TỐI ƯU PHÁC ĐỒ KHÁNG SINH TRONG ĐIỀU TRỊ NHIỄM KHUẨN TAI MŨI HỌNG DỰA TRÊN DƯỢC ĐỘNG HỌC/DƯỢC LỰC HỌC (PK/PD)
Nguyễn Hoàng Anh
- Trung tâm Quốc gia về Thông tin thuốc và Theo dõi ADR
- Bộ môn Dược lý, Trường Đại học Dược Hà nội
- Đơn vị Dược lâm sàng - Thông tin thuốc, Khoa Dược, bệnh viện Bạch mai
Hội nghị Khoa học Kỷ niệm 50 năm thành lập bệnh viện Việt nam - Cu ba, Hà nội, tháng 6/2019
Thách thức với phác đồ kháng sinh trong NK Tai-Mũi-Họng (1): gia tăng đề kháng của vi khuẩn gây bệnh
Gia tăng tỷ lệ VK kháng amoxicillin trong viêm tai giữa: dữ liệu từ Legacy Pediatrics, Rochester, NewYork, 2011-2012
Thách thức với phác đồ kháng sinh trong NK Tai-Mũi-Họng (1): gia tăng đề kháng của vi khuẩn gây bệnh
Phân bố MIC của kháng sinh với S. pneumoniae (289 chủng) và H. influenzae (195 chủng) trong NKHH cộng đồng tại Việt nam, nghiên cứu SOAR 2009-2011
Van PH et al. J. Antimicrob. Chemother 2016; 71 (Suppl 1): i93-i102
Thách thức với phác đồ kháng sinh trong NK Tai-Mũi-Họng (1): gia tăng đề kháng của vi khuẩn gây bệnh
Ảnh hưởng của MIC tăng
với penicillin và macrolid
đến hiệu quả vi sinh khi
sử dụng amoxicillin/acid
clavulanic (trắng) và
azithromycin (đen) trong
điều trị viêm tai giữa
Musher DM et al. NEJM 2002; 346: 680-681.
Thách thức với phác đồ kháng sinh trong NK Tai-Mũi-Họng (1): gia tăng đề kháng của vi khuẩn gây bệnh
P. aeruginosa tạo biofilm trên niêm mạc mũi xoang (trên), H. influenzae tại biofilm trong viêm tai giữa (dưới) Né tránh tác dụng của kháng sinh Điều biến miễn dịch, kích hoạt phản ứng viêm Gây chết tế bào: hoại tử, apoptosis
Palmer J. Otolaryngol. Clin. N. Am. 2010; 43: 521-530
Thách thức với phác đồ kháng sinh trong NK Tai-Mũi-Họng (2): khả năng thấm vào mô kém và có sự biến thiên giữa các cá thể
Nồng độ amoxicillin trong dịch tai trong ở trẻ 3 tháng-5 tuổi có viêm tai giữa cấp sử dụng liều 13 hoặc 30 mg/kg. Tình trạng NK cấp làm tăng tưới máu, tăng khả năng thấm. Mủ, thiếu máu hoạt tử ở 1 số vùng tổn thương giảm khả năng thấm của KS.
Harrison CJ and Welch DF. Pediatr. Infect. Dis. J. 1998; 17:657-658.
Khó khăn của vi sinh thường quy trong phân lập căn nguyên gây bệnh
So sánh kết quả giữa real-time PCR và nuôi cấy phát hiện tác nhân vi sinh trong mẫu đờm từ 157 bệnh nhân NKHH dưới cấp tính không cần nhập viện: nghiên cứu EACRI
Phạm Hùng Vân, Nguyễn Văn Thành, Trần Văn Ngọc và cộng sự. http://hoihohaptphcm.org
Mục tiêu của điều trị NK TMH: làm sạch khuẩn để tránh chọn lọc đề kháng thích nghi và mắc phải
Chọn lọc đề kháng trong quá trình điều trị: viêm tai giữa
Mối liên quan giữa hiệu quả lâm sàng và thất bại vi khuẩn học sau 3-5 ngày điều trị viêm tai giữa bằng kháng sinh: quan sát trên 66 bệnh nhi
Garau J. Int. J. Infect. Dis 2000; 7: S5-S12
Mục tiêu của điều trị NK TMH: làm sạch khuẩn để đảm bảo hiệu quả lâm sàng
Rosenfeld RM, Bluestone CD (editors). Evidence-based Otitis Media. 2nd edition. BC Dekker Inc. 2003
Tiêu chí cân nhắc trong lựa chọn và sử dụng kháng sinh
Vi khuẩn
- Độ nhạy cảm với kháng sinh
- Tần suất đề kháng
- PK: xâm nhập của KS vào vị trí nhiễm khuẩn
Kháng sinh
- Độc tính, tương tác thuốc
- Liên quan PK/PD
- Giá thành
Người bệnh
- Sinh lý: trẻ em, người già, PN có thai, cho con bú
- Bệnh lý: suy gan, suy thận, suy giảm miễn dịch, tiền sử dị ứng…
- Tình trạng nhiễm khuẩn
Pea F, Viale P. Crit. Care 2009; 13: 214
"HIT HARD & HIT FAST ?"
Lựa chọn kháng sinh hợp lý: phổ tác dụng, vị trí nhiễm khuẩn
Chế độ liều kháng sinh hợp lý theo Dược động học/Dược lực học (PK/PD)
Phối hợp kháng sinh hợp lý
"HIT HARD & HIT FAST”: tối ưu hóa sử dụng kháng sinh dựa trên PK/PD
Jager NG et al. Expert Rev. Clin. Pharmacol. 2016; 9: 961-979
TỐI ƯU CHẾ ĐỘ LIỀU CỦA KHÁNG SINH THEO DƯỢC ĐỘNG HỌC/DƯỢC LỰC HỌC (PK/PD)
"HIT HARD & HIT FAST ?"
"Inadequate dosing of antibiotics is probably an important reason for misuse and subsequent risk of resistance.
A recommendation on proper dosing regimens for different infections would be an important part of a comprehensive strategy.
β-LACTAM: DIỆT KHUẨN PHỤ THUỘC THỜI GIAN
Craig WA, Ebert SC.. Scand J Infect Dis Suppl 1990; 74:63–70.
Dữ liệu PK/PD của -lactam: tương quan giữa T>MIC và tỷ lệ khỏi vi sinh ở bệnh nhi viêm tai giữa
Andes & Craig Pediatr. Infect. Dis. J 1996
Làm cách nào để tối ưu T > MIC ?
1. Tăng liều dùng 1 lần?
ộ đ g n ồ N
MIC
Liều = 1
Thời gian (h)
Làm cách nào để tối ưu T > MIC ?
1. Tăng liều dùng 1 lần?
Nhưng tạo ra peak cao không cần thiết !!
Liều = 2
ộ đ g n ồ N
MIC
Liều = 1
Thời gian (h)
Thêm được T> MIC
Làm cách nào để tối ưu T > MIC ?
2. Tăng số lần đưa thuốc?
Có vẻ logic hơn …
ộ đ g n ồ N
MIC
Thời gian (h)
Chế độ liều cao của amoxicillin/acid clavulanic trong viêm tai giữa dựa trên PK/PD
Điểm gãy PK/PD của phác đồ
amoxcillin/acid clavulanic
(45 mg/kg q 12h)
So sánh thất bại vi khuẩn học giữa 2 chế độ liều 45 mg/kg/ngày và 90 mg/kg/ngày của amoxiclav trong điều trị viêm tai giữa
Dagan R. Pediatr. Drugs 2010; 12 (Suppl 1): 3-9
Chế độ liều cao của amoxicillin/acid clavulanic trong viêm tai giữa dựa trên PK/PD
Nồng độ amoxicillin trong dịch
tai trong ở trẻ (tuổi trung bình 34
tháng) sau khi sử dụng liều cao
amoxicillin/acid clavulanic
Seikel K et al. Pediatr. Infect. Dis. J. 1998; 16: 969-970.
Hướng dẫn của hội nhi khoa Hoa kỳ (2013)
Hướng dẫn xử trí kháng sinh trong viêm tai giữa của Hội Nhi khoa Hoa kỳ (2013)
Tăng liều và tăng số lần dùng thuốc để tăng hiệu quả điều trị NKHH dựa trên PK/PD: amoxicillin/acid clavulanic
Calbo E, Garau J. Respiration 2005; 72: 561-571.
Tăng hiệu quả điều trị của amoxicillin/acid clavulanic dựa trên PK/PD: giảm số lần đưa thuốc
Cơ sở lý thuyết của chế độ liều 2 lần/ngày: thời gian T>MIC tương đương với 2 chế độ liều 500 mg q8h và 875 mg q12 h
Bax R. Int. J. Antimicrob. Agents 2007; 30S: S118-S121
Tăng hiệu quả điều trị của amoxicillin/acid clavulanic dựa trên PK/PD: giảm số lần đưa thuốc
Cơ sở lý thuyết của chế độ liều 2 lần/ngày: tạo ra ít cửa sổ chọn lọc đề kháng của VK gây bệnh hơn
Bax R. Int. J. Antimicrob. Agents 2007; 30S: S118-S121
Dạng bào chế phóng thích biến đổi của amoxicillin/acid clavulanic dựa trên PK/PD
peak
T>MIC
International Journal of Antimicrobial Agents 30S (2007) S131–S134
PK/PD TỐI ƯU HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU MACROLID
Macrolid là kháng sinh phụ thuộc thời gian, AUC/MIC quyết định hiệu quả
PK/PD TỐI ƯU HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU MACROLID
TĂNG LIỀU?
PK/PD TỐI ƯU HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU MACROLID
Nồng độ azithromycin trong mô amiđan sau khi dùng liều 10 mg/kg và 20 mg/kg azithromycin 3 ngày ở bệnh nhi có phẫu thuật cắt amiđan
TĂNG LIỀU?
Blandizzi C et al. Antimicrob. Agents Chemother. 2002; 46: 1594-1596.
PK/PD TỐI ƯU HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU MACROLID
Hiệu quả vi sinh cao hơn rõ rệt khi sử dụng liều 20 mg/kg so với liều 10 mg/kg ở bệnh nhi viêm họng. Tỷ lệ thất bại lâm sàng và gia tăng vi khuẩn giảm nhạy cảm cũng thấp hơn với chế đô liều 20 mg/kg
TĂNG LIỀU?
Cohen R et al. Pediatr. Infect. Dis. J. 2002; 21: 297-303.
PK/PD TỐI ƯU HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU MACROLID
TĂNG LIỀU?
Tổng kết 19 TNLS trên 4626 bệnh nhân. Ở trẻ em,
•
liều 60 mg/kg cho 1 đợt điều trị (tương đương 12 mg/kg/ngày cho đợt điều trị 5 ngày) cho hiệu quả cao hơn về lâm sàng và vi sinh so với kháng sinh đối chứng trong khi đó nhóm dùng liều 30 mg/kg/đợt điều trị có tỷ lệ thất bại điều trị cao hơn.
• Nhóm dùng phác đồ 3 ngày có hiệu quả kém hơn phác đồ 5 ngày
quả cao hơn so với kháng sinh đối chứng
Ở người lớn, nhóm dùng liều 500 mg/ngày (3 hoặc 5 ngày) có hiệu
PK/PD TỐI ƯU HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU MACROLID
TĂNG LIỀU?
Nồng độ azithromycin trong huyết thanh sau khi dùng liều đơn 1500 mg vs liều 500 mg/ngày x 3 ngày
Amsden GW et al. J. Antimocrob. Chemother. 2001; 47: 61-66
PK/PD TỐI ƯU HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU MACROLID
TĂNG LIỀU?
Tác dụng diệt khuẩn tăng lên với chế độ dùng liều cao đơn liều trên mô hình viêm tai giữa thực nghiệm do H. influenzae trên thỏ
PK/PD TỐI ƯU HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU MACROLID
TĂNG LIỀU?
Và hiệu quả trong nghiên cứu lâm sàng
PK/PD TỐI ƯU HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU MACROLID
TĂNG LIỀU?
Chế độ liều đơn 30 mg/kg đã được FDA phê duyệt cho viêm tai giữa ở trẻ em
FQ: KHÁNG SINH DIỆT KHUẨN PHỤ THUỘC NỒNG ĐỘ
Craig WA, Ebert SC.. Scand J Infect Dis Suppl 1990; 74:63–70.
PK/PD TỐI ƯU HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU FLUOROQUINOLON
TỐI ƯU HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU: LIÊN QUAN VỚI MIC
PK/PD TỐI ƯU HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU LEVOFLOXACIN
TĂNG LIỀU?
PK/PD TỐI ƯU HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU LEVOFLOXACIN
TĂNG LIỀU?
Tăng liều giúp tăng Cmax và AUC của
levofloxacin (dữ liệu trên người tình
nguyện khỏe mạnh)
Graninger W, Zeitlinger M, Chemotherapy 2004; 50 (Suppl 1): 16-21 Chien SC et al. Antimicrob. Agents Chemother. 1998; 42: 885-888
PK/PD TỐI ƯU HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU LEVOFLOXACIN
TĂNG LIỀU?
vs 500 mg x 10 ngày trong điều trị viêm mũi xoang cấp do vi khuẩn
TNLS ngẫu nhiên, đối chứng so sánh levofloxacin 750 mg x 5 ngày
ở BN người lớn
Hiệu quả vi sinh tương đương được ghi nhận với các căn nguyên
Hiệu quả vi sinh: 91,4% (139/152) vs 88,6% (132/149)
VK khác nhau (phế cầu, H. influenzae, M. catarrhalis)
Không có sự khác biệt về độ an toàn giữa 2 nhóm
PK/PD TỐI ƯU HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU LEVOFLOXACIN
LEVOFLOXACIN: chế độ liều ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường do FDA phê duyệt
PK/PD TỐI ƯU HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU FLUOROQUINOLON
DƯỢC ĐỘNG HỌC LEVOFLOXACIN Ở TRẺ EM
Levofloxacin được dự trữ trong các trường hợp NK nặng không đáp ứng với các KS thông thường hoặc do VK kháng thuốc còn nhạy cảm hoặc bệnh nhi dị ứng với beta-lactam: viêm tai giữa, viêm phổi-phế quản phổi, sốt mò, nhiễm khuẩn do Chlamydia
85 trẻ, 6 tháng tuổi đến 16 tuổi dùng levofloxacin liều 7 mg/kg. Trẻ < 5 tuổi có thanh thải levofloxacin nhanh gấp 2 lần so với người lớn Khuyến cáo liều 10 mg/kg q24 h cho trẻ ≥ 5 tuổi, 10 mg/kg q12h cho trẻ
6 tháng-5 tuổi (tối đa 750 mg/ngày)
Chien S. J. Clin Pharmacol. 2005; 45: 153-160.
LỰA CHỌN PHÁC ĐỒ KHÁNG SINH THEO DƯỢC ĐỘNG HỌC/DƯỢC LỰC HỌC (PK/PD)
CĂN NGUYÊN NHIỄM TRÙNG HÔ HẤP CỘNG ĐỒNG DO VI KHUẨN
Nhiễm trùng hô hấp trên (viêm họng, viêm amidan có mủ, viêm tai giữa, viêm mũi xoang cấp tính): S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis, liên cầu beta tan huyết nhóm A
Nhiễm khuẩn hô hấp dưới (đợt cấp của viêm phế quản mạn, viêm phổi cộng đồng: S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis, vi khuẩn không điển hình (viêm phổi)
Mandell, Douglas, and Bennett’s: Principles and practice of Infectious Diseases, 7th edition, 2010
Kháng sinh lựa chọn trong NKHH cộng đồng: phổ tác dụng
C2G: cefuroxim Amoxicillin (amoxiclav) Macrolid: azithromycin
Cân bằng việc sử dụng giữa các nhóm kháng sinh giúp giảm áp lực kháng thuốc: lựa chọn kháng sinh trong nhiễm khuẩn hô hấp (viêm họng, viêm tai giữa, viêm mũi xoang cấp tính)
Lựa chọn kháng sinh dựa trên hoạt tính PK/PD: C2G
Liên quan giữa T>MIC và tỷ lệ sạch khuẩn (trên phế cầu nhạy cảm, trung gian hay đề kháng penicillin, PSSP, PISP, PRSP và H. influenzae) sau 3-5 ngày điều trị viêm tai giữa ở trẻ em: so sánh cefaclor và cefuroxim
Dagan R, Leibovitz E. Lancet Infect. Dis 2002; 2: 593-604
Lựa chọn kháng sinh dựa trên hoạt tính PK/PD: macrolid
Liên quan giữa PK/PD và khả năng sạch khuẩn trong điều trị viêm tai giữa ở trẻ em. Sạch khuẩn khó đạt được với nồng độ azi trong dịch ngoại bào (0,5 mg/L) với phế cầu kháng macrolid (MIC=2 - ≥ 32 mg/L) hay H. influenzae (MIC: 0,5 -4 mg/L)
Dagan R, Leibovitz E. Lancet Infect. Dis 2002; 2: 593-604
Vai trò của C3G đường uống?
Cefixim (Oroken): gói bột 40-100mg, viên nén 200mg
Cefpodoxim proxetil (Orelox): viên nén 100mg
Cefdinir: viên nén 300 mg
Phế cầu, liên cầu tan huyết A (không hơn các penicillin), tác dụng của cefixim rất hạn chế
H. influenzae, M. catarahalis
Họ TK đường ruột (Enterobacteriaceae)
Chỉ định
- Nhiễm khuẩn hô hấp đã kháng các KS khác: nhiễm trùng tai mũi họng tái phát, viêm phế quản cấp kèm bội nhiễm, đợt bùng phát của COPD - Nhiễm trùng tiết niệu trên (viêm đài-bể thận): cefixim
Lựa chọn kháng sinh dựa trên hoạt tính PK/PD
So sánh tỷ lệ nhạy cảm của phế cầu (nhạy cảm, kháng trung gian và đề kháng peni) với các kháng sinh sử dụng trong điều trị viêm tai giữa
Dagan R. Int. J. Antimicrob. Agents 2007; 30S: S127-S130
Lựa chọn kháng sinh dựa trên hoạt tính PK/PD: C3G uống?
So sánh xác suất đạt PK/PD mục tiêu của các kháng sinh đường uống trong phác đồ kinh nghiệm điều trị viêm tai giữa ở trẻ em
Fallon RM et al. Pediatr Drugs 2010; 10: 329-335
Kháng sinh lựa chọn trong NK Tai-Mũi-Họng: so sánh hoạt tính dựa trên PK/PD
Pichichero M. Pediatr. Clin. N. Am. 2013; 60: 391-407
Lựa chọn kháng sinh dựa trên hoạt tính PK/PD
So sánh tỷ lệ không sạch khuẩn sau 3-5 ngày điều trị với các kháng sinh sử dụng trong điều trị viêm tai giữa
Dagan R. Int. J. Antimicrob. Agents 2007; 30S: S127-S130
C3G và FQ được coi là một trong các nhóm kháng sinh có thể gây “tổn hại phụ cận”
Cầu khuẩn ruột kháng vancomycin (VRE)
Klebsiella sinh ESBL
Kháng sinh cephalosporin thế hệ 3 Acinetobacter kháng -lactam
Clostridium difficile
Tụ cầu vàng kháng methicillin (MRSA) Quinolon
Vi khuẩn Gram âm kháng quinolon bao gồm cả Pseudomonas aeruginosa
Paterson DL. Clin. Infect. Dis 2004; 38: S341-345
Xây dựng phác đồ kháng sinh dựa trên PK/PD
Sử dụng PK/PD để xây dựng hướng dẫn điều trị viêm mũi xoang nhiễm khuẩn
Mô hình “kết cuộc điều trị” được xây dựng dựa trên:
Tần suất vi khuẩn gây bệnh chính trong viêm mũi xoang cấp
Tỷ lệ tự “thoái lui” với mỗi loại vi khuẩn gây bệnh
Khả năng sạch khuẩn với mỗi loại vi khuẩn gây bệnh dựa trên độ nhạy cảm tại giá trị điểm gãy xác định theo PK/PD
Sử dụng PK/PD để xây dựng hướng dẫn điều trị viêm mũi xoang nhiễm khuẩn
Mô hình “kết cuộc điều trị” trong viêm mũi xoang
Người lớn
Trẻ em
Sử dụng PK/PD để xây dựng hướng dẫn điều trị viêm mũi xoang nhiễm khuẩn: người lớn
Sử dụng PK/PD để xây dựng hướng dẫn điều trị viêm mũi xoang nhiễm khuẩn: trẻ em
Kháng sinh khuyến cáo trong điều trị viêm họng do liên cầu
Kháng sinh khuyến cáo trong điều trị viêm mũi tai giữa (trẻ em)
Kháng sinh khuyến cáo trong điều trị viêm mũi xoang nhiễm khuẩn (trẻ em)
Kháng sinh khuyến cáo trong điều trị viêm mũi xoang nhiễm khuẩn (người lớn)
Thay cho lời kết…
Tối ưu hóa lựa chọn và sử dụng kháng sinh trong NKHH ở cộng
đồng theo nguyên tắc của Ball và cộng sự:
Chẩn đoán đúng, sớm nhiễm khuẩn
Thu thập định kỳ dữ liệu vi sinh và tổng kết độ nhạy cảm với
Đánh giá mức độ nặng của nhiễm trùng để lựa chọn kháng sinh
kháng sinh
Sử dụng PK/PD để lựa chọn và chế độ liều kháng sinh
Hướng tới điều trị sạch khuẩn: liều cao, kết hợp dẫn lưu.
Đánh giá thành công, thất bại hoặc phát sinh đề kháng trong quá
trình điều trị để điều chỉnh phác đồ kháng sinh
