Bài giảng Các chỉ dấu ung thư tiêu hóa

Các chỉ dấu ung thƣ tiêu hóa

b-millat@chu-montpellier.fr

Định nghĩa

Các phân tử glycoprotid hoặc polypeptid, được sinh ra từ

các tế bào u

• Sinh học

Chứng cứ của bệnh ung thư

• Mô

Yếu tố tiên đoán bệnh ung thư

b-millat@chu-montpellier.fr

CEA – Định nghĩa

N < 5 ng/ml

1965 - Gold et Freedman

• Glycoprotéine ở ống tiêu hóa thai nhi • Gia tăng CEA chủ yếu trong ung thư đại trực tràng • Không đặc hiệu

− Người hút thuốc lá − Bệnh lý lành tính: Xơ gan OH, Viêm dạ dày, Loét, MICI, … − Các K tiêu hóa khác (tụy, gan, dạ dày) − Các K khác (u hắc tố, vú, buồng trứng, tử cung…)

b-millat@chu-montpellier.fr

Ung thƣ đại trực tràng

Nhiều khuyến cáo

• Quôc tế : ASCO • Châu Âu: EORTC • Quôc gia : SOR, hội nghị đồng thuận 1998, danh mục

phân loại quôc gia về ung thư tiêu hóa (www.snfge.asso.fr)

b-millat@chu-montpellier.fr

Ích lợi của hàm lƣợng CEA trƣớc mổ

[T1-2-3,N0,M0]

[T1-3,N1,M0-1,T4]

100%

80%

60%

< 5ng/ml

5-20ng/ml

40%

> 20ng/ml

20%

0%

Dukes A

Dukes B

Dukes C

Dukes D

Wang et coll., Dis Colon Rectum 1994

b-millat@chu-montpellier.fr

CEA và K đại trực tràng

• Độ nhạy CEA > 5ng : 11 - 40 % đối với Dukes A-B [T1-2- 3,N0,M0], 52 - 89 % đối với Dukes C-D [T1-3,N1,M0,T4] • Nồng độ CEA tăng theo giai đoạn của K đại trực tràng

nhưng các giá trị này không phân biệt.

• 30 % K đại trực tràng tái phát không sinh CEA như lượng

CEA lúc ban đầu .

• 44 % BN có CEA trước mổ bình thường có thể có gia tăng

CEA khi tái phát

b-millat@chu-montpellier.fr

Nghiên cứu tái phát – ACE Ung thƣ đại trực tràng

• ACE trở về bình thường 4 – 6 tuần sau PT nhằm cắt

bỏ triệt để (u nguyên phát và/hoặc di căn)

• Độ nhạy 0,64 trường hợp phát hiện K tái phát tiến

triển

• Tăng ACE có thể đi trước biểu hiện lâm sàng tái phát

từ 1,5 - 6 tháng

b-millat@chu-montpellier.fr

ACE và theo dõi K đại trực tràng đã mổ

311 BN

98 Tái phát

213 không tái phát 68 %

32 %

57 ACE tăng

15 ACE tăng

41 ACE b. thƣờng 42 %

198 ACE b. thƣờng 93 %

58 %

7 %

McCall et al., Dis Colon Rectum 1994

b-millat@chu-montpellier.fr

ACE và theo dõi K đại trực tràng đã mổ

1217 bệnh nhân

200 không t.dõi ACE

1017 có theo dõi ACE

345 ACE tăng 672 ACE bình thường

23 cắt ĐT triệt để

47 cắt ĐT triệt để 38 cắt ĐT triệt để.

13 sống không tái phát

10 sống không tái phát

2,9 %

1,9 %

4 sống không tái phát 2,0 %

b-millat@chu-montpellier.fr

Moertel et al., JAMA 1993

Phƣơng tiện theo dõi K đại trực tràng Quy trình theo dõi

Rodriguez-Moranta et al. J Clin Oncol 2006

4 méta-analyses

Jeffery et al. Cochrane review 2002, Renehan et al. Br Med J 2002, Figueredo et al. BMC 2003, Tjandra et al. Dis Colon Rectum 2007

Phát hiện tái phát sớm hơn 8,5 tháng [IC95% 7,6-9,4]

b-millat@chu-montpellier.fr

Bệnh không triệu chứng 18,9 so với 9,3 % p < 0,00001

ACE và nguy cơ tử vong

Lặp lại định lượng và nguy cơ tử vong RR 0,71 [IC95% 0,60-0,85] P=0,0002 Figueredo et al. BMC 2003

b-millat@chu-montpellier.fr

Stades II et III

• Khám lâm sàng mỗi 3 tháng trong vòng 3 năm rồi mỗi 6 tháng trong vòng 2 năm

• Siêu âm bụng mỗi 3-6 tháng trong 3 năm đầu tiên, rồi mỗi 6 tháng trong 2 năm (CT mỗi 6 tháng trong 3 năm rồi mỗi năm trong 2 năm) • Chụp phổi hàng năm (X quang hoặc CT) cho tới 5 năm • Soi đại tràng lúc 3 năm rồi mỗi 5 năm nếu kết quả bình thường

trong 3 năm

• CEA : ích lợi không hoàn toàn được chứng minh, mỗi 3 tháng

Thésaurus national de cancérologie digestive

b-millat@chu-montpellier.fr

• PET scan (tăng CEA, bilan trước mổ các ca tái phát)

Chỉ dấu ACE về hiệu quả của hóa trị

Hamm, Clin Investig Med 1998

Kouri, J Surg Oncol 1992

Ward, Br J Cancer 1993

Se 84 100 54

Sp 77 65 53

Tiến triển VPP = 100% (Ward, Br J Cancer 1993) − 2 lần lấy mẫu liên tiếp => Dừng điều trị − Gia tăng nghịch lý ban đầu

b-millat@chu-montpellier.fr

- Theo dõi đại trực tràng bằng ACE - Tóm lƣợc

• Khả năng lý thuyết để phát hiện sớm các tái phát, nhất là các

K gan, ở giai đoạn còn điều trị được

• Không theo dõi « tích cực » nếu có ý định can thiệp trong

trường hợp tái phát.

•

Ích lợi khiêm tốn nhưng chứng minh được về sống thêm

• Ca 19-9 không có ích trong K đại trực tràng

b-millat@chu-montpellier.fr

Ca 19-9 – Định nghĩa

1979 - Koprowski

= Kháng nguyên polysaccharid

• épitope của Ca 19-9

N - < 37 U/ml

‐ không có Ca 19-9 ở bề mặt tế bào ngay cả khi có u ‐ Ca 19-9 không thể định lượng được (< 3 U/mL)

Magnani et al. J Biol Chem 1982

b-millat@chu-montpellier.fr

‐ cố định trên kháng nguyên nhóm Lewisa ‐ biểu lộ ở bề mặt tế bào •Lewis âm (7-10% dân số)

Ca 19-9 – Chỉ dấu U ?

• Dịch tụy : 200-13 000 U/mL • Nang giả tụy : 800-116 000 U/mL

Wakabayashi Pancreas 1993;8:151 Hammel Gastroenterology 1995;108:1230

b-millat@chu-montpellier.fr

Ca 19-9 và bệnh gan lành tính

Ca 19-9 (U/ml) < 35 35-100 100-200

Xơ hóa (Sợi hóa) (n=15) Gan nhiễm mỡ (n=6)

Xơ gan (n=833) 45% 31% 7%

5 1 0

Viêm gan mãn tính (n=15) Viêm gan cấp tính (n=15)

Collazos et al., Clin Chim Acta 1992

b-millat@chu-montpellier.fr

12 3 0

Ca 19-9 và tiểu đƣờng

200 175

l /

150 125

U K

100

p < 0.05

- 9 1 A C

2,5

< 7 %

7 - 10

> 10 %

Petit et al., Gastroenterol Clin Biol 1994

b-millat@chu-montpellier.fr

HbA1c

Ca 19-9 và ứ mật (1)

PHƢƠNG PHÁP

46 bn vàng da, chẩn đoán :

+ 16 Ung thư (9 đường mật, 7 tụy) + 30 hẹp đường mật lành tính

Basso et al., Eur J Clin Invest 1992

b-millat@chu-montpellier.fr

Ca 19-9 và ứ mật (2)

KẾT QUẢ

Trước điều trị vàng da

+ Ung thƣ : 10/16 Ca 19-9 > 200 (max= 50 000) + Lành tính : 7/30 Ca 19-9 > 200 (max= 100 000)

Sau khi bilirubine về lại bình thường

+ Ung thƣ: 2/10 Ca 19-9 trở lại bình thƣờng + Lành tính : 6/7 Ca 19-9 trở lại bình thƣờng

b-millat@chu-montpellier.fr

Độ nhạy của Ca 19-9 ở 110 Bn ban đầu nghi ngờ Ung thƣ tụy

Chẩn đoán sau cùng N

K tụy

45 (83)

33 (61)

K tiêu hóa khác

9 (50)

4 (22)

Sỏi mật

3 (42)

2 (29)

Viêm tụy cấp

2 (50)

Viêm tụy mạn

K ngoài đg tiêuhóa

1 (25)

Ca 19-9 > N n (%) Ca 19-9 > 3N n (%)

b-millat@chu-montpellier.fr

Khác 16 3 (19) 0

Độ nhạy của Ca 19-9 ở 56 BN không vàng da

Chẩn đoán sau cùng

Ca 19-9 > N n (%)

Ca 19-9 > 3N n (%)

Ung thư tụy

10 (50)

15 (75)

K tiêu hóa khác 8 2 (25) 0

Sỏi mật 1 0 0

Viêm tụy cấp 4 2 (50) 0

Viêm tụy mạn 7 0 0

Khác

3 (19)

b-millat@chu-montpellier.fr

K ngoài tiêu hóa 4 1 (8) 0

b-millat@chu-montpellier.fr

Giá trị tiên lƣợng của Ca 19-9 sau mổ trong ung thƣ tụy

Ca 19-9 sau mổ

< 37

> 37

Kích thƣớc u (cm)

3,48 + 1,64

4,09 + 1,56

ns

Stade I 8 < 0,01 2

Stade II 4 ns 2

Hạch + 2 < 0,001 12

Sperti et al., 1993

b-millat@chu-montpellier.fr

R0 7 < 0,01 1

Tỷ lệ sống thêm thực của K tụy đã cắt bỏ theo Ca 19-9 sau mổ

120

100

80

60 CA19-9 < 37 U/ml CA19-9 > 37 U/ml

40

20

0

9

18

27

36

45

54 mois

b-millat@chu-montpellier.fr

Sperti et al., 1993

Tóm lại, Ca 19-9

• Không phải là XN nhạy, có ích để chẩn đoán u

tụy có thể cắt bỏ

• Không phải là XN đặc hiệu

– Về bệnh lý u – Về bệnh ác tính – Về cơ quan

• Không phải là một thông số tiên lượng tốt

b-millat@chu-montpellier.fr

Chromogranine A

• Chỉ dấu tốt nhất cho u nội tiết đƣờng tiêu hóa − Độ nhạy : 60 - 100% − Độ đặc hiệu : 70 - 100%

• Vị trí ở Dạ dày-ruột / Tụy (%): 70 / 30

• Dương giả − Suy thận − Tăng sản các tế bào ECL (viêm teo dạ dày, điều trị bằng

Bajetta et al., Cancer 1999

b-millat@chu-montpellier.fr

PPI)

CHẨN ĐOÁN - Alpha-foetoprotéine

• α foetoprotéine > 500 ng/ml • U gan bắt chất tương phản thì động mạch trong

trường hợp không có u nguồn gốc phôi ở tinh hoàn hay ở buồng trứng và không có u nội tiết

=> Ung thư tế bào gan

Zhang et al. J Cancer Res Clin Oncol 2004

b-millat@chu-montpellier.fr

Chỉ dấu mô

b-millat@chu-montpellier.fr

KRAS: Yếu tố tiên lƣợng đáp ứng

K. đại-trực tràng : 40% KRAS đột biến - 60% KRAS hoang dã

Tƣơng quan giữa không đáp ứng cetuximab và có đột biến KRAS (codons 12 và 13)

30 bệnh nhân

• 11/30 bn (37%) đáp ứng với cetuximab • Không có đột biến KRAS ở các bn đáp ứng thuốc • 13/19 bn không đáp ứng thuốc (68,4%) có đột biến

KRAS (p=0,0003)

• Sống thêm trung bình toàn bộ ở bn không đột biến > đột

biến (16,3 so với 6,9 tháng, p=0,016)

Lièvre et al. Cancer Res 2006

b-millat@chu-montpellier.fr

89 bệnh nhân Đột biến KRAS : 27% các khối u

KRAS không đb (n=65)

KRAS đb (n=24)

Tỷ lệ đáp ứng (%)

40 p< 0,001

10,1

Sống còn toàn bộ (tháng)

14,3 p=0,026

(Lièvre et al. J Clin Oncol 2008)

b-millat@chu-montpellier.fr

Nghiên cứu CRYSTAL Cetuximab và irinotecan hàng thứ 1

(Van Custem et al. NEJM 2009)

•Mục tiêu chính: Sống thêm không tiến triển bệnh (PFS) •Các mục tiêu phụ: Sống thêm toàn bộ (SG), tỷ lệ đáp ứng (RR), Chất lượng sống (Qol)

Tỷ lệ đáp ứng ở bn KRAS hoang dã

FOLFIRI + cetuximab (n=172)

FOLFIRI (n=176)

1,2

RP 43,2 58,1

Ổn định Tiến triển 43,8 9,1 30,8 5,2

43,2 [35,8-50,9] 59,3 [51,6-66,7]

Tỷ lệ đáp ứng khách quan (IC 95%) p=0,0025

Ở bệnh nhân KRAS đột biến

36,2

[27-46,2]

40,2 [29,9-51,3]

Tỷ lệ đáp ứng khách quan (IC95%) p=0,46

Sống thêm toàn bộ ở bn KRAS không đột biến

24,9 mois [IC95% 22,2-27,8]

P=0,22

21 mois [IC95% 19,2-25,7]

Sinh học phân tử và bác sĩ giải phẫu bệnh

b-millat@chu-montpellier.fr

Test về tính không ổn định (RER hay MSI +) Yếu tố tiên lƣợng, mối liên quan với gen

85 % : ổn định

15 % Không ổn định

Có tính gia đình

Ca riêng lẻ

Phụ nữ lớn tuổi Đại tràng phải hMLH1

Người trẻ Tình huống gia đình Đại tràng P hoặc T hMLH1 ou hMSH2 *

Hóa-mô miễn dịch (HMMD)

MLH1 MSH2 MSH6 PMS2

Kiểu hình RER hay MSI + Thái độ xử trí

H.chẩn đa CK: K. (đại-trực tràng, tử cung, r.non, niệu, đg mật, dạ dày, bg trứng)

MSS

RER

40-60 tuổi hoặc Tiền căn mức 1

< 40 tuổi hoặc Tiền căn bản thân

MSI

Các tiêu chuẩn d’Amsterdam đầy đủ

Hội chẩn về gen ung thƣ

Đại tràng phải

Đại tràng trái/Trực tràng hoặc Adénome

Không có MSH2/MSH6

Không có MLH1

HMMD

Chỉ định HMMD

Phân tích cấu trúc MMR

HER2 và ung thƣ dạ dày di căn

Human Epidermal Growth Factor Receptor-2 (thụ thể cho các yếu tố tăng trưởng biểu mô người)

 Trastuzumab : kháng thể đơn dòng hợp với người

type IgG1 anti-HER2

 ADK dạ dày HER2 (HMMD và FISH) : 6-35%

HMMD= hóa mô miễn dịch; FISH=nhuộm miễn dịch huỳnh quang in situ

Thử nghiệm ToGA

 Nghiên cứu phase III ngẫu nhiên, quốc tế, đa trung tâm

5-FU hay capécitabinea + cisplatine (n=290)

R

3807 bn được sàng lọc1 810 HER2 + (22.1%)

HER2 + ADK thực quản- dạ dày tiến triển tại chỗ hoặc di căn (n=584)

5-FU hay capécitabinea + cisplatine + trastuzumab (n=294)

 Các yếu tố để phân tầng − Tiến triển tại chỗ vs di căn − Dạ dày vs nơi nối TQ-DD − Đo được vs không đo được − ECOG PS 0-1 vs 2 − Capécitabine vs 5-FU

a Lựa chọn của người nghiên cứu

1Bang et al; ASCO 2009 Abstract 4556 Van Custem E. et al. ASCO 2009, LBA 4509