Bài giảng Bệnh não đái tháo đường

BỆNH NÃO ĐÁI THÁO ĐƯỜNG

Học viên cao học: Nguyễn Văn Thiên Giáo sư hướng dẫn: Gs. Ts. Bs Nguyễn Hải Thủy

Ộ

N I DUNG

1. ĐẶT VẤN ĐỀ

2. BỆNH NÃO ĐÁI THÁO ĐƯỜNG VÀ SUY GIẢM

NHẬN THỨC Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG

3. CÁC THANG ĐIỂM ĐÁNH GIÁ SUY GIẢM NHẬN

THỨC Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG

ĐẶT VẤN ĐỀ

 Đái tháo đường (ĐTĐ) là một bệnh rối loạn chuyển hóa phức tạp đặc trưng bởi sự gia tăng bất thường của mức đường huyết - tăng đường huyết.

lượng insulin để duy trì đường huyết và / hoặc khi (2) có sự đề kháng với hoạt động của insulin

 Điều này xảy ra khi: (1) tế bào β tuyến tụy không tiết ra đủ

(Liên đoàn Đái tháo đường Quốc tế [IDF]), bệnh lý này là một trong những bệnh phổ biến nhất trên toàn thế giới: nó ảnh hưởng đến 285 triệu người hiện nay và ước tính tăng 50% vào năm 2030.

 Tỷ lệ tỷ lệ ĐTĐ đã tăng lên rõ rệt trong những năm gần đây

cáo của Hiệp hội đái tháo đường thế giới IDF Diabetes Atlas, và con số này được dự báo sẽ tăng lên 6,1 triệu vào năm 2040. Theo kết quả điều tra năm 2015 của Bộ Y tế, 68,9% người tăng đường huyết chưa được phát hiện. Chỉ có 28,9% người bệnh ĐTĐ được quản lý tại cơ sở y tế.

 Việt Nam, năm 2015 có 3,5 triệu người mắc bệnh theo báo

 Cần phải có một sự quan tâm đúng mức về vấn đề này

 Biến chứng thần kinh ĐTĐ ngày càng tăng lên cùng với tỉ lệ mắc mới của ĐTĐ  Gánh nặng không hề nhỏ cho xã hội

chính: bệnh lý thần kinh ngoại biên (ảnh hưởng đến các dây thần kinh ở ngoại biên cơ thể như thần kinh ở tay, chân, thần kinh sọ não) và bệnh lý thần kinh tự chủ (là thần kinh điều khiển hoạt động của các cơ quan như dạ dày, ruột, tim mạch, hệ tiết niệu)

 Bệnh thần kinh đái tháo đường được chia thành hai nhóm

đến bệnh thần kinh ĐTĐ

 Tổn thương dây thần kinh và mạch máu là yếu tố chính đưa

 Glucose huyết tăng cao làm tổn thương bao thần kinh, giảm vận tốc dẫn truyền thần kinh + các mạch máu nhỏ nuôi thần kinh bị tổn thương làm sự cung cấp oxygen và các chất dinh dưỡng cho dây thần kinh bị suy giảm  Bệnh thần kinh đái tháo đường.

Bệnh não đái tháo đường?

BỆNH NÃO ĐÁI THÁO ĐƯỜNG

VÀ SUY GIẢM NHẬN THỨC

biến chứng của bệnh tiểu đường.

 Bệnh não do đái tháo đường hiện đã được chấp nhận là một

nhận thức ở bệnh đái tháo đường type 1 và type 2.

 Có sự khác nhau về cơ chế và bản chất của việc suy giảm

được thực hiện để tìm ra cơ chế và bản chất của tổn thương não, đặc biệt là suy giảm nhận thức, ở bệnh nhân ĐTĐ.

 Tỷ lệ mắc bệnh ĐTĐ ngày càng tăng, có nhiều nghiên cứu

ĐỊNH NGHĨA

Là một thuật ngữ chỉ điểm tổn thương não do đái tháo đường. Nó bao gồm suy giảm chức năng nhận thức, suy giảm tín hiệu dẫn truyền thần kinh, tính dẻo thần kinh và thay đổi cấu trúc cơ bản của tế bào não liên quan đến bệnh đái tháo đường

BỆNH NÃO ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYPE 2

Bộ ba tác nhân xấu ở bệnh não ĐTĐ

 Glucose  Insulin  Các axit béo tự do

Tăng đường huyết và nhiễm độc glucose

Sản phẩm glycat hóa bền vững (AGE) / thụ thể AGE (RAGE)

 Advanced glycation end product (AGEs): Sản phẩm glycat hóa bền vững là các protein hoặc chất béo bị glycat hóa sau khi tiếp xúc với các đường

 AGE receptor (RAGE): receptor

của AGE tại màng tế bào, chủ yếu là tại đại thực bào và các tế bào nội mạc mạch máu, các nguyên bào sợi, tế bào trung mô.

 AGEs được tạo thành từ phản ứng

không cần chất xúc tác giữa đường và protein, lipid, hoặc nucleotide do hậu quả của quá trình stress oxy hóa não.

 Sự tích lũy AGE xảy ra thông qua hệ thần kinh trung ương và là một trong những hậu quả của việc kiểm soát đường huyết kém.

 AGEs tích lũy có trong quá trình lão hóa bình thường của não cũng như trong các tình trạng bệnh lý nhất định, chẳng hạn như như bệnh Alzheimer (AD) và bệnh đái tháo đường, và có thể ảnh hưởng đến chức năng tế bào thần kinh, bằng cách sửa đổi chức năng quan trọng protein hoặc bằng cách tạo ra các dạng oxy hoạt động (reactive oxygen species – ROS).

độ hình thành và tích lũy AGEs

 Đường huyết trong cơ thể tăng, kém kiểm soát  tăng mức

 AGEs liên kết với thụ thể bề mặt tế bào tương tự của chúng, RAGE, dẫn đến kích hoạt tín hiệu hậu thụ cảm  sản xuất ROS và kích hoạt yếu tố hạt nhân phiên mã kappa B (NF-κB)  thay đổi gen, bao gồm RAGE và các cytokine gây viêm.

mọi loại tế bào, phân tử trong cơ thể đều bị ảnh hưởng của AGEs  biểu hiện qua gây tác động rất mạnh trong lão hóa.

 AGEs ảnh hưởng rất mạnh đến cấp độ tế bào và phân tử,

 Ngoài ra, tăng nhạy cảm RAGE được thấy ở các vùng não bị ảnh hưởng bởi bệnh Alzheimer (bao gồm cả hồi hải mã), và sự biểu hiện quá mức của nó làm tăng tốc độ bệnh lý Alzheimer và suy giảm nhận thức.

Lộ trình Polyol

 Tế bào sử dụng glucose để tạo ra năng lượng, tuy nhiên, glucose dư sẽ đi vào lộ trình polyol và được adolse reductase chuyển thành sorbitol  oxi hóa NADPH thành NADP+

 Trong bệnh cảnh đái tháo đường không kiểm soát với nồng độ đường

trong máu cao, vượt quá lượng đường mà chu trình đường phân có thể thực hiện và cán cân nghiêng về lộ trình polyol, tạo thành sorbitol  giảm NADPH khử và NAD+ oxi hóa

 Giảm nồng độ NADPH  giảm sự tổng hợp glutathione, nitric oxide

(NO), Myo-inositol và taurine. Myo-inosytol là chất cần thiết cho sự hoạt động bình thường của hệ thần kinh.

 Quá trình khử glutathione disulfide (dạng oxy hóa) thành glutathione, do đó thúc đẩy stress oxy hóa và gây ra tổn thương tế bào.

 Con đường Aldose reductase tạo điều kiện cho việc tạo ra các hợp chất glycation mạnh chính, dẫn đến tăng AGEs và thay đổi RAGE (theo hướng tăng nhạy cảm).

 Ngoài ra, các con đường tín hiệu nhạy cảm với stress, gồm p38 Protein Kinase kích hoạt mitogen (MAPK) và JNK, là được kích hoạt mạnh bởi sorbitol.

Các cơ chế liên quan đến insulin

Insulin là một trong những hormone đồng hóa quan trọng nhất được xác định cho đến nay, vì hầu hết tất cả các loại tế bào đều nhạy cảm với peptide này.



nhạy cảm với insulin, bây giờ có một cơ thể ngày càng tăng bằng chứng chứng minh rằng insulin được phân phối rộng rãi trong cơ quan này. Hơn nữa, insulin đóng một vai trò quan trọng trong nhiều cơ chế trong não, chẳng hạn như trao đổi chất, dinh dưỡng thần kinh, điều hòa thần kinh và nội tiết thần kinh, cũng như trong quá trình ghi nhớ và học tập.

 Mặc dù trước đây não được mô tả là một cơ quan không

 Ngoài ra, insulin hoạt động trong thần kinh trung ương thông qua liên kết với các thụ thể của insulin trên tế bào và thụ thể yếu tố tăng trưởng insulin 1 (IGF-1R) - rất phong phú và được phân phối có chọn lọc khắp thần kinh trung ương (ví dụ: vùng dưới đồi, hồi hải mã)

 Sau khi bị ràng buộc đối với các thụ thể này, insulin kích hoạt các dòng chảy tín hiệu bao gồm phosphoinositide 3- kinase (PI3K) và MAPK  các chất có liên quan nhiều nhất đến việc học và quy trình bộ nhớ.

Insulin trong não có nguồn gốc chủ yếu từ tế bào β tuyến tụy bài tiết  vận chuyển qua hàng rào máu–não (BBB) bởi thụ thể insulin có thể bão hòa, qua trung gian quá trình vận chuyển.



rào máu não.

 ĐTĐ 2 và Bệnh Alzheimer giảm vận chuyển insulin qua hàng

được sản xuất bởi tế bào thần kinh hình chóp ở hải mã.

 Tuy vẫn còn tranh cãi, có một số phát hiện gợi ý insulin có thể

 Đề kháng Insulin có thể dẫn đến việc thay đổi sự vận chuyển insulin vào não, do đó làm giảm truyền tín hiệu insulin  Có thể là một trong những nguyên nhân cơ bản bệnh não do đái tháo đường.

Axit béo tự do và chất độc thần kinh não

 Bộ não ưu tiên sử dụng glucose là nguồn năng lượng chính, và không được điều chỉnh về mặt chuyển hóa để chuyển hóa axit béo tự do (FFAs).

 Tuy nhiên, bằng chứng gần đây cho thấy FFAs, cụ thể là các chất trung gian của chúng có thể có vai trò quan trọng trong điều chỉnh cân bằng năng lượng và cho ăn.

kháng insulin.

 Các axit béo tự do này được cho là nguyên nhân gây ra đề

 Trong não, có bằng chứng cho thấy rằng suy giảm chuyển hóa lipid và tích tụ các chất dạng lipid có tác dụng có hại ở vùng dưới đồi thông qua căng thẳng lưới nội chất.

 Người ta cho rằng có một mối liên hệ tiềm ẩn giữa tăng FFA, đề kháng insulin và thoái hóa thần kinh (sản phẩm oxy hóa của hai axit béo, axit arachidonic và axit docosahexaenoic, là những tác nhân gây thoái hóa thần kinh cũng như các dấu ấn sinh học của AD).

Stress oxy hóa



ố ự

ả

ấ

ườ ng đi kèm v i s gia tăng s n xu t các g c t ấ

ặ

ố

ớ ự Stress oxy hóa gia tăng th ệ ả ho c suy gi m phòng v ch t ch ng oxy hóa.

ứ

ề

ằ

ở

ườ

ằ ạ

ế

bào và ĐTĐ mu n

ỉ  Ngày càng có nhi u b ng ch ng ch ra r ng stress oxy hóa gây ra b i tăng đ ố ộ ự

ứ ể

ứ

ủ

ộ

ế huy t và FFA gây ra kháng insulin, r i lo n ch c năng t ứ ạ  đóng m t vai trò trong s phát tri n các bi n ch ng c a ĐTĐ. ế ph c t p

ữ

ệ ữ

ầ

ấ

ằ ứ

ứ ố

ế

ệ

ạ

 H n n a, có b ng ch ng g n đây cho th y m i quan h gi a stress oxy hóa, suy  liên quan đ n b nh não do đái ầ

ơ ố ả gi m nh n th c và r i lo n thoái hóa th n kinh tháo đ

ậ ườ ng.

 Các nghiên cứu gần đây cho thấy

stress oxy hóa hoạt động thông qua việc kích hoạt các con đường nhạy cảm với stress, bao gồm NF-κB, p38 MAPK, JNK / kích hoạt stress protein kinase, AGE / RAGE và protein kinase C.

 Hình thành các stress oxy hóa này

gây ra tổn thương với protein tế bào, lipid màng và nucleic axit  chết tế bào theo chương trình (apoptotic) và viêm tế bào thần kinh.

 Trong số tất cả các cơ chế gây hại do oxy hóa này, oxy hóa protein dường như là liên quan nhiều nhất đến rối loạn chức năng tế bào tiềm ẩn suy giảm nhận thức.

Tổn thương não ĐTĐ 2 và Suy giảm nhận thức

đề xuất vào năm 1922 bởi Miles và Root.

 Mối quan hệ giữa ĐTĐ và rối loạn chức năng nhận thức được

 Ngày càng có nhiều các nghiên cứu tâm lý thần kinh cho thấy những thay đổi cấu trúc não và những thiếu hụt về hành vi, chẳng hạn như suy giảm nhận thức, cũng như khả năng học tập và khiếm khuyết trí nhớ ở bệnh nhân ĐTĐ.

Suy giảm nhận thức (dường như liên quan đến bệnh mãn tính tăng mức đường trong tế bào) được quan sát thấy đặc biệt ở những người lớn tuổi mắc bệnh tiểu đường, có nguy cơ cao mắc Sa sút trí tuệ não mạch (Vascular dementia).



 Hải mã, một cơ quan quan trọng trong học tập và quy trình bộ nhớ, gần đây được công nhận là có mức độ nhạy cảm cao với bệnh ĐTĐ. Tổn thương hải mã và suy giảm trí nhớ được xem là biến chứng não sớm của bệnh ĐTĐ 2.

nhớ lời nói cụ thể kèm theo giảm khối lượng hồi hải mã ở các cá thể bệnh ĐTĐ 2.

 Các nghiên cứu gần đây đã phát hiện ra rằng suy giảm trí

 Động vật mắc bệnh ĐTĐ thể hiện sự khiếm khuyết trong học tập mô hình, không gian kết hợp với những thay đổi rõ rệt về độ dẻo của synap ở hồi hải mã.

liên quan đến việc giảm hiệu suất hành vi trong các nhiệm vụ học tập và ghi nhớ phụ thuộc vào vùng hải mã.

 Ngoài ra, sự gia tăng stress oxy hóa ở hồi hải mã chuột có

Viêm thần kinh ở bệnh nhân ĐTĐ 2

yếu tố hoại tử khối u cytokine tiền viêm alpha (TNF-α), interleukin-6 (IL-6) và protein phản ứng C (C-reactive protein) đã được chứng minh.

 Bệnh nhân có đề kháng insulin và ĐTĐ: tăng cao mức độ của

kinh trung ương và tương quan với suy giảm nhận thức.

 Thông thường, viêm toàn thân làm trầm trọng thêm viêm thần

 Chứng minh rằng chuột mắc ĐTĐ và béo phì  hiển thị bộ nhớ nhận dạng không gian bị suy giảm (nhiệm vụ phụ thuộc vào vùng hải mã), có mối liên quan với tăng các cytokine gây viêm (IL-1β, TNF-α và IL-6) và giảm yếu tố dinh dưỡng thần kinh có nguồn gốc từ não (brain-derived neurotrophic factor- BDNF) trong hồi hải mã + gia tăng mức IL-6 plasmatic.  có sự tương tác giữa viêm và suy giảm trí nhớ.

 Có bằng chứng cho thấy rằng viêm và những thay đổi về não do hậu quả của viêm là chìa khóa phát triển nên bệnh cho các bệnh thoái hóa thần kinh, bao gồm bệnh Alzheimer.

 Trên thực tế, bệnh nhân Alzheimer có nồng độ cao IL-6, F2 -isoprostane (một chất đánh dấu peroxy hóa lipid) và TNF-α trong hê thần kinh trung ương.

axit béo tự do ( đóng một vai trò liên quan cả trong ĐTĐ 2 và bệnh Alzheimer) kích hoạt dòng thác viêm về cơ bản bởi hai cơ chế:

(1) Một khiếm khuyết của GSK-3β

(2) Kích hoạt NF-κB.

 Bộ ba bao gồm đề kháng insulin, tăng đường huyết và tăng

viêm trong cả hai bệnh.

 AGE/RAGE cũng đại diện cho một chất trung gian chính gây