151 derivatives docked with three types of amantadine-resistant mutants, eight had the best docking<br /> scores in S31W mutant form and good docking scores in original form and three mutation forms V27A, S31A,<br /> S31N. The general pharmacophore of these eight compounds has been identified.<br /> Conclusion: The study contributed to elucidating the inhibitory effect of amantadine and rimantadine<br /> against original and mutant versions of M2 proton channel and predicted potential structural pharmacophore<br /> that inhibits strongly resistant mutations in order to develop the new inhibitors of mutant forms of M2 proton<br /> channel of influenza A virus.<br /> Keywords: amantadine, binding affinity, mutant, M2 proton channel, rimantadine<br /> dạng đột biến V27A, S31N. Tuy nhiên, khả năng<br /> MỞ ĐẦU VÀ MỤC TIÊU<br /> ức chế của các dẫn chất này với các dạng đột<br /> Virus cúm A đã từng gây ra nhiều dịch cúm<br /> biến khác vẫn chƣa đƣợc nghiên cứu.<br /> toàn cầu, tiêu biểu nhƣ đại dịch cúm ở châu Á<br /> Vì vậy, nghiên cứu khả năng gắn kết của<br /> v|o năm 1957, đại dịch ở Hongkong năm 1968 v|<br /> amantadin,<br /> rimantadin với các cấu trúc protein<br /> gần đ}y l| đại dịch cúm toàn cầu v|o năm 2009(6).<br /> M2 tự nhiên v| đột biến của virus cúm A bằng<br /> Hiệu lực của amantadin và rimantadin, hai<br /> phƣơng ph{p docking đƣợc thực hiện với 3 mục<br /> thuốc dùng trong điều trị cúm bệnh cúm A, đã<br /> tiêu sau đ}y:<br /> suy giảm trong những năm gần đ}y do c{c<br /> X{c định khả năng gắn kết của amantadin và<br /> chủng virus đề kháng thuốc ngày càng lan rộng.<br /> rimantadin với các cấu trúc protein M2 dạng tự<br /> Điều đó đặt ra yêu cầu cần tiến hành thêm nhiều<br /> nhiên và các dạng đột biến đƣợc tạo ra in silico.<br /> nghiên cứu về khả năng ức chế của amantadin<br /> X{c định một số dạng đột biến có khả năng<br /> v| rimantadin đối với các protein M2 dạng tự<br /> đề kháng mạnh amantadin và rimantadin.<br /> nhiên và các dạng đột biến để từ đó ph{t triển<br /> nên những dẫn chất ức chế các dạng đột biến<br /> X{c định khung cấu trúc của một số dẫn chất<br /> kháng thuốc. Trong những năm gần đ}y, đã có<br /> có khả năng ức chế tốt một số dạng đột biến đề<br /> một số dẫn chất từng đƣợc nghiên cứu về tác<br /> kháng mạnh hai thuốc này.<br /> dụng ức chế trên kênh proton M2 dạng tự nhiên<br /> ĐỐI TƢỢNG-PHƢƠNGPHÁP NGHIÊNCỨU<br /> nhƣ c{c dẫn chất pyrolidin đa vòng(7,8), dẫn chất<br /> Các protein M2 dạng tự nhiên đƣợc lựa chọn<br /> pentacyclo[6.4.0.02,10.03,7.04,9]dodecan(4,8), dẫn<br /> (1,10)<br /> (3,5,7,8,11-13)<br /> từ<br /> ngân hàng dữ liệu Protein Data Bank<br /> chất spiran , dẫn chất adamantan<br /> , dẫn<br /> (http://www.rcsb.org). Tuy nhiên, trong nghiên<br /> chất spiropiperidin(1,9) và các dẫn chất khác(4,8,9).<br /> cứu này không có protein nào có phối tử đồng<br /> Trong các dẫn chất này có một số chất đã đƣợc<br /> kết tinh có cấu trúc tƣơng tự nhƣ amantadin nên<br /> nghiên cứu thêm về tác dụng ức chế trên các<br /> <br /> 398<br /> <br /> Chuyên Đề Dƣợc<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> cần phải đ{nh dấu vị trí khoang gắn kết bằng<br /> công cụ Site Finder tích hợp trong phần mềm<br /> MOE 2008.10. Những protein đƣợc đ{nh dấu vị<br /> trí khoang gắn kết bằng phối tử amantadin sẽ<br /> đƣợc dùng trong quá trình redocking về sau với<br /> amantadin, còn c{c protein đƣợc đ{nh dấu<br /> khoang gắn kết bằng phối tử rimantadin sẽ đƣợc<br /> redocking lại với rimantadin.<br /> <br /> KẾT QUẢ<br /> <br /> Sau quá trình redocking, các protein có giá trị<br /> RMSD (Root-mean-square-deviation) không vƣợt<br /> quá 2 Å trong cả ba trƣờng hợp sẽ đƣợc lựa chọn<br /> để dock với phối tử amantadin và rimantadin<br /> lần lƣợt đƣợc tách ra từ các protein M2 mã số<br /> 2KAD v| 2RLF (đ}y l| c{c protein đƣợc lấy từ<br /> Protein Data Bank) để x{c định các acid amin<br /> trong vùng tƣơng t{c. Các acid amin này sẽ đƣợc<br /> g}y đột biến bằng cách thay thế c{c acid amin đó<br /> bằng c{c acid amin kh{c m| c{c đột biến đó dễ<br /> xảy ra trong tự nhiên. Sau khi đƣợc tạo đột biến,<br /> protein đƣợc dock bằng công cụ FlexX trong<br /> phần mềm LeadIT 2.1.8 để x{c định những dạng<br /> đột biến có nguy cơ đề kháng mạnh nhất. Sau<br /> đó, c{c dạng đột biến này sẽ tiếp tục đƣợc dock<br /> trong phần mềm LeadIT 2.1.8 với 151 chất thuộc<br /> 6 nhóm dẫn chất từng đƣợc nghiên cứu về tác<br /> dụng ức chế trên kênh proton M2 tự nhiên hoặc<br /> trên một vài dạng đột biến nhƣ V27A, S31N để<br /> từ đó x{c định khung cấu trúc tiềm năng ức chế<br /> tốt các dạng đột biến này.<br /> <br /> protein n|y có độ phân giải 3,5 Å, vƣợt quá 3 Å<br /> <br /> Các protein M2 phù hợp cho nghiên cứu<br /> Trên ngân hàng dữ liệu Protein Data Bank,<br /> trong số 21 protein tìm đƣợc có 9 protein thu<br /> đƣợc bằng phƣơng ph{p chụp nhiễu xạ tia X.<br /> Trong các protein này chỉ có protein 3C9J có<br /> ligand đồng kết tinh là amantadin. Tuy nhiên,<br /> nên không đƣợc lựa chọn. Các protein còn lại<br /> đều không có phối tử đồng kết tinh nào có cấu<br /> trúc tƣơng tự chất sẽ khảo sát khả năng gắn kết<br /> (trong nghiên cứu này là amantadin và<br /> rimantadin). Dùng công cụ Site Finder trong<br /> phần mềm MOE 2008.10 để x{c định các vùng có<br /> thể là khoang gắn kết trong các protein M2 tìm<br /> đƣợc. Trong đó chỉ có 2 protein 3LBW và 3BKD<br /> x{c định đƣợc vị trí khoang gắn kết, còn các<br /> protein còn lại chỉ có một hoặc hai chuỗi nên<br /> không tạo thành khoang gắn kết hoàn chỉnh. Hai<br /> protein 3LBW và 3BKD sẽ bƣớc v|o giai đoạn<br /> redocking với 3 trƣờng hợp khác nhau. Kết quả<br /> redocking đƣợc thể hiện ở Bảng 1. Cả 3 trƣờng<br /> hợp đều có giá trị RMSD đạt yêu cầu không vƣợt<br /> qu{ 2, do đó hai protein 3LBW v| 3BKD phù hợp<br /> cho c{c bƣớc nghiên cứu tiếp theo.<br /> <br /> Bảng 1: Kết quả redocking phối tử amantadin và rimantadin với các protein M2<br /> –1<br /> <br /> Điểm số redocking (kJ.mol ) và RMSD (yêu cầu không quá 2Å)<br /> Amantadin<br /> Rimantadin<br /> (2)<br /> (3)<br /> (1)<br /> (2)<br /> –7,072<br /> –7,080<br /> –6,370<br /> –5,651<br /> 1,7043<br /> 1,0616<br /> 1,5182<br /> 1,4173<br /> –5,652<br /> –5,918<br /> –8,171<br /> –7,895<br /> 1,5505<br /> 1,7141<br /> 1,8587<br /> 0,8719<br /> <br /> Mã protein<br /> (1)<br /> –6,812<br /> 1,7926<br /> –6,460<br /> 1,9619<br /> <br /> 3LBW<br /> 3BKD<br /> <br /> Kết quả docking amantadin và rimantadin với<br /> các protein M2 tự nhiên<br /> Điểm<br /> <br /> số<br /> <br /> docking<br /> <br /> của<br /> <br /> amantadin<br /> <br /> và<br /> <br /> rimantadin với c{c protein M2 đƣợc thể hiện<br /> trong Bảng 2. Điểm số docking dao động trong<br /> khoảng từ –5,383 đến –6,121 (kJ.mol–1) đối với<br /> <br /> Chuyên Đề Dƣợc<br /> <br /> (3)<br /> –6,991<br /> 1,9701<br /> –7,584<br /> 0,8558<br /> <br /> amantadin và từ –6,991 đến –7,584 (kJ.mol–1) đối<br /> với rimantadin.<br /> Bảng 2: Điểm số docking của amantadin và<br /> rimantadin với các protein M2 dạng tự nhiên<br /> –1<br /> <br /> Protein M2<br /> 3LBW<br /> 3BKD<br /> <br /> Điểm số docking (kJ.mol )<br /> Amantadin<br /> Rimantadin<br /> –6,121<br /> –6,991<br /> –5,383<br /> –7,584<br /> <br /> 399<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018<br /> <br /> Kết quả docking amantadin với các protein M2<br /> đột biến<br /> <br /> M2 tự nhiên từ đó tìm ra c{c hợp chất tiềm năng<br /> ức chế c{c đột biến này.<br /> <br /> Các tổng cộng 54 dạng đột biến đƣợc phân<br /> vào 9 nhóm theo phần trăm độ giảm điểm số<br /> docking. Số dạng đột biến trong mỗi nhóm đƣợc<br /> trình bày trong Bảng 3. Kết quả ở Bảng 3 cho<br /> thấy đa số các dạng đột biến nằm trong nhóm<br /> đột biến đề kháng mức độ thấp và trung bình<br /> (mức độ từ 10 – 20% và 20 – 40%, chiếm tỷ lệ<br /> 48,15%), còn những dạng đột biến đề kháng trên<br /> 40% chiếm tỷ lệ thấp hơn (11/54 đột biến, chiếm<br /> 20,37%). Trong đó có 3 dạng đột biến đề kháng<br /> mạnh nhất (chiếm tỷ lệ 5,56%) với phần trăm độ<br /> giảm điểm số docking trên 70%, đó l| c{c đột<br /> biến S31A (76,66%), S31N (76,68%) và S31W<br /> (72,33%) của protein 3LBW.<br /> <br /> Kết quả docking rimantadin với các protein M2<br /> đột biến<br /> <br /> Bảng 3: Thống kê số dạng đột biến theo phần trăm độ<br /> giảm điểm số docking<br /> Nhóm<br /> Nhóm 1: dưới 0%<br /> Nhóm 2: 0 – 10%<br /> Nhóm 3: 10 – 20%<br /> Nhóm 4: 20 – 30%<br /> Nhóm 5: 30 – 40%<br /> Nhóm 6: 40 – 50%<br /> Nhóm 7: 50 – 60%<br /> Nhóm 8: 60 – 70%<br /> Nhóm 9: 70 – 80%<br /> <br /> Số dạng đột biến<br /> 3BKD<br /> 3LBW<br /> Tổng<br /> 4<br /> 3<br /> 7<br /> 0<br /> 2<br /> 2<br /> 4<br /> 6<br /> 10<br /> 4<br /> 4<br /> 8<br /> 10<br /> 6<br /> 16<br /> 2<br /> 1<br /> 3<br /> 3<br /> 1<br /> 4<br /> 0<br /> 1<br /> 1<br /> 0<br /> 3<br /> 3<br /> <br /> Đột biến có phần trăm độ giảm điểm số<br /> docking nhiều nhất ở cả 2 protein l| đột biến<br /> S31N. Điều này phù hợp với thực tế vì đột biến<br /> S31N l| đột biến đã đƣợc xác nhận và có tỷ lệ<br /> phổ biến kh{ cao (trên 95% c{c virus cúm A đột<br /> biến thuộc dạng đột biến S31N theo công bố của<br /> Guoying Dong và cộng sự năm 2015(2)). Đối với<br /> protein 3LBW còn có 2 dạng đột biến khác có tỷ<br /> lệ giảm điểm số docking trên 70% là S31A,<br /> S31W. Đối với dạng đột biến V27A mặc dù có tỷ<br /> lệ giảm điểm số docking không cao (24 – 26%)<br /> nhƣng đã đƣợc xác nhận trên thực tế và chiếm tỷ<br /> lệ xuất hiện dƣới 1% nên dạng đột biến này cùng<br /> với 3 dạng đột biến đề kháng mạnh S31A, S31N,<br /> S31W tiếp tục đƣợc dock với 151 dẫn chất đã<br /> đƣợc nghiên cứu về tác dụng ức chế trên protein<br /> <br /> 400<br /> <br /> Tổng cộng 54 dạng đột biến đƣợc phân vào 9<br /> nhóm theo phần trăm độ giảm điểm số docking.<br /> Số dạng đột biến trong mỗi nhóm đƣợc trình bày<br /> trong Bảng 4.<br /> Bảng 4: Thống kê số dạng đột biến theo phần trăm độ<br /> giảm điểm số docking<br /> Nhóm<br /> Nhóm 1: dưới 0%<br /> Nhóm 2: 0 – 10%<br /> Nhóm 3: 10 – 20%<br /> Nhóm 4: 20 – 30%<br /> Nhóm 5: 30 – 40%<br /> Nhóm 6: 40 – 50%<br /> Nhóm 7: 50 – 60%<br /> Nhóm 8: 60 – 70%<br /> Nhóm 9: 70 – 80%<br /> <br /> Số dạng đột biến<br /> 3BKD<br /> 3LBW<br /> Tổng<br /> 2<br /> 4<br /> 6<br /> 2<br /> 1<br /> 3<br /> 2<br /> 5<br /> 7<br /> 2<br /> 2<br /> 4<br /> 3<br /> 4<br /> 7<br /> 1<br /> 7<br /> 8<br /> 4<br /> 4<br /> 8<br /> 8<br /> 0<br /> 8<br /> 3<br /> 0<br /> 3<br /> <br /> Các dạng đột biến đề kháng ở mức độ thấp<br /> (0 – 20%) và trung bình (20 – 40%) lần lƣợt chiếm<br /> tỷ lệ 18,52% (10/54 trƣờng hợp) và 20,37% (11/54<br /> trƣờng hợp), trong khi đó c{c dạng đột biến ở<br /> mức độ cao (>40%) chiếm tỷ lệ tới 50,00% (27/54<br /> trƣờng hợp). Điều này cho thấy khi có đột biến<br /> xảy ra thì thuốc rất dễ bị đề kh{ng. Đối với<br /> protein 3BKD, các dạng đột biến phân bố ở tất cả<br /> c{c nhóm, trong đó có 3 đột biến đề kháng mạnh<br /> rimantadin với mức đề kháng trên 70% là S31N<br /> (73,40%), S31T (78,12%), S31W (73,64%). Còn đối<br /> với protein 3LBW, số lƣợng đột biến nhạy cảm<br /> nhiều hơn v| số đột biến đề kháng mạnh<br /> rimantadin ít hơn, c{c đột biến đề kháng với<br /> mức độ phần trăm thấp hơn.<br /> Kết quả docking 4 dạng đột biến kháng<br /> amantadin của protein M2 với các chất khác<br /> Tiến hành docking 4 dạng đột biến<br /> V27A, S31A, S31N, S31W với 151 chất thuộc<br /> 6 nhóm dẫn chất: nhóm dẫn chất pyrolidin<br /> đa vòng: 21 chất (7,8) , nhóm dẫn chất<br /> pentacyclo[6.4.0.02,10.03,7.04,9]dodecan: 7 chất(4,8),<br /> nhóm dẫn chất spiran: 18 chất(1,10), nhóm dẫn chất<br /> adamantan: 75 chất(3,5, 7,8,11-13), nhóm dẫn chất<br /> <br /> Chuyên Đề Dƣợc<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018<br /> spiropiperidin: 18 chất(1,9), nhóm các dẫn chất<br /> khác: 12 chất(4,8,9).<br /> Trong mỗi nhóm dẫn chất đều có những hợp<br /> chất cho thấy khả năng gắn kết tốt với giá trị<br /> điểm số docking thấp (dƣới –10 kJ.mol–1). Nếu so<br /> với điểm số docking của amantadin và<br /> rimantadin với dạng tự nhiên (lần lƣợt là –6,121<br /> và –7,584 kJ.mol–1) thì có nhiều dẫn chất cho thấy<br /> giá trị điểm số docking thấp hơn.<br /> <br /> BÀN LUẬN<br /> Đối với dạng đột biến S31W có 8 hợp chất có<br /> khả năng gắn kết rất tốt với điểm số docking<br /> dƣới –15,000 kJ.mol–1 v| điểm số docking của các<br /> chất này với dạng tự nhiên dƣới –10,000 kJ.mol–1.<br /> <br /> BCM-2009-48-11873-14<br /> –1<br /> (–18,418 kJ.mol )<br /> <br /> BCM-2009-48-11873-18<br /> –1<br /> (–17,681 kJ.mol )<br /> <br /> BCM-2009-48-11873-15<br /> –1<br /> (–16,427 kJ.mol )<br /> <br /> BCM-2009-48-11873-19<br /> –1<br /> (–17,355 kJ.mol )<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Cấu trúc của 8 hợp chất trên đƣợc trình bày ở<br /> Hình 1. Khung cấu trúc chung của các hợp chất<br /> đƣợc thể hiện nhƣ trong Hình 2. Khung cấu trúc<br /> này có thể đƣợc xem nhƣ l| một chất khởi nguồn<br /> (lead compound) để nghiên cứu tạo ra các dẫn chất<br /> khác có hoạt tính ức chế một số dạng đột biến<br /> điểm của kênh proton M2. Phƣơng ph{p nghiên<br /> cứu tiếp theo đƣợc đề xuất là tạo ra hàng loạt các<br /> dẫn chất khác từ khung cấu trúc này, tiến hành<br /> docking các dẫn chất thu đƣợc vào các dạng đột<br /> biến của protein M2, từ đó x{c định các hợp chất<br /> tiềm năng có khả năng ức chế mạnh các dạng<br /> đột biến này.<br /> <br /> BCM-2009-48-11873-16<br /> –1<br /> (–17,244 kJ.mol )<br /> <br /> JACS-2009-131-8070-7<br /> –1<br /> (–19,553 kJ.mol )<br /> <br /> BCM-2009-48-11873-17<br /> –1<br /> (–16,082 kJ.mol )<br /> <br /> JACS-2009-131-8070-8<br /> –1<br /> (–15,092 kJ.mol )<br /> <br /> Hình 1: Cấu trúc các chất có điểm số docking thấp nhất trên dạng đột biến S31W<br /> giá trị điểm số docking, x{c định đƣợc 3 dạng<br /> đột biến đề kháng mạnh nhất với amantadin là:<br /> S31A, S31N, S31W, còn đối với rimantadin các<br /> Hình 2: Khung cấu trúc chung của 8 hợp chất có<br /> dạng đột biến đề kháng mạnh nhất là: S31N,<br /> điểm số docking tốt nhất trên dạng đột biến S31W,<br /> S31T, S31W, x{c định đƣợc 8 hợp chất trong số<br /> trong đó X l| C hay N, Y: dị vòng nitơ N, nhóm R:<br /> 151 dẫn chất có khả năng ức chế tốt nhất trên<br /> mạch nhánh hydrocarbon.<br /> dạng đột biến S31W, đồng thời các chất n|y cũng<br /> KẾT LUẬN<br /> có tiềm năng ức chế tốt trên 3 dạng đột biến<br /> V27A, S31A, S31N. Nghiên cứu cũng đã x{c định<br /> Tóm lại, nghiên cứu đã đạt đƣợc những mục<br /> đƣợc khung cấu trúc chung của 8 hợp chất này.<br /> tiêu đề ra: x{c định đƣợc khả năng gắn kết của<br /> Đ}y l| cơ sở để từ đó ph{t triển nên những dẫn<br /> hai thuốc amantadin và rimantadin thông qua<br /> <br /> Chuyên Đề Dƣợc<br /> <br /> 401<br /> <br />