Bài giảng Dược lý học: Bài 12

9/12/2020

BÀI 12 HÓA TRỊ LIỆU

DS. Trần Văn Chện

Tài liệu tham khảo 1. Bộ Y tế (2007), Dược lý học tập 2, NXB Y

học.

STT

TÊN BÀI HỌC

Thuốc phòng chống sốt rét

Thuốc điều trị lao

Thuốc điều trị amip và trùng roi

2. Bài giảng “Thuốc phòng chống sốt rét”, “Thuốc điều trị lao”, “Thuốc điều trị amip và trùng roi”, “Thuốc chống nấm”, TS. Nguyễn lực học, Thùy Dương, Bộ môn Dược Trường ĐH Dược Hà Nội.

Thuốc chống nấm

Thuốc điều trị giun, sán

Thuốc chống virus (tự đọc)

Mục tiêu học tập

1. Kể tên được các nhóm thuốc sử dụng trong dự phòng và

điều trị sốt rét và đích tác dụng tương ứng trên chu kỳ phát

triển của ký sinh trùng

2. Trình bày được tác dụng, cơ chế tác dụng, chỉ định và tác

HÓA VÀ

TRỊ LIỆU DỰ PHÒNG ĐIỀU TRỊ SỐT RÉT

Điều trị sốt rét (Quyết định số 4845/2016/QĐ-BYT)

dụng không mong muốn của các thuốc: chloroquin, quinin,

artemisinin và dẫn chất, primaquin

3. Giải thích được vai trò của các nhóm thuốc trong phác đồ

hóa trị liệu

4. Phân tích được ưu điểm và hạn chế của các dẫn chất

artemisinin trong điều trị sốt rét

9/12/2020

BỆNH SỐT RÉT

 4 loại Plasmodium gây bệnh: P. falciparum, P. vivax, P.

ovale, P. malariae  từ 2016: 5 loài (BYT)

Thường gặp: P. vivax, P. ovale

Quyết định số 4845/2016/QĐ-BYT: •Khái niệm: Bệnh sốt rét là bệnh truyền nhiễm do 5 loài ký sinh trùng Plasmodium gây nên gồm P. falciparum, P. vivax, P. ovale, P. malariae, P. knowlesi. •Bệnh lây truyền chủ yếu do muỗi Anopheles. Bệnh lây qua đường máu (do muỗi Anopheles đốt, do truyền máu, do truyền từ mẹ sang con khi mang thai). Bệnh thường biểu hiện bằng những cơn sốt rét điển hình với 3 triệu chứng: rét run, sốt và vã mồ hôi. Bệnh tiến triển có chu kỳ và có hạn định nếu không bị tái nhiễm. •Ở nước ta hiện nay, bệnh lưu hành chủ yếu ở miền Trung Tây nguyên và miền Đông Nam bộ.

 P. falciparum: sốt rét ác tính, kháng thuốc, biến chứng

Thể phân liệt của P. falciparum ký sinh trong hồng cầu

Dịch tễ học sốt rét do P. falciparum trên thế giới năm 2002

CHU KỲ PHÁT TRIỂN CỦA KÝ SINH TRÙNG SỐT RÉT

9/12/2020

Tác dụng lên thể giao tử

Tác dụng lên thể trong hồng cầu

Chu kỳ phát triển của ký sinh trùng sốt rét •Chu kỳ tiền hồng cầu: muỗi đốt người, thoa trùng sẽ truyền từ muỗi vào ngườitới tế bào gan, phát triển rồi phân chia thành ký sinh trùng non. •Chu kỳ hồng cầu: các KST trùng non đổ vào máuchui vào các hồng cầu, phát triển rồi phân chiathể phân liệt trong hồng cầuphá vỡ hồng cầutiếp tục chui vào các hồng cầu khácgây nên cơn sốt rét có tính chu kỳ (thời gian của chu kỳ hồng cầu: P. falciparum và P. vivax là 48 giờ, P. malariae là 72 giờ). •Chy kỳ ngoài hồng cầu: một số KST ở lại gan phát triển thành thể ẩn gây sốt rét tái phát. •Thể giao tử (thể hữu tính): khi muỗi hút máu, giao tử vào cơ thể muỗi rồi phát triển thành thoa trùng đến cư trú ở tuyến nước bọt của muỗi tiếp tục lây truyền bệnh cho người khác.

ĐÍCH TÁC DỤNG CỦA CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ SỐT RÉT

PHÂN LOẠI

quinidin, mefloquin,

Phân loại (Đích tác dụng của thuốc) • Thuốc cắt cơn sốt (thuốc diệt thể phân liệt trong hồng cầu): Artemisinin, artesunat, cloroquin, quinin, pyrimethamin, halofantrin, tetracyclin, doxycyclin, clindamycin,... • Thuốc chống tái phát (diệt thể vô tính ở chu kỳ

ngoại hồng cầu): Primaquin.

• Thuốc chống lây truyền (diệt giao tử): Primaquin. • Thuốc dự phòng (diệt thể vô tính ở chu kỳ tiền hồng cầu): Fansidar, cloroquin, mefloquin, cloguanid, pyrimethamin.

9/12/2020

Tác động của thuốc phòng và điều trị sốt rét theo từng giai đoạn phát triển của KST sốt rét

NHÓM

THUỐC

TÁC ĐỘNG CỦA THUỐC

Thời kỳ/gan

Thời kì/ hồng cầu

Thoa trùng Tiền HC Thể ngủ Thể vô tính Thể giao tử

1 Artemisinin

–

Chloroquin

–

+/–

Mefloquin

–

+/–

Quinin/ Quinidin Pyrimethamin

–

Sulfadoxin

–

Tetracyclin

–

+/–

Nguyên tắc điều trị Điều trị sớm, đúng và đủ liều. Điều trị cắt cơn sốt kết hợp chống lây lan (sốt rét do P. falciparum) và điều trị tiệt căn (sốt rét do P. vivax, P. ovale). Các trường hợp sốt rét do P. falciparum không được dùng 1 thuốc sốt rét đơn thuần, phải điều trị thuốc sốt rét phối hợp để hạn chế kháng thuốc và tăng hiệu lực điều trị. Điều trị thuốc sốt rét đặc hiệu kết hợp với điều trị hỗ trợ và nâng cao thể trạng. Các trường hợp sốt rét ác tính phải chuyển về đơn vị hồi sức cấp cứu của bệnh viện từ tuyến huyện trở lên, theo dõi chặt chẽ và hồi sức tích cực.

Atovaquon/ Proguanil 3 Primaquin

–

[Chú thích: (1) DHA(Dihydroartemisinin)-PPQ(Piperaquin phosphat): biệt dược là CVArtecan, Arterakine]

• Thuốc điều trị ưu tiên: + Sốt rét do P. falciparum: Dihydroartemisinin - Piperaquin phosphat

Sốt rét lâm sàng

Sốt rét do P.falciparum

Sốt rét do P.vivax/P. ovale

Sốt rét do P. malariae/ P. knowlesi

Sốt rét nhiễm phối hợp có P. falciparum

Nhóm người bệnh

và Primaquin liều duy nhất

+ Sốt rét phối hợp có P. falciparum: Dihydroartemisinin - Piperaquin

phosphat và Primaquin x 14 ngày.

DHA-PPQ(1) DHA-PPQ(1)

Chloroquin Chloroquin

DHA-PPQ(1)

Dưới 6 tháng tuổi

+ Sốt rét do P. vivax hoặc P. ovale: Chloroquin uống và Primaquin x

14 ngày.

+ Sốt rét do P. malariae hoặc P. knowlesi: Chloroquin uống +

DHA-PPQ(1)

Từ 6 tháng tuổi trở lên

Chloroquin +Primaquin

DHA- PPQ(1)+ Primaq uinhoặc thuốc phối hợp khác

DHA- PPQ(1)hoặc thuốc phối hợp khác

primaquin liều duy nhất. • Thuốc điều trị thay thế: + Quinin sulfat điều trị 7 ngày + Doxycyclin điều trị 7 ngày. + Hoặc Quinin sulfat điều trị 7 ngày + Clindamycin điều trị 7 ngày

Chloroquin Chloroquin

cho phụ nữ có thai và trẻ em dưới 8 tuổi.

Quinin + Clindamycin

• Điều trị sốt rét ác tính: Sử dụng Artesunat tiêm hoặc Quinin hoặc

Phụ nữ có thai trong 3 tháng đầu

Artemether theo thứ tự ưu tiên như sau.

DHA-PPQ(1)

Chloroquin Chloroquin

Phụ nữ có thai trên 3 tháng

• Artesunat tiêm. • Quinine dyhydrochlorid hoặc quinine hydroclorid. • Artemether tiêm.

DHA- PPQ(1)hoặc thuốc phối hợp khác

9/12/2020

CÁC THUỐC CHỐNG SỐT RÉT CẤU TRÚC QUINOLIN

Thuốc điều trị và dự phòng sốt rét

Artemisinin/Artemether

Chloroquin

Quinin và Quinidin

Primaquin

Mefloquin

Halofantrin

Sulfadoxin + pyrimethamin = Fansidar

Kháng sinh: tetracyclin, doxycyclin

CHLOROQUIN Cơ chế tác dụng của chloroquin

CHLOROQUIN

Dược động học: • Hấp thu: PO, IM, SC. • Vd=100-1000l/kg, tập trung nhiều ở gan (gấp 500

lần trong máu).

• Phóng thích khỏi mô chậm. • Chất chuyển hóa có hoạt tính

(monodesethylchloroquin = 20-35% cloroquin/ huyết tương).

• Đào thải: qua đường tiểu, t1/2= 6 – 7 ngày.

9/12/2020

CHLOROQUIN CHLOROQUIN (Nivaquin, Delagyl, Aralen)

KST tiêu hóa hemoglobin của TB chủ để lấy acid amin thiết yếu

Để tự bảo vệ, KST trùng hợp hem thành hemozoin không độc

Chloroquin ngăn cản trùng hợp hem thành hemozoin. Tích lũy hem gây độc cho cả KST và hồng cầu

Giải phóng ra lượng lớn hem, gây độc cho KST

Tác dụng

Cơ chế tác dụng của chloroquin

 Diệt thể phân liệt trong hồng cầu (trừ P. falciparum kháng

thuốc)  cắt cơn sốt

Diệt thể giao tử (trừ P. falciparum)  chống lây truyền

Không tác dụng trên thể ngủ  kết hợp với primaquin

CHLOROQUIN

Chỉ định

Điều trị sốt rét

Dùng đơn độc với P. falciparum (không kháng)

Hiện đã bị thay thế bằng dihydroartemisinin/piperaquin

(Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị sốt rét 2009/ 2016)

 Kết hợp với primaquin với P. vivax và P. ovale

Điều trị amip và sán lá gan

Điều trị các bệnh tự miễn: lupus ban đỏ,…

Dịch tễ học sốt rét trên thế giới năm 2007

9/12/2020

QUININ và Quinidin CHLOROQUIN Tác dụng phụ Cơ chế tác dụng Rối loạn tiêu hóa -Chưa rõ

-Tương tự chloroquin: gắn vào hem Phát ban da -Nhân quinolein trong phân tử quinin

gắn vào chuỗi ADN của ký sinh trùng

Chóng mặt, đau đầu Chống chỉ định: + Mẫn cảm. + Bệnh vẩy nến. + Bệnh võng mạc. + Thận trọng: người bệnh gan, máu, rối loạn thần kinh. “Cloroquin dùng an toàn cho trẻ em và thai phụ”. làm mất khả năng tách đôi và sao chép

mã di truyền

QUININ và QUINIDIN

Rối loạn thị giác

Diệt thể phân liệt trong hồng cầu (trừ P. falciparum kháng thuốc)

 Cắt cơn sốt nhanh, hiệu quả. Có tác dụng trên cả chủng kháng

chloroquin

Diệt thể giao tử  chống lây truyền

Không tác dụng trên thể ngủ

Trên TKTU: Giảm đau, hạ sốt

Trên tim mạch: ức chế tim, giãn mạch, hạ HA (liều cao), chống loạn nhịp. Cơ trơn: tăng co bóp cơ trơn tử cung.

 Tiêu hóa: buồn nôn, nôn, tiêu chảy (liều cao)

Dược động học  Hấp thu: dễ dàng PO (80%). Phân bố: gắn mạnh protein huyết tương (50%), qua nhau thai dễ dàng. Chuyển hóa: chủ yếu ở gan. Không tích lũy trong tế bào dù sử dụng liên tục. Đào thải qua đường tiểu dạng thuốc mẹ 20%. Có thể tiêm IM quinidin (pha loãng 50-100mg/ml: tránh đau, áp xe). Người bị sốt rét dùng quinidin có t1/2 dài hơn, nồng độ trong huyết tương cao hơn người không bị sốt rét. T1/2 (quinidin) ngắn hơn t1/2 (quinin): do quinidin gắn vào protein huyết tương ít hơn quinin.

Tác dụng

9/12/2020

QUININ và QUINIDIN

Chống chỉ định: Chỉ định

HC Cinchonism nặng.  Điều trị sốt rét nặng, sốt rét ác tính, sốt rét kháng thuốc do P. falciparum (kết hợp với doxycyclin hoặc Clindamycin): Phản ứng quá mẫn.

Huyết giải.

Tiền sử: rối loạn thị giác, thính giác.

Không dùng với Mefloquin.

Thận trọng: rối loạn chức năng tim, giảm liều khi suy thận.

Chỉ dùng đường IV trong trường hợp nặng (theo dõi điện

tâm đồ, giảm hoặc ngừng truyền khi QRS vượt 25% trị số bình

thườnglập tức chuyển sang dạng uống khi có thể.

tiêm TM, theo dõi ECG, HA Không dùng cho các thể Plasmodium khác Không dùng để dự phòng Tác dụng không mong muốn Hội chứng nhiễm độc quinin (HC Cinchonism: nhức đầu, buồn nôn, rối loạn thị giác nhẹ, chóng mặt, ù tai nhẹ). Phản ứng quá mẫn. Hạ đường huyết: tăng tiết insulin, thận trọng bệnh nhân nặng, Phụ nữ có thai. Rối loạn thị giác, thính giác, tiêu hóa (lâu dài). Rối loạn máu: Thiếu máu tan máu, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu.

ARTEMISININ VÀ DẪN CHẤT

Artemisinin (CX: Artemisia annua), là một sesquiterpen ít tan/nước và dầu, nên chỉ dùng đường uống.

Artemether: tan trong lipid (có thể PO, IM, đặt trực tràng); Artesunat tan trong nước (có thể PO, IV, IM, đặt trực tràng); Dihydroartemisinin: dẫn chất khử hóa, tan/ nước (dùng PO).

Vai trò của cầu nối endoperoxid với hoạt tính kháng KST Các dẫn chất dần thay thế Artemisinin: hiệu lực, SKD tốt hơn. T1/2=1-3h. Tạo sản phẩm gây độc (kết hợp Fe++ với trong Heme),

Tạo các gốc oxy hóa

9/12/2020

ARTEMISININ VÀ DẪN CHẤT

PIPERAQUIN

Cơ chế tác dụng: Giống như Cloroquin, Piperaquin tích lũy trong không bào tiêu hóa KST và can thiệp vào việc giải độc heme thành hemozoin. Chỉ định: kết hợp với Dihydroartemisinin để trị sốt rét. Chống chỉ định:

 BN có QT kéo dài bẩm sinh.  Người đang dùng các thuốc kéo dài QT.

Tác dụng Diệt thể phân liệt trong hồng cầu: tác động nhanh, giảm số lượng lớn KSTgiảm kháng thuốc, giảm thời gian làm sạch KST trong máu. Tác dụng trên cả P. falciparum kháng thuốc Ít kháng chéo với các thuốc khác  Độc tính thấp, dung nạp tốt, CCĐ: PN có thai 3 tháng đầu  Nhược điểm: t1/2 ngắn không dùng để dự phòng, tỷ lệ tái phát cao  phối hợp thuốc. Artemisinin-based combination therapies (ACTs)

PRIMAQUIN

Dược động học:

Sốt rét do P. falciparum: Dihydroartemisinin - Piperaquin phosphat và Primaquin (lựa chọn đầu tiên – phác đồ 2016); sốt rét ác tính: artesunat. Piperaquin (một biquinolin, cấu trúc tương tự chloroquin), t1/2=5 tuần, dài nhất trong các thuốc dùng phối hợp/ACTs Hiệu quả nhất trong ngăn ngừa tái phát.

• Hấp thu tốt qua đường uống.

• Phân bố đến nhiều mô nhưng ít gắn vào các mô.

• Chuyển hóa nhanh và đào thải hết qua nước tiểu trong 24h.

• Primaquin có chất chuyển hóa (quinolin-quinon: ít hoạt tính

chống sốt rét nhưng nhiều tác dụng phân giải máu hơn

Tác dụng dược lực: Tạo sản phẩm trung gian có hoạt tính oxy hóa khử. Diệt thể ngủ P.vivax và P.ovalechống tái phát. Diệt thể giao tử chống lây truyền.

primaquin).

• T1/2=3-8h, cần chế độ liều hàng ngày.

9/12/2020

PRIMAQUIN

Chỉ định:

Tác dụng không mong muốn: • Đôi khi: buồn nôn, đau thượng vị, co thắt bụng, nhức đầu, ngứa khi dùng liều cao và uống lúc bụng đói.

• Trị tận gốc sốt rét do P.vivax và P.ovale để ngăn tái phát: sau khi trị cơn cấp bằng cloroquin, nếu G6PD bình thường thì dùng tiếp primaquin trong 14 ngày. • Phòng ngừa giai đoạn cuối để trị tấn gốc thể ngủ của P.vivax, P.ovale: uống primaquin sau khi kết thúc chuyến đi đến vùng có sốt rét.

• Có thể phòng ngừa nhiễm P.falciparum, P.vivax với liều 0,5mg/kg (trừ khi không dùng Mefloquin, Malarone, Doxycyclin).

• Trị nhiễm Pneumocystis jiroveci (carinii): phối hợp với Clindamycin (dạng nhẹ, trung bình: dễ dung nạp hơn Co-trimoxazol liều cao).

• Hiếm gặp (nguy hiểm): Giảm bạch cầu, mất bạch cầu hạt, loạn nhịp tim, Cơ chế gây tan máu do primaquin ở bệnh nhân thiếu hụt G6PD. Chống chỉ định: • Tiền sử có bệnh về máu, mất bạch cầu hạt, người thiếu men G6PD.

• Đang dùng thuốc gây suy tủy hay tiêu huyết. • Không dường tiêm vì có thể gây hạ huyết áp. • PNCT, cho con bú. • Trẻ em < 5 tuổi. Lưu ý: Diệt thể giao tử của P.falciparum (30-45mg liều duy nhất), Diệt thể ngủ diệt tận gốc P.vivax, P.ovale (15mg/ngày). Nếu dùng liều >30mg/ ngày (dạng base): theo dõi huyết đồ, xét nghiệm nước tiểu. Nên xét nghiệm G6PD trước khi dùng.

MEFLOQUIN

• Dược động học:

– Hấp thu: dễ dàng PO, chỉ dùng đường uống (do kích ứng • Tác dụng: Mefloquin được sử dụng cả trong dự phòng và điều trị sốt rét và để giảm sự lan truyền của P. vivax, P. ovale và P. malariae. mạnh tại chỗ tiêm), đặt Cmax sau 18h, F (80%). • Chỉ định: Ðiều trị và dự phòng sốt rét do P. falciparum kháng

– Phân bố: gắn mạnh vào protein huyết tương, phân bố với cloroquin. • Chống chỉ định: rộng rãi đến nhiều mô.

– Đào thải: chậm, chủ yếu qua phân (có thể dùng liều duy – Tiền sử bệnh tâm thần, động kinh, những người bệnh nhạy cảm với mefloquin, hoặc nhạy cảm với các chất có cấu trúc liên quan như cloroquin, quinin, quinidin. nhất), t1/2 giai đoạn cuối là 20 ngày (liều phòng ngừa:

hàng tuần).

– Có thể rút ngắn thời gian: còn 4 ngày nếu bắt đầu bằng – Suy gan hoặc suy thận nặng. – Block tim độ 1 hoặc 2. – Thận trọng: dùng lúc lái xe, Sử dụng máy móc. liều 250mg/ ngày, 3 ngày liên tiếp.

9/12/2020

MEFLOQUIN

• Tác dụng phụ:

HALOFANTRIN và LUMEFANTRIN • Hấp thu đường uống, tăng hấp thu (lúc bụng no), vấn đề độc tính nên không dùng thuốc với bữa ăn. Đạt Cmax sau 16h, t1/2=4 ngày, đào thải chủ yếu qua phân.

• Diệt thể phân liệt hồng cầu của 4 loài Plasmodium, đặc biệt diệt nhanh chóng hầu hết P.falciparum kháng Chloroquin (3 liều PO 500mg mỗi 6h với người không miễn dịch, lặp lại chế độ liều trong 1 tuần). • Halofantrin: sử dụng trị sốt rét bị hạn chế vì hấp thu không điều và độc tim. Không dùng để phòng ngừa.

THUỐC ỨC CHẾ TỔNG HỢP ACID FOLIC

KHÁNG SINH TRỊ SỐT RÉT

– Thường gặp: Chóng mặt, nhức đầu, ngủ gà, mất ngủ. Rối loạn thăng bằng. Buồn nôn, nôn, ỉa chảy, đau bụng. – Ít gặp: Suy nhược, chán ăn, mệt mỏi, sốt, rét run. Tăng bạch cầu, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu. Hạ huyết áp, tăng huyết áp, mặt đỏ bừng, ngất, tim nhanh tim chậm, loạn nhịp tim, ngoại tâm thu. Phản ứng da, ngoại ban, ban đỏ, mày đay, ngứa, rụng tóc. Yếu cơ, co cơ, đau cơ, đau khớp. Bệnh lý thần kinh, dị cảm, co thắt. Vật vã kích thích, trầm cảm, hay quên, lú lẫn, ảo giác, phản ứng tâm thần. Rối loạn thị giác. Ù tai. – Hiếm gặp: Transaminase tăng nhất thời. Hội chứng • Tác dụng phụ: đau bụng, tiêu chảy, ói mửa, ho, ban đầu, nhức đầu, ngứa, tăng enzym gan. Thay đổi dẫn truyền tim, kéo dài QT, loạn nhịp tim nặng (trầm trọng hơn khi dùng Mefloquin trước đó). Stevens - Johnson, hồng ban đa dạng. • Chống chỉ định: Rối loạn dẫn truyền tim, mới dùng Mefloquin, Phụ nữ mang thai (gây độc bào thai).

 TETRACYCLIN và DOXYCYCLIN:  Diệt thể phân liệt của 4 loài Plasmodium, không có hiệu lực với Plasmodium giai đoạn gan.  Trị cơn sốt rét cấp do P.falciparum kháng đa thuốc. Thường phối hợp với quinin và quinidin.  Doxycyclin là thuốc tiêu chuẩn hóa đề phòng ngừa ở vùng kháng thuốc cao, kể cả kháng Mefloquin.  Tác dụng phụ của Doxycyclin: RLTH, viêm âm đạo do Acid folic là nguyên liệu cần thiết để tổng hợp adenin, guanin thymin từ đó tổng hợp acid nucleic cần cho KST phát triển. KST sốt rét không dùng folat có sẵn từ thức ăn mà phải tổng hợp folat từ PABA.  NHÓM CẠNH TRANH VỚI PABA: Sulfamid (sulfadiazin, sulfadoxin: t1/2=170h) và Sulfon (dapson-DDS, acedapson) chống thể phân liệt HC yếu, không tác dụng trên thể gan, giao tử bào. Trị sốt rét không dùng riêng lẻ, luôn luôn phối hợp với thuốc khác. Candida, nhạy cảm với ánh sáng. (Dihydrofolat  NHÓM ỨC CHẾ DHFR

thuốc khác  CLINDAMYCIN: tác dụng trên thể phân liệt HC. Thuốc thay thế khi có chống chỉ định với Doxycyclin (trẻ em <8 tuổi, PNCT) để phối hợp với quinin hoặc quinidin. Clindamycin phối hợp với trị nhiễm Toxoplasma, Pnenmocystis, Babesia. reductase): Pyrimethamin (Daraprim) và Proguanil (Chloroguanid) diệt thể phân liệt HC của 4 loài Plasmodium (dùng để phòng ngừa khi riêng lẻ). Không diệt được giao tử và thể ngủ của P.vivax, P.ovale. (Xem thêm bài Kháng sinh – Sulfamid kháng khuẩn).

9/12/2020

ATOVAQUON (MEPRON)

 Dược động học:  Tác dụng phụ:  Thuốc này chỉ dùng đường uống, F của PO thấp và  Gây đau bụng, buồn nôn, ói mửa, tiêu chảy, nhức đầu, không đều, gia tăng khi bữa ăn có mỡ. phát ban.

 Tăng enzym gan có hồi phục.  Tương tác: dùng với Tetracyclin, Rifampicin nồng độ  Gắn mạnh với protein huyết tương, t1/2 = 2-3 ngày, thuốc được đào thải qua phân dưới dạng chưa bị chuyển hóa. huyết Atovaquon giảm 50%.  Malarone hiệu quả hơn Mefloquin, Amodiaquin, Chloroquin, hỗn hợp chloroquin, pyrimethamin, sulfadoxin.  Cơ chế: ức chế hệ thống vận chuyển electron của ti thể KST nên ngăn tổng hợp pyrimidin. Thuốc này chống thể phân liệt ở mô và hồng cầu.  Chống chỉ định:  Chỉ định:  Trị viêm phổi do P.jiroveci (carnii): 750mg x 3 lần/ ngày/21 ngày, uống lúc bụng no.

 Suy thận nặng (Clcr <30ml/ phút).  Không dùng phòng ngừa cho trẻ em <5kg.  Phụ nữ có thai.  Phụ nữ cho con bú (trẻ <5kg).

(BYT-2016)

phối

là

 Điều trị và phòng ngừa sốt rét do P.falciparum: Malarone (Atovaquon 250mg + Proguanil 100mg) để giảm kháng thuốc, để phòng ngừa uống hàng ngày, lúc bụng no.

Bài tập • Phác đồ lựa chọn đầu tay điều trị sốt rét do P.falciparum hợp dihydroartemisinin – Piperaquin với Primaquin. Dựa vào vị trí tác động của các thuốc trên chu kỳ phát triển của KST, hãy phân tích vai trò của từng thuốc trong phác đồ?

• Tại sao khi tiêm TM quinin thì phải theo dõi ECG,

điều

trị

huyết áp?

Ngày 20/7/2018, Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã chấp thuận Krintafel (tafenoquine) của GlaxoSmithKline (GSK) là thuốc đơn liều đầu trong tiên dùng ngăn ngừa sốt rét tái phát do Plasmodium vivax (P. vivax) ở bệnh nhân trên 16 tuổi đang được điều trị sốt rét. Đây là thuốc mới đầu tiên được chấp thuận trong P. vivax sau hơn 60 năm.

• Trình bày vai trò của primaquin trong phác đồ điều trị sốt rét. Giải thích tại sao primaquin gây thiếu máu tan máu ở bệnh nhân thiếu hụt G6PD?

9/12/2020

Mục tiêu học tập

HÓA TRỊ LIỆU ĐIỀU TRỊ LAO

Trình bày được cơ chế tác dụng, tác dụng, dược động học, chỉ định, tác dụng không mong muốn, tương tác thuốc (nếu có) của Isoniazid (INH), Rifampicin, Pyrazinamid.

Đặc điểm dịch tễ lao

Mycobacterium

Tỷ lệ mắc lao ước tính trên 100.000 dân (2008)

Mycobacterium tuberculosis = BK

Mycobacterium atypiques (Mycobacterium avium

 nhiễm trùng cơ hội trong HIV/AIDS

complex, MAC)

Số lượng tử vong ước tính liên quan đến bệnh lao (2008)

(Courtesy of the Stop TB Department, WHO)

Mycobacterium leprae  bệnh phong

9/12/2020

Đặc điểm bệnh học liên quan đến dược lý sử dụng các thuốc chống lao

Đại cương về hóa trị liệu điều trị lao

Vi khuẩn lao

•

Đặc điểm bệnh học liên quan đến dược lý

•

Mục tiêu điều trị

Bán ngủ/môi trường acid

Phát triển nhanh,

Tổn thương kín, thiếu

(ĐTB, tổ chức hoại tử,

ngoại bào (ổ áp xe):

oxy, bán ngủ/ít chuyển

• Nguyên tắc điều trị

viêm tiến triển): 102-103 VK

107-108 VK

hóa (bã đậu): 104-105 VK

2 tuần

2 tháng

4 - 7 tháng

Tấn công: diệt khuẩn

Duy trì: làm sạch khuẩn, tránh tái phát

Đặc điểm bệnh học liên quan đến dược lý sử dụng các thuốc chống lao

Lao kháng thuốc

Tích lũy kháng thuốc của trực khuẩn lao với streptomycin

9/12/2020

Nguyên tắc điều trị lao

Mục tiêu điều trị lao

•

tiềm ẩn Luôn phối hợp thuốc: TK lao kháng thuốc nhanh, nội bào

Diệt nhanh vi khuẩn lao.

• và

Dùng đúng liều: để đạt nồng độ điều trị trong máu tránh độc tính

Giảm thiểu hoặc ngăn ngừa xuất

• Dùng đều đặn: cùng 1 thời điểm trong ngày, xa bữa ăn  đảm bảo nồng độ đỉnh 1h trước hoặc 2h sau bữa sáng

hiện kháng thuốc.

• Dùng đủ thời gian, theo 2 giai đoạn Tấn công – Duy trì

Loại trừ vi khuẩn để phòng tái

o Mới mắc: 2S(E)HRZ/6HE hoặc 2S(E)RHZ/4RH

o Tái phát: 2SHRZE/HRZE/5(RHE)3

phát.

o Trẻ em: 2HRZE/4HR hoặc 2HRZ/4HR

Đích tác dụng của thuốc chống lao

Điều trị có kiểm soát – DOT(S) •

• Dựa vào đặc điểm sinh lý bệnh, hãy giải thích nguyên tắc phối hợp thuốc và điều trị theo 2 giai đoạn (tấn công và duy trì) trong điều trị lao?

9/12/2020

Cơ chế kháng thuốc của vi khuẩn lao

Chương trình Chống lao Quốc gia

Thuốc chống lao thiết yếu:

–

Isoniazid (H)

Rifampicin (R)

–

Pyrazinamid (Z)

–

Streptomycin (S) Ethambutol (E)

Chỉ định và phác đồ điều trị

9/12/2020

Chỉ định và phác đồ điều trị

Liều lượng thuốc

9/12/2020

ISONIAZID (INH)

Cơ chế tác dụng

• CTCT

VK kháng thuốc

Ức chế tổng hợp a.mycolic vách TB

Ø Ức chế tổng hợp acid nucleic

NAT2: N-acetyltransferase type 2 KatG: catalase-peroxidase

InhA: enoyl acyl carrier protein reductase DHFR: dihydrofolate reductase

ISONIAZID (INH)

• Dược động học

• Tác dụng

– Hấp thu tốt qua đường uống

– Diệt khuẩn với VK phân chia nhanh,

kìm

khuẩn với VK trạng thái nghỉ.

– Phân bố rộng rãi, thâm nhập

tốt vào dịch não tủy, hang lao

– Diệt khuẩn nội bào và ngoại bào.

– Không đề kháng chéo với các thuốc khác.

– Chuyển hóa: acetyl hóa

nhanh, chậm

Dùng đơn độc dễ kháng (1/106).

–

– Thải trừ qua thận

9/12/2020

ISONIAZID

(INH)

NAT2

• Dược động học – Chuyển hóa

NAT2

– Chuyển hóa: Acetyl hóa nhanh: INH có t1/2 ngắn

Diacetylhydrazine

~1,2 giờ (Nhật)

Acetyl hóa chậm: INH có t1/2 dài

Không độc

~3,3 giờ (Bắc Âu, Bắc Mỹ da trắng)

Chất gây độc gan

ISONIAZID (INH)

• Tác dụng không mong muốn

Nhóm BN type thuộc chuyển hóa nào của INH dễ xuất hiện ứng phản gây độc trên gan hơn? Tại sao?

Vì sao phải phối hợp Vitamin B6 trong điều trị lao bằng INH?

– Bệnh thần kinh trung ương và ngoại biên:

• Bổ sung vitamin B6 (25-50 mg/ngày).

• Thận trọng PN cho con bú.

– Viêm gan, hoại tử tế bào gan: nguy

cơ (tuổi,

nghiện rượu, dùng cùng rifampicin).

– Dị ứng.

– Rối loạn tạo máu, rối loạn tiêu hóa.

9/12/2020

ISONIAZID (INH)

ISONIAZID

(INH)

Tương tác thuốc

thuốc

•

• Tương tác

CYP3A, ức chế – Isoniazid ức chế CYP2C19, CYP 2C9, yếu CYP2D6, cảm ứng CYP2E1(1)

INH làm tăng nguy cơ xuất hiện TDKMM của phenytoin

(1) Desta et al. (2001)

RIFAMPICIN

•Cơ chế

•Cơ chế Rifampicin gắn vào tiểu đơn vị β của ARN polymerase, làm sai lệch thông tin của enzym này, do đó ức chế sự khởi đầu của quá trình tổng hợp ARN mới.

 Ảnh hưởng đến thuốc dùng đồng thời

9/12/2020

RIFAMPICIN

• Tác dụng: vi

khuẩn nội bào, sạch khuẩn, dễ

• Tương tác

kháng thuốc

Dược động

học: thức ăn làm giảm hấp thu,

•

TDKMM:

Cảm ứng

─ Ban da, nôn/buồn nôn

─ Độc gan hội chứng giả cúm

─ Giảm tiểu cầu

PYRAZINAMID (PZA)

• Tác dụng

• Cơ chế

- Lao nội bào, tác dụng tốt trong môi trường acid

─ Nhuộm màu phân/nước tiểu Rifampicin gây cảm ứng enzym gan làm giảm tác dụng của nhiều thuốc dùng cùng rifambutin

- Hiệu quả nhất trong 2 tháng đầu, dễ kháng thuốc

- Ức chế enzym tổng hợp a. béo

(Mycobacterial pyrazinamidase)

typ 1  ức chế T.H a.mycolic

- Giảm pH nội bào

- Rối loạn vận chuyển qua màng

Tác dụng của PZA phải thông qua dẫn chất chuyển hóa acid pyrazinoic (POA)

9/12/2020

Một số thuốc điều trị lao khác

PYRAZINAMID (PZA)

• TDKMM

THUỐC

ĐẶC ĐIỂM

Độc gan: vàng da, tăng bilirubin

lao kháng thuốc, độc với TK thị giác

Tăng acid uric máu

ETHAMBUTOL

ngoại bào, độc tính cao, không thuận tiện

lao không điển hình

STREPTOMYCIN

lao kháng thuốc

RIFABUTIN, MACROLID, QUINOLON

AMIKACIN, KANAMYCIN Dẫn chất chuyển hóa POA của PZA ức chế thải trừ acid uric ở ống thận

HÓA TRỊ LIỆU DIỆT AMIP VÀ TRÙNG ROI

MỤC TIÊU HỌC TẬP Trình bày được cơ chế tác dụng, tác dụng, chỉ định và tác dụng không mong muốn của các 5nitro-imidazol

Entamoeba histolytica trong mảnh

sinh

thiết apxe gan

Entamoeba histolytica Trychomonas vaginalis

9/12/2020

amip toàn thân

THUỐC ĐIỀU TRỊ LỴ AMID VÀ TRICHOMONAS

Xâm nhập hệ thống

Nhân lên ở thành ruột kết

Xâm nhập thành ruột

Tạo kén

Tạo thể tự dưỡng

amip kết hợp (ruột và toàn thân)

amip ruột

THUỐC ĐIỀU TRỊ AMIP GỒM: Kén

Diệt amip trong lòng ruột (tiểu thể): D/c dicloacetanilid; 8- hydroxyquinolin. Diệt amip toàn thân: emetin, dehydroemetin, cloroquin. Loại này dùng điều trị lỵ amip cấp, áp xe gan do mip. Tuy nhiên do độc tính cao nên nay chỉ dùng khi các thuốc khác không có tác dụng hoặc không dung nạp được. Diệt amip cả trong lòng ruột, cả toàn thân: D/c 5- nitroimidazol như metronidazol, tinidazol,... Một số kháng sinh dùng phối hợp với metronidazol có tác dụng tốt như paromomycin, tetracyclin.

Kén thải ra phân

9/12/2020

Bài 5

Chu kỳ của amip Entamoeba histolytica và đích tác dụng của thuốc

THUỐC ĐIỀU TRỊ TRICHOMONAS: thuốc chọn lọc là Metronidazol và các dẫn chất 5-nitroimidazol.

Cơ chế tác dụng của 5-nitroimidazol

Flagyl/Klion

Tiberal

Fasigyne

secnidazole

Flagentyl

DẪN CHẤT CỦA 5-NITROIMIDAZOL

Nhóm nitro của 5-nitroimidazol bị khử bởi protein vận chuyển electron hoặc bởi ferredoxin. Dạng khử phá vở cấu trúc xoắn của ADN, tiêu diệt vi khuẩn và sinh vật đơn bào.

9/12/2020

Chỉ định

Tác dụng không mong muốn

DẪN CHẤT CỦA 5-NITROIMIDAZOL DẪN CHẤT CỦA 5-NITROIMIDAZOL

- Nhiễm amip lòng ruột và mô, tác động cả trên thể cấp và mạn

- Nhiễm trùng roi âm đạo: dùng liều 2 g duy nhất

- Giardia lambia Nhiễm

- H.Pylori: kết hợp với amoxicillin hoặc clarithromycin Nhiễm

- khuẩn kỵ khí: Clostridium difficile, Bacteroides fragilis Nhiễm

- Răng miệng: Rodogyl = Spiramicin + metronidazol

- Ổ bụng, hố chậu

•Rối loạn tiêu hóa: nôn, buồn nôn, vị kim loại. Nhức đầu, chán ăn, khô miệng. •TKTU (nặng): Co giật, mất điều hòa, bệnh não. •Giảm bạch cầu, rối loạn đông máu. •Phản ứng cai rượu. •Tương tác thuốc: ức chế enzym chuyển hóa thuốc ở gan. (Dùng với các thuốc cảm ứng enzym chuyển hóa thuốc ở gan???)

- Phụ khoa

Các dẫn chất mới: dung nạp tốt hơn, t1/2 dài  rút ngắn thời gian điều trị

- Nhiễm khuẩn máu

DẪN CHẤT CỦA 5-NITROIMIDAZOL

Câu hỏi ôn tập

• Kể tên các chỉ định chính của metronidazol? Giải thích tại sao khi điều trị bằng thuốc này tuyệt đối không được dùng với rượu và các đồ uống có chứa alcol?

• Phân tích các chỉ định của metronidazol dựa

trên tác dụng của thuốc này?

• Giải thích tại sao metronidazol thường dùng phối hợp với kháng sinh khác trong điều trị nhiễm trùng ổ bụng, hố chậu, nhiễm trùng sản phụ khoa?

-Metronidazol bài tiết vào sữa mẹ khá nhanh, trẻ bú có thể có nồng độ thuốc trong huyết tương bằng khoảng 15% nồng độ ở mẹ. Nên ngừng cho bú khi điều trị bằng metronidazol. -Có một số nghiên cứu đã thông báo nguy cơ sinh quái thai tăng khi dùng thuốc vào 3 tháng đầu của thai kỳ. Do đó không nên dùng trong thời gian đầu khi mang thai, trừ khi bắt buộc phải dùng.

Dùng Metronidazol với rượu: -HC cai rượu giống Disulfiram: buồn nôn, nôn, nhịp tim nhanh, tụt huyết áp, nhức đầu dữ dội, loạn thần, lú lẫn. -Cơ chế: Metronidazol có tác dụng ức chế alcol dehydrogenase và các enzym oxy hóa alcol khác, metronidazol sẽ làm ngưng sự chuyển hóa rượu chỉ tạo ra acetaldehyd là chất độc gây cho cơ thể HC cai rượu (giống disulfiram). Chống chỉ định: Mẫn cảm. Bệnh nhân động kinh. Rối loạn đông máu. Người mang thai 3 tháng đầu, thời kỳ cho con bú.

9/12/2020

Bệnh do nấm

THUỐC CHỐNG NẤM

Nấm bề mặt

Nấm nội tạng

MỤC TIÊU HỌC TẬP 1.Trình bày được cơ chế tác dụng, chỉ định và tác dụng không mong muốn và tương tác thuốc (nếu có) của amphotericin B, flucytocin, các azol.

2.So sánh được các azol chống nấm về tác

dụng, tác dụng không mong muốn.

Phân loại thuốc chống nấm

PHÂN LOẠI

• Dựa vào vị trí tác dụng: gồm 2 nhóm Thuốc điều trị nấm hệ thống Thuốc điều trị nấm bề mặt (nấm nội tạng) (bề mặt da và niêm mạc) – Thuốc trị bề mặt: clotrimazol, econazol, griseofulvin, nystatin, terconazol,… – Thuốc trị nấm nội tạng: amphotericin B, itraconazol, fluconazol, flucytosine,… • Dựa vào cấu trúc hóa học: gồm 5 nhóm

– Nhóm polyen: amphotericin B, nystatin, natamycin. – Nhóm Griseofulvin: griseofulvin. – Nhóm Flucytosin: flucytosin. – Nhóm azol: ketoconazol, clotrimazol, itraconazol,… – Các thuốc khác: naftilin, acid benzoic, acid salicylic,…

9/12/2020

Đích tác dụng của các thuốc chống nấm

NGUYÊN TẮC ĐIỀU TRỊ

Nguyên tắc điều trị • Sớm và lâu dài tùy theo mức độ bệnh. • Chọn thuốc ít tác dụng phụ, phù hợp đối

tượng bệnh.

• Điều trị yếu tố nguy cơ, bệnh mắc kèm và

nâng cao sức đề kháng.

Amphotericin B

• Cơ chế và tác dụng

• Dược động học

– Kìm và diệt nấm (tùy loại

– Uống: hấp thu kém

–

và nồng độ thuốc) Phổ rộng: Candida, Cryptococcus, Neoformans, Aspergillus, Histoplasma, Coccidioid, Blastomyces, Sporothrix Điều trị nấm bề mặt và nội tạng

9/12/2020

Flucytosin

Amphotericin B

• TDKMM

• Cơ chế và tác dụng

- Sốt

– Trên người: gắn với

- Rét run

– Chọn lọc trên nấm, ít ảnh hưởng tới người (người không có enzym khử amin của flucytosin)

cholesterol TDKKM – Phạm vị điều trị hẹp

–

Phổ giới hạn: Candida và Cryptococcus

- Suy thận

–

Hiệp đồng với amphotericin B

- Hạ huyết áp

- Thiếu máu

Flucytosin

Các azol

• TDKMM

– Độc tính toàn thân liên quan đến

tác

động trên ADN và ARN

– Suy tủy

Nhóm Các thuốc

X = C, imidazol ketoconazol, clotrimazol, flutrimazol,

miconazol, econazol, tioconazol, clomidazol

X = N, triazol fluconazol, itraconazol, saperconazol

9/12/2020

Các azol

• Tương tác thuốc

• Cơ chế và tác dụng – Phổ rộng, tác dụng

trên nhiều loại: nấm bề mặt da, niêm mạc

và nấm nội tạng

Các azol

Case

Tác dụng DĐH Độc tính & tương tác

• BN nữ 39 tuổi, được kê đơn Terfenadin 60mg x 2 lần/ ngày và Cefaclor 250mg x 3 lần/ ngày, trong 10 ngày.

• Tự dùng Ketoconazol 200mg x 2 lần/ ngày

điều trị nấm âm đạo.

Ketoconazol Kém chọn Dùng tại chỗ (do độc Độc tính cao hơn lọc, ảnh tính cao) Ảnh hưởng đến hưởng đến tổng hợphormon P450 của sterol và chuyển ĐV có vú hóa thuốc pha I

• Sau 2 ngày, xuất hiện ngất. • Tim nhanh, hôn mê, xoắn đỉnh (QT 655

Itraconazol Chọn lọc Uống và tiêm IV Độc tính thấp hơn

msec)

Anh (Chị) nhận xét về trường hợp trên? Giải

thích?

hơn Xâm nhập CNS kém T.gian t/d: 1-2 ngày

Fluconazol, voriconazol, posaconazol: Fluconazol xâm nhập vào CNS rất tốt à điều trị nấm màng não

9/12/2020

Griseofulvin

Ngừng sử dụng ketoconazol dạng uống do độc tính trên gan

• Cơ chế và tác dụng

– Phá vỡ cấu trúc thoi gián phân Ức chế phân bào

–

Tác dụng trên mô mới tổng hợp có chứa keratin  nấm da, tóc, móng

Điều trị từ 6- 12 tháng, –

phụ thuộc vào khả năng tái tạo của da, tóc, móng

- Bị thay thế bởi itraconazol, terbinafin

Griseofulvin

• Tương tác thuốc

FLU KTZ AMB

Có Không Có Có

Không Có Có

Không Không Không Có

Thấp nhất Thấp nhất

Tóm tắt đặc tính của một số thuốc chống nấm nội tạng Đặc tính ITR 5-FC Phổ chống nấm Rộng Hẹp Rộng Rộng Rộng Có Tan trong nước Hấp thu đường uống Không Có Có Có Có Dùng I.V Có Có Đề kháng (in vivo) Không Có Không Không Không Độc tính trên thận Không Thiếu máu Có Nhẹ Không Không Không Không Giảm bạch cầu Rối loạn tiêu hóa Có Có Nhẹ Nhẹ Tr.bình Độc tính chung

Không Không Không Có

Tr.bình Thấp Cao

9/12/2020

THUỐC ĐIỀU TRỊ GIUN, SÁN

Mục tiêu học tập: 1. Kể tên được các nhóm thuốc sử dụng

trong hóa trị liệu điều trị giun sán.

sán

2. Trình bày được tác dụng, cơ chế tác dụng, chỉ định và tác dụng không mong muốn của các thuốc điều trị Albendazol, chính: giun Mebendazol, Praziquantel.

Dịch tễ

Tỷ lệ nhiễm ở VN (%)

Miền Bắc 70-85%, miền Nam: 18-35% Miền Bắc: 36-87% (TE), 10% (người lớn) Miền Nam: 20-50% (TE), 6-8% (người lớn) 9 1-2 1-2

Nhiễm (% dân số thế giới)

2-3

Giun tròn

Sán lá

1. Giun Ký sinh ở ruột Giun đũa (Ascaris lumbricoides) Giun kim (Enterobius vermicularis) Giun móc (Ancylostoma duodenale) Giun tóc (Trichuris trichiura) Giun lươn (Stronggyloides stercorlaris) Ký sinh ở ruột và tổ chức Giun xoắn Ký sinh ở tổ chức Giun chỉ Bancroft (Wuchereria bacrofti) Giun chỉ Mã lai (Brugia malayi)

2-3 2,5

2. Sán dây Sán dải bò (Taenia saganita) Sán dải lợn (Taenia sollum)

1-4 6

3. Sán lá Sán lá ruột (Fasciolopsis buski) Sán lá gan (Clonorchis sinensis) Sán lá phổi (Paragonimus westerman)

Sán dây

1-2 1-2 1-2

Số lượng nhiễm (100 triệu)

9/12/2020

TÁC HẠI CỦA GIUN SÁN

Vài nét về bệnh giun sán, nhóm thuốc điều trị

giun sán:

• Rối loạn tiêu hóa, đau bụng. • Chiếm đoạt dinh dưỡng của cơ thể vật chủ, gây thiếu máu, suy dinh dưỡng, gầy yếu, chậm lớn,...

• Gây độc cho cơ thể vật chủ. • Tác hại cơ học, biến chứng tắc ruột, giun chui

• Giun sán là động vật đa bào, có các cơ quan riêng biệt, ký sinh ở nhiều cơ quan, chủ yếu là ở ruột, bất thường có thể di chuyển lạc chỗ. Đường xâm nhập của giun sán vào cơ thể vật chủ và đường thải mầm bệnh của giun sán là khác nhau, chủ yếu là theo đường tiêu hóa. • Bệnh giun sán phổ biến trên thế giới và phân bố chủ yếu

vào ruột thừa gây viêm,...

• ở nước kém phát triển, điều kiện vệ sinh kém. Ở nước ta, do khí hậu nóng ẩm, điều kiện vệ sinh kémtỷ lệ nhiễm giun sán rất cao.

• Gây dị ứng cho vật chủ. • Mở đường cho vi khuẩn xâm nhập. • Làm giảm khả năng lao động và có thể gây tử

vong.

• Các loại giun sán khác nhau có sự nhạy cảm với thuốc khác nhaucần xét nghiệm xem cơ thể nhiễm loại giun sán nào để lựa chọn thuốc điều trị cho thích hợp.

ĐẶC ĐIỂM BỆNH GIUN SÁN

NGUYÊN TẮC ĐIỀU TRỊ

• Diễn biến lâu dài, nhiều tháng, nhiều năm. • Có thời hạn nhất định vì giun sán chỉ tồn

tại trong 1 chu kỳ sinh sản.

• Kết hợp điều trị với phòng bệnh và cải tạo môi trườngtránh tái nhiễm. • Điều trị diện rộng, hàng loạt: cả gia đình, tập thể, khu dân cư.

• Phổ biến ở các vùng có điều kiện thuận lợi: khí hậu nóng ẩm, vệ sinh môi trường kém.

• Tiến triển âm thầm, lặng lẽ.

• Sử dụng thuốc đúng với từng loại giun sán bị nhiễm. • Sau khi uống thuốc điều trị nên dùng thuốc tẩy. • Dùng thuốc với nồng độ cao để có tác dụng mạnh. • Chọn thuốc ít độc, có hiệu quả điều trị, giá cả phù hợp với cộng đồng. • Cần điều trị định kỳ (6 – 12 tháng) để phòng tránh tái nhiễm và biến chứng.

9/12/2020

Thuốc điều trị giun sán

Diethylcarbamazepin

Ivermectin

Nhiễm giun đũa Ascaris lumbricoides

Mebendazol

Albendazol

Thiabendazol

Pyrantel palmoat

Piperazin

Nhiễm sán dải bò Taenia saganata

Thuốc điều trị giun sán

Đích tác dụng của thuốc trị giun, sán

Thuốc điều trị giun

Praziquantel

Thuốc điều trị sán dây

Niclosamid

Chloroquin

Thuốc điều trị sán lá

9/12/2020

DẪN CHẤT CỦA BENZIMIDAZOL: MEBENDAZOL DẪN CHẤT CỦA BENZIMIDAZOL: MEBENDAZOL

- Ức chế tổng hợp vi ống ức chế sinh sản của giun

- Ức chế hấp thu glucose  thiếu năng lượng cho hoạt động của giun

- Kháng BZAs đã xuất hiện ngoài tự nhiên

- Tác dụng chủ yếu trên giun ký sinh trong đường tiêu hóa  cần hạn chế hấp thu (thiabendazol so với albendazol và mebendazol)

Albendazol: Zentel, Alzental

Mebendazol: Vermox, Fugacar

Cơ chế tác dụng

DẪN CHẤT CỦA BENZIMIDAZOL: MEBENDAZOL DẪN CHẤT CỦA BENZIMIDAZOL

So sánh hiệu quả của albendazol và mebendazol (12 thử nghiệm lâm sàng)

- Nhiễm giun đũa, móc, tóc, kim

Chỉ định

- Trị nang sán

Dung nạp tốt

CCĐ: cho PN có thai, trẻ em < 24 tháng tuổi*, mẫn cảm với thuốc.

Nguồn: Horton J. Parasitology 2000; 121: S113-S132

Theo QĐ 1932/QĐ-BYT, 19/5/2016:

9/12/2020

DẪN CHẤT CỦA BENZIMIDAZOL DẪN CHẤT CỦA BENZIMIDAZOL

 Albendazol hiệu quả hơn trên giun đũa và giun móc (tỷ lệ khỏi và tỷ lệ sạch trứng giun). Phác đồ 3 ngày mebendazol hiệu quả hơn trên giun tóc

Trên các đối tượng đặc biệt

Độc tính trên bào thai và khả năng

gây quái thai trên ĐVTN

Dữ liệu lâm sàng: chưa có ghi nhận

Chưa được nghiên cứu đầy đủ trên TE < 2 tuổi

DẪN CHẤT CỦA BENZIMIDAZOL Pyrantel Piperazin

- Ít hấp thu qua đường tiêu hóa. - Thải trừ qua phân ở dạng không chuyển hóa, 7% qua nước tiểu.

Lựa chọn thuốc trên đối tượng đặc biệt

-Hấp thu được qua đường tiêu hóa. - ≈25% chuyển hóa qua gan, thải trừ qua nước tiểu ≈20%/ 24h đầu.

So sánh Dược động học

Làm liệt giun theo kiểu cura chống khử cực.

Phụ nữ có thai:

-Giun đũa, giun kim (tỷ lệ diệt giun đạt > 90%). -Làm giảm acid uric huyết (ĐT bệnh gút?)

Cơ chế Thuốc phong bế thần kinh cơ, làm liệt giun: kiểu cura gây khử cực lâu bền. CCĐ trong 3 tháng đầu của thai kỳ

- Trị giun đũa, giun kim, giun móc.

- Trị giun đũa, giun kim.

Có thể sử dụng trong 3 tháng giữa và 3 tháng cuối: cân nhắc nguy cơ – lợi ích. Tác dụng -Chống giun phổ rộng: giun đũa, kim, móc, xoắn,... (hiệu quả diệt >90%). -Không tác dụng trên giun tóc, trên các loại ấu trùng di chuyển dưới da và mô.

-RLTH. -Nhức đầu, chóng mặt thường nhẹ, thoáng qua, ít gặp.

-RLTH. -Ban da, gây tắc ruột hoặc giun chui ống mật. -Quá liều: RLTK, nhức đầu, chóng mặt, RLVĐ.

Nguồn: Urbani C and Albonico M. Acta Tropica 2003; 86: 215-221

Trẻ em 1- 2 tuổi: tư vấn không chính thức của WHO (2003) 200 mg liều duy nhất albendazol Chỉ định Tác dụng KMM

9/12/2020

PRAZIQUANTEL PRAZIQUANTEL

Cơ chế Chỉ định

- Tăng tính thấm của màng TB Ca++  co cơ  liệt cơ với

- Nhiễm sán lá, sán dây, sán máng.

- Nang sán và ấu trùng sán.

- Tạo không bào trên da sán  vỡ ra  tiêu diệt sán

(Tẩy sán lá gan nhỏ tại cộng đồng 600mg/ viên. Dùng tẩy tại cộng đồng cho trẻ 6 tuổi trở lên và đã từng ăn gỏi cá tại vùng có dịch tễ bệnh). TDKMM: Chủ yếu do phản ứng với độc tố do sán chết giải phóng.

PRAZIQUANTEL Theo QĐ 1931/QĐ-BYT, 19/5/2016

Không nhai nát viên (mùi vị kim loại, kích ứng)

THUỐC CHỐNG VIRUS MỤC TIÊU HỌC TẬP

1. Trình bày được đặc điểm cấu tạo chính của virus, phân loại thuốc điều trị virus. 2. Trình bày được cơ chế tác dụng của: Acyclovir, Lamivudin, Zidovudin, Amantadin,….

12/09/2020

140

Bài 13

9/12/2020

I. ĐẠI CƯƠNG

1. VIRUS VÀ BỆNH DO VIRUS 1. VIRUS VÀ BỆNH DO VIRUS

Hai enzym quan trọng với quá trình nhân lên của virus:

Bài 13

141

Bài 13

142

12/09/2020

I. ĐẠI CƯƠNG

II .THUỐC ĐIỀU TRỊ VIRUS (PHÂN LOẠI DỰA VÀO CẤU TRÚC)

Virus là những sinh vật rất nhỏ bé và cấu tạo rất đơn giản – siêu vi. Bệnh do virus: Cúm, viêm đường hô hấp cấp, đậu mùa, sởi, thủy đậu, zona, rubella, viêm gan B, SARS,… Phân loại virus: ADN virus và ARN virus. Nucleoside reverse transcriptase (NRT): enzym sao mã ngược, virus hóa ADN tế bào chủ, giúp virus nhân lên. Protease (P): giúp tách chẻ polyprotein thân virus, tạo ra các virus mới.

2. PHÒNG VÀ ĐIỀU TRỊ BỆNH DO VIRUS

2. Dẫn chất của Guanin: Acyclovir, Ganciclovir, Penciclovir, Famciclovir, ….

Các thuốc kháng sinh hầu như không có tác dụng đối với các virus. Biện pháp phòng: sử dụng các loại Vaccin (là những yếu tố gây miễn dịch, đã bị làm mất độc lực nhưng không mất tính kháng nguyên. Đã sản xuất được các vaccin phòng chống một số bệnh: Bại liệt, Vaccin bệnh dại, Vaccin chống lại bệnh viêm não, Bệnh sởi, Bệnh sốt phòng da, Herpes sinh dục, bệnh đậu mùa, bệnh viêm gan,… Một số bệnh do virus gây ra vẫn chưa có vaccin hữu hiệu vẫn phải tìm các loại thuốc để điều trị bệnh do virus.

Bài 13

143

Bài 13

144

12/09/2020

4. Một số chất khác như 9- cloro tibo, Foscarnet, Oseltamivir, các Interferon, các chất kháng Protease (Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir,…) 3. Các dẫn chất của Adamantan: Amantadin, Rimantadin, … 1. Các dẫn chất kiểu Nucleosid: Zidovudin, Didanosin, Zalcitabin, Stavudin, Lamivudin, Ribavirin, Idoxuridin, Trifluridin, Vidarabin, …. 12/09/2020

9/12/2020

II .THUỐC ĐIỀU TRỊ VIRUS (PHÂN LOẠI THEO CƠ CHẾ TÁC DỤNG)

PHÂN LOẠI THUỐC ĐIỀU TRỊ HIV

ức

• Thuốc ức chế enzym sao mã ngược: NRTI reverse (Nucleoside transcriptase inhibitor) (Zidovudin, Lamivudin, Stavudin, Nevirapin,…) •Thuốc chế Protease: PI inhibitor) (Protease (Indinavir, Saquinavir, Ritonavir, Nelfinavir, ….

1. Ức chế thoát vỏ (ức chế protein M2): Amantadin, Rimantadin …. 2. Ức chế ADN polymerase; ARN polymerase: Acyclovir, Ganciclovir, Penciclovir, Faciclovir, Ribavirin,…. 3. Ức chế giải phóng virus ra khỏi TB (thuốc ức chế enzym neuraminidase ức chế nhân lên của virus: Zanamivir,…

2

1

146

Bài 13

145

Bài 13

12/09/2020

ZIDOVUDIN (Azidothymidin - AZT)

LAMIVUDIN (3TC)

4. Điều hòa miễn dịch: interferon gắn đặc hiệu vào receptor trên màng TB, ức chế emzym tham gia quá trình dịch mã của ARNm virus thành các proteinchấm dứt sự nhân lên của virus,…

Tác dụng: kháng virus mạnh, đặc biệt HIV1 và HIV2. Thuốc được phosphoryl hóa bởi enzym thymidine kinase của tế bào thành mono phosphat zidovudin. Zidovudin triphosphat cạnh tranh ức thymidin chế enzym phiên mã ngược với triphosphat (TTP). Chỉ định:

Điều trị nhiễm HIV1 khi lượng CD4 ≤ 500/ mm3 trong điều trị AIDS và phức hợp AIDS. Điều trị bệnh do một số virus khác.

Bài 13

147

Bài 13

148

12/09/2020

Công dụng: kháng HIV (điều trị AIDS); kháng siêu vi gây viêm gan B mạn tính (điều trị viêm gan siêu vi B). Phối hợp với AZT dưới tên “Combivir” hiệu quả để chống HIV cho người lớn và trẻ em >12 tuổi. Dùng dưới dạng thuốc uống. Chống chỉ định: Người dị ứng thuốc; bệnh thận. Tác dụng phụ: đau dạ dày, nôn, tê, ngứa, bỏng rát hoặc đau ở chân tay, sốt, ơn lạnh, đau bụng, xuất huyết, chảy máu, mệt mỏi, đau đầu, tiêu chảy, chán ăn, đầy bụng, chóng mặt, sổ mũi hoặc ngạt mũi. Chống chỉ định: biến loạn về huyết học (tỷ lệ hemoglobin < 7,5g/ 100ml và bạch cầu đa nhân hạ < 7,5 x 10000/ lít). TDKMM: suy tủy (thiếu máu, giảm BC N), Da (nổi ban, rụng tóc, hoại tử da,…), RLTH, viêm gan

9/12/2020

Indinavir

THUỐC ĐIỀU TRỊ HERPES VIRUS

•Acyclovir, •Ganciclovir, •Penciclovir, •Idoxuridin.

Tác dụng: gắn thuận nghịch với protease của virus HIVvirus không trưởng thành và không lan truyền sang TB lành khác.  TDKMM: buồn nôn, nôn, tiêu chảy; RL thị giác, mệt mỏi, nhức đầu, chóng mặt, dị cảm, suy thận, RL phân bố mỡ, tăng đường huyết; dị ứng (ban da, ngứa). Tương tác thuốc:

1

Thuốc làm tăng nồng độ/ HT của nhiều thuốc: giảm đau gây ngủ, chống loạn nhịp (amiodazon), kháng histamin, benzodiazepin, rifampicin. Azol chống nấm làm tăng nồng độ indinavir/ HT.

149

Bài 13

150

12/09/2020

ACYCLOVIR

ACYCLOVIR Acyclovir: hiệu quả điều trị herpes virus sinh dục (herpes simplex virus) và varicella zoster virus. Độc tính chọn lọc trên virus:

Do phosphoryl hóa chọn lọc bởi thymidine kinase của virus tạo monophosphat tương ứng. Các tế bào không nhiễm virus thì không phosphoryl hóa acyclovir. (kể cả khi dạng phosphoryl hóa của acyclovir được giải phóng ra khỏi tế bào nhiễm virus thì cũng không thể vào tế bào thường vì chúng quá phân cực. Acyclovir triphosphate được sử dụng bởi viral α-DNA polymerase dẫn đến sự tạo thành phức hợp chết nucleotid do thiếu 3’-OH làm gián đoạn hoạt động của α-DNA polymeraswvirus không phát triển được.

Phosphotransferase

GMPkinase

Thymidinkinase

Chỉ định: + Dự phòng và điều trị các bệnh do nhiễm HSV1, HSV2 ở da, niêm mạc, thần kinh, sinh dục. + Điều trị zona cấp do VZV. + Dự phòng và điều trị nhiễm virus ở người suy giảm miễn dịch, cấy ghép cơ quan, thủy đậu. TDKMM: + Đường uống: buồn nôn, nôn, tiêu chảy, đau bụng, nhức đầu, ban da. + Đường tiêm: đau, viêm TM nơi tiêm, RL chức năng thận. + Dùng ngoài: kích ứng, nóng rát, đau nơi bôi thuốc. Tương tác thuốc: + Kết hợp với zidovudin: tăng trạng thái lơ mơ. + Probenecid: tăng thải trừ, giảm tác dụng acyclovir. + Ketoconazol, amphotericin B: tăng tác dụng acyclovir.

Acyclovir

Acyclovir monophosphat

Acyclovir diphosphat

Acyclovir triphosphat

Bài 13

152

12/09/2020

Chuyển hóa của Acyclovir trong cơ thể

Liều dùng: Người lớn 800mg x 3 lần/24h; uống cách xa bữa ăn.

9/12/2020

OSELTAMIVIR (TAMIFLU)

CÚM VÀ THUỐC ĐIỀU TRỊ

1. NGUYÊN NHÂN Do virus nhóm Orthomyxovirus gây ra, gồm 3 typ: A, B, C. Typ A, C gây bệnh cả người, động vật; typ B chỉ gây cúm ở người. Typ A được phân thành nhiều loại khác nha:

Nguồn gốc: bán tổng hợp từ acid shikimic, chiết xuất từ Hồi. Cơ chế tác dụng: ức chế cực mạnh và chọn lọc neuraminidase (là 1 enzym chung cho các virus cúm A, B). Vì vậy các virion bị cầm giữ tại chỗ không thể lan được ở trong cơ thể.

H1N1: gây cúm TBN. H2N2: gây cúm Châu Á. H3N2: gây cúm Hồng Kông. H5N1 gây nguy cơ dịch cúm toàn cầu 2006-7. H7N7, H1N2, H9N2, H7N3, H10N7. 2. THUỐC ĐIỀU TRỊ

154

153

RIBAVIRIN

AMANTADIN HYDROCLORID

Oseltamivir (Tamiflu). Rimantadin; Amantadin Ribavirin. Các interferon,…. Điều trị: dùng cho người lớn và TE>1 tuổi có những triệu chứng điển hình của cúm trong thời kỳ có dịch. Uống sớm, tốt nhất trong 2 ngày sau khi bắt đầu có triệu chứng. Dự phòng: dự phòng phơi nhiễm cho người lớn và thanh niên từ 13 tuổi trở lên, sau khi tiếp xúc với người bị cúm đã được chẩn đoán lâm sàng, trong thời kỳ có dịch. Người lớn và thiếu niên từ 13 tuổi trở lên: 1 viên nang 75mg sáng và tối trong 2 ngày.

Tác dụng: tác dụng trên virus hợp bào đường hô hấp, Influenza, Herpes simplex, sốt Lissa, viêm gan cấp. Cơ chế và chỉ định: Tác dụng: tác dụng ức chế đặc hiệu sự sao chép của virus Influenza A và Rubella. Cơ chế và chỉ định:

chế ARNmức

Cơ chế: chống lại sự cởi vỏ của virus cúm trong tế bào chủ. Ngăn cản bước đầu sự sao chép của virus cúm. Chỉ định: phòng và điều trị bệnh cúm. Dùng điều trị bệnh parkinson.

Cơ chế: ức chế tạo thành guanosin triphosphat gián tiếp ức chế tổng hợp ARN polymerasetác dụng kháng virus. Chỉ định: nhiễm virus hợp bào hô hấp, bệnh cúm do Influenza typ A,B; trị sốt lissa, sốt xuất huyết do virus; giai đoạn mới nhiễm HIV; viêm gan A,B cấp; nhiễm herpes. Tác dụng phụ: lo lắng, bồn chồn, choáng váng, trầm cảm, ảo giác, rối loạn tiêu hóa, ăn mất ngon, buồn nôn.

155

156

Tác dụng phụ: thiếu máu, tăng bilirubin, acid uric, rối loạn tiêu hóa, thần kinh. CCĐ: Không dùng cho người mang thai.

9/12/2020

CÂU HỎI TỰ ÔN TẬP

CHUẨN KIẾN THỨC – CHẮC NGHỀ NGHIỆP – VỮNG TƯƠNG LAI

1. Kể tên được các nhóm thuốc sử dụng trong dự phòng và

điều trị sốt rét và đích tác dụng tương ứng trên chu kỳ phát

triển của ký sinh trùng.

2. Trình bày được tác dụng, cơ chế tác dụng, chỉ định và tác

dụng không mong muốn của các thuốc: chloroquin, quinin,

artemisinin và dẫn chất, primaquin.