Phối hợp thuốc sớm: Khuynh hướng
mới trong điều trị tăng huyết áp
LỢI ÍCH CỦA PHỐI HỢP THUỐC SỚM TRONG ĐIỀU TRỊ TĂNG
HUYẾT ÁP
Trước đây khi điều trị bệnh nhân tăng huyết áp, nhiều thầy thuốc thường bắt đầu
bằng một thuốc và tăng liều từ thấp lên đến tối đa nếu vẫn chưa kiểm soát được
huyết áp. Bất lợi của cách tiếp cận này là làm tăng nguy cơ tác dụng phụ. Năm
2003 Law và cộng sự thực hiện một phân tích gộp số liệu của 354 thử nghiệm lâm
sàng điều trị tăng huyết áp bằng lợi tiểu thiazide, chẹn bêta, ức chế men chuyển,
chẹn thụ thể angiotensin và chẹn canxi. Mục tiêu của phân tích gộp là đánh giá
hiệu quả hạ huyết áp tâm thu và nguy cơ tác dụng phụ của các liều dùng khác nhau
(nửa liều chuẩn, liều chuẩn, liều gấp đôi, gấp 4 và gấp 8 liều chuẩn) 1. Kết quả
phân tích gộp cho thấy khi mỗi khi tăng liều thuốc lên gấp đôi, tác dụng hạ huyết
áp tâm thu tăng lên không nhiều (khoảng 20%), nhưng tần suất tác dụng phụ tăng
lên rất đáng kể, đặc biệt với các nhóm thuốc lợi tiểu thiazide, chẹn bêta và chẹn
canxi.
Thay vì tăng liều thuốc ban đầu, một số bác sĩ lại chọn cách tiếp cận là chuyển
sang một thuốc khác nhóm, và nếu bệnh nhân không đáp ứng với thuốc thứ hai
này thì lại chuyển sang một thuốc thứ ba, rồi thứ tư v.v... Cách tiếp cận này được
gọi là đơn trị liệu nối tiếp (sequential monotherapy). Bất lợi của đơn trị liệu nối
tiếp là mất nhiều thời gian và dễ tạo tâm lý không tin tưởng của người bệnh đối
với thầy thuốc. Nói chung, đơn trị chỉ kiểm soát được huyết áp trong không quá
60% các trường hợp, chủ yếu là ở những bệnh nhân tăng huyết áp giai đoạn 1
(huyết áp ≤ 160/100 mm Hg) 2. Trong các thử nghiệm lâm sàng điều trị tăng huyết
áp, để đạt mục tiêu huyết áp được đề ra ban đầu, các nhà nghiên cứu thường phải
phối hợp nhiều thuốc.
Ưu điểm của phối hợp thuốc sớm trong điều trị tăng huyết áp đã được chứng minh
một cách thuyết phục bởi nghiên cứu của Wald và cộng sự 3. Các tác giả này gộp
số liệu của 42 thử nghiệm lâm sàng điều trị tăng huyết áp với lợi tiểu thiazide,
chẹn bêta, chẹn canxi và ức chế men chuyển (10.968 bệnh nhân tham gia) nhằm so
sánh hiệu quả hạ huyết áp tâm thu của việc tăng liều thuốc từ liều chuẩn lên gấp
đôi liều chuẩn với việc phối hợp thêm một thuốc khác nhóm. Kết quả phân tích
gộp cho thấy khi phối hợp thêm một thuốc khác nhóm (cả thuốc đầu lẫn thuốc
phối hợp thêm đều dùng với liều chuẩn), mức hạ huyết áp tâm thu đạt được nhiều
hơn gấp 5 lần so với khi tăng liều thuốc ban đầu lên gấp đôi liều chuẩn, bất kể
thuốc ban đầu và thuốc phối hợp thêm thuộc nhóm nào 3. Kết quả của phân tích
gộp này được biểu diễn trên hình 1.
Thật ra việc phối hợp thuốc sớm trong điều trị tăng huyết áp không phải mới được
áp dụng gần đây. Từ giữa thập niên 1990 việc khởi trị bằng phối hợp 2 thuốc cho
những bệnh nhân có nguy cơ cao (do có huyết áp khởi điểm cao hoặc có bệnh tim
mạch hay nhiều yếu tố nguy cơ tim mạch kèm theo) đã được 2 tác giả Epstein và
Bakris đề nghị 4. Đến nay cách tiếp cận này đã được công nhận rộng rãi. Trong
hướng dẫn cập nhật 2009 về điều trị tăng huyết áp của Hội Tăng huyết áp Châu
Âu có nêu rõ là phối hợp 2 thuốc ngay từ đầu rất có lợi đối với những bệnh nhân
có nguy cơ tim mạch cao vì những người này cần được kiểm soát huyết áp sớm 5.
Hình 1: Mức hạ huyết áp tâm thu khi phối hợp thêm một thuốc khác nhóm (cột
màu trắng) và khi tăng liều thuốc ban đầu từ liều chuẩn lên gấp đôi liều chuẩn (cột
màu đen). Các thuốc ban đầu gồm lợi tiểu thiazide (Thiazide), chẹn bêta (Beta
blocker), ức chế men chuyển (ACE Inhibitor), chẹn canxi (Calcium channel
blocker) và tất cả các nhóm thuốc gộp chung (All Classes) (theo Wald và cộng sự
3).
CÁC PHỐI HỢP THUỐC ĐƯỢC ƯA CHUỘNG
Theo hướng dẫn cập nhật 2009 của Hội Tăng huyết áp Châu Âu, có 4 phối hợp
thuốc được ưa chuộng là ức chế men chuyển + lợi tiểu thiazide, ức chế men
chuyển + chẹn canxi, chẹn thụ thể angiotensin + lợi tiểu thiazide và chẹn thụ thể
angiotensin + chẹn canxi 5.
Từ năm 2001 đã có nghiên cứu PROGRESS (Perindopril Protection Against
Recurrent Stroke Study) chứng minh lợi ích của phối hợp ức chế men chuyển + lợi
tiểu thiazide 6. Trong PROGRESS, phối hợp perindopril + indapamide hạ huyết
áp 12/5 mm Hg và giảm 43% nguy cơ đột quị tái phát ở những người có tiền sử
đột quị hoặc cơn thiếu máu não thoáng qua. Gần đây lại có thêm một số chứng cứ
về lợi ích của phối hợp ức chế men chuyển + lợi tiểu thiazide. Nghiên cứu
ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular disease: preterAx and diamicroN-
MR Controlled Evaluation) công bố năm 2007 cho thấy điều trị bằng phối hợp
perindopril + indapamide liều cố định giảm có ý nghĩa các biến cố mạch máu lớn
và vi mạch ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 7. Đến năm 2008 lại có nghiên cứu
HYVET (Hypertension in the Very Elderly Trial) được công bố, cho thấy điều trị
bằng thuốc cho bệnh nhân tăng huyết áp ≥ 80 tuổi giảm 30% đột quị và 21% tử
vong do mọi nguyên nhân 8. Trong nhánh điều trị bằng thuốc của HYVET, tỉ lệ
bệnh nhân dùng indapamide phối hợp perindopril (2-4 mg/ngày) là 73,4%.
Ức chế men chuyển + chẹn canxi cũng là một phối hợp được ủng hộ bởi nhiều
chứng cứ. Các nghiên cứu ASCOT-BPLA (Anglo-Scandinavian Cardiac
Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm) và ACCOMPLISH (Avoiding
Cardiovascular Events through Combination Therapy in Patients Living with
Systolic Hypertension) cho thấy phối hợp này ngăn ngừa hữu hiệu các biến cố tim
mạch nặng 9,10.
Tuy ra đời sau nhiều nhóm thuốc khác, các thuốc chẹn thụ thể angiotensin đã
nhanh chóng chiếm lĩnh một vị trí quan trọng trong điều trị tăng huyết áp. Dù hiệu
quả của phối hợp chẹn thụ thể angiotensin + chẹn canxi chưa được đánh giá trong
một thử nghiệm lâm sàng dùng tiêu chí đánh giá chính là các biến cố lâm sàng,
phối hợp này bắt đầu được dùng nhiều do được dung nạp tốt về dài hạn 5. Các
nghiên cứu với phối hợp chẹn thụ thể angiotensin + chẹn canxi đều chứng tỏ phối
hợp này giúp kiểm soát huyết áp hữu hiệu và nhanh chóng hơn so với đơn trị bằng
từng thành phần riêng rẽ 11,12. Hơn nữa, khi dùng một phối hợp mà từng thành
phần trong đó đều đã được chứng minh là ngăn ngừa các biến cố tim mạch nặng,
ví dụ telmisartan hoặc valsartan thuộc nhóm chẹn thụ thể angiotensin và
amlodipine thuộc nhóm chẹn canxi, thì người thầy thuốc có thể tin tưởng vào lợi
ích của phối hợp này.
Phối hợp chẹn thụ thể angiotensin + lợi tiểu thiazide hiện được rất nhiều thầy
thuốc thực hành ưa chuộng vì vừa có cơ sở vững chắc về mặt chứng cứ lâm sàng
vừa được dung nạp tốt về dài hạn. Trong thử nghiệm lâm sàng LIFE (Losartan
