DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
TRONG LUẬN ÁN
TT
Phần viết tắt
Phần viết đầy đủ
1
ACN
Acetonitril
2
ASTT
Áp suất thẩm thấu
3
AUC
Area Under the Curve
(Diện tích dưới đường cong – thời gian)
4
CA
Cellulose acetat
5
DC
Dược chất
6
DĐH
Dược động học
7
DĐVN
Dược điển Việt Nam
8
DSC
Differential scanning calorimetry
(Phân tích năng lượng nhiệt vi sai)
9
EOP
Elementary Osmotic Pump
(Hệ bơm thẩm thấu quy ước)
10
FDA
Food and Drug Administration
(Cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm Mỹ)
11
GLI
Glibenclamid
12
GPKD
Giải phóng kéo dài
13
HPLC
High performance liquid chromatography
(Sắc ký lỏng hiệu năng cao)
14
KLMB
Khối lượng màng bao
15
KLPT
Khối lượng phân tử
16
LLOQ
Lower limit of quantification
(Giới hạn định lượng dưới)
17
NIF
Nifedipin
TT
Phần viết tắt
Phần viết đầy đủ
18
MS
Mass Spectrometry
(Khối phổ)
19
MRT
Mean residence time
(Thời gian lưu trú trung bình của 1 phân tử
thuốc)
20
PEG
Polyethylen glycol
21
PEO
Polyethylen Oxid
22
PPOP
Push – Pull Osmotic Pump
(Bơm thẩm thấu kéo đẩy)
23
PTN
Phòng thí nghiệm
24
PVP
Polyvinyl Pyrrolidon
25
RSD
Relative Standard Deviation
(Độ lệch chuẩn tương đối)
26
SKD
Sinh khả dụng
27
SLS
Sodium Lauryl Sulfat
28
TD
Tá dược
29
TDKMM
Tác dụng không mong muốn
30
TĐSH
Tương đương sinh học
31
Tlag
Lag time
(Thời gian tiềm tàng)
32
UPLC
Ultra performance liquid chromatography
(Sắc ký lỏng siêu hiệu năng)
33
USP
The United States Pharmacopoeia
(Dược điển Mỹ)
1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Thuốc giải phóng kéo dài dưới dạng bơm thẩm thấu (hay còn gọi
là thuốc giải phóng có kiểm soát, hệ điều trị trong đường tiêu hóa) đã
thu hút được sự quan tâm lớn của các nhà nghiên cứu và điều trị trong
suốt 30 năm qua do có khả năng giải phóng thuốc với tốc độ không
phụ thuộc vào pH và thủy động lực học của môi trường hòa tan, dự
đoán tốc độ giải phóng thuốc in vivo dựa trên các dữ liệu in vitro, tránh
được hiện tượng đỉnh – đáy, giảm số lần dùng thuốc qua đócải thiện
được sự tuân thủ điều trị của người bệnh và mang lại rất nhiều lợi ích
so với các dạng thuốc giải phóng kéo dài dạng cốt, đặc biệt đối với các
dược chất khó tan.
Nifedipin là thuốc chẹn kênh calci thuộc nhóm dihydropyridin,
được biết đến là 1 thuốc điều trị các bệnh tim mạch, lần đầu tiên
được đưa vào lâm sàng để điều trị suy tĩnh mạch vành từ năm 1969,
nhưng chủ yếu dùng để điều trị bệnh tăng huyết áp, chứng đau thắt
ngực có hiệu quả và được dung nạp tốt. Nifedipin được hấp thu
nhanh và hoàn toàn qua đường tiêu hóa. Tuy nhiên, nifedipin không
tan trong nước, thời gian bán thải ngắn khoảng 2 - 4 giờ, hiện nay
dạng thuốc giải phóng ngay và giải phóng kéo dài dạng cốt ít được
chỉ định trong lâm sàng do có nhiều tác dụng không mong muốn,
nồng độ thuốc trong huyết tương không ổn định dẫn đến khó khăn
trong việc kiểm soát những cơn tăng huyết áp và đau thắt ngực trên
lâm sàng. Viên giải phóng kéo dài dạng bơm thẩm thấu áp dụng cho
nifedipin chưa được nghiên cứu toàn diện và đưa vào sản xuất ở
trong nước dẫn tới không sử dụng được hiệu quả dược chất này. Xuất
phát từ thực tế trên, tiến hành đề tài luận án: “Nghiên cứu bào chế
viên nifedipin giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu”.
* Mục tiêu của luận án
Xây dựng được công thức, quy trình bào chế viên nén
nifedipin 30mg giải phóng kéo dài 24 giờ theo cơ chế bơm
thẩm thấu kéo – đẩy ở quy mô 2000 viên/mẻ.
2
Xây dựng được tiêu chuẩn chất lượng và bước đầu đánh giá
được độ ổn định của viên nén nifedipin 30 mg giải phóng kéo
dài.
Bước đầu đánh giá được sinh khả dụng của viên nén
nifedipin 30 mg giải phóng kéo dài trên chó thực nghiệm.
* Những đóng góp mới của luận án
Đã xây dựng được công thức và quy trình bào chế viên
nifedipin 30 mg giải phóng kéo dài 24 giờ theo cơ chế bơm
thẩm thấu kéo đẩy ở quy mô 2000 viên/mẻ.
Đã xây dựng được tiêu chuẩn cho viên nifedipin giải phóng
kéo dài bào chế được và kết quả bước đầu theo dõi độ ổn
định cho thấy chế phẩm ổn định trong 12 tháng ở điều kiện
thực và 6 tháng ở điều kiện lão hóa cấp tốc.
Đã xây dựng và thẩm định được phương pháp sắc ký lỏng
siêu hiệu năng ghép nối với detector khối phổ 2 lần (UPLC –
MS/MS) để định lượng nifedipin trong huyết tương chó và
bước đầu đánh giá sinh khả dụng trên chó thực nghiệm của
viên nifedipin 30 mg giải phóng kéo dài bào chế được so với
viên đối chiếu Adalat LA chứa 30 mg nifedipin của Bayer
Pharma AG – CHLB Đức.
* Cấu trúc luận án
Luận án gồm 146 trang, 67 bảng, 15 hình, 135 tài liệu tham khảo
(11 tài liệu tiếng việt, 124 tài liệu tiếng anh). Bố cục như sau: Đặt vấn
đề 2 trang, tổng quan 30 trang, đối tượng và phương pháp nghiên cứu
27 trang, kết quả nghiên cứu 57 trang, bàn luận 27 trang, kết luận 2
trang, kiến nghị 1 trang, danh mục các công trình công bố kết quả
nghiên cứu của đề tài luận án 1 trang, tài liệu tham khảo 16 trang.
Ngoài ra, luận án còn có 16 phụ lục kèm theo 14 bảng và 67 hình.
3
CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. Tổng quan về nifedipin
Trình bày nội dung cơ bản về: công thức, tính chất lý hóa,
phương pháp định lượng, dược động học (DĐH), tác dụng dược lý,
chỉ định, liều dùng, tác dụng không mong muốn (TDKMM), một số
chế phẩm chứa nifedipin (NIF) trên thị trường Việt Nam.
Một số nghiên cứu về hệ thuốc giải phóng kéo dài (GPKD) chứa
NIF: chủ yếu theo các hướng nghiên cứu: tác động vào đặc tính lý,
hóa của NIF; bào chế NIF GPKD dạng cốt, bào chế NIF GPKD theo
cơ chế thẩm thấu, bào chế NIF GPKS.
1.2. Thuốc giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu kéo –
đẩy
Trình bày các nội dung về: cấu tạo, cơ chế giải phóng dược chất
(DC), ưu nhược điểm, thành phần cấu tạo của dạng thuốc GPKD theo
cơ chế bơm thẩm thấu kéo – đẩy (PPOP).
1.3. Nghiên cứu đánh giá sinh khả dụng và tƣơng đƣơng sinh học
các chế phẩm chứa nifedipin
Trình bày nội dung về: các nghiên cứu đánh giá giải phóng in
vitro và các nghiên cứu sinh khả dụng (SKD) in vivo (bao gồm: tổng
hợp các phương pháp định lượng NIF trong dịch sinh học và tổng
hợp các nghiên cứu đánh giá SKD in vivo các chế phẩm chứa NIF).