THUỐC ĐIỀU TRỊ SỐT RÉT
ThS. Đậu Thùy Dương
MỤC TIÊU HỌC TẬP
1. Trình bày được tác dụng, cơ chế tác dụng, áp dụng lâm sàng và tác dụng không mong muốn của các thuốc điều trị sốt rét nhóm 4-aminoquinoline (cloroquin, quinin), nhóm 8- aminoquinoline (primaquin).
2. Trình bày được tác dụng và áp dụng lâm sàng của artemisinin và các dẫn xuất.
BỆNH SỐT RÉT • Là bệnh truyền nhiễm do Plasmodium gây
ra.
• WHO (2009): 1/4 tỉ người, 900.000 người
chết hàng năm
• Các loài ký sinh trùng sốt rét (KSTSR) gây
Việt Nam
bệnh: – Plasmodium falciparum – Plasmodium vivax – Plasmodium malariae – Plasmodium ovale
Các nhóm thuốc thường dùng
• Diệt thể vô tính trong hồng cầu
– Nhóm 4-aminoquinolin (quinin, cloroquin,
mefloquin)
• Diệt giao bào và thể ngủ (thể ngoại
hồng cầu) – Nhóm 8-aminoquinolin (primaquin)
– Fansidar (sulfadoxin và pyrimethamin) – Artemisinin và dẫn xuất – Halofantrin
Thuốc
Giao bào
Thể ngủ
Thể vô tính trong HC +
Cloroquin +/- -
Quinin + +/- -
+ + -
Artemisin và dẫn xuất Primaquin - + +
Dẫn xuất 4-aminoquinolin
• Cloroquin • Quinin
1. CLOROQUIN
• Tác dụng:
– Ưu điểm so với quinin:
chủng trừ P.falciparum.
– Tác dụng vừa phải với giao bào của các
chủng trừ P.falciparum
– Không tác dụng trên thể ngủ
• Hiệu lực trên các chủng mạnh hơn • Độc tính ít hơn • Thời gian 1 đợt điều trị ngắn hơn (3 ngày) – Diệt thể vô tính trong hồng cầu của các
Cơ chế tác dụng
• Trên chuyển hóa Hemoglobin • Trên tổng hợp protein
Chuyển hóa Hb của KSTSR
• KSTSR:
– Nuốt hemoglobin của hồng cầu vật chủ vào
không bào thức ăn (pH acid)
• Cloroquin:
– Hemoglobin => heme (độc) => hemozoin (ít độc)
– Ức chế polymerase => tích lũy heme => độc => ly giải KSTSR và hồng cầu. – Tập trung trong không bào thức ăn của KSTSR
=> tăng pH, giảm giáng hóa Hb => giảm acid amin.
Tổng hợp protein của KSTSR
Cloroquin: • Gắn chuỗi xoắn kép ADN • Ức chế ADN và ARN polymerase => ức chế tổng hợp protein của KSTSR
Đặc điểm dược động học
• Hấp thu nhanh và gần hoàn toàn khi uống. • Tập trung nhiều vào hồng cầu, gan, thận,
lách, phổi
• HC nhiễm KSTSR: nồng độ gấp 25 lần HC
bình thường
• t/2 dài
Tác dụng không mong muốn
Dung nạp tốt, liều điều trị ít gặp TDKMM • Tiêu hóa: buồn nôn, nôn, đau bụng, tiêu chảy • Thần kinh: đau đầu, chóng mặt • Dị ứng: Phát ban, ngứa Dùng liều cao, kéo dài gây: • Độc với máu: Tan máu (do thiếu G6PD) • Độc với thị giác, thính giác • Rụng tóc, biến đổi sắc tố da (nhạy cảm ánh sáng,
màu xanh đen)
• Hạ huyết áp • Co giật
Chỉ định
• Sốt rét thông thường do P.vivax và P.malariae (thuốc điều trị ưu tiên) • Sốt rét thông thường do P.vivax và
P.malariae ở phụ nữ có thai trong suốt thời kỳ mang thai
• Dự phòng cho người đi vào vùng sốt rét
lưu hành
• Một số bệnh khác: diệt amip ngoài ruột, một số bệnh tự miễn (viêm khớp dạng thấp, lupus ban đỏ)
Chống chỉ định
• Mẫn cảm với thuốc • Bệnh vẩy nến • Rối loạn chuyển hóa porphyrin • Tiền sử động kinh, rối loạn tâm thần Thận trọng: • Bệnh gan, thận • Thiếu G6PD • Rối loạn thính giác, thị giác, thần kinh,
huyết học, nghiện rượu
2. QUININ
• Tác dụng:
– Diệt nhanh, mạnh thể vô tính trong hồng
cầu của tất cả các chủng KSTSR
– Diệt giao bào trừ P.falciparum. – Cơ chế tác dụng: tương tự cloroquin. – Nhược điểm so với cloroquin:
• Hiệu lực kém hơn • Độc tính cao hơn • Thời gian 1 đợt điều trị dài hơn (7 ngày)
Tác dụng không mong muốn
• Tiêu hóa: Kích ứng mạnh, buồn nôn, nôn. • Tim mạch: giãn mạch, ức chế hoạt động tim => tụt
• Máu: tan máu (thiếu G6PD), giảm bạch cầu, giảm
huyết áp (tiêm TM nhanh)
prothrombin, giảm glucose máu…
• Thị giác, thính giác: giảm thị lực, nhìn mờ, RL
khối
màu sắc, giảm thính lực, điếc • Thần kinh: kích thích, mê sảng • Tử cung: Tăng co bóp => sẩy thai, dị tật bẩm sinh • Gây áp xe vô khuẩn nơi tiêm, viêm tĩnh mạch huyết
• Hội chứng Quinin: đau đầu, nôn, chóng mặt, ù tai,
RL thị giác
Chỉ định
Thuốc điều trị thay thế (2nd line drug)
• Sốt rét thông thường:
dụng hoặc tái phát trong vòng 14 ngày
• Sốt rét ác tính (khi không có artesunat tiêm)
• Sốt rét ở phụ nữ có thai:
Dùng khi thuốc điều trị ưu tiên không còn tác
– Sốt rét thông thường do P.falciparum trong 3
– Sốt rét ở phụ nữ có thai khi kháng cloroquin
tháng đầu.
Chống chỉ định
• Mẫn cảm với thuốc • Rối loạn thính giác, thị giác • Tan máu, thiếu máu Thận trọng: • Bệnh gan, thận • Thiếu G6PD
3. ARTEMISININ VÀ DẪN XUẤT
• Artemisinin, dihydroartemisinin:
• Artesunat:
– Ít tan trong nước – Chỉ uống hoặc đặt trực tràng
– Tan trong nước – Uống, tiêm bắp, tĩnh mạch • Artemether, arteether:
– Tan trong dầu – Tiêm bắp
Đặc điểm tác dụng
– Diệt thể vô tính trong hồng cầu, kể cả
P.falciparum kháng cloroquin.
– Các dẫn xuất có hiệu lực và sinh khả dụng tốt hơn
– Có tác dụng lên giao bào => giảm lây truyền SR.
artemisinin.
– Tỉ lệ tái phát cao
– Hiệu lực tốt, tác dụng nhanh
Cơ chế tác dụng
• Có vai trò của cầu nối endoperoxid.
• Tập trung chọn lọc vào các tế bào nhiễm KST
• Phản ứng với hemozoin của KST
=> tạo các gốc tự do phá hủy màng KST.
Tác dụng không mong muốn
Độc tính thấp, sử dụng tương đối an toàn • Rối loạn tiêu hóa: buồn nôn, nôn, đau bụng, tiêu
chảy
transaminase
• Thần kinh: nhức đầu, chóng mặt, hoa mắt • Tim mạch: chậm nhịp tim • Dị ứng • Xét nghiệm: Giảm BCHTT, tăng enzym
• Đặt trực tràng: kích thích, gây đau rát, đau bụng,
tiêu chảy
Chỉ định và chống chỉ định
– Lựa chọn số 1 là artesunat tiêm – Hiệu quả và an toàn hơn quinin tiêm
Chỉ định • Sốt rét thông thường do P.falciparum • Sốt rét ác tính:
• Sốt rét thông thường do P.falciparum ở phụ nữ có
thai > 3 tháng.
• Không dùng dự phòng vì t/2 ngắn. Chống chỉ định: Phụ nữ có thai 3 tháng đầu; trẻ em dưới 5kg.
Artemisin-based combination therapy (ACTs)
– Tăng hiệu quả điều trị – Giảm tình trạng KST kháng thuốc – Dùng ART đơn độc, t/2 ngắn => phối hợp thuốc có t/2
dài hơn. • Thế giới:
– Artemether-lumefantrin - Artesunat-mefloquin – Artesunat-amodiaquin - Artesunat-fansidar – Dihydroartemisinin-piperaquin.
• Việt Nam áp dụng dựa theo hướng dẫn của WHO. • Mục đích:
• Việt Nam: dihydroartemisinin-piperaquin
Piperaquin
• Hợp chất bisquinolin • Cấu trúc gần giống cloroquin • 1970s: Trung Quốc, do KSTSR kháng
cloroquin. • t/2 = 5 tuần => dài nhất trong các thuốc trong ACTs.
4. PRIMAQUIN
• Dẫn xuất 8-aminoquinolin • Tác dụng:
– Diệt thể giao bào của các chủng => tránh
lây lan
– Diệt thể ngủ của P.vivax và P.ovale =>
tránh tái phát
Cơ chế tác dụng
• Cơ chế chưa rõ • Hình thành các gốc tự do hoạt động => diệt KSTSR • Tác động lên vận chuyển electron của ti
thể của KSTSR
Tác dụng không mong muốn
Độc tính thấp, sử dụng tương đối an toàn • Rối loạn tiêu hóa: buồn nôn, nôn, đau bụng, tiêu
• Thần kinh: nhức đầu, chóng mặt • Tim mạch: loạn nhịp tim, tăng huyết áp • Máu: tan máu, giảm bạch cầu, methemoglobin
chảy
Chỉ định và chống chỉ định
Sốt rét do P.vivax và P.ovale: – Chống lây lan và tái phát – Phối hợp thuốc diệt thể vô tính trong hồng cầu. Sốt rét do P.falciparum: chống lây lan
Chỉ định •
• Chống chỉ định: • Quá mẫn với thuốc • Người có bệnh tủy xương, gan, tiền sử có giảm bạch cầu hạt, thiếu G6PD, methemoglobin reductase. Phụ nữ có thai, trẻ em dưới 3 tuổi •
KSTSR kháng thuốc
• Kháng thuốc là khả năng 1 chủng KST có thể sống sót và phát triển mặc dù bệnh nhân đã được điều trị và hấp thu một lượng thuốc.
• Phân loại:
• KST kháng trước khi tiếp xúc thuốc • Do biến dị tự nhiên, do di truyền, do kháng chéo
– Kháng thuốc tự nhiên
• Kháng thuốc sau 1 thời gian tiếp xúc với thuốc • Do đột biến NST, do tiếp nhận gen từ ngoài qua
plasmid hoặc transposon.
– Kháng thuốc mắc phải
Nguyên tắc điều trị sốt rét
1. Điều trị sớm • Càng sớm càng tốt, ngay sau khi xuất hiện
triệu chứng • Trong vòng 12 giờ (TE), 24 giờ (người lớn) 2. Điều trị cắt cơn kết hợp chống lây lan và tái
phát.
3. Điều trị đúng thuốc, đủ liều, đủ thời gian. 4. Điều trị đặc hiệu kết hợp hỗ trợ và nâng
cao thể trạng.
5. Theo dõi chặt chẽ bệnh nhân để đánh giá hiệu quả điều trị và tác dụng không mong muốn.
Phác đồ điều trị Bộ Y tế SR thông thường
• Thuốc điều trị ưu tiên (first line): - P.falciparum: Dihydroartemisinin - Piperaquin uống 3 ngày + Primaquin liều duy nhất
- P.vivax và P.ovale: Chloroquin 3 ngày +
Primaquin 14 ngày
• Thuốc điều trị thay thế (second line): - Quinin 7 ngày + Doxycyclin/ Clindamycin
7 ngày
Phác đồ điều trị Bộ Y tế SR ác tính
• Artesunat tiêm:
– Khi người bệnh tỉnh thì chuyển sang uống
• Quinin dihydrochlorid: tiêm, truyền tĩnh
mạch
Dihydroartemisinin – Piperaquin
– Nếu không có Artesunat tiêm
– Khi người bệnh tỉnh thì chuyển uống Quinin sulfat + Doxycylin cho đủ liều điều trị hoặc Dihydroartemisinin - Piperaquin liều 3 ngày
