BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
Lê Đình Quang
NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN HAI LỚP
AMOXICILIN VÀ ACID CLAVULANIC GIẢI
PHÓNG KÉO DÀI
Chuyên ngành: Công nghệ dược phẩm và bào chế thuốc
Mã số: 62720402
TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC
Hà Nội, năm 2019
Công trình được hoàn thành tại:
- Trường Đại học Dược Hà Nội
- Công ty cổ phần dược phẩm TW1
- Công ty cổ phần dược phẩm Hà Tây
- Khoa hóa học, Trường Đại học Khoa học tự
nhiên, Đại học Quốc gia Hà Nội
Người hướng dẫn khoa học:
- PGS TS Nguyễn Ngọc Chiến
- PGS TS Nguyễn Văn Long
Phản biện 1 : …………………………............................
..........................................................................................
Phản biện 2 : …………………………............................
..........................................................................................
Phản biện 3 …………………………............................
..........................................................................................
Luận án sẽ được bảo vệ trước Hội đồng đánh giá luận
án cấp Trường họp tại:
…………………………………………………..............
Vào hồi .........giờ..........ngày.......…tháng....... năm 2019
Có thể tìm hiểu luận án tại:
- Thư viện Quốc gia Việt Nam
- Thư viện Trường ĐH Dược HN
1
MỞ ĐẦU
Amoxicilin là kháng sinh phổ rộng, tác dụng trên cả 2
loại vi khuẩn gram âm và gram dương nhưng không bền với -
lactamase. Để hạn chế β-lactamase phân hủy amoxicilin, đồng
thời mở rộng thêm phổ kháng khuẩn đối với nhiều vi khuẩn thông
thường đã kháng, amoxicilin thường được phối hợp với chất ức
chế -lactamase là acid clavulanic. Theo phân loại Dược động
học/Dược lực học (PK/PD), amoxicilin thuộc nhóm -lactam
nằm trong nhóm kháng sinh phụ thuộc thời gian, không có tác
dụng hậu kháng sinh, thời gian bán thải ngắn, cửa sổ hấp thu hẹp.
Muốn sử dụng amoxicilin tối ưu theo nguyên lý PK/PD thì cần
phải kéo dài thời gian tiếp xúc của thuốc với vi khuẩn. Để đảm
bảo được yêu cầu này thì thời gian duy trì nồng độ thuốc trong
máu trên nồng độ ức chế tối thiểu phải dài hơn 40% khoảng đưa
liều. Vì vậy, các nhà điều trị phải kê đơn kháng sinh amoxicilin
với khoảng cách liều ngắn bằng cách tăng số lần dùng thuốc cho
bệnh nhân. Tuy nhiên, khi tăng số lần dùng trong ngày, nồng độ
thuốc trong huyết tương không hằng định và thường có hiện
tượng đỉnh, đáy. Để khắc phục nhược điểm này, có thể bào chế
amoxicilin dưới dạng viên 2 lớp: lớp giải phóng ngay tạo liều ban
đầu và lớp giải phóng kéo dài duy trì nồng độ thuốc trong máu.
Hiện nay, trên thế giới có chế phẩm Augmentin SR
1000/62,5 mg giải phóng kéo dài sản xuất tại Anh (nằm trong
2
vùng ôn đới có nhiệt độ và độ ẩm thấp) lưu hành trên toàn thế
giới. Tuy nhiên, ở Việt Nam, các doanh nghiệp dược trong nước
chưa bào chế được chế phẩm thuốc tác dụng kéo dài chứa
amoxicilin và acid clavulanic. Mặt khác, Việt Nam nằm trong
vùng khí hậu IVB có nhiệt độ và độ ẩm cao nên quá trình nghiên
cứu, bào chế sản phẩm này gặp rất nhiều khó khăn do cả hai dược
chất rất dễ bị phân hủy. Viên nén chứa amoxicilin và acid
clavulanic trong nước lại kém ổn định về hình thức và hàm lượng
trong thời gian bảo quản. Vì vậy, chúng tôi thực hiện đề tài:
“Nghiên cứu bào chế viên nén amoxicilin và acid clavulanic hai
lớp giải phóng kéo dài” với những mục tiêu sau:
1. Bào chế được viên nén 2 lớp chứa 1000 mg amoxicilin
và 62,5 mg acid clavulanic qui mô 10.000 viên/lô giải phóng kéo
dài.
2. Đề xuất được tiêu chuẩn chất lượng và đánh giá được
độ ổn định của viên nghiên cứu.
Những đóng góp mới của luận án
Cho đến thời điểm hiện tại, chưa tìm thấy các công bố về
nghiên cứu bào chế và theo dõi độ ổn định về viên nén 2 lớp chứa
amoxicilin và acid clavulanic giải phóng kéo dài ở Việt Nam.
Điểm mới của đề tài là nghiên cứu đầu tiên ở Việt Nam đã thành
công trong xây dựng thiết kế công thức và qui trình bào chế viên
nén hai lớp amoxicilin 1000 mg và acid clavulanic 62,5 mg giải
3
phóng kéo dài quy mô 10000 viên/lô trong điều kiện khí hậu nóng
ẩm ở Việt Nam. Viên nén có cấu trúc 2 lớp: một lớp GPN và một
lớp GPKD. Tá dược kiểm soát giải phóng là HPMC K100 LV có
khả năng kéo dài giải phóng trong 6 giờ có thể thay thế cho gôm
xanthan. Việc lựa chọn nguyên liệu amoxicilin trihydrat cho cả 2
lớp thay cho nguyên liệu natri amoxicilin cũng là một điểm đáng
chú ý. Theo đó, công thức và qui trình bào chế cho viên nén 2 lớp
có khả năng ứng dụng cho sản xuất qui mô lớn. Mô hình viên 2
lớp với cấu trúc viên bao gồm lớp giải phóng nhanh tạo liều ban
đầu (amoxicilin + kali clavulanat) và lớp kéo dài (amoxicilin)
duy trì tác dụng có thể áp dụng vào việc phát triển các chế phẩm
giải phóng kéo dài khác chứa kháng sinh nhóm β-lactam.
Cấu trúc của luận án
Luận án gồm 150 trang không kể tài liệu tham khảo và
phụ lục, 61 bảng, 52 hình, 100 tài liệu tham khảo. Bố cục gồm:
Đặt vấn đề (2 trang); Tổng quan (22 trang); Nguyên liệu, trang
thiết bị, nội dung và phương pháp nghiên cứu (23 trang); Kết quả
nghiên cứu (78 trang); Bàn luận (27 trang); Kết luận và đề xuất
(1 trang); Danh mục các công trình đã công bố liên quan đến luận
án (1 trang); Tài liệu tham khảo (10 trang); Phụ lục (111 trang).