BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
Hoàng Văn Đức
NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN
FELODIPIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI
Chuyên ngành: Công nghệ dược phẩm và bào chế thuốc
Mã số: 62720402
TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC
Hà Nội, năm 2020
Công trình được hoàn thành tại:
- Trường Đại học Dược Hà Nội
- Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung ương
- Khoa hóa học, trường Đại học Khoa học tự
nhiên, Đại học Quốc gia Hà Nội
Người hướng dẫn khoa học:
- PGS. TS. Nguyễn Thị Thanh Duyên
- GS. TS. Võ Xuân Minh
Phản biện 1 : …………………………............................
..........................................................................................
Phản biện 2 : …………………………............................
..........................................................................................
Phản biện 3 …………………………............................
..........................................................................................
Luận án sẽ được bảo vệ trước Hội đồng đánh giá luận
án cấp Trường họp tại:
…………………………………………………..............
Vào hồi .........giờ..........ngày.......…tháng....... năm 2020
Có thể tìm hiểu luận án tại:
- Thư viện Quốc gia Việt Nam
- Thư viện Trường ĐH Dược HN
1
MỞ ĐẦU
Felodipin là thuốc hạ huyết áp thuộc nhóm chẹn kênh calci, là một
trong những thuốc được ưu tiên lựa chọn bởi những ưu điểm riêng
như: có tính chọn lọc cao trên mạch, liều dùng thấp, dùng trong
điều trị tăng huyết áp và đau thắt ngực ổn định, hiện đang được sử
dụng rất phổ biến trong và ngoài nước [21], [15]. Felodipin là dược
chất thuộc nhóm 2 theo phân loại sinh dược học bào chế, hấp thu
gần như hoàn toàn, không tan trong nước, chuyển hóa qua gan lần
đầu và có SKD thấp khoảng 15% [143]. Thuốc đối chiếu Plendil
là viên nén felodipin giải phóng kéo dài dựa trên hệ cốt thân nước
theo cơ chế khi viên tiếp xúc với dịch tiêu hóa bề mặt viên sẽ
trương nở tạo gel, felodipin hòa tan trong gel và giải phóng kéo
dài với tỷ lệ xác định bằng cơ chế khuếch tán và hòa tan dần của
lớp gel.
Tại Việt Nam, thuốc felodipin sản xuất trong nước hầu hết lưu
hành dạng bào chế qui ước có nhiều nhược điểm: liều dùng phải 2
lần một ngày, sau khi uống thuốc phân rã và hấp thu, nhanh chóng
đạt nồng độ tối đa trong huyết tương dễ tạo hiện tượng đỉnh đáy,
không kéo dài tác dụng điều trị, do đó sinh khả dụng và hiệu quả
điều trị không cao. Để nâng cao hiệu quả điều trị, giảm tác dụng
không mong muốn, tránh hiện tượng đỉnh đáy và tăng tính tuân
thủ liều dùng đồng thời giảm bớt chi phí cho người bệnh, cần
nghiên cứu thuốc generic felodipin sản xuất trong nước dạng bào
chế giải phóng kéo dài tương đương với thuốc đối chiếu Plendil
để kéo dài pha hấp thu, giảm nồng độ đỉnh và duy trì nồng độ điều
trị trong 24 giờ để liều dùng chỉ cần một lần trong ngày. Chúng tôi
thực hiện đề tài: “Nghiên cứu bào chế viên nén felodipin giải
phóng kéo dài”.
2
Mục tiêu của luận án:
- Xây dựng được công thức, quy trình bào chế viên nén felodipin
5mg giải phóng kéo dài hệ cốt thân nước dựa trên hệ phân tán rắn
qui mô 10.000 viên/lô tương đương bào chế với viên đối chiếu.
- Đề xuất được tiêu chuẩn chất lượng và đánh giá được độ ổn định
viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo dài.
- Sơ bộ đánh giá được tương đương sinh học của viên nén felodipin
5mg giải phóng kéo dài so sánh với thuốc đối chiếu.
Những đóng góp mới của luận án
Điểm mới của đề tài là đầu tiên ở Việt Nam đã thành công trong
nghiên cứu thiết kế công thức viên nén felodipin giải phóng kéo
dài dạng cốt thân nước từ hệ phân tán rắn felodipin quy mô 10.000
viên/lô theo cách tiếp cận Chất lượng theo thiết kế (Quality by
Design). Trong đó đã nghiên cứu cải thiện được tính tan của dược
chất rất ít tan felodipin bằng cách điều chế hệ phân tán rắn với hỗn
hợp chất mang PEG 4000, PVP K30 và Poloxame dựa trên đặc
tính dược chất và các chất mang trộn lẫn và hòa tan hoàn toàn
trong điều kiện chảy lỏng. Đã lựa chọn được hỗn hợp polyme
HPMC E4M và HPMC E15LV để kiểm soát giải phóng dược chất.
Theo đó, công thức và qui trình bào chế viên nén có khả năng ứng
dụng vào sản xuất qui mô lớn.
Đề tài cũng đã bước đầu đánh giá được tương đương sinh học viên
nén bào chế với thuốc đối chiếu Plendil. Kết quả viên nén bào chế
và thuốc đối chiếu là tương đương in vitro và tương đương in vivo
thử trên 12 người tình nguyện theo thiết kế chéo đôi, đơn liều (hai
thuốc, hai giai đoạn), trong tình trạng đói.
3
Cấu trúc của luận án
Luận án gồm 4 chương, 76 bảng, 44 hình, 163 tài liệu tham khảo
với 21 tài liệu tiếng Việt, 142 tài liệu tiếng Anh và 10 phụ lục.
Luận án dài 148 trang, gồm các phần chính: Đặt vấn đề (2 trang);
Chương 1: Tổng quan (30 trang); Chương 2: Nguyên liệu, thiết bị,
phương pháp nghiên cứu (15 trang); Chương 3: Kết quả nghiên
cứu (66 trang); Chương 4: Bàn luận (34 trang); Kết luận và kiến
nghị (1 trang).
1 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. FELODIPIN
1.1.1. Công thức hoá học
Hình 1.1. Cấu trúc phân tử
felodipin. KLPT: 384,26
Tên khoa học: (±)-Ethyl methyl 4-(2,3-diclorophenyl)-1,4-
dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarboxylat.
1.1.2. Tính chất lí hoá
Tinh thể màu trắng hoặc vàng nhạt. Rất ít tan trong nước, tan hoàn
toàn trong dung môi hữu cơ ethanol khan, methanol, aceton,
diclomethan, acetonitril. Nhiệt độ nóng chảy Tm là 142 -145 °C;
nhiệt độ chuyển kính Tg là 45oC; Độ tan là 19 mg/l ở 25C. Không
bền với ánh sáng và độ ẩm [17], [141], [106], [142]. Hệ số phân
bố dầu/nước (Log P) là 4,46 [107].