Luận văn thạc sĩ Y khoa: So sánh hiệu lực điều trị sốt rét do Plasmodium falciparum chưa biến chứng của Artesunate và thuốc phối hợp Dihydroartemisinine + Piperaquine ở một vùng kháng thuốc

TRƯỜNG ĐẠI HỌC TÂY NGUYÊN ----------- BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

TRẦN TUẤN BẠCH VÂN SO SÁNH HIỆU LỰC ĐIỀU TRỊ SỐT RÉT DO PLASMODIUM FALCIPARUM CHƯA BIẾN CHỨNG CỦA ARTESUNATE VÀ THUỐC PHỐi HỢP DIHYDROARTEMISININE + PIPERAQUINE Ở MỘT VÙNG KHÁNG THUỐC

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y KHOA

Buôn Ma Thuột - 2009

TRƯỜNG ĐẠI HỌC TÂY NGUYÊN -----------

TRẦN TUẤN BẠCH VÂN SO SÁNH HIỆU LỰC ĐIỀU TRỊ SỐT RÉT DO PLASMODIUM FALCIPARUM CHƯA BIẾN CHỨNG CỦA ARTESUNATE VÀ THUỐC PHỐi HỢP DIHYDROARTEMISININE + PIPERAQUINE Ở MỘT VÙNG KHÁNG THUỐC

Chuyên ngành: Ký sinh trùng-Côn trùng

Mã số: 607265

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y KHOA

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:

TS. Triệu Nguyên Trung

Buôn Ma Thuột - 2009

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam ñoan ñây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, các số liệu

và kết quả nghiên cứu nêu trong luận văn là trung thực, ñược các ñồng tác giả

cho phép sử dụng và chưa từng ñược công bố trong bất kỳ một công trình nào

khác.

Họ tên tác giả (Chữ ký) Trần Tuấn Bạch Vân

LỜI CẢM ƠN

Với tất cả tấm lòng trân trọng nhất, tôi xin chân thành gửi lời cảm ơn tới:

- Ban giám hiệu trường Đại học Tây Nguyên, Ban giám ñốc Viện Sốt rét-Ký

sinh trùng-Côn trùng Quy Nhơn, Phòng sau Đại học Trường Đại học Tây

Nguyên, ñã tạo ñiều kiện giúp ñỡ cho tôi trong suốt quá trình học tập và

hoàn thành luận văn.

- TS Triệu Nguyên Trung, Viện trưởng Viện Sốt rét-Ký sinh trùng-Côn

trùng Quy Nhơn là người thầy thuốc nhân dân luôn tâm huyết, quan tâm ñến

học viên và trực tiếp hướng dẫn tôi hoàn thành luận văn.

- PGS TS Nguyễn Xuân Thao, PGS TS Trần Xuân Mai, TS Phan Văn Trọng

ñã ñóng góp những ý kiến quý báu giúp tôi hoàn thành luận văn.

- Tập thể các Bác sỹ, cán bộ công nhân viên Viện Sốt rét-Ký sinh trùng-Côn

trùng Quy Nhơn cùng toàn thể bạn bè ñồng nghiệp và gia ñình ñã ñộng viện,

tạo ñiều kiện giúp ñỡ tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận

văn.

Tác giả

Trần Tuấn Bạch Vân

5

MỤC LỤC

Trang bìa Trang phủ bìa Lời cam ñoan Lời cảm ơn Mục lục Danh mục chữ viết tắt và các ký hiệu Danh mục bảng, biểu ñồ và hình Đặt vấn ñề Chương 1: Tổng quan tài liệu 1.1. 1.2. 1.3.

Trang i ii iii 1 4

Tình hình kháng thuốc SR và hiệu lực thuốc ñiều trị trên thế giới Tình hình kháng thuốc SR và hiệu lực thuốc ñiều trị ở Việt Nam Nguyên nhân SR kháng thuốc và những khó khăn tồn tại trong kiểm soát KSTSR kháng thuốc Cơ sở ñặt vấn ñề nghiên cứu trong luận văn Cao học

Địa ñiểm và thời gian nghiên cứu Đối tượng nghiên cứu Phương pháp nghiên cứu Kỹ thuật nghiên cứu Đánh giá ñộ an toàn và tác dụng không mong muốn của thuốc Phân tích và xử lý số liệu Vấn ñề ñạo ñức trong nghiên cứu

23 35

1.4. Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu 2.1. 2.2. 2.3. 2.4. 2.5. 2.6. 2.7. Chương 3: Kết quả nghiên cứu 3.1. 3.2. 3.3. 3.4

Hiệu lực Artesunate ñơn trị liệu sốt rét do P. falciparum chưa biến chứng Hiệu lực của thuốc phối hợp DP sốt rét do P. falciparum chưa biến chứng So sánh hiệu lực ñiều trị sốt rét do P.falciparum của Artesunate ñơn trị liệu và thuốc phối hợp Dihydroartemisinine + Piperaquine. Độ an toàn và tác dụng phụ của Artesunate ñơn trị liệu và thuốc phối hợp Dihydroartemisinine + Piperaquine.

Chương 4: Bàn luận

4.1. 4.2. 4.3.

65 67

Đáp ứng thuốc của KRTSR ở các vùng kháng thuốc Hiệu quả ñiều trị của các phác ñồ thuốc sốt rét tại vùng kháng thuốc Độ an toàn và tác dụng không mong muốn của các thuốc ñiều trị sốt rét Kết luận 1.1. Hiệu lực Artesunate ñơn trị liệu sốt rét do P.falciparum chưa biến chứng 1.2. Hiệu lực của thuốc phối hợp D +P ñiều trị sốt rét do P.falciparum chưa biến chứng 1.3. Độ an toàn và tác dụng phụ của thuốc ñiều trị sốt rét Kiến nghị Tài liệu tham khảo: tiếng Việt và tiếng Anh Phụ lục

ACPR

: Adequate Clinical, Parasitological Response_ Đáp ứng lâm sàng và

ký sinh trùng ñầy ñủ

ACTs

: Artemisinine-based combination therapy

AEs

: Adverse events_Tác dụng phụ

CRFs

: Case Record Forms_ Các mẫu ghi nhận dữ liệu nghiên cứu

CTM

: Công thức máu toàn phần.

CTPCSRQG

: Chương trình Phòng chống sốt rét Quốc gia

CV8

: China Việt Nam-8

DP : Dihydroartemisinine + Piperaquine

ETF

: Early Treatment Failure_ Thất bại ñiều trị sớm

FCT : Fever Clearance Time_Thời gian cắt sốt

: Inhibitory concentration_Nồng ñộ ức chế

IC50, IC90, IC99

KST

: Ký sinh trùng

KSTSR

: Ký sinh trùng sốt rét

LCF

: Late Clinical Failure_Thất bại lâm sàng muộn

LPF

: Late Parasitological Failure_Thất bại ký sinh trùng muộn

MIC

: Minimum Inhibitor Concentration_Nồng ñộ ức chế tối thiểu

PCT

: Parasite Clearance Time_Thời gian cắt / sạch ký sinh trùng

: Parasitological cure_Sạch ký sinh trùng sốt rét

PCR

: Polymerase Chain Reaction_Phản ứng chuỗi trùng hợp

P.falciparum

: Plasmodium falciparum

: Recrudescence rate_ Tỷ lệ tái phát sớm

SAEs

: Serious adverse events_ Tác dụng phụ nghiêm trọng

SRLH : Sốt rét lưu hành

: Treatment failure_ Thất bại ñiều trị (chung)

TSR

: Thuốc sốt rét

WHO

: The World Health Organisation_Tổ chức Y tế thế giới

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT & CÁC KÝ HIỆU

Trang 25 26 30 35 36 36 37 38 38 39 40 41

Địa ñiểm nghiên cứu Hình 2.1. Liều lượng thuốc Dihydroartemisinine trong nghiên cứu Bảng 2.1. Bảng 2.2. Bảng phân loại ñánh giá hiệu lực của WHO (2005, 2007) Bảng 3.1. Đặc ñiểm bệnh nhân ñiều trị Artesunate trước nghiên cứu Đáp ứng của P.falciparum với Artesunate 7 ngày Bảng 3.2 Biểu ñồ 3.1 Đáp ứng của P.falciparum với Artesunate 7 ngày Bảng 3.3 Thời gian cắt ký sinh trùng của Artesunate sau mỗi 12 giờ Biểu ñồ 3.2 Thời gian cắt ký sinh trùng của Artesunate sau mỗi 12 giờ Thời gian cắt sốt (FCT) của Artesunate sau mỗi 12 giờ Bảng 3.4 Biểu ñồ 3.3 Thời gian cắt sốt (FCT) của Artesunate sau mỗi 12 giờ Bảng 3.5. Đặc ñiểm bệnh nhân ñiều trị DP trước nghiên cứu Đáp ứng của P.falciparum với DP Bảng 3.6

Biểu ñồ 3.4 Đáp ứng của P.falciparum với DP Bảng 3.7. Thời gian cắt ký sinh trùng (PCT) của D + P sau mỗi 12 giờ Biểu ñồ 3.5 Thời gian cắt ký sinh trùng (PCT) của D + P sau mỗi 12 giờ Bảng 3.8. Thời gian cắt sốt (FCT) của D + P sau mỗi 12 giờ Biểu ñồ 3.6 Thời gian cắt sốt (FCT) của D + P sau mỗi 12 giờ Bảng 3.9.

41 42 42 43 43 44

So sánh hiệu lực ñiều trị sốt rét do P.falciparrum của Artesunate ñơn trị liệu và thuốc phối hợp DP

Biểu ñồ 3.7 So sánh tỷ lệ khỏi, thất bại ñiều trị sớm, thất bại ñiều trị muộn của Artesunate ñơn trị liệu và thuốc phối hợp DP Biểu ñồ 3.8 So sánh thời gian cắt và thời gian sạch ký sinh trùng của

Artesunate ñơn trị liệu và thuốc phối hợp DP Bảng 3.10. Thông số huyết học và sinh hóa máu trước và sau khi ñiều trị

Dihydroartemisinine + Piperaquine

Bảng 3.11. Tác dụng không mong muốn của Artesunate và thuốc phối hợp

Dihydroartemisinine + Piperaquine trong quá trình ñiều trị

Biểu ñồ 3.9 So sánh ñộ không an toàn và tác dụng không mong muốn của

Artesunate và thuốc phối hợp Dihydroartemisinine +Piperaquine trong quá trình ñiều trị

DANH MỤC CÁC HÌNH, BẢNG VÀ BIỂU ĐỒ

ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh sốt rét cho ñến nay vẫn là một vấn ñề y tế công cộng và là mối

hiểm họa ñe dọa tính mạng cộng ñồng tại nhiều vùng nhiệt ñới và cận nhiệt

ñới, ñặc biệt là các nước châu Phi [17], [20], [32]. Ước tính hàng năm có

khoảng 350-500 triệu ca mắc mới và hơn một triệu ca tử vong do sốt rét trên

phạm vi toàn cầu, tập trung phần lớn ở trẻ em nhỏ và phụ nữ mang thai.

Thành quả của chương trình phòng chống sốt rét (PCSR) ñạt ñược

không thể không kể ñến hiệu quả thuốc sốt rét, giám sát thường quy và chặt

chẽ tình hình kháng thuốc ñể trên cơ sở ñó ñề xuất các phác ñồ ñiều trị sốt rét

có hiệu quả và quản lý ca bệnh kịp thời là một trong những ñiểm chính yếu

làm giảm tỷ lệ mắc bệnh và tỷ lệ tử vong [11], [1], [2], ñồng thời giúp Bộ Y

tế ñiều chỉnh chính sách thuốc quốc gia phù hợp với từng giai ñoạn và cung

cấp các thuốc kháng sốt rét có hiệu lực cao. Từ ñó, nhu cầu chiến lược ñòi hỏi

chương trình PCSR mỗi quốc gia phải có quy trình thường quy ñánh giá sự

ñáp ứng của ký sinh trùng sốt rét với các thuốc sốt rét hiện dùng và nghiên

cứu thử nghiệm thuốc sốt rét mới, cung cấp những thông tin cần thiết về hiệu

lực thuốc cũng như dự báo kháng thuốc ñể chỉ ñạo biện pháp phòng chống sốt

rét có hiệu quả.

Tình trạng ký sinh trùng sốt rét P. falciparum kháng thuốc lan tràn

nghiêm trọng trên thế giới và khu vực Đông Nam Á là một khó khăn lớn cho

việc lựa chọn các thuốc ñiều trị sốt rét [31], [32], [33]. Ở Việt Nam P.

falciparum kháng cao với Chloroquine, Fansidar, Mefloquine và giảm ñáp

ứng với nhiều loại thuốc chống sốt rét hiện dùng [2], [3], [10]; trong ñó tỷ lệ

thất bại lâm sàng và ký sinh trùng sốt rét cao hơn 70-90%. Chưa có thuốc sốt

rét hiệu lực cao nào ñồng thời diệt thể vô tính (asexual) và diệt giao bào

(gametocyte), việc tìm ra một loại thuốc sốt rét có hiệu quả ñiều trị tốt và

khắc phục tình trạng ña kháng thuốc của P. falciparum là hết sức cần thiết và

cấp bách. Từ năm 1990, thuốc chống sốt rét Artemisinine và dẫn chất

Artesunate ñược tiến hành thử nhiệm lâm sàng và chính thức ñưa vào sử dụng

rộng rãi trong Chương trình quốc gia phòng chống sốt rét ở nước ta ñã có vai

trò quan trọng trong việc hạ thấp tỷ lệ bệnh và tỷ lệ tử vong do sốt rét. Mặc dù

với liệu trình 5 ngày hoặc 7 ngày, tỷ lệ khỏi bệnh do sốt rét P. falciparum ñến

80-90%, nhưng nhược ñiểm lớn nhất của Artemisinine/Artesunate ñơn trị liệu

là tỷ lệ tái phát sớm quá cao (35-50%) [13], [14], hoặc 7-50% [35], [36]; ñể

khắc phục nhược ñiểm này nhiều phác ñồ phối hợp có gốc Artemisinine

(ACTs) ñã ñược nghiên cứu và sử dụng ở nước ta như CV8

(Dihydroartemisinine + Piperaquine + Primaquine + Trimethoprim),

Artekin/Arterakin (Dihydroartemisinine + Piperaquine) và Artequick

(Artemisinine + Piperaquine).

Vấn ñề ñánh giá ñáp ứng của P. falciparum với một số thuốc sốt rét hiện

dùng và thử nghiệm thuốc sốt rét mới là một yêu cầu cấp thiết và thường quy,

nhất là theo dõi ñáp ứng chủng P. falciparum với thuốc sốt rét tại một số ñiểm

thuộc vùng sốt rét lưu hành nặng có kháng cao với Chloroquine. Hiện nay ở

khu vực miền Trung-Tây Nguyên mới bắt ñầu thực hiện ñiểm nghiên cứu

theo dõi liên tục (sentinel site) về P. falciparum kháng Chloroquine sau thời

gian dài hạn chế sử dụng và hiệu lực các phác ñồ ñiều trị sốt rét. Do ñó một

nghiên cứu tiếp theo nhằm ñánh giá hiệu quả và tính dung nạp thuốc

Artesunate ñơn trị liệu và phối hợp thuốc Dihydroartemisinine + Piperaquine

(Artekin/Arterakin) trên bệnh nhân sốt rét do P. falciparum chưa biến chứng

là hết sức quan trọng, nhận ñịnh thực chất diễn biến kháng thuốc của chủng

P. falciparum và ñề xuất các phác ñồ ñiều trị sốt rét phù hợp với thực tế, làm

cơ sở cho việc xây dựng tầm nhìn chiến lược về chính sách thuốc sốt rét ở

nước ta.

Trên cơ sở ñó, Đề tài “So sánh hiệu lực ñiều trị sốt rét do Plasmodium

falciparum chưa biến chứng của Artesunate và thuốc phối hợp

Dihydroartemisinine + Piperaquine ở một vùng kháng thuốc” nhằm ñạt

ñược các mục tiêu:

1. So sánh hiệu lực của Artesunate và thuốc phối hợp Dihydroartemisinine +

Piperaquine ñiều trị sốt rét do P. falciparum chưa biến chứng.

2. Độ an toàn và tác dụng không mong muốn của Artesunate ñơn trị liệu và

viên phối hợp Dihydroartemisinine + Piperaquine ñiều trị bệnh nhân sốt

rét Plasmodium falciparum chưa biến chứng.

Chương 1

TỔNG QUAN TÀI LIỆU

Sốt rét hiện nay vẫn còn là một bệnh phổ biến và có mức lưu hành

nặng, tỷ lệ mắc và tử vong cao ở nhiều quốc gia trên thế giới và trong khu vực

Tiểu vùng sông Mê Kông. Hàng năm sốt rét ñã gây mắc và tử vong ñến hàng

triệu người, trong ñó ñặc biệt là châu Phi và khu vực Đông Nam Á; bệnh sốt

rét cũng là một trong những nguyên nhân chính gây tử vong, ảnh hưởng ñến

sức khỏe và phát triển kinh tế cho cộng ñồng dân các vùng miền núi và cao

nguyên Việt Nam [17], [29].

Mặc dù những năm gần ñây tình hình sốt rét có xu hướng giảm thấp,

nhưng khu vực miền Trung-Tây Nguyên vẫn phải ñối mặt với thách thức và

khó khăn do ñặc ñiểm sốt rét phức tạp: vector truyền bệnh chính (muỗi An.

minimus, An. dirus) còn tồn tại, P. falciparum chiếm trên 80% so với cơ cấu

chủng loại ký sinh trùng sốt rét, di biến ñộng dân cư lớn (di cư tự do, ñi rừng,

ngủ rẫy, giao lưu biên giới) nên khó có biện pháp phòng chống sốt rét có hiệu

quả; trong ñó phải kể ñến tình trạng ña kháng thuốc sốt rét ñang lan rộng tại

các vùng trọng ñiểm sốt rét, dẫn ñến bệnh sốt rét diễn tiến nặng, tái phát

nhiều, tỷ lệ chuyển sốt rét ác tính và tử vong sốt rét cao hơn [6], [7], [10],

[11].

1.1. Tình hình kháng thuốc sốt rét và hiệu lực thuốc ñiều trị chống

kháng trên thế giới

1.1.1. Tình hình kháng thuốc sốt rét

Lịch sử kháng thuốc sốt rét ñã cho chúng ta thấy bức tranh toàn cảnh về

tình hình và quy mô P. falciparum kháng thuốc trên thế giới, các thông tin cập

nhật về nghiên cứu ñánh giá hiệu lực thuốc sốt rét toàn cầu của Tổ chức y tế

thế giới (WHO) cũng chứng minh rằng dùng thuốc chống sốt rét ñơn trị liệu

trong phạm vi rộng và thời gian dài là một trong những nguyên nhân làm

Plasmodium falciparum phát triển kháng với tất cả các loại thuốc sốt rét [31],

[32]. Một số thuốc sốt rét tổng hợp vừa mới ra ñời ñã xuất hiện kháng ngay

sau ñó chưa ñầy một năm (Fansidar-sulfadoxine/pyrimethamine ra ñời năm

1967 và cũng trong năm ñó xuất hiện kháng; Atovaquone ra ñời và xuất hiện

kháng năm 1996; Proguanil trong năm 1949) hoặc có loại thuốc sau khi giới

thiệu chỉ 5-7 năm (Chloroquine ra ñời 1945 và xuất hiện kháng ñầu tiên năm

1957; Mefloquine ra ñời 1977 và xuất hiện kháng 1982); tuy nhiên với các

thuốc sốt rét có nguồn gốc thiên nhiên như quinine ra ñời khá lâu (1632)

nhưng xuất hiện quá trình phát triển kháng rất chậm (mãi ñến năm 1910),

Artemisinine và dẫn suất ra ñời vào những năm 1990, liệu có cùng số phận

với Quinine và các thuốc sốt rét khác [13], [14], [16], [24].

Năm 1945, Chloroquin chính thức ñược ñưa vào sử dụng ñiều trị sốt rét

trên thế giới thì năm 1957, ñược thông báo kháng tại Venezuela (Moore và cs,

1961), sau ñó tại Thái Lan lần ñầu tiên phát hiện ca sốt rét P. falciparum

kháng Chloroquin tại biên giới Cambodia và Thái Lan (Harinasuta và cs,

1961); tiếp theo ñó, P. falciparum kháng Chloroquin cũng ñược phát hiện

(1959) ở biên giới Colombia và Venezuela (Peters và cs.,1960); trường hợp

ñầu tiên phát hiện (1961) bệnh nhân sốt rét P.falciparum ở Việt Nam kháng

với Chloroquine tại Nha Trang (Powell, Brewer và Alving.,1963); từ ñó P.

falciparum tiếp tục kháng Chloroquin ở mức ñộ cao và trên diện rộng ở hầu

hết các quốc gia có sốt rét lưu hành trên thế giới; do ñó thuốc này nhanh

chóng bị loại khỏi danh mục thuốc thiết yếu cũng như chính sách thuốc quốc

gia trong ñiều trị sốt rét do P. falciparum [32]. Trong vòng 20 năm, P.

falciparum kháng Chloroquin ñã lan ra nhiều vùng trên lãnh thổ Thái Lan và

các nước láng giềng Cambodia, Lào, Việt Nam; tới năm 1978 xuất hiện kháng

ở Kenya, Tanzania, Madagasca (1980); Angola, Rwanda (1984), Cameroon

(1985), Nigeria (1987) [17], [18, [19], [21].

Những báo cáo về kháng Quinine ñược báo cáo ở miền Tây Thái Lan là

10% với mức ñộ kháng RI, sau ñó một số báo cáo kháng thuốc Quinine cũng

ñược báo cáo tại các quốc gia châu Phi, châu Á; ñặc biệt thông báo của WHO

năm 1987 cho biết P. falciparum ñã kháng với Quinine ở nhiều vùng khu vực

Đông Nam Á, Nam Mỹ, châu Phi (WHO, 1994) [30], [33].

Cơ chế phân tử kháng-nhậy của P. falciparum với Chloroquine cũng ñã

ñược ñề cập chi tiết [12], [13], [15] [25]; yếu tố chuyển vận kháng thuốc

Chloroquine của ký sinh trùng sốt rét (CRT:Chloroquine resistance

transporter) là một protein xuyên màng nằm ở không bào tiêu hóa acide của

ký sinh trùng sốt rét; chức năng CRT chưa ñược hiểu thấu ñáo, song biểu hiện

bên ngoài gồm có 10 domain xuyên màng. Ở loài ký sinh trùng sốt rét hoang

dại (nhậy với Chloroquine) thì Chloroquine tích tụ với nồng ñộ cao bên trong

không bào và nó tạo ra tương tác qua lại trong khoang không bào nên có phát

huy tác dụng chống lại và tiêu diệt KSTSR nhanh. Sự ñột biến bên trong CRT

có thể gây giảm nồng ñộ thuốc Chloroquine nên gây ra tình trạng kháng hoặc

không ñáp ứng thuốc này, so sánh giữa CRT với các thành viên khác trong họ

protein xuyên màng có một ý nghĩa lớn ñể xem xét vai trò CRT, ý nghĩa của

sự ñột biến liên quan ñến kiểu hình kháng Chloroquine. Điều này qua một số

công trình cho biết có sự ñột biến tại codon 76 và codon 86 trên vùng mà có

liên quan lựa chọn với protein [15], [25], [33]. Một số nghiên cứu khác cho

rằng kháng Chloroquine là do giảm nồng ñộ thuốc trong lysosome (Phillip và

cs, 2001; Warhurst, 2001), ñột biến kháng Chloroquine có liên quan ñến gen

pfmdr-1 (Warhurst, 2001), pfmdr-1 và pfcrt T76 [23]; một số yếu tố ñược

quy kết có liên quan ñến góp phần vào cơ chế kháng Chloroquine bao gồm do

dùng thuốc không ñủ liều, mức ñộ miễn dịch vật chủ, ñột biến và tần suất tái

nhiễm (Hombhanje và cs, 1997; Phillip và cs, 2001; Werndorfer và cs, 1991)

[16], [18].

Mặc dù có tỷ lệ thất bại lâm sàng và thất bại ký sinh trùng cao hơn 70%

qua nhiều nghiên cứu, song gần ñây một số báo cáo trên thế giới cho thấy có

sự nhậy trở lại của P. falciparum với Chloroquine (Mitamura và cs, 2003;

Laufer M.K và cs, 2006) [22], [20], song sự tái nhậy này liệu có bền vững

không vẫn là một vấn ñề giới chuyên môn ñang tranh luận.

1.1.2. Hiệu lực thuốc ñiều trị chống kháng

1.1.2.1. Hiệu lực các thuốc chống sốt rét ñơn trị liệu

Để giải quyết tình hình kháng thuốc sốt rét, nhiều loại thuốc chống sốt

rét có hiệu lực cao ñã ñược ñưa vào sử dụng như Mefloquine, Halofatrin…

tuy nhiên, Artemisinine và dẫn suất là loại thuốc ñược ưu tiên lựa chọn hiện

nay [14], [20], [32]. Nguyên tắc lựa chọn thuốc chống kháng không chỉ dựa

trên hiệu quả lâm sàng, tính dung nạp tốt, ñộ an toàn cao, ñộc tính thấp, ít tác

dụng phụ mà còn lệ thuộc vào giá cả và sự chấp nhận của cộng ñồng [6], [9].

Đã có nhiều báo cáo về phác ñồ ñơn trị liệu Artesunate trong thời gian 10

năm trở lại ñây với liệu trình 3 ngày, 4 ngày, 5 ngày ñược thử nghiệm tại Thái

Lan, Tanzania cho tỷ lệ khỏi ACPR từ 72-100% (Bunnag và cs, 2005; Alin và

cs, 2006; Hassan và cs, 2006) [20], [24], [26], [28]. Mặc dù P. falciparum ña

kháng thuốc chống sốt rét, nhưng thuật ngữ “kháng” ñến thời ñiểm hiện nay

vẫn là ngoại lệ ñối với nhóm thuốc Artemisinine và dẫn suất, nếu chúng ta

không cẩn trọng với liệu pháp Artemisinine ñơn thuần hoặc bất kỳ ñơn liệu

pháp thuốc sốt rét nào cũng sẽ làm gia tăng phát triển kháng thuốc nhanh

(trung bình 5-7%) [31], [33]. Từ những cảnh báo sớm ñó, WHO ñã yêu cầu

các công ty dược phẩm dừng việc tiếp thị và bán thuốc sốt rét dưới dạng ñơn

trị liệu Artemisinine hoặc dẫn suất vào ñầu năm 2006 [23]. Thực tế lâm sàng

ñiều trị sốt rét ñến nay chưa báo cáo kháng thuốc Artemisinine, nhưng mô

hình kháng Artemisinine thực nghiệm trên sốt rét của vật chủ gặm nhấm ñã

khẳng ñịnh; chẳng hạn, P.yoelii hoặc P.berghei (kháng với Artemisinine và

Artemether) hoặc P.chabaudi kháng với Artesunate [31]. Mặc dù chưa có

hiện tượng kháng Artemisinine trên lâm sàng, song có ba bằng chứng ñủ cảnh

báo nguy cơ kháng thuốc Artemisinine xảy ra [26], [32]:

(i) Sự giảm nhạy của P. falciparum với dẫn suất của Artemisinine: tại

Trung Quốc, việc dùng Artemisinine ñơn trị liệu hơn một thập niên với

quy mô lớn, tính nhạy của P. falciparum trên in vitro với Artesunate

giảm ñáng kể từ 1988-1999, nồng ñộ ức chế (IC50) tăng lên gấp ñôi,

nồng ñộ ức chế tổi thiểu (MIC) tăng gấp 3 lần; ở Việt Nam, thuốc

Artemisinine dùng phác ñồ ñơn trị liệu phạm vi rộng lớn cũng cho thấy

IC50 vẫn ổn ñịnh từ 1998-2001, nhưng IC90 và IC99 phải tăng ñến 2-4 lần,

ñiều ñó có nghĩa là giảm nhậy rõ ràng. Ngoài ra, một số quốc gia khác

như Cambodia, Cameroon, Thái Lan cũng cho kết quả tương tự như thế;

(ii) Giảm hiệu lực thuốc từ các nghiên cứu ña quốc gia: hiệu quả ñiều trị

của Artemisinine và dẫn suất artesunate liều 12mg/kg trong 5 ngày là 71-

87.5% nhưng tăng dần lên ở liều 16mg/kg trong 7 ngày thì hiệu quả lên

ñến 93.1%; tỷ lệ thất bại ñiều trị này không những do giảm hiệu lực mà

còn phụ thuộc vào mật ñộ KSTSR trước ñiều trị;

(iii) Giảm hiệu lực thuốc từ những báo cáo ca bệnh ñơn lẻ: 4 trường hợp (2

trường hợp ở Ấn Độ và 2 ở Thái Lan) nghi ngờ thất bại ñiều trị, xuất

hiện lại KSTSR vào các ngày D14, D21, D17, sau khi các nhà lâm sàng ñã

loại yếu tố gây nhiễu như tình trạng miễn dịch hay bệnh lý di truyền trên

các bệnh nhân này không biểu hiện gì.

Ngoài ra, trong thời gian qua tình hình sử dụng, mua bán thuốc

Artesunate tại các cơ sở y tế tư nhân quá phổ biến, trong khi hướng dẫn dùng

thuốc không hợp lý và không ñược quản lý hay theo dõi sau ñiều trị. Chính

ñiều ñó khiến nảy sinh một số vấn ñề (i) gia tăng áp lực thuốc sẽ là chỉ ñiểm

chính cho lan rộng kháng thuốc, (ii) Phơi nhiễm giữa ký sinh trùng sốt rét P.

falciparum với liệu trình dùng thuốc Artemisinine không ñủ liệu trình ñóng

một vai trò không nhỏ về mức hiệu quả, nên cũng góp phần phát triển kháng

[29], [32].

Tình trạng xuất hiện và lan rộng ký sinh trùng sốt rét kháng thuốc ñang

ñe dọa một số hoạt ñộng trong chương trình phòng chống sốt rét vốn có hiệu

quả. Từ lâu, phòng chống sốt rét dựa trên nhiều mặt và thành công không thể

không kể ñến hiệu lực của thuốc sốt rét. Trong gần 10 năm trở lại ñây, hợp

chất thuốc Artemisinine ñược giới thiệu và dùng trong phạm vi rộng, ñặc biệt

ở Tiểu vùng sông Mê Kông. Một số kinh nghiệm cho thấy tình trạng kháng

thuốc có thể rút ngắn “tuổi thọ” của thuốc sốt rét, ñặc biệt là thuốc mới. Nếu

không có kế hoạch giám sát tình hình kháng thuốc thì việc ñầu tư tiền của vào

phát triển một thuốc sốt rét mới sẽ là lãng phí lớn [18], [26].

1.1.2.2. Hiệu lực các phác ñồ phối hợp thuốc

Đầu năm 2006, WHO kêu gọi các công ty dược phẩm trên thế giới

nhanh chóng ñịnh hướng tung ra sản phẩm thuốc sốt rét của mình sao cho hợp

lý và theo quan ñiểm chung là không dùng ñơn trị liệu, tạm dừng ngay việc

sản xuất và tiếp thị phác ñồ ñơn trị liệu Artesunate nên một loạt quốc gia

hưởng ứng, trong ñó ñặc biệt là Ấn Độ, Kenya và 11 nước châu Phi như

Angola, Botswana, Congo, Madagascar, Malawi, Mozambique, Namibia,

Swaziland, Tanzania, Zambia, Zimbabwe [31]. Các cố gắng và nỗ lực trong

thời gian qua ở các nhà khoa học là nghiên cứu cơ chế tác ñộng của thuốc sao

cho phải khác với cơ chế của các thuốc sốt rét cổ ñiển; mặt khác phải thường

xuyên có biện pháp làm thế nào trì hoãn diễn tiến kháng thuốc khi thuốc sốt

rét mới bắt ñầu giới thiệu ra thị trường. Khám phá và phát minh ra một loại

thuốc sốt rét mới cần ñầu tư nhiều công sức, tiền của và không kể ñến nguy

cơ thất bại nếu như chúng ta không thực hiện hai mặt của một vấn ñề nêu trên.

Do vậy, trong khi chờ ñợi một thuốc sốt rét mới trong tương lai, việc cần làm

ngay trong thời ñiểm này chính là kéo dài hiệu quả hay nói ñúng hơn là kéo

dài tuổi thọ của thuốc sốt rét bằng cách bảo vệ không ñể gia tăng ñột biến kháng thuốc. Một trong những chương trình hành ñộng ñó, tập trung vào phối

hợp thuốc có thành phần Artemisinine (ACTs) [7], [10], [37]. Các phác ñồ

ACTs như Coartem, CV8, Artecom, Coarsucam, Artemodi, Artequick,

Artekin, Arterakin… cũng ñã ñược nghiên cứu tại nhiều quốc gia và tổ chức

trên thế giới như Thái lan, Cambodia, Indonesia, Việt Nam, Trung Quốc,

Myanmar cùng các nước châu Phi và ñã ñược WHO khuyến cáo sử dụng [3],

[25].

Thử nghiệm hiệu quả ñiều trị in vivo test liên quan ñến việc ñánh giá lặp

lại và thường quy của tình trạng lâm sàng và ký sinh trùng của bệnh nhân

ñược ñiều trị với những thuốc sốt rét ñặc hiệu. Sự tái xuất hiện KSTSR trong

máu và có hay không có tồn tại triệu chứng lâm sàng ñược xem như chỉ ñiểm

giảm nhạy ñối với KSTSR với thuốc ñó. Khi những ñánh giá như vậy ñược

tiến hành ñồng thời trong thời gian thích hợp và lựa chọn ñại diện cho vùng

lưu hành sốt rét thì chương trình phòng chống sốt rét nên giám sát hiệu lực

thuốc theo hướng mà có thể thay ñổi khuyến cáo ñiều trị hoặc chính sách

thuốc ñể sớm ñủ khống chế tối thiểu tình trạng thất bại của phác ñồ ñó.

Gần ñây Tổ chức Y tế thế giới cũng ñã cập nhật thông tin và quy ñịnh

cũng như một số tiêu chuẩn trong ñánh giá hiệu lực thuốc sốt rét trong ñiều trị

sốt rét do P. falciparum chưa biến chứng nhằm hỗ trợ nghiên cứu hiệu quả

phác ñồ thuốc sốt rét tại mỗi quốc gia “Assessment and monitoring of

antimalarial drug efficacy for the treatment of uncomplicated falciparum

malaria”-WHO/2007 [38].

1.2. Tình hình kháng thuốc sốt rét và hiệu lực thuốc ñiều trị chống

kháng tại Việt Nam

1.2.1. Tình hình kháng thuốc sốt rét

Kể từ sau ca bệnh ñầu tiên trên một người lính viễn chinh nhiễm P

.falciparum kháng thuốc Chloroquine (1961) ở Việt Nam do tác giả Power và

cộng sự báo cáo; sau ñó tỷ lệ kháng tăng cao tại một số vùng trọng ñiểm sốt

rét trong khu vực miền Trung-Tây Nguyên, từ 30-55% giai ñoạn 1976-1984

ñến 55-90% giai ñoạn 1985-1996 (T.N.Trung và cs., 1996) [11] biên giới

Việt-Lào (Bùi Đại và cs, 1965) [2]. Sau ñó hiện tượng kháng do chủng

P.falciparum ña kháng với các thuốc sốt rét lần lượt ñược phát hiện: tỷ lệ

kháng với Amodiaquine 36,50% (T.N.Trung và cs,1986) [11] với

sulfadoxine/pyrimethamine 20-75% (T.N.Trung và cs, 1996) [13]. Cùng thời

ñiểm ñó, P. falciparrum giảm ñáp ứng với một số loại thuốc sốt rét khác

(Quinine và Mefloquine). Khoảng 5 năm qua, hiện tượng tái phát sớm với

nhóm thuốc có hiệu lực cao Artemisinin và dẫn suất ñang là thử thách lớn

trong ñiều trị và quản lý bệnh nhân sốt rét, ñặt biệt ở khu vực ña kháng thuốc

sốt rét tại miền Trung-Tây Nguyên [2], [10], [11].

Tại miền Bắc, từ năm 1966-1968 hiện tượng P. falciparrum kháng

Chloroquine ñược phát hiện (Đặng Văn Ngữ, Nguyễn Duy Sĩ, 1966); tiếp

theo ñó hiện tượng kháng này ñược phát hiện ở Quảng Bình (Vũ Thị Phan và

cs, 1967) [9] và một số tỉnh khác như Tuyên Quang, Hà Giang, Sơn La, Bắc

Thái. Riêng tại biên giới Tây Nam, chủng P. falciparrum kháng Chloroquine

xuất hiện sớm hơn và nặng hơn: tỷ lệ kháng chung (RI + RII + RIII) ở khu vực

này từ 1978-1979 là 85% và tăng nhanh ñến 100% vào năm 1981-1982 (Bùi

Đại và cs, 1982) [2].

Quinine là một thuốc sốt rét ñược phát hiện và sử dụng trên 300 năm

nay và duy trì hiệu lực tương ñối bền vững. Tại Việt Nam, từ 1965-1970 có

nhiều thông báo lẻ tẻ về sự giảm nhậy của P. falciparrum với Quinine: tỷ lệ

tái phát sau ñiều trị là 56% (Bùi Đại và cs, 1965) [2], ở miền Nam với tổng

liều Quinine trong 7 ngày có tỷ lệ kháng RI là 68% và RII + RIII là 7% (Bùi

Đại và cs, 1972), những năm 1985-1990 hiện tượng P. falciparrum kháng

Quinine ñã ñược khẳng ñịnh (T.N. Trung và cs, 1991; Nguyễn Văn Kim và

cs, 1990) [11] và ñồng thời trong thời gian này ở phía Nam, tỷ lệ kháng chung

với Quinine là 43,4% (Nguyễn Duy Sĩ và cs, 1990) [2], [4], [9].

1.2.2. Hiệu lực phác ñồ phối hợp ñiều trị chống kháng

Giải pháp kéo dài hiệu lực của một thuốc sốt rét và giảm nguy cơ ký

sinh trùng sốt rét kháng thuốc ñược lựa chọn là sử dụng phối hợp thuốc có

gốc Artemisinin (ACTs). Trước tình hình kháng thuốc ngày càng phức tạp với

mức ñộ kháng cao trên diện rộng, ACTs ñã ñược khuyến cáo ñưa vào ñiều trị

sốt rét do P. falciparrum ở Việt Nam cũng như một số quốc gia có sốt rét lưu

hành trên thế giới. Tuy nhiên, bên cạnh việc chỉ ñịnh sử dụng thuốc cần phải

xây dựng các sentinel và hệ thống giám sát kháng thuốc ñể có thể kịp thời

cảnh báo khả năng thất bại ñiều trị của phối hợp thuốc này, nhất là ở khu vực

miền Trung-Tây Nguyên nơi có tỷ lệ mắc sốt rét cao và là cái “nôi” kháng

thuốc sốt rét của cả nước. Từ những quan ñiểm, dữ liệu dựa trên hiệu quả ñiều

trị và ñộ an toàn của thuốc sốt rét hoặc thuốc phối hợp sẽ rất hữu ích trong

việc quyết ñịnh có hay không dùng thuốc sốt rét ưu tiên tại các tuyến, danh

mục thuốc sốt rét thiết yếu cũng như chính sách thuốc quốc gia phù hợp với

từng giai ñoạn [9], [11], [12].

Một trong những thuốc ACTs ñầu tiên ra ñời tại Việt Nam là CV-8 ñược

Viện Nghiên cứu Y học nhiệt ñới Sanya và Trường Đại học Trung y dược

Quảng Châu, Trung Quốc hợp tác với nhiều ñơn vị nghiên cứu ở Việt Nam

như Bệnh viện Chợ Rẫy-TP. Hồ Chí Minh, Viện Sốt rét-KST-CT Quy Nhơn,

Trung tâm ñào tạo và nghiên cứu y học cổ truyền TP. Hồ Chí Minh, Bệnh

viện ña khoa Xuân Lộc-Đồng Nai, Bệnh viện Tân Phú-Lâm Đồng, Bệnh viện

ña khoa tỉnh Lâm Đồng, Trung tâm PCSR Bình Thuận, Xí nghiệp dược phẩm

Trung ương 26-OPC TP. Hồ Chí Minh TP. Hồ Chí Minh, Viện Sốt rét-KST-

CT Trung ương và nhiều cơ sở y tế khác nghiên cứu từ năm 1996-2000 [8],

[9], [15], [25]. CV-8 có 4 thành phần (Dihydroartemisinine + Piperaquine +

Primaquine + Trimethoprim), qua rất nhiều quy trình nghiên cứu thử nghiệm,

phối hợp thuốc CV-8 ñã chứng tỏ ñược các ưu ñiểm vượt trội là có hiệu lực

ñiều trị cao, tỷ lệ thất bại ñiều trị thấp, tỷ lệ ñáp ứng lâm sàng và ký sinh trùng

ñầy ñủ ACPR là 97,5-100%, thời gian ñiều trị ngắn (3 ngày), ñược cộng ñồng

dễ chấp nhận, giá thành rẻ và có thể sản xuất từ nguồn nguyên liệu hiện có

trong nước. Từ năm 2003 ñến nay, phối hợp thuốc CV-8 ñã ñược chính thức

bổ sung vào danh mục thuốc sốt rét thiết yếu ở Việt Nam. Tuy nhiên, thuốc

CV-8 vẫn còn tồn tại một số nhược ñiểm là có ñến 4 thành phần phối hợp,

trong ñó có Primaquine nên không thể sử dụng, chỉ ñịnh ñiều trị rộng rãi cho

tất cả các ñối tựợng bệnh nhân là phụ nữ có thai, trẻ em dưới 3 tuổi, người có

bệnh gan, thận…; nên cần phải tìm kiếm thêm một thuốc có gốc Artemisinine

khác ñể phù hợp với chiến lược sử dụng thuốc sốt rét ở nước ta [4], [8], [15].

Trên cơ sở thành công của phối hợp thuốc CV-8, một số thuốc phối hợp

Artekin/Arterakin/CV-artecan (Dihydroartemisinine + Piperaquine) và

Artequick (Artemisinine + Piperaquine) có thể ñược xem như một dạng CV-8

cải tiến khi bỏ bớt ñi hai thành phần Primaquine và Trimethoprim, nhưng vẫn

ñảm bảo tính hiệu quả cắt sốt, diệt ký sinh trùng và giảm giao bào của P.

falciparum. Từ những ưu ñiểm của ACTs, Artekin/Arterakin/CV-artecan ñã

ñược Bộ Y tế cho phép ñăng ký vào danh mục thuốc sốt rét thiết yếu ở Việt

nam từ năm 2007 [1].

Song song với nghiên cứu thuốc Artekin thì phác ñồ Artequick liệu trình

ñiều trị ngắn (2 ngày), hiệu lực cao, ít tác dụng phụ và ñặc biệt có nhiều triển

vọng và ñược WHO khuyến cáo nên dùng, hy vọng trong thời gian ñến sẽ ñưa

vào sử dụng rộng rãi trong Chương trình quốc gia phòng chống sốt rét ñể ñiều

trị P. falciparum kháng thuốc tại một số nước có lưu hành sốt rét, trong ñó có

Việt Nam [12], [15].

1.3. Nguyên nhân kháng thuốc và những khó khăn tồn tại trong kiểm

soát ký sinh trùng sốt rét kháng thuốc

Sự xuất hiện ký sinh trùng sốt rét kháng thuốc có mối liên quan chặt chẽ

với quá trình phát triển của thuốc ñiều trị sốt rét (Bruce Chwatt L.J., 1981)

[21]. Năm 1965 WHO ñã ñưa ra ñịnh nghĩa về KSTSR kháng thuốc: “Kháng

thuốc là khả năng của ký sinh trùng sốt rét vẫn duy trì sự sống và phát triển,

mặc dù ñã hấp thu liều lượng thuốc ñiều trị ñặc hiệu bằng hoặc cao hơn liều

thường dùng có tác dụng” [36], [37], [38]. Năm 2005 WHO tiếp tục ñưa ra

phân loại hiệu quả ñiều trị dựa trên ñánh giá ñáp ứng lâm sàng và ký sinh

trùng với thuốc sốt rét, theo ñó tất cả bệnh nhân sẽ ñược phân loại như: thất

bại ñiều trị sớm (ETF-Early Treatment Failure), thất bại lâm sàng muộn

(LCF-Late Clinical Failure), thất bại ký sinh trùng muộn (LPF-Late

Parasitological Failure) hoặc ñáp ứng lâm sàng và ký sinh trùng ñầy ñủ

(ACPR-Adequate Clinical and Parasitological Response) [29], [38].

Thuốc kháng ở một giai ñoạn của ký sinh trùng sốt rét thường kéo theo

kháng các giai ñoạn khác nhau, khi ký sinh trùng kháng thuốc bất kỳ thì

chúng có khả năng duy trì suốt vòng ñời, truyền sang ñời sau, dễ phát sinh

kháng chéo trong cùng một nhóm thuốc (chẳng hạn nhóm 4-aminoquinolein)

hoặc có khả năng gây cho muỗi tăng nhiễm ký sinh trùng kháng thuốc [2],

[9], [28].

1.3.1. Nguyên nhân của sự phát sinh, phát triển KSTSR kháng thuốc

Áp lực thuốc: khi dùng một loại thuốc trong một thời gian dài và phạm

vi rộng ở quần thể, nhất là vùng sốt rét lan truyền cao sẽ tạo ñiều kiện thuận

lợi cho chủng biến dị, kháng tự nhiên dần dần nhân lên, thay thế những chủng

nhậy bị tiêu diệt dần dần (còn gọi là sàng lọc cạnh tranh do áp lực thuốc). Gen

nhậy và kháng thuốc của ký sinh trùng sốt rét P. falciparum là một phức hợp

ñã ñược chứng minh là nếu ñơn dòng thì sẽ có ñáp ứng khác nhau với thuốc

sốt rét (nghĩa là sẽ có dòng nhậy và dòng kháng). Khi dùng một loại thuốc

thời gian dài ngoài sự kiểm soát, không ñủ liều mà mật ñộ KSTSR cao sẽ khó

diệt tận gốc thì chủng KSTSR dễ thích nghi dần với thuốc [2].

Đột biến gen của KSTSR và di truyền cho thế hệ sau: tính chất nhậy

cảm của một chủng ký sinh trùng ñối với thuốc ñiều trị ñược xác ñịnh bằng

gen, do ñó sự nhậy cảm hoặc kháng thuốc của ký sinh trùng có liên quan mật

thiết với bản chất, cấu tạo, sinh hóa… và ñược di truyền cho thế hệ sau. Sự

kháng thuốc có thể xuất hiện ñột biến ngẫu nhiên ổ ký sinh trùng và có sự

chọn lọc dần của các thế hệ dưới tác dụng của thuốc, trong những ñiều kiện

thế hệ nhậy cảm với thuốc ñiều trị ký sinh trùng dần dần biến ñi do không có

tái tạo.

Sự thích nghi dần của ký sinh trùng với thuốc ñiều trị: trong quá trình

chịu ảnh hưởng của thuốc ñiều trị, phần lớn ký sinh trùng thay ñổi về chuyển

hóa (các men ñược hình thành nhiều hơn và ñậm ñộ thuốc trước ñây có tác

dụng sẽ dần dần giảm tác dụng hoặc không tác dụng), ký sinh trùng vẫn sinh

sản và nhân lên trong khi thuốc vẫn tồn tại trong máu bệnh nhân. Sự kháng

thuốc của ký sinh trùng liên quan rõ rệt với thời gian tiếp xúc với thuốc; các

thuốc ra ñời sau một thời gian lâu sử dụng mới bị kháng (trừ sự kháng chéo)

phụ thuộc vào từng loại thuốc, từng loại ký sinh trùng và phương pháp dùng

thuốc. Dùng thuốc ñiều trị sốt rét tùy tiện không ñủ liều hoặc dùng thuốc dự

phòng kéo dài, nồng ñộ thuốc trong máu không ñủ diệt ký sinh trùng, tỷ lệ

chủng ký sinh trùng chịu ñược thuốc sẽ dần dần tăng lên dấn ñến việc tạo ra

các chủng KSTSR kháng thuốc.

Các nguyên nhân gây kháng thuốc thường phối hợp với nhau và cơ chế

chính sự xuất hiện kháng thuốc là do ñột biến ngẫu nhiên trong quá trình lựa

chọn [29], [33].

1.3.2. Các khó khăn tồn tại trong kiểm soát sốt rét kháng thuốc

Từ phát hiện ñầu tiên về P. falciparum kháng Chloroquine ở Nha Trang

(Khánh Hòa, 1961) cùng các phát hiện tiếp theo ở Phan Thiết (Bình Thuận,

1974) và Quy Nhơn (Bình Định, 1975) [11], [13]; các tỉnh ven biển miền

Trung có thể ñược coi là một ổ kháng thuốc ñầu tiên của Việt Nam và thế

giới. Sự lan rộng, mức ñộ và cường ñộ kháng thuốc rầm rộ ở những năm sau

này có liên quan chặt chẽ tới xuất xứ và sự tồn tại lâu ñời của các ổ kháng

thuốc nói trên. Do ñó theo dõi ñuợc quá trình diễn biến kháng thuốc của P.

falciparum và hiệu lực thuốc ñiều trị sốt rét hiện dùng sẽ góp phần tích cực

vào nghiên cứu và ñề xuất các biện pháp khắc phục ký sinh trùng sốt rét

kháng thuốc trên phạm vi cả nước [9], [11], [38].

Tập hợp các số liệu nghiên cứu ñã tiến hành từ 1978-1998 có thể ñưa ra

một số nhận xét về tình hình P. falciparum kháng thuốc ở khu vực miền

Trung-Tây Nguyên như sau:

- Diện phân bố kháng lan rộng ở hầu hết các vùng sốt rét.

- Mức ñộ kháng chung của P. falciparum với Chloroquine trên in vivo là

75% và in vitro là 85%, với Fansidar trên in vivo là 65% và in vitro là 75%

cao hơn in vivo.

- Đối chiếu kết quả trên các vùng dịch tễ sốt rét thấy ngoài vùng sốt rét tản

phát, hầu hết nguồn bệnh ngoại lai ñều từ vùng sốt rét nặng ñưa về. Mức

ñộ kháng (RII/RIII) có chiều hướng tăng dần từ vùng sốt rét lưu hành nhẹ

(36,09%) ñến vùng vừa (47,2%) và vùng nặng (53,1%); ngược lại mức ñộ

nhậy (S/RI) có chiều hướng giảm dần ở các vùng sốt rét nêu trên [9], [11],

[13].

- Có sự liên quan giữa P .falciparum kháng thuốc với sự phân bố của muỗi

An. dirus, An. minimus, tỷ lệ ký sinh trùng và tỷ lệ lách sưng ở từng vùng

dịch tễ sốt rét. Sự trùng hợp giữa P. falciparum kháng thuốc và muỗi sốt

rét hoạt ñộng ngoài nhà (An. dirus) ñã ñược nhiều tài liệu ñề cập ñến [22],

[24]. Kết quả nghiên cứu cho thấy các tỉnh ven biển miền Trung cũng có

những ñặc ñiểm tương tự. Mối liên quan của hai yếu tố ñược coi là những

khó khăn kỹ thuật ñã làm cho các vùng sốt rét lưu hành nặng luôn có sự

lan truyền cao, mức ñộ lưu hành nặng và chủng kháng thuốc sốt rét P.

falciparum luôn chiếm ưu thế tuyệt ñối trong cơ cấu KSTSR; ñó là nguyên

nhân chính làm gia tăng sốt rét và tử vong do sốt rét ác tính dẫn ñến việc

phải ñiều chỉnh phân vùng dịch tễ sốt rét và thực hành ñể ñề ra ñối sách

phù hợp với từng giai ñoạn. Chính mối liên quan hữu cơ này ñã tạo nên

một phức hệ kháng thuốc dai dẳng, trong khi ta chưa có phương cách nào

ñể thanh toán triệt ñể, ngoài việc ñưa ra những phác ñồ ñiều trị chống

kháng thích hợp ñể ñối phó với từng ca bệnh.

Sự phát triển của P. falciparum kháng thuốc chống sốt rét cả về phạm vi

và mức ñộ qua các năm PCSR ñòi hỏi phải thường xuyên theo dõi sự ñáp ứng

của ký sinh trùng sốt rét với các thuốc ñang sử dụng, ñồng thời lựa chọn các

phác ñồ chống kháng thích hợp với ñiều kiện thực ñịa hoặc các tuyến bệnh

viện, nhằm hạn chế phần nào hậu quả kháng thuốc với từng cá thể người bệnh

cũng như ñối sách ñiều trị hợp lý cho ñối tượng ở các vùng dịch tễ sốt rét.

Miền Trung-Tây Nguyên là khu vực trọng ñiểm sốt rét với gần 50% số mắc

sốt rét và 80% tử vong sốt rét hàng năm so với cả nước, ñặc biệt là P.

falciparum ñã ñược chứng minh là chủng ña kháng thuốc và có xu hướng

giảm ñáp ứng với Artemisinine cùng một số dẫn suất Artesunate (7-45%),

Artemisinine (7-50%), Arteether (1%) ở Việt Nam và khu vực trọng ñiểm này

nên khó khăn cho việc ñiều trị sốt rét [10]. Việc ñánh giá ñáp ứng của P.

falciparum với các phác ñồ phối hợp có gốc Artemisinine (ACTs) trên bệnh

nhân sốt rét do P. falciparum là hết sức cần thiết trước khi sử dụng thuốc này

rộng rãi tại Việt Nam trong Chương trình phòng chống sốt rét [7], [10], [12],

[15].

1.4. Cơ sở ñặt vấn ñề nghiên cứu trong phạm vi luận văn cao học

Trước những khó khăn tồn tại trong kiểm soát kháng thuốc và mục tiêu

chiến lược phòng chống sốt rét hiện nay, vấn ñề nghiên cứu trong phạm vi

luận văn này dựa vào các cơ sở sau:

1.4.1. Dựa vào ñặc ñiểm dịch tễ học kháng thuốc

Tình trạng kháng thuốc phát triển tại một vùng mà ký sinh trùng trước

ñây vẫn còn nhậy cảm luôn gắn liền với việc sử dụng một số loại thuốc gồm 4

yếu tố chính tham gia là mức ñộ áp lực thuốc, mức ñộ tiếp xúc giữa vật chủ

và ký sinh trùng, thời gian chịu áp lực thuốc và loại thuốc sử dụng. Áp lực

thuốc xảy ra cao nhất ở những vùng sử dụng thuốc sốt ét thường xuyên ñể

ñiều trị cắt cơn hoặc bảo vệ toàn dân (dự phòng), nếu áp lực thuốc như thế

duy trì trong một thời gian khá dài sẽ dẫn tới việc lựa chọn các ký sinh trùng

sốt rét kháng thuốc, do nồng ñộ thuốc trong máu bệnh nhân thấp, không ñủ

sức ngăn trở một chức năng sinh lý nhất ñịnh của ký sinh trùng, nhất là khi

không có các biện pháp bảo vệ, ngăn ngừa sự phát triển tình hình kháng

thuốc.

Tình trạng kháng thuốc dễ xảy ra và lan rộng nhanh hơn ở những quần

thể người có miễn dịch tự nhiên thấp hoặc chưa có miễn dịch, khi sử dụng

thuốc nhóm 4-aminoquinolein ñiều trị tận gốc hầu như ít tạo nên áp lực lựa

chọn; do ñó nơi nào Chloroquine ñược dùng rộng rãi và ñiều trị không ñúng

liều quy ñịnh, thì ở nơi ñó tất yếu sẽ xuất hiện kháng Chloroquine. Hậu quả

này khi kết hợp với áp lực thuốc cao và thiếu biện pháp phòng chống vector

hữu hiệu sẽ làm tăng sự xuất hiện và lan truyền kháng thuốc.

Vì sự ñề kháng với các thuốc có tính di truyền, nên các giao bào do

quần thể ký sinh trùng sốt rét kháng thuốc sinh ra các thế hệ con cũng kháng

thuốc, do ñó sự lan truyền sốt rét tích cực sẽ làm cho P. falciparum kháng

thuốc lan rộng nhanh hơn. Đây là hình ảnh khái quát hiện nay tại nhiều vùng

bị ký sinh trùng sốt rét kháng thuốc, nhất là những nơi mà các biện pháp diệt

muỗi truyền bệnh vốn là một trong những phương tiện an toàn nhất ñể chặn

ñứng sự lan truyền sốt rét lại bị thay thế bằng việc sử dụng tùy tiện các loại

thuốc chống sốt rét.

1.4.2. Dựa vào ñặc ñiểm phân bố ký sinh trùng sốt rét kháng thuốc

Hiện nay ở hầu hết các tỉnh miền Nam Việt Nam ñều có P. falciparum

kháng thuốc ở các mức ñộ khác nhau (Vũ Thị Phan và cs, 1991; Nguyễn Văn

Kim, 1991; Triệu Nguyên Trung và cs, 1992) [2], [9], [11]. Ở khu vực Đông

Nam Á và Tây Thái Bình Dương, trong ñó có Việt Nam, sự phân bố P.

falciparum kháng thuốc phần lớn lại trùng lặp với sự phân bố của muỗi An.

balabasensis (Vũ Thị Phan và Trịnh Kim Ảnh, 1982; Wernsdofer và

Kouznetsov, 1980) [9], [11]. Trong khi ta chưa loại ñược khả năng thích ứng

sinh học, chuyên biệt và có ưu ñiểm của chủng kháng Chloroquine này ñối

với vector trên nên chỉ giải thíc ñặc ñiểm này theo tập tính ưa trú ngoài nhà

của vector. Do ñó căn cứ vào ñặc ñiểm phân bố kháng thuốc mà ñề ra các

biện pháp giám sát ký sinh trùng hoặc ñiều trị cho phù hợp:

- Tại những nơi liên tục có tình trạng du nhập các trường hợp sốt rét kháng

thuốc thì cần phải phát hiện và ñiều trị sớm ñể ngăn ngừa sự thành lập

những ổ kháng thuốc sốt rét mới.

- Tại những nơi ñã xác ñịnh ñược những ổ kháng thuốc thì cần phải ñánh

giá tầm vóc của ổ (tần số và mức ñộ kháng, kiểu ñáp ứng với thuốc, các

ñiều kiện tạo nên sự kháng thuốc). nếu vì lý do kỹ thuật hoặc thực hành

làm ta không thanh toán ñược ổ sốt rét kháng thuốc thì nên xây dựng các

biện pháp phòng chống sốt rét thích hợp ñể ngăn ngừa sự lan rộng tình

trạng kháng thuốc sang những vùng khác. Việc áp dụng trên thực tế là

dùng thuốc sốt rét hợp lý và ñiều trị tích cực giao bào ñể hạn chế sự lan

truyền, cần có sự tham gia tích cực của cộng ñồng.

- Tại những nơi có nhiều ổ kháng thuốc, mục ñích chỉ làm giảm tác hại của

bệnh, phải có ñối sách về sử dụng thuốc chống sốt rét ñiều trị hợp lý và có

thuốc hiệu lực cao thay thế ñể ñiều trị.

1.4.3. Dựa vào tác dụng sinh học của thuốc sốt rét với ký sinh trùng sốt rét

Ký sinh trùng sốt rét có nhiều giai ñoạn phát triển khác nhau, mội giai

ñoạn phát triển cần phải có loại thuốc ñiều trị thích hợp. Theo phân loại thuốc

chống sốt rét theo tác dụng sinh học ñối với ký sinh trùng sốt rét của

Wernsdofer, 1984 [16], (Biology and Genetics of drug resistance), các thuốc

chống sốt rét can thiệp vào những chức năng sinh lý quan trọng và tác ñộng

có tính chọn lọc trên các giai ñoạn của ký sinh trùng sốt rét, nhưng không có

một thuốc chống sốt rét nào tác ñộng ñược lên tất cả các giai ñoạn phát triển

của chúng. Nắm vững ñược tính chất và tác dụng sinh học các loại thuốc ñể

ñưa ra các thuốc ñiều trị ñặc hiệu có hiệu quả với từng giai ñoạn.

- Thuốc diệt thể tế bào (Tissue Schizontocides): chủ yếu trong tế bào gan,

có tác dụng lên các giai ñoạn ngoại hồng cầu của KSTSR với mục ñích

ñiều trị căn nguyên, diệt ký sinh trùng ở mô ñầu tiên (thể ban ñầu, thể tiền

hồng cầu) như Proguanil, Pyrymethamine; ñiều trị tiệt căn, diệt ký sinh

trùng ở mô thứ phát (thể ẩn/thể ngủ) của P. vivax, P. ovale chống tái phát

xa như Primaquine.

- Thuốc diệt thể vô tính trong hồng cầu (Blood Schizontocides): tác dụng

trên giai ñoạn ký sinh trùng phát triển trong hồng cầu, còn gọi là thuốc cắt

cơn sốt như Quinine, Chloroquine, Mefloquine, Fansidar,

Artemisinine/Artesunate….; nhưng không có tác dụng diệt giao bào của P.

falciparum.

- Thuốc diệt thể giao bào (Gametocytocides): có tác dụng diệt giao bào P.

falciparum chống lây lan như Primaquine.

- Thuốc ức chế sự phát triển của thoa trùng (Sporotocides): ngăn cản và ức

chế sự hình thành nang trứng và thoa trùng trong muỗi, làm ung hóa giao

bào tác ñộng vào khâu lan truyền bệnh như Proguanil, Pyrimethamine,

Primaquine.

Từ những mục tiêu nghiên cứu và cơ sở lý luận nêu trên, ñề tài luận văn

phải ñảm bảo thỏa mãn các ñiều kiện: (i) ñịa ñiểm nghiên cứu ñược lựa chọn

phải ñảm bảo có ñủ bệnh nhân theo tiêu chuẩn nghiên cứu và nằm trong vùng

ñã xác ñịnh kháng thuốc với P. falciparum (ii) chứng minh ñược hiệu lực

Artesunate ñơn trị liệu và thuốc phối hợp ñiều trị chống kháng có gốc

Artemisinine (ACTs) ñiều trị sốt rét do P. falciparum chưa biến chứng (iii)

ñề xuất ñược phác ñồ có hiệu lực cao thay thế các thuốc sốt rét ñã kém hiệu

lực và biện pháp quản lý ñiều trị bệnh nhân sốt rét tại vùng có kháng.

Chương 2

ĐỐi TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1. Địa ñiểm và thời gian nghiên cứu

2.1.1. Địa ñiểm nghiên cứu

Xã Phước Chiến, huyện Thuận Bắc, tỉnh Ninh Thuận thuộc vùng

SRLH nặng; ñịa hình ñồi núi, nhiều khe suối nước chảy thuận lợi muỗi sốt rét

phát triển. Phân bố hành chính có 5 thôn buôn, dân số 3.686, chủ yếu là

người Raglai; nghề nghiệp chính là nương rấy, ñời sống kinh tế-xã hội còn

nhiều khó khăn, phong tục tập quán lạc hậu, thường xuyên ñi rừng và ngủ rẫy

nên dễ bị nhiễm sốt rét.

2.1.2. Thời gian nghiên cứu

Từ tháng 7/2008-05/2009, vào thời ñiểm mùa truyền bệnh.

2.2. Đối tượng nghiên cứu

2.2.1. Bệnh nhân sốt rét P.falciparum chưa biến chứng

2.2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh

- Tuổi từ 5-60 tuổi;

- Nhiễm ñơn thuần loại KSTSR Plasmodium falciparum;

- Mật ñộ thể vô tính của P. falciparum trong máu ≥ 1000 /µl máu;

- Nhiệt ñộ nách ≥ 37.5 °C hoặc nhiệt ñộ dưới lưỡi/ ñại tràng ≥38 °C;

- Chưa dùng loại thuốc sốt rét và kháng sinh trước ñó;

- Bệnh nhân và gia ñình ñồng ý hợp tác nghiên cứu.

2.2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ

- Nhỏ hơn 5 tuổi và trên 60 tuổi); phụ nữ có thai; nôn mửa trầm trọng

không hấp thu ñược thuốc hoặc mẫn cảm bất kỳ thành phần nào của thuốc

nghiên cứu.

- Sốt rét có biến chứng hoặc nhiễm các bệnh phối hợp ;

- Nhiễm sốt rét phối hợp P. falciparum + P. vivax.

Phuoc Chien Commune, Thuan Bac District, Ninh Thuan Province

Hình 2.1. Địa ñiểm nghiên cứu xã Phước Chiến, huyện Thuận Bắc, tỉnh Ninh

Thuận

2.2.2. Các thuốc và phác ñồ sử dụng trong nghiên cứu

2.2.2.1. Các thuốc sốt rét sử dụng trong nghiên cứu

Các thuốc sốt rét sử dụng trong nghiên cứu do Công ty Dược phẩm

Trung ương I sản xuất và ñang sử dụng trong Chương trình quốc gia phòng

chống chống sốt rét:

- Artesunate viên nén 50mg;

- Thuốc Arterakin viên nén phối hợp (40mg Dihydroartemisinine + 320mg

piperaquine phosphate).

2.2.2.2. Liều lượng thuốc sử dụng trong nghiên cứu

- Artesunate viên nén 50mg, liệu trình 7 ngày liên tục:

Ngày thứ nhất (Do): 4 mg/ kg /24 giờ;

Ngày thứ 2-7 (D1-D6): 2 mg / kg/ 24 giờ.

- Artekine viên phối hợp liều (40mg dihydroartemisinine + 320mg

piperaquine phosphate), liệu trình 3 ngày liên tục theo bảng dưới ñây:

Bảng 2.1: Liều lượng thuốc Dihydroartemisinine + Piperaquine sử dụng trong nghiên cứu

Ngày 1 (viên) Ngày 2 (viên) Ngày 3 (viên)

Tuổi Lần ñầu Sau 8 giờ 24 giờ 48 giờ

Dưới 3 tuổi ½ ½ ½ ½

3 - < 8 tuổi 1 1 1 1

8 - < 15 tuổi 1 ½ 1 ½ 1 ½ 1 ½

≥ 15 tuổi 2 2 2 2

2.3. Phương pháp nghiên cứu

2.3.1. Thiết kế nghiên cứu

Thiết kế nghiên cứu theo ñánh giá thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên tự

chứng in vivo 28 ngày ñánh giá ñáp ứng lâm sàng và ký sinh trùng sốt rét trực

tiếp trên bệnh nhân sốt rét do P. falciparum chưa biến chứng theo quy ñịnh

của WHO, 2005:

- Phương pháp này ñược sử dụng thay thế cho phương pháp nghiên cứu

trước ñây ñể thống nhất cách ñánh giá trong toàn quốc cũng như thế giới

theo yêu cầu của WHO và Chương trình quốc gia phòng chống sốt rét.

- Bệnh nhân ñủ tiêu chuẩn nghiên cứu sẽ ñược ñiều trị tùy thuộc vào mỗi

loại thuốc theo phác ñồ ñã chọn cho mỗi nhóm nghiên cứu và giám sát,

theo dõi trong vòng 28 ngày ñể phân loại kết quả.

- Dựa trên bảng mã ngẫu nhiên mở ñược lập sẵn, bệnh nhân ñược lựa chọn

ngẫu nhiên cho hai nhóm nghiên cứu, một nhóm ñược ñiều trị bằng phác

ñồ Artesunte ñơn trị liệu 7 ngày và nhóm còn lại ñược ñiều trị bằng phối

hợp thuốc Dihydroartemisinine + Piperaquine.

2.3.2. Cỡ mẫu nghiên cứu

Do nghiên cứu ñược tiến hành ở thực ñịa, việc lựa chọn bệnh nhân sốt rét

ñủ tiêu chuẩn nghiên cứu trong thời ñiểm hiện nay là hết sức khó khăn nếu

lấy số mẫu nghiên cứu theo công thức tính ñể xác ñịnh cỡ mẫu cần nghiên

cứu giống như các nghiên cứu khác. Do ñó, nghiên cứu này sẽ chọn cỡ mẫu

tối thiểu của một nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng với một loại thuốc sốt rét

ñã ñược các chuyên gia chấp nhận tối thiểu 30 ca/một loại thuốc tại ñiểm

nghiên cứu.

2.3.3. Quy trình theo dõi bệnh nhân trước, trong và sau uống thuốc

- Bệnh nhân ñủ tiêu chuẩn nghiên cứu sẽ có một mã số riêng (code) và

ñược tiếp nhận ñiều trị sau khi cam kết tham gia nghiên cứu. Nếu bệnh

nhân từ chối sẽ ñược ñiều trị sốt rét như thường quy theo hướng dẫn của

Bộ Y tế. Lịch trình theo dõi ñược chuẩn bị sẵn và có lịch hẹn rõ ràng cho

bệnh nhân. Ngày bệnh nhân bắt ñầu ñưa vào nghiên cứu và cho uống thuốc

lần ñầu gọi là ngày ñầu tiên hoặc D0.

- Sau khi uống thuốc, bệnh nhân ñược giám sát trong vòng 30 phút về tác

dụng phụ, dung nạp thuốc; nếu nôn mửa sẽ ñược ñiều trị lại với liều tương

tự và tiếp tục theo dõi 30 phút nữa, nếu nôn trở lại sẽ loại khỏi nghiên cứu

sau khi ñã ñiều trị bằng phác ñồ thay thế.

- Bệnh nhân ñược khám, ghi nhận triệu chứng lâm sàng, cặp nhiệt ñộ nách

2 lần/ ngày trong 4 ngày ñầu, sau ñó mỗi ngày 1 lần vào các ngày sau ñồng

thời với lấy lam máu

- Lịch trình theo dõi và ñánh giá thông số lâm sàng và ký sinh trùng ñược

tiến hành vào các ngày D1, D2, D3 và D7 rồi mỗi tuần theo dõi trở lại như

trên vào D14, D21 và D28. Bệnh nhân ñược khuyên nên quay trở lại nhóm

nghiên cứu vào bất cứ ngày nào trong quá trình theo dõi nếu họ có triệu

chứng khác thường xảy ra .

- Nhóm nghiên cứu phải chủ ñộng ñến khám và lấy lam máu tại nhà nếu họ

không ñến ñược ñể ñảm bảo số liệu chính xác và chặt chẽ. Những bệnh

nhân lỡ không theo dõi D1, D2 và không uống ñủ liều ñiều trị phải lập tức

loại khỏi nghiên cứu. Nếu sau D3 bệnh nhân thất bại ở D7 sẽ quay lại ñiều

trị và theo dõi tiếp vào D8 ; tương tự như thế với các ngày D14, D15, D21, D22

và D28, D29.

2.3.4. Thuốc dùng ñồng thời

- Điều trị triệu chứng sốt ñược chỉ ñịnh và ñặc biệt quan trọng ở trẻ em nhỏ,

các biện pháp hạ sốt cơ học (dùng quạt, lau mát) làm giảm nhiệt ñộ thoáng

- Điều trị sốt khi ≥ 38°C cho phép dùng paracetamol; trước khi ñiều trị

qua, hạ sốt bằng thuốc uống ñường miệng hiệu quả hơn.

thuốc sốt rét sẽ tránh không ñể loại bệnh nhân vì lý do nôn.

2.3.5. Điều trị thay thế trong trường hợp thuốc nghiên cứu bị thất bại

Nếu bệnh nhân nôn hai lần sẽ chọn 1 trong 3 cách sau ñiều trị:

artesunate lọ, artesunate ñặt hậu môn hoặc quinine tiêm và cho rút khỏi

nghiên cứu sau khi ñiều trị ñủ liều cho bệnh nhân ñó.

2.3.6. Phân loại và ñánh giá hiệu quả ñiều trị

Phân loại và ñánh giá hiệu quả ñiều trị ñược áp dụng theo bảng phân

loại của Tổ chức Y tế thế giới (WHO) năm 2005 và 2007 (Classification of

treatment uotcomes WHO-2005, 2007).

Bảng 2.2: Bảng phân loại ñánh giá hiệu quả ñiều trị của WHO (2005, 2007)

Phân loại ñánh giá hiệu quả ñiều trị theo tiêu chuẩn WHO

(Classification of treatment uotcomes WHO-2005, 2007)

Thất bại ñiều trị sớm (ETF_Early Treatment Failure)

- Xuất hiện các dấu chứng của sốt rét nguy hiểm hoặc nghiêm trọng vào ngày

D1, D2 hoặc D3, kèm có mặt KSTSR trong máu;

- KSTSR vào ngày D2 cao hơn D0 bất kể thân nhiệt;

- Xuất hiện KSTSR trong máu vào ngày D3 ñi kèm thân nhiệt ≥ 37.5ºC;

- KSTSR trong máu vào ngày D3 ≥ 25% so với mật ñộ KSTSR ngày D0.

Thất bại ñiều trị muộn (LTF_Late Treatment Failure)

Thất bại lâm sàng muộn (LCF_Late Clinical Failure)

- Xuất hiện các dấu chứng sốt rét nặng và nguy hiểm vào bất kỳ ngày nào từ D4

ñến D28 với sự có mặt của KSTSR trong máu, không có tiêu chuẩn nào của ETF

trước ñó;

- Có mặt KSTSR trong máu và thân nhiệt ≥ 37.5ºC hoặc có tiền sử sốt trong

vùng sốt rét lan truyền thấp ñến trung bình ở bất kỳ ngày nào từ D4 ñến D28,

không có bất kỳ dấu hiệu nào của ETF trước ñó;

Thất bại ký sinh trùng muộn (LPF_Late Parasitological Failure)

Có mặt KSTSR trong máu vào bất kỳ ngày nào từ D7 ñến D28 và thân nhiệt <

37.5ºC, không có bất kỳ tiêu chuẩn nào của ETF và LCF trước ñó.

Đáp ứng lâm sàng, KST ñầy ñủ (ACPR_Adequate Clinical and

Parasitological Response)

Không có xuất hiện KSTSR trong máu vào D28, bất luận nhiệt ñộ nách thế nào

và không có bất kỳ tiêu chuẩn nào của ETF, LCF và LPF trước ñó.

2.4. Kỹ thuật nghiên cứu

2.4.1. Đánh giá thông số lâm sàng

Đánh giá lâm sàng thực hiện trên tất cả các ñối tượng ñược lựa chọn

vào thời ñiểm bắt ñầu nghiên cứu (D0) và các ngày theo dõi (D1, D2, D3, D7,

D14, D21 và D28), tất cả các thống số lâm sàng theo dõi sẽ ñược ghi nhận vào

Phiếu theo dõi (form) cùng với các thông tin về bệnh sử, cân nặng, tuổi, giới

tính, ñịa chỉ liên hệ…

2.4.2. Đo thân nhiệt

Đo nhiệt ñộ nách từ thời ñiểm bắt ñầu nghiên cứu (D0) và các ngày theo

dõi (D1, D2, D3, D7, D14, D21 và D28), cặp nhiệt ñộ nách 2 lần/ngày trong 4 ngày

ñầu, sau ñó mỗi ngày một lần vào các ngày sau cùng thời ñiểm với lấy lam

máu.

2.4.3. Làm tiêu bản và xét nghiệm lam máu

2.4.3.1. Kỹ thuật làm tiêu bản và nhuộm lam máu

Mỗi bệnh nhân ñủ tiêu chuẩn ñưa vào nghiên cứu sẽ ñược lấy máu làm

tiêu bản 1 ngày 2 lần (cách nhau 12 giờ) trong 3 ngày ñầu (D0 - D3), sau ñó

lấy máu làm tiêu bản 1 ngày 1 lần trong các ngày theo dõi và làm cả giọt dày

và giọt mỏng trên cùng một lam máu; do thử nghiệm in vivo cần một số

lượng lam máu rất lớn (12-15 tiêu bản/1 bệnh nhân), nếu không có hệ thống

ghi nhãn ñơn giản và rõ ràng thì sẽ lẫn lộn, do ñó lam máu ñược dán nhãn,

ghi mã số cẩn thận theo quy ước:

- Ngày theo dõi (D): ghi ngày của lam ñược lấy

- Số hiệu lam: số gốc của bệnh nhân sau khi ñược ñiều tra sàng lọc, số này

không thay ñổi qua các ngày theo dõi và không quy ñịnh cho bệnh nhân

khác trên cùng ñịa ñiểm.

- Địa ñiểm: dùng mã số gồm 2-3 chữ cái ñể chỉ ñịa danh nơi nghiên cứu.

Lam sàng lọc có thể nhuộm nhanh với nồng ñộ giem sa 10%/10-15 phút

ñể phát hiện KSTSR, nhưng với lam nghiên cứu nồng ñộ nhuộm 3-5%/45-60

phút ñể ñảm bảo giọt máu bắt màu thuốc nhuộm tốt và hình thể ký sinh trùng

rõ ràng. Dung dịch nhuộm pha loãng sẽ ñược chuẩn bị ít nhất mỗi ngày một

lần và có thể hơn tùy thuộc vào số lam máu làm. Lam sau khi nhuộm ñược soi

dưới kính hiển vi ñộ phóng ñại 1000 lần ñể xác ñịnh chủng loại và mật ñộ

KSTSR.

2.4.3.2. Kỹ thuật xét nghiệm lam máu

- Xét nghiệm máu và ñếm mật ñộ ký sinh trùng sốt rét thể vô tính trên tiêu

bản giọt dày vào các ngày D1, D2, D3, D7, D14, D21 và D28 rồi suy ra mật ñộ

KSTSR/µl máu theo công thức:

MĐKSTSR/µl = Số lượng KSTSR ñếm ñược × 6000 Số lượng BC ñếm ñược.

- Hai kỹ thuật viên sẽ ñếm mật ñộ KSTSR ñộc lập tất cả các lam nghiên

cứu và tính trung bình từ kết quả ñếm của hai người, nếu kết quả ñếm

chênh lệch > 50% sẽ ñược kiểm tra lại lần thứ 3 bởi một kỹ thuật viên khác

và mật ñộ KSTSR sẽ ñược tính số trung bình của hai người có giá trị gần

tương ñương nhau.

2.4.4. Phân tích về gen học của ký sinh trùng sốt rét kháng thuốc

Nghiên cứu tiến hành trong ñiều kiện thực ñịa ở vùng sốt rét nặng và

có lan truyền cao nên phân tích PCR ñể phân biệt giữa tái phát (cùng dòng

KSTSR) và tái nhiễm (khác dòng KSTSR), phân tích kiểu gen dựa trên ña

dạng di truyền của những kiểu gen KSTSR như SMP1, SMP2 và GLURP

(msp1, msp2 và glurp). Dữ liệu kiểu gen các dòng KSTSR trước và sau ñựơc

so sánh với nhau theo cặp.

- Lấy 2-3 giọt máu lên giấy thấm Whatmann 3mm từ bệnh nhân ñủ tiêu chuẩn

nghiên cứu ngay D0, mẫu thứ 2 lấy ở thời ñiểm thất bại ñiều trị. Các mẫu giấy

thấm ñược ñánh code (số nghiên cứu, ngày theo dõi,…), bảo quản trong hộp nhựa cá nhân hoặc túi bóng với chất chống ẩm và giữ nhiệt ñộ 40C trong

phòng thí nghiệm cho ñến khi tách chiết DNA.

- Kỹ thuật PCR ñược thực hiện tại la bô sinh học phân tử của Viện sốt rét Ký

sinh trùng-Côn trùng Quy Nhơn ñể so sánh các cặp mẫu giấy thấm tách chiết

DNA của KSTSR và phân tích kiểu gen trên những ca thất bại ñiều trị.

2.4.5. Xét nghiệm sinh hóa, huyết học

Đánh giá thay ñổi thông số sinh hóa (SGOT, SGPT, Ure, Creatinine) và

huyết học (công thức máu toàn phần) trên các bệnh nhân dùng phác ñồ thuốc

phối hợp Dihydroartemisinine + piperaquine giữa các ngày D0 và D7 với mục

ñích xác ñịnh ñộ an toàn của thuốc và mức ñộ ảnh hưởng của thuốc tới các

hằng số sinh hóa-huyết học của bệnh nhân sau một tuần ñiều trị.

2.5. Đánh giá ñộ an toàn và tác dụng không mong muốn của thuốc

Dựa vào thông số huyết học, sinh hóa máu trước và sau khi dùng thuốc

phối hợp Dihydroartemisinine + piperaquine; bảng theo dõi tác dụng không

mong muốn của Artesunate và Dihydroartemisinine + piperaquine trong quá

trình ñiều trị.

2.6. Phân tích và xử lý số liệu

Kết quả nghiên cứu thu thập ñược tổng hợp, phân tích và xử lý theo bảng

Exelsheet form của WHO, 2007 và EPI INFO 6.04, của Hoa Kỳ.

2.7. Vấn ñề ñạo ñức trong nghiên cứu

Các kết quả nghiên cứu ñược ứng dụng phục vụ sức khoẻ cộng ñồng, ñối

tượng nghiên cứu ñồng ý hợp tác trong nghiên cứu và ñiều trị miễn phí các

trường hợp ñồng ý tham gia nghiên cứu

Thử nghiệm hiệu lực của phác ñồ ñiều trị nên ñược tiến hành dưới sự

giám sát trực tiếp của các cán bộ chuyên nhiệm. Tất cả thời ñiểm, tính an toàn

và sự bồi hoàn phải luôn ñảm bảo cho bệnh nhân tối ña, quản lý thích hợp

mỗi bệnh nhân và ưu tiên cho thử nghiệm.

Viết cam kết giữa ñối tượng nghiên cứu hoặc cha mẹ, người giám hộ cho

trẻ em với nghiên cứu, ñược sự chấp thuận của hội ñồng y ñức và Bộ y tế Việt

Nam.

2.7.1. Biên bản cam kết tham gia nghiên cứu

Cần chú ý về vấn ñề ngôn ngữ, nếu ñược có thể chuyển dịch sang tiếng

ñịa phương và sẽ ñược ñọc toàn bộ cho bệnh nhân hoặc cha mẹ, người giám

hộ nghe. Giải thích chi tiết về lợi ích và nghĩa vụ của nghiên cứu và nguy cơ

có thể xảy ra sau uống thuốc; sau khi trả lời câu hỏi xong, ký tên vào bản.

2.7.2. Bảo mật số liệu

Tất cả thông tin liên quan ñến bệnh nhân sẽ ñược bảo mật trong nghiên

cứu. Trưởng nhóm nghiên cứu phải bảo ñảm giấy tờ và hồ sơ bệnh án ñược

cất và khóa cẩn trọng.

2.7.3. Dịch vụ chăm sóc y tế

Chăm sóc y tế hoàn toàn miễn phí trong suốt quá trình nghiên cứu và

theo dõi bệnh nhân, nhất là theo dõi các AE và SAEs ñể nhập viện xử trí kịp

thời. Nếu có vấn ñề gì có liên quan hay không ñến sốt rét cũng phải khuyên

bệnh nhân ñến chăm sóc y tế.

Chương 3

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Kết quả nghiên cứu ñược thể hiện bằng các bảng và biểu ñồ.

3.1. Hiệu lực của phác ñồ ñiều trị ñơn trị liệu Artesunate 7 ngày trong

ñiều trị sốt rét do P. falciparum chưa biến chứng

3.1.1. Đặc ñiểm bệnh nhân trước nghiên cứu

Bảng 3.1: Đặc ñiểm bệnh nhân trước nghiên cứu

PHÁC ĐỒ ARTESUNATE 7

NGÀY THÔNG SỐ

Số lượng

Tổng số ca nghiên cứu 52

Nam 30 Giới tính Nữ 22

Nam 24,20 ± 11,50 Tuổi trung

bình Nữ 21,10 ± 12,50

Số ngày sốt trung bình trước ĐT 2,50 ± 1,20

39,50 ± 13,50 Cân nặng trung bình trước ĐT

38,50 ± 0,70 Nhiệt ñộ trung bình trước ĐT

Mật ñộ KSTSR trung bình Do 15.985

3.1.2. Đáp ứng của P. falciparum với Artesunat ñơn trị liệu 7 ngày

Bảng 3.2: Đáp ứng của P.falciparum với Artesunate 7 ngày

Chỉ số ñánh giá Đáp ứng ký sinh trùng Số lượng Tỷ lệ

Số ca nghiên cứu 52

Thời gian sạch KST trung bình (giờ) 37,50 ± 17,50

Thời gian cắt sốt trung bình (giờ) 28,40 ± 12,60

Tỷ lệ ACPR 48 92,31%

Tỷ lệ thất bại ñiều trị (TF) 4 7,69%

Tỷ lệ LPF 4 7,69%

Tỷ lệ LCF 0 0

C Ự L U Ệ I H

Tỷ lệ ETF 0 0

Tỷ lệ ETF

50

45 Tỷ lệ LCF

40

35 Tỷ lệ LPF

30 Tỷ lệ TF

25

20 Tỷ lệ ACPR

15

10 Thời gian cắt sốt(TB)

5

0 Thời gian sạch kst(TB)

Biểu ñồ 3.1: Đáp ứng của P.falciparum với Artesunate 7 ngày

Tất cả 52 ca sốt rét do P.falciparum ñược lựa chọn ñiều trị artesunate

ñều có thời gian cắt sốt và cắt ký sinh trùng trong vòng 36-54 giờ; tỷ lệ ñáp

ứng lâm sàng và KSTSR ñầy ñủ (ACPR) ñến 92,31%; tỷ lệ thất bại KSTSR

muộn/tái phát sớm (LPF) 7,69% , không có thất bại ñiều trị sớm và thất bại

lâm sàng muộn. 3.1.3. Hiệu lực cắt ký sinh trùng của phác ñồ ñơn trị liệu Artesunate

Bảng 3.3: Thời gian cắt ký sinh trùng (PCT) của Artesunate sau mỗi 12 giờ

Phác ñồ Artesunate 7 ngày CHỈ SỐ Mật ñộ KSTSR Tỷ lệ %

52 15.985 37,50 ± 17,50

R S T S K h c ạ s ệ l

ỷ T

Tổng số ca Mật ñộ KSTSR trung bình D0 PCT trung bình (giờ) Sau 12 giờ Sau 24 giờ Sau 36 giờ Sau 48 giờ Sau 60 giờ Sau 72 giờ 5.576 1.424 550 3 0 0 65,12% 90,2% 96,56% 99,98% 100% 100%

100

80

60

40

20

0 12h

24

36

48

60

72 Artesunate 7 ngay

Biểu ñồ 3.2: Thời gian cắt ký sinh trùng (PCT) của Artesunate sau mỗi 12 giờ

Mật ñộ ký sinh trùng sốt rét của bệnh nhân ñược ñiều trị artesunate 7

ngày giảm 65,12% sau ñiều trị 12 giời, giảm 90,2% sau ñiều trị 24 giờ, giảm

96,56% sau ñiều trị 36 giờ và sạch hẳn sau 48 giờ ñiều trị. 3.1.4. Hiệu lực cắt sốt của phác ñồ ñơn trị liệu Artesunat

Bảng 3.4: Thời gian cắt sốt (FCT) của Artesunate sau mỗi 12 giờ

Phác ñồ Artesunate 7 ngày CHỈ SỐ Số ca sốt %

Tổng số ca 52

38,50 ± 0,70 Nhiệt ñộ trung bình ngày D0

FCT trung bình (giờ) 28,40 ± 12,60

sau 12 giờ 15 28,85%

sau 24 giờ 31 59,62%

sau 36 giờ 49 94,23%

ờ i g 2 1

sau 48 giờ 52 100%

i ỗ m u a s t ố s t ắ c ệ l

sau 60 giờ 52 100%

ỷ T

Artesunate 7 ngay

100

80

60

40

20

0 12h

24h

36h

48h

60h

72h

Biểu ñồ 3.3: Thời gian cắt sốt (FCT) của Artesunate sau mỗi 12 giờ

Thời gian cắt sốt trung bình của artesunate là 28,40 ± 12,60; tốc ñộ cắt sốt

nhanh sau mỗi 12 giờ theo dõi và hết hẳn sau 48 giờ ñiều trị.

3.2. Hiệu lực của phác ñồ thuốc phối hợp Dihydroartemisinine +

Piperaquine (DHA + PP) ñiều trị sốt rét do P. falciparum chưa biến

chứng 3.2.1. Đặc ñiểm bệnh nhân trước nghiên cứu

Bảng 3.5: Đặc ñiểm bệnh nhân trước nghiên cứu

PHÁC ĐỒ PHỐi HỢP DHA + PP THÔNG SỐ Số lượng Tỷ lệ

Tổng số ca nghiên cứu 51

Nam 29 56,86 Giới tính Nữ 22 43,14

Tuổi trung bình 26 ± 14

Số ngày sốt trung bình trước ñiều trị 3,1 ± 1,6

Cân nặng trung bình trước ñiều trị 37,5 ± 12,5

Nhiệt ñộ trung bình trước ñiều trị 38,8 ± 0,9

14.398 Mật ñộ KSTSR trung bình D0

3.2.2. Đáp ứng của P.falciparum với thuốc phối hợp DHA + PP

Bảng 3.6: Đáp ứng của P. falciparum với DHA + PP

Chỉ số ñánh giá Đáp ứng ký sinh trùng Số lượng Tỷ lệ

Số ca nghiên cứu 51

Thời gian sạch KST trung bình (giờ) 36,5 ± 17,1

Thời gian cắt sốt trung bình (giờ) 23,3 ± 11,1

Tỷ lệ ACPR 51 100

Tỷ lệ thất bại ñiều trị (TF) 0 0

Tỷ lệ LPF 0 0

Tỷ lệ LCF 0 0

C Ự L U Ệ I H

Tỷ lệ ETF 0 0

Tỷ lệ ETF

60 Tỷ lệ LCf

50 Tỷ lệ LPF

40

30 Tỷ lệ TF

20 Tỷ lệ ACPR

10 thời gian cắt sốt(TB)

0 thời gian sạch

Biểu ñồ 3.4: Đáp ứng của P. falciparum với DHA + PP

Tất cả 51 ca sốt rét do P. falciparum ñược lựa chọn ñiều trị phác ñồ

phối hợp Dihydroartemisinine + Piperaquine (Artekin) ñều có thời gian cắt

sốt và cắt ký sinh trùng trong vòng 26-36 giờ. Tỷ lệ ñáp ứng lâm sàng và

KSTSR ñầy ñủ ACPR 100%; không có ca thất bại ñiều trị và thất bại lâm

sàng sớm hoặc muộn. 3.2.3. Hiệu lực cắt ký sinh trùng của phác ñồ phối hợp DHA +P P

Bảng 3.7: Thời gian cắt ký sinh trùng (PCT) của DHA + PP sau mỗi 12 giờ

Phác ñồ DHA + PP CHỈ SỐ Mật ñộ KSTSR Tỷ lệ %

51 14.398 36,5 ± 17,1

R S T S K h c ạ s ệ l

ỷ T

Tổng số ca Mật ñộ KSTSR ngày D0 PCT trung bình (giờ) Sau 12 giờ Sau 24 giờ Sau 36 giờ Sau 48 giờ Sau 60 giờ Sau 72 giờ 4.328 1.225 375 2 0 0 69,94% 91,64% 97,4% 99,99% 100% 100%

100

80

60

40

20

0 12h

24

60

72

36

48 DHA+PP

Biểu ñồ 3.5 Thời gian cắt ký sinh trùng (PCT) của DHA +P P sau mỗi 12 giờ

Mật ñộ ký sinh trùng sốt rét của bệnh nhân ñược ñiều trị phối hợp

Dihydroartemisinine + Piperaquine (Artekin) có sự giảm khá nhanh vào ngày

ñầu tiên và sạch hẳn vào giờ thứ 48. 3.2.4. Hiệu lực cắt sốt của phác ñồ phối hợp DHA + PP

Bảng 3.8: Thời gian cắt sốt (FCT) của DHA +P P sau mỗi 12 giờ

Phác ñồ DHA + PP CHỈ SỐ Số ca sốt %

Tổng số ca 51

38,8 ± 0,9 Nhiệt ñộ trung bình ngày D0

FCT trung bình (giờ) 23,3 ± 11,1

sau 12 giờ 28 54,90

sau 24 giờ 39 76,47

sau 36 giờ 49 96,07

ờ i g 2 1

sau 48 giờ 51 100

i ỗ m u a s t ố s t ắ c ệ l

sau 60 giờ 0 100

ỷ T

D H A + P P

1 0 0

8 0

6 0

4 0

2 0

0 1 2 h

2 4 h

3 6 h

4 8 h

6 0 h

7 2 h

Biểu ñồ 3.6: Thời gian cắt sốt (FCT) của DHA + PP sau mỗi 12 giờ

Thời gian cắt sốt trung bình của phối hợp Dihydroartemisinine +

Piperaquine (Artekin) là 23,3 ± 11,1; tốc ñộ cắt sốt nhanh sau mỗi 12 giờ theo

dõi và hết hẳn sau 36 giờ.

3.3. So sánh hiệu lực ñiều trị sốt rét do P. falciparrum của Artesunate

ñơn trị liệu và thuốc phối hợp Dihydroartemisinine + Piperaquine

Bảng 3.9: So sánh hiệu lực ñiều trị sốt rét do P.falciparrum của Artesunate

ñơn trị liệu và thuốc phối hợp Dihydroartemisinine + Piperaquine

Chỉ số so sánh P Phác ñồ ñiều trị Artesunate DHA + PP

Số ca nghiên cứu (n) 52 51

Thời gian cắt sốt trung bình (FCT) P > 0,05 28,40 ± 12,60

37,50 ± 17,50 P > 0,05

Thời gian sạch KST trung bình (PCT) Tỷ lệ khỏi (ACPR) P < 0,05 23,3 ± 11,1 36,5 ± 17,1 100 92,31%

Tỷ lệ thất bại ñiều trị sớm (ETF) 7,69% P < 0,05 0

0 0 0 0 0 0 Tỷ lệ thất bại ñiều trị muộn (LTF): Tỷ lệ thất bại lâm sàng muộn (LCF): Tỷ lệ thất bại KST muộn (LPT):

100

Artesunate

DHA+PP

Tỷ lệ ACPR Tỷ lệ ETF

Tỷ lệ LTF

Tỷ lệ LCF

Tỷ lệ LPT

Biểu ñồ 3.7: So sánh tỷ lệ khỏi (ACPR), tỷ lệ thất bại ñiều trị sớm (ETF), tỷ lệ

thất bại ñiều trị muộn (LTF) của Artesunate ñơn trị liệu và thuốc phối hợp

Dihydroartemisinine + Piperaquine

40

35

30

25 FCT

20 PCT

15

10

5

0 Artesunate

DHA+PP

Biểu ñồ 3.8: So sánh thời gian cắt sốt (FCT) và thời gian sạch ký sinh trùng

trung bình (PCT) của Artesunate ñơn trị liệu và thuốc phối hợp

Dihydroartemisinine + Piperaquine

3.4. Độ an toàn và tác dụng phụ của Artesunate ñơn trị liệu và thuốc

phối hợp Dihydroartemisinine + Piperaquine

3.4.2. Thông số huyết học và sinh hóa máu trước và sau khi dùng thuốc

phối hợp Dihydroartemisinine + Piperaquine

Bảng 3.10: Thông số huyết học và sinh hóa máu trước và sau ñiều trị DHA+PP

THÔNG SỐ CẬN LÂM SÀNG

Ngày D0 4,0 ± 0,5 13 ± 0,6 7.249 ± 2.710 Ngày D7 3,9 ± 0,5 12,8 ± 0,5 7.648 ± 2.011

C Ọ H T Ế Y U H

Hồng cầu/ mm3 Range Mean ± s Haemoglonin (g/l) Range Mean ± s Bạch cầu/mm3 Range Mean ± s

P P > 0,05 P > 0,05 P > 0,05

U Á M A Ó H H N I S

28 ± 8 31 ± 11 1,0 ± 0,34 0,26 ± 0,14 1,0 ± 0,2 35 ± 16 34 ± 13 0,72 ± 0,19 0,18 ± 0,02 0,9 ± 0,2 P > 0,05 P > 0,05 P > 0,05 P > 0,05 P > 0,05

SGPT (BT: 5-34UI) Range Mean ± s SGOT (BT: 0-38UI) Range Mean ± s Bilirubin TP (mg/dl) Range Mean ± s Bilirubin TT (mg/dl) Range Mean ± s Creatinine (mg/dl) Range Mean ± s

Các thông số huyết học và sinh hóa máu chỉ áp dụng cho thuốc phối

hợp Dihydroartemisinine + Piperaquine (Artekin), kết quả theo dõi cho thấy

các thông số huyết học và sinh hóa máu không có sự thay ñổi trước khi ñiều

trị (D0) và sau 1 tuần ñiều trị (D7) với sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê

(P > 0,05), chứng tỏ Dihydroartemisinine + Piperaquine có tính an toàn trong

quá trình sử dụng.

3.4.3. Tác dụng không mong muốn của Artesunate ñơn trị liệu và thuốc

phối hợp Dihydroartemisinine + Piperaquine

Bảng 3.11: Tác dụng không mong muốn của Artesunate và thuốc phối hợp

Dihydroartemisinine + Piperaquine trong quá trình ñiều trị

Số tác dụng phụ ở mỗi phác ñồ ñiều trị

Artesunate Dihydroartemisinine + Tác dụng phụ Piperaquine

Số lượng Tỷ lệ % Số lượng Tỷ lệ %

Tổng số ca (n) 52 51

Nhức ñầu 3 5,76 0 -

Chóng mặt 2 3,85 4 5,9

Chán ăn 1 1,92 1 2,0

Buồn nôn 2 3,85 3 5,9

Nôn 4 7,69 5 9,8

Đau bụng 1 1,92 1 2%

Tiêu chảy 1 1,92 0 -

4,5

3,5

nhức ñầu

chóng mặt

Chán ăn

2,5

Buồn nôn

Nôn

Đau bụng

1,5

Tiêu chảy

0,5

Artesunate

D + P

Biểu ñồ 3.9: So sánh ñộ an toàn và tác dụng không mong muốn của

Artesunate và thuốc DHA +P P trong quá trình ñiều trị.

So sánh tác dụng phụ của hai phác ñồ ñiều trị Artesunate 7 ngày và

Dihydroartemisinine + Piperaquine (Artekin), chúng tôi ghi nhận thuốc dung

nạp tốt, các tác dụng phụ (nhức ñầu, chóng mặt, chán ăn, buồn nôn, nôn, ñau

bụng, tiêu chảy) gặp tỷ lệ thấp ở cả hai nhóm ñiều trị không khác biệt có ý

nghĩa thống kê (P > 0,05) và tự hết sau khi ñiều trị, không phải xử lý gì thêm.

Chương 4

BÀN LUẬN

4.1. Đáp ứng thuốc của ký sinh trùng sốt rét ở các vùng kháng thuốc

Địa ñiểm nghiên cứu tại Phước Chiến thuộc tỉnh Ninh Thuận ñược xác

ñịnh nằm trong quần thể P. falciparum kháng cao với nhiều loại thuốc sốt rét

ở khu vực miền Trung-Tây Nguyên. Theo Triệu Nguyên Trung năm 1993

[11] mức ñộ kháng RII, RIII (50-75%) phân bố chủ yếu ở các huyện vùng núi

từ Bình Định ñến Phú Khánh (Phú Yên, Khánh Hòa) và Thuận Hải (Ninh

Thuận, Bình Thuận) thuộc triền Đông Trường sơn. Hầu như các ñiểm kháng

cao này ñều thuộc vùng sốt rét nặng, chưa cắt ñược lan truyền tự nhiên tại chỗ

(vùng D và E) còn tồn tại những khó khăn kỹ thuật và hạn chế các biện pháp

phòng chống sốt rét. Nhận xét này phù hợp với nghiên cứu của Đặng Văn

Phúc, Triệu Nguyên Trung và CS (2005) [10]; Đoàn Hanh Nhân, Nguyễn Văn

Hường, Đoàn Hạnh Nguyên, Nguyễn Văn Năm và CS (2006) [8]. Cũng theo

Triệu Nguyên Trung [11] tại các ñịa phương này cường ñộ kháng tăng cao

qua các năm theo dõi, chủng kháng chloroquine có khuynh hướng thay thế

cho những chủng còn nhậy cảm, ñiều này không những chỉ gây sự ñáp ứng

với từng cá thể người bệnh trong các biện pháp trị liệu, dẫn tới sự phát triển

các thể lâm sàng trầm trọng, mà còn là trở ngại lớn cho chương trình phòng

chống sốt rét ở quốc gia và khu vực.

Theo Vũ Thị Phan, Trịnh Kim Ảnh, Nguyễn Thị Như Mai, Nguyễn

Văn Kim (1979) [9] một vấn ñề ñược các tác giả trong và ngoài nước quan

tâm ñề cập nhiều là P. falciparum kháng cao với chloroquine cũng dễ dàng

kháng với các loại thuốc chống sốt rét khác như Fansidar, quinine,

mefloquine… một khi ñưa vào sử dụng rộng rãi và không thể kiểm soát ñược;

chính ñiều ñó ñã dẫn ñến tình trạng ña kháng thuốc của ký sinh trùng sốt rét.

Từ những kết quả nghiên cứu này các thuốc ñã kháng cao, ñặc biệt là

chloroquine ñã ñược khuyến cáo ngưng sử dụng ở Việt Nam từ gần 30 năm

nay (1982).

Sau thời gian dài ngưng sử dụng, một số nghiên cứu ñánh giá những

năm gần ñây ñã chứng minh sự nhậy cảm trở lại của P. falciparum với

chloroquine ở nhiều vùng trong cả nước. Nghiên cứu của Đặng Văn Phúc,

Triệu Nguyên Trung và CS (2006-2007) [10] ñiều trị 85 ca sốt rét do P.

falciparum bằng chloroquine tại hai ñiểm sốt rét lưu hành ñã chứng minh sự

nhậy trở lại với P. falciparum với chloroquin ở tỷ lệ ñáp ứng ñầy ñủ về mặt

lâm sàng và ký sinh trùng (ACPR) 86,11-100%; thất bại ñiều trị sớm (ETF)

2,78%%; thời gian sạch KSTSR trung bình (PCT) 51.13 ± 17.70 giờ, thời

gian cắt sốt trung bình (FCT) 24.70 ± 12.0 giờ. Kết quả này phù hợp với

nghiên cứu của Tạ Thị Tĩnh (2000-2006) ở xã Thanh, Quảng Trị ñáp ứng của

P. falciparum với chloroquine ở mức ACPR (77.1%), LPF (12.9%), LCF

l(7.1%) và ETF (2.9%). Hiện tượng nhạy trở lại của P. falciparum với

chloroquine không chỉ xảy ra ở Việt Nam mà nó còn xảy ra ở một số nước

khác trên thế giới như tại Cambodia, Malawi (Mita T, Kaneko A, Lum JK et

al (2006) [23]. Điều này có thể giải thích do một thời gian dài ngưng sử dụng

chloroquine ñể ñiều trị sốt rét do P. falciparum mà chỉ dùng với mục ñích dự

phòng nên tình trạng giảm áp lực thuốc (drug pressure) lại tăng lên vì thế P.

falciparum có thể tái nhạy lại với chloroquine.

Chloroquine có thời gian bán hủy 3-5 ngày và khuyếch tán vào mô cơ

thể rất tốt với tổng liều ñiều trị 25 mg base/kg, tuy nhiên với tỷ lệ kháng cao

in vivo RII/RIII (35-80%) với P. falciparum, chloroquine ñã ngừng sử dụng

trong Chương trình quốc gia PCSR từ gần 30 năm nay, ngoại trừ việc lựa

chọn ñiều trị sốt rét do P. vivax. Theo dõi sự nhậy kháng của P. falciparum

với loại thuốc này sẽ giúp cho việc nhận ñịnh chính xác tình hình kháng thuốc

sốt rét hiện nay và ñiều chỉnh chiến lược thuốc sử dụng hàng năm phù hợp

[8], [9], [11].

4.2. Hiệu quả ñiều trị của các phác ñồ thuốc sốt rét tại các vùng kháng

thuốc

4.2.1. Hiệu quả phác ñồ Artesunate ñơn trị liệu 7 ngày với sốt rét do P.

falciparum

Artemisinine và dẫn suất (Artesunate) là một trong những thuốc sốt rét

ñầy hứa hẹn trong phòng chống sốt rét do có nhiều ưu ñiểm về dược học: (i)

làm giảm một lượng lớn KSTSR nhanh; (ii) hiệu quả chống lại ký sinh trùng

ñã kháng thuốc; (iii) giải quyết nhanh triệu chứng lâm sàng; (iv) giảm người

mang giao bào; (v) ñặc hiệu trên các giai ñoạn KSTSR và liệu trình dùng an

toàn (WHO, 2006). Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu ñã chứng minh tỷ lệ tái phát

sớm cao của KSTSR khi sử dụng artesunate ñơn trị liệu 5 ngày (30-50%).

Nguyễn Mai Hương, Trần Quốc Toàn, Lê Kim Liên và CS (2006) [4], Triệu

Nguyên Trung, Nguyễn Ngọc San và CS [13] do ñó nghiên cứu Artesunate

liều ñơn trị liệu 7 ngày nhằm ñánh giá hiệu lực ngăn chặn khả năng tái phát

sớm của KSTSR.

Qua 52 bệnh nhân sốt rét do P. falciparum chưa biến chứng ñược lựa chọn

ñiều trị bằng phác ñồ artesunate 7 ngày thấy tỷ lệ ñáp ứng lâm sàng và ký sinh

trùng ñầy ñủ (ACPR) 92,31%; tỷ lệ thất bại KSTSR muộn/tái phát sớm (LPF)

7,69%. Kết quả này phù hợp với một số nghiên cứu của Bunnag và cs (2005)

với các ACPR là 85%, 90%, 96% và 100% hoặc với nhóm Hassan và cộng sự

(2006) nghiên cứu tại Tanzania cho biết liệu trình 5 ngày cho ACPR là 80%

hay nhóm Alin và cộng sự (2006) cho ACPR là 80-84% (liệu trình 4 ngày)

(WHO-2006) [36]; tương tự như nghiên cứu của Nguyễn Mai Hương và CS

(2006) [4] artesuante ñơn trị liệu 7 ngày kết quả ñáp ứng ACPR là 90.7%,

LPF là 2.3% và LCF là 7.0% hoặc có tỷ lệ cao hơn với một nghiên cứu gần

ñây ở Gabon, châu Phi, dùng artesunate ñơn trị liệu 3 ngày cho ACPR chỉ

72% (n = 50) nên liệu trình 3 ngày không ñủ ñiều trị tận gốc P. falciparum và

liệu trình 5 ngày (n = 50) thì ACPR ñạt 90% (Norbert G.Schwarz và cs.,

2005) [29].

Mặc dù, ñến nay chưa có một tài liệu nào cho thấy kháng thuốc

Artemisinine trên lâm sàng, nhưng trên thực nghiệm ñộng vật ñã thấy kháng

do P. Berghei, P. yoelii và P. chabaudi (WHO, 2006) [38]; Trung Quốc và

Việt Nam là 2 quốc gia dùng ñơn trị liệu artesunate hơn 10 năm qua, một số

nghiên cứu báo cáo giảm nhạy in vitro và nồng ñộ ức chế (IC50) phải tăng lên

gấp 3 và nồng ñộ ức chế tối thiểu (MIC) phải tăng lên gấp 2. Riêng ở Việt

Nam, nồng ñộ IC50 từ 1998-2001 ổn ñịnh không hề thay ñổi, nhưng IC90 và

IC99 phải tăng lên 2-4 lần (WHO, 2006) [36], [37],… Mặt khác, vì thuốc

artesunate có thời gian bán hủy ngắn (0.5 giờ) sẽ có tái phát sớm nếu dùng

liệu trình ngắn ngày và ñơn thuần, phát triển kháng thuốc tiềm tàng là khó

tránh khỏi, bởi một số thuốc sốt rét khác cũng ñã xảy ra tình huống tương tự

khi dùng ñơn trị liệu, ñồng thời qua nhiều nghiên cứu tại Trung Quốc và Việt

Nam cho biết nếu dùng artemisinine ñơn thuần giảm nhạy trên in vitro

(WHO, artemisinine monotherapy, 2006). Do vậy, dựa trên các bằng chứng

(i) tỷ lệ thất bại qua nghiên cứu này 4.76%-11.90% (nằm trong khoảng 5-10%

theo quy ñịnh WHO) thì có thể tạm dừng phác ñồ; (ii) thời gian bán hủy ngắn;

(iii) bằng chứng giảm nhạy trên invitro với nồng ñộ ức chế IC50, IC90 và IC99

phải tăng gấp 2-3-4 lần; (iv) tình trạng kháng thuốc trên mô hình thực

nghiệm; (v) một vài ca thất bại thật sự mặc dù hiện tại dùng ñơn trị liệu có

hiệu quả cao, song chúng tôi nghĩ rằng nên phối hợp thuốc dựa trên nền

artemisinine là phù hợp nhất ñể trì hoãn quá trình phát triển kháng và phù hợp

với khuyến cáo của WHO vào tháng giêng năm 2006.

4.2.2. Hiệu quả các phác ñồ phối hợp có gốc Artemisinine (ACTs) với sốt

rét do P. falciparum

Trị liệu sốt rét phối hợp có gốc artemisinine hoặc dẫn xuất của

artemisinine (ACT-Artemisinine-base Combination Therapy) ñể ñiều trị sốt

rét P. falciparum ña kháng thuốc ñã ñược sử dụng ở nhiều vùng sốt rét trên

thế giới hiện nay (WHO 2001). Các thuốc artemisinine, artesunate,

artemether, ñặc biệt là chất chuyển hóa Dihydroartemisinne (DHA) kết hợp

với piperaquine có thời gian tồn lưu lâu và tác dụng diệt ký sinh trùng nhanh,

mạnh, hạn chế ñược sự tái phát sớm do ñơn trị liệu. Trên cơ sở này năm 1990,

Giáo sư Li Guoqiao (Lý quốc Kiều) thuộc Viện Y học lâm sàng Nhiệt ñới

Sanya-Trường Đại học Trung Y dược Quảng Châu (Trung Quốc) ñã hợp tác

với Việt Nam nghiên cứu nhiều loại thuốc phối hợp có gốc artemisinine.

Đoàn Hạnh Nhân, Trần Tịnh Hiền và CS (2005) [7], Triệu Nguyên Trung và

CS (2007) [12].

1.Thuốc phối hợp CV8 (China-Vietnam):

Thuốc phối hợp CV8 bao gồm 4 thành phần (Dihydroartemisinne +

piperaquine + primaquine + Trimethprim), có thời gian bán hủy trung bình 6.-

8 giờ với liệu trình 3 ngày liên tục. Có thể nói ñây là phối hợp thuốc có gốc

artemisinine (ACT) ñầu tiên ñược nghiên cứu và khắc phục ñược tình hình sốt

rét kháng thuốc và rút ngắn liệu trình ñiều trị, hiệu quả ñiều trị ñược khẳng

ñịnh qua rất nhiều nghiên cứu trong nước và thế giới [5], [6], [7], [10], [12].

Hiệu lực của CV8 ñiều trị sốt rét do P. falciparum chưa biến chứng tiếp

tục ñược khẳng ñịnh qua 36 ca nghiên cứu Invivo tại Phước Chiến, Thuận

Bắc, Ninh Thuận (năm 2005-2006) với tỷ lệ khỏi bệnh và ACPR 100%, thời

gian sạch KSTSR trung bình 33,60 ± 12,60 và thời gian cắt sốt trung bình là

23,00 ± 11,40 giờ; tốc ñộ diệt ký sinh trùng sau 24 giờ ñiều trị 99,65%. Đặng

Văn Phuc, Triệu Nguyên Trung và CS (2005) [10]. Kết quả này cao hơn so

với nghiên cứu của Nông Thị Tiến và cs (2004) tại Phước Long, Bình Phước

(n = 42), tỷ lệ ACPR là 97.6% và tỷ lệ thất bại lâm sàng muộn (LPF) là 2.4%.

Từ năm 1999 ñến nay thuốc CV8 chính thức ñược ñưa vào sử dụng

trong Chương trình Quốc gia phòng chống sốt rét ở Việt Nam và khẳng ñịnh

rõ hiệu quả ñiều trị tại các tuyến bệnh viện cũng như cơ sở y tế trong toàn

quốc góp phần tích cực ñiều trị sốt rét do P. falciparum ña kháng thuốc, hạn

chế tử vong do sốt rét, hạ thấp tỷ lệ mắc bệnh và khống chế ñược dịch sốt rét.

Tuy nhiên, hạn chế của CV8 là trong thành phần có primaquine có khả năng

gây tán huyết nên phải chống chỉ ñịnh ñiều trị cho trẻ em dưới 3 tuổi, phụ nữ

có thai, người thiếu men G6PD hồng cầu và thận trọng với những người có

tiền sử bệnh về gan, thận.

2.Các thuốc phối hợp có gốc Artemisinine (ACT):

Trên cơ sở thành phần của thuốc phối hợp CV8, những năm gần ñây

Giáo sư Li Guoqiao cùng các nhà nghiên cứu ñã loại bỏ bớt primaquine ñể tạo

thành phức hợp thuốc có 3 thành phần là Artecom (Dihydroartemisinne +

piperaquine + trimethprim), loại bỏ bớt primaquine và trimethprim ñể tạo

thành phức hợp thuốc có 2 thành phần là Artekin, Arterakin, CV-Artecan

(Dihydroartemisinne + piperaquine) với các liều lượng như sau:

2 thành 4 thành phần 3 thành phần phần

Thành phần Artekin,

CV8 Artecom Arterakin,

CV-Artecan

Dihydroartemisinne (DHA) 32 mg 40 mg 40 mg

Piperaquine 320 mg 320 mg 320 mg

Primaquine 5 mg

Trimethoprim 90 mg 90 mg

- Dihydroartemisinine (DHA): biệt dược Cotecin là một dẫn xuất của

artemisinine có tác dụng diệt ký sinh trùng sốt rét nhanh, mạnh nhưng thời

gian bán hủy ngắn (2-3 giờ) nên tỷ lệ tái phát cao. Cotecin hiện nay ít dùng

ñơn thuần ñiều trị sốt rét mà thường kết hợp với thuốc có thời gian tồn lưu

lâu trong máu ñể chống tái phát ký sinh trùng sau ñiều trị.

- Piperaquine: là thuốc sốt rét nhóm 4-aminoquinolein, năm 1978

piperaquine ñược dùng trong chương trình phòng chống sốt rét quốc gia ở

Trung Quốc, ñến những năm 1980 Trung Quốc sử dụng tới 140 triệu liều

piperaquine ñể phòng bệnh hàng loạt và ñiều trị sốt rét ở các tỉnh phía

nam. Ở Việt Nam những năm 1970-1980, thuốc Dihydropiperaquine (còn

gọi là viên Phòng 3) ñược sử dụng ñể uống phòng và ñiều trị sốt rét trong

quân ñội, nhất là thời kỳ chiến tranh. Thuốc có tác dụng tồn lưu lâu trong

máu tới 56 ngày vì vậy có tác dụng kết hợp với các thuốc sốt rét khác trong

ñiều trị ký sinh trùng sốt rét kháng thuốc và hạn chế tái phát sau ñiều trị.

- DHA-piperaquine: kết hợp hai ưu ñiểm của Dihydroartemisinine và

Piperaquine có tác dụng diệt ký sinh trùng sốt rét nhanh, mạnh và hạn chế

ñược tái phát sớm. Ngoài Việt Nam thuốc ñã ñược nghiên cứu, ñiều trị sốt

rét và chứng tỏ hiệu lực ñiều trị cao ở một số nước như Trung Quốc,

Thailand, Cambodia trong một số năm gần ñây. Trần Tịnh Hiền và CS

(2003) [3].

3.Thuốc phối hợp Artekin (Dihydroartemisinine-Piperaquine)

Viên Dihydroartemisinine (40 mg) + Piperaquine (320 mg) liều người

lớn tổng liều 8 viên ngày ñầu uống 4 viên chia 2 lần, hai ngày sau mỗi ngày 2

viên; liều lượng thuốc cho trẻ em theo các nhóm tuổi như bảng 2.1. Qua 51

bệnh nhân ñược lựa chọn nghiên cứu kết quả khỏi bệnh cao (APCR) 100%,

không có trường hợp nào tái phát ký sinh trùng hoặc thất bại ñiều trị muộn,

hiệu lực cắt ký sinh trùng trung bình (PCT) 36,5 ± 17,1 giờ, hiệu lực cắt sốt

trung bình (FCT) 28,40 ± 12,60. Kết quả nghiên cứu này phù hợp với kết quả

nghiên cứu của Đoàn Hạnh Nhân, Trần Tịnh Hiền và CS (2005) [7] khi ñiều

trị 192 bệnh nhân sốt rét do P. falciparum cho tỷ lệ khỏi (ACPR) 100%, thời

gian cắt ký sinh trùng trung bình ngày (PCT) 1.5 ± 0.6 và thời gian cắt sốt

trung bình ngày (FCT) 1.5 ± 0.5. Nghiên cứu này ñược ứng dụng ñiều trị trên

diện rộng cho 3.978 bệnh nhân sốt rét (2.989 sốt rét P. falciparum và 989 sốt

rét P.vivax) ở các vùng sốt rét kháng thuốc phía Nam có tỷ lệ khỏi bệnh

(APCR) 98.2% và thất bại (LCF) 1.8%.

Như vậy kết quả nghiên cứu ñã chứng minh phối hợp thuốc

Dihydroartemisinine + Piperaquine có hiệu lực ñiều trị cao không những với

sốt rét do P. falciparum mà còn cả sốt rét do P.vivax phù hợp với các tuyến y

tế cơ sở và ñược cộng ñồng chấp nhận.

4.Thuốc phối hợp Artequick (Artemisinine-Piperaquine)

Artequick là dạng viên phối hợp có gốc artemisinine nhưng lại không

sử dụng chất chuyển hóa (Dihydroartemisinine) như CV8 và các thuốc ACT

khác (Artekin, Arterakin, CV-Artecan) mà sử dụng thẳng hoạt chất chính

artemisinine phối hợp với piperaquine và thời gian ñiều trị chỉ cần 2 ngày.

Theo Triệu Nguyên Trung, Huỳnh Hồng Quang và CS (2007) [12] kết

quả nghiên cứu qua 42 ca sốt rét chưa biến chứng do P. falciparum trẻ em (<

10 tuổi) thấy hiệu quả ñiều trị rất cao, 100% ñáp ứng tốt lâm sàng và ký sinh

trùng (ACPR), không có trường hợp nào thất bại ñiều trị (TF) hoặc tái phát

sớm (recrudescence); thời gian cắt sốt (FCT) trung bình 21,10 ± 10,80 giờ và

cắt KSTSR trung bình (PCT) là 45,50 ± 12,80. Với theo dõi chi tiết và ghi

nhận của nhóm nghiên cứu chúng tôi cho thấy về mặt KSTSR giảm dần ñi

nhanh chóng thuận với thời gian giảm 44,60%; 78,80%; 99,77% và 100%

tuơng ứng với thời gian, lần lượt 8 giờ, 24 giờ, 48 giờ và 72 giờ). Khá nhiều

nghiên cứu ñược tiến hành với nhóm thuốc ACTs như tại vùng SRLH nặng

của Quảng Trị, nhóm nghiên cứu ñã dùng DHA+PIP (n=98) cho bệnh nhân

sốt rét chưa biến chứng do P. falciparum cho ACPR là 100%. Đoàn Hạnh

Nhân, Nông Thị Tiến, Nguyễn Văn Hường và CS (2006) [6] hoặc tại Ninh

Thuận với DHA +PP (n = 98) cho ACPR 100% và AS +PP (n =199) cho kết

quả hoặc ACPR là 98.9% và LTF 1.9% (Đ.V. Phúc, T.N.Trung và CS (2005)

[10] phù hợp với kết quả nghiên cứu của chúng tôi. Tuy nhiên, thuốc

Artequick dạng viên ñược thử nghiệm tại ña trung tâm và ña quốc gia trong

tiểu vùng sông Mê Kông như Cambodia, Trung Quốc, Thái Lan và Indonesia

ñã có kết quả tương ñương với kết quả chúng tôi trong nghiên cứu ACPR

97.% và tỷ lệ tái phát sớm (recrudescence) 3% ñối với ñiều trị P. falciparum;

ACPR 98% và tỷ lệ tái phát (relapse rate) 2% ñối với P.vivax (Li Guoqiao và

cs., 2001, 2003) [21], ñồng thời FCT trung bình 21.10 ± 10.80 và PCT trung

bình 45.5 ± 12.80 (Li Guoqiao và cs., 2003) [25]. Thuốc này có thành phần

piperaquine có thời gian bán hủy dài (20-25 ngày) và làm dừng phát triển

KSTSR trong vòng 2 giờ và hơn 95% KSTSR bị diệt trong vòng 24 giờ, nên

ñây có thể là nhóm thuốc lý tưởng vừa áp dụng chống ña kháng thuốc do P.

falciparum lại vừa có hiệu quả cao trong ñiều trị sốt rét do P. falciparum chưa

biến chứng với các tác dụng phụ không ñáng kể. 4.2.3. Giám sát kháng thuốc sốt rét và triển vọng sử dụng thuốc chống sốt

rét có hiệu lực cao ở các vùng kháng thuốc

4.2.3.1. Giám sát kháng thuốc sốt rét

Trong bối cảnh sốt rét kháng thuốc hiện nay việc giám sát ñáp ứng của

ký sinh trùng với thốc sốt rét là rất cần thiết và bắt buộc thực hiện trong

chương trình phòng chống sốt rét ñể có cơ sở ñề xuất chính sách thuốc hợp lý

trong từng giai ñoạn Việc giám sát kháng thuốc không chỉ tiến hành với

chủng P. falciparum ñã ñược xác ñịnh ña kháng thuốc sốt rét mà cần phải

theo dõi cả ñáp ứng của P. vivax với Chloroquine, vì hiện nay ñã có nhiều

thông tin về sự xuất hiện kháng của chủng này với Chloroquine của chủng

này ở nhiều nơi trên thế giới. WHO (2007) [38].

Ngoài việc giám sát kháng thuốc bằng các kỹ thuật (in vivo/in vitro)

theo quy trình, ở những vùng có sốt rét lan truyền cao cần xây dựng các ñiểm

theo dõi kháng thuốc thường xuyên (sentinel) hoặc hệ thống theo dõi những

trường hợp ñiều trị P. falciparum thất bại (FTF-Falciparum Treatment

Failure) bao gồm Trạm y tế xã, bệnh viện huyện/tỉnh/trung ương và Viện Sốt

rét-Ký sinh trùng-Côn trùng cùng giám sát tiến hành WHO (2006) [36], [37];

WHO (2007) [38]. Mục ñích xây dựng hệ thống gám sát kháng thuốc nhằm

mục ñích xác ñịnh trong một thời gian dài hiệu quả những thuốc sốt rét ñang

sử dụng và cần có sự cộng tác của mọi người trong nghiên cứu: bệnh nhân,

nhân viên y tế và giám sát viên các tuyến. Hệ thống giám sát ñòi hỏi các yêu

cầu thực hiện như tại tuyến xã (Trạm y tế xã, y tế thôn bản) có ñiểm kính hiển

vi, màng lưới y tế có hoạt ñộng và tham gia tích cực; tuyến huyện (Trung tâm

y tế, Bệnh viện) phải nắm ñược kỹ thuật và phối hợp với tuyến xã giám sát

chặt chẽ ký sinh trùng; tuyến tỉnh có ñội chuyên trách và nắm chắc kỹ thuật in

vivo; tuyến trung ương (Viện, Bệnh viện) chịu trách nhiệm giám sát, hướng

dẫn và phối hợp thực hiện rút kinh nghiệm. Triệu Nguyên Trung (1993) [11].

Tại các vùng có chỉ số ký sinh trùng cao và có P. falciparum ña kháng

thuốc nếu hệ thống này ñược tiến hành một cách tích cực và triệt ñể sẽ khống

chế ñược mầm bệnh kháng thuốc, tuy nhiên hệ thống FTF ñơn giản nhưng

không phải dễ làm, hướng áp dụng trong ñiều kiện dịch tễ ở khu vực miền

Trung-Tây Nguyên còn là vấn ñề cần khảo cứu.

4.2.3.2. Triển vọng sử dụng thuốc sốt rét có hiệu lực cao ở các vùng kháng

thuốc

Để ñối phó với tình trạng ña kháng thuốc của P. falciparum, nhiều loại

thuốc sốt rét có hiệu lực cao ñã ñược ñưa vào sử dụng: Artemisinine và dẫn

xuất, Mefloquine, Halofantrin ….; trong ñó Artemisinine và dẫn xuất ñã

khẳng ñịnh ñược vai trò của mình không chỉ giải quyết kháng thuốc mà còn

hạ thấp tỷ lệ bệnh, hạ thấp tỷ lệ tử vong sốt rét và trở thành vũ khí tối ưu trong

chương trình phòng chống sốt rét ở nước ta từ nhiều năm nay. Tuy nhiên

nhược ñiểm lớn nhất của Artemisinine và dẫn xuất trong ñơn trị liệu là tỷ lệ

tái phát sớm của ký sinh trùng sốt rét quá cao (40-50%), giải pháp kéo dài

ngày ñiều trị (7 ngày) tuy có hạn chế ñược tỷ lệ tái phát sớm, nhưng không

khả thi trong ứng dụng ở cộng ñồng.

Trị liệu sốt rét phối hợp có gốc Artemisinine (ACTs_ Artemisinine-

base Combination Therapy) ñã ñược Tổ chức Y tế thế giới khuyến cáo sử

dụng thay thế ñơn trị liệu Artemisinine và dẫn xuất trong chương trình phòng

chống sốt rét quốc gia trên thế giới (WHO 2007) [38] nhằm bảo vệ hoạt tính

của Artemisinine ñồng thời hạn chế sự lan tràn kháng thuốc sốt rét. Hiện nay

nhiều loại thuốc ACTs như Dihydroartemisinne + Piperaquine (Artekin,

Arterakin, CV-Artecan), Artequick, Artecom, CV8… ñều ñã ñược nghiên cứu

chứng minh tính hiệu lực cao trong ñiều trị sốt rét và triển vọng sử dụng ở các

vùng kháng thuốc như sau:

- Artemisinine và dẫn xuất (Artesunate): sử dụng trong chương trình phòng

chống sốt rét ở nước ta từ năm 1990-2007, có hiệu lực ñiều trị cao với sốt

rét do P. falciparum ña kháng thuốc góp phần quan trọng trong hạ thấp tỷ

lệ tử vong sốt rét, nhưng thuốc này có tỷ lệ tái phát sớm của ký sinh trùng

quá cao (40-50%) và liệu trình diều trị dài ngày (5-7 ngày) không phù hợp

cho ñiều trị sốt rét tại cộng ñồng nên Bộ Y tế ñề nghị chuyển sang thuốc

phối hợp ACTs ñể khắc phục những ñiểm hạn chế này của ñơn trị liệu

Artesunate.

- Phối hợp thuốc CV8: sử dụng trong chương trình phòng chống sốt rét ở

nước ta từ năm 1999-2007, có hiệu lực ñiều trị cao với sốt rét do P.

falciparum ña kháng thuốc và khắc phục ñược sự tái phát sớm của ký sinh

trùng với ñơn trị liệu Artesunate, nhưng do thuốc có 4 thành phần (trong

ñó có Primaquine) chống chỉ ñịnh ở trẻ em dưới 3 tuổi, phụ nữ có thai,

người thiếu men G6PD và hạn chế sử dụng với sốt rét do P.vivax nên Bộ Y

tế ñề nghị chuyển sang lại thuốc ACTs khác có chỉ ñịnh rộng rãi hơn.

- Dihydroartemisinne + Piperaquine: có 3 loại thuốc phổ biến của nhóm

thuốc này ñang ñược lưu hành là Artekin (Trung Quốc), Arterakin và CV-

Artecan (Việt Nam) ñã ñược ñưa vào danh mục thuốc sốt rét thiết yếu và

chính thức sử dụng trong chương rình phòng chống sốt rét ở nước ta từ

năm 2007 ñến nay. Thuốc có hiệu lực cao với sốt rét do P.falciparum ña

kháng thuốc, khắc phục ñược sự tái phát sớm của ký sinh trùng, thời gian

ñiều trị ngắn (3 ngày), giá thành rẻ (sản xuất ñược trong nước) và ñược

cộng ñồng chấp nhận.

- Artequick (Artemisinine + Piperaquine): ñã ñược chứng minh tính hiệu lực

cao P. falciparum ña kháng thuốc ở vùng có sốt rét kháng thuốc qua

nghiên cứu phối hợp giữa Viện lâm sàng Nhiệt ñới Sanya (Trung Quốc) và

Viện Sốt rét-KST-CT Quy Nhơn (Việt Nam). Triệu Nguyên Trung, Huỳnh

Hồng Quang và CS (2007) [12]. Ngoài những ưu ñiểm về hiệu lực ñiều trị

cao tương tự như Dihydroartemisinne + Piperaquine, phối hợp thuốc

Artequick còn rút ngắn thời gian ñiều trị chỉ còn 2 ngày nên rất tiện lợi cho

việc ñiều trị sốt rét ở cộng ñồng. Thuốc này do Công ty Dược phẩm

Artepharm (Trung Quốc) sản xuất, hiện nay ñang ñược sử dụng phổ biến ở

các nước Châu Phi, chưa sử dụng trong chương trình phòng chống sốt rét ở

Việt Nam.

- Artecom (Dihydroartemisinne + Piperaquine + Trimethoprim) có hiệu lực

cao trong ñiều trị sốt rét do P. falciparum ña kháng thuốc và khắc phục

ñược sự tái phát sớm của ký sinh trùng, ñang ñược dùng phổ biến ở một số

nước Đông Nam Á, chưa sử dụng trong chương trình phòng chống sốt rét

ở Việt Nam.

- Các thuốc tổng hợp: Mefloquine, Halofantrin có hiệu lực ñiều trị sốt rét do

P. falciparum ña kháng thuốc, thời gian bán hủy dài (6 tuần) thích hợp cho

việc ñiều trị dự phòng cho dân vào vùng sốt rét, ñặc biệt là dân du lịch, các

thuốc này ñang ñược sử dụng phổ biến ở nhiều nước trên thế giới, tuy

nhiên giá thành ñắt do phải nhập từ nước ngoài, chưa sử dụng trong

chương trình phòng chống sốt rét ở Việt Nam.

4.3. Độ an toàn và tác dụng không mong muốn của các thuốc ñiều trị

sốt rét

4.3.1. Độ an toàn của Dihydroartemisinine + Piperaquine

Để ñánh giá ñộ an toàn của một thuốc sốt rét mới phải trải qua các

bước:

- Thử nghiệm tiền lâm sàng:

(i) Thử ñộc tính cấp của thuốc trên ñộng vật thực nghiệm ñể xác ñịnh liều

ñộc LD50, chọn liều ñiều trị có hiệu lực cao trên chuột gây nhiễm

P.berghei

(ii) Theo dõi sự thay ñổi hằng số sinh hóa, huyết học trước và sau ñiều trị

và các liều ñiều trị trên người tình nguyện ñể ñánh giá khả năng chịu

ñựng thuốc trên cơ sở ñó lựa chọn liều ñiều trị an toàn cho người.

- Thử nghiệm lâm sàng: theo dõi ñáp ứng invivo của ký sinh trùng sốt rét với

thuốc sốt rét và ảnh hưởng ñến các thông số sinh hóa, huyết học ở bệnh nhân

tiêu chuẩn trước ñiều trị (D0) và sau ñiều trị (D1).

4.3.1.1. Thay ñổi cận lâm sàng (huyết học và sinh hóa máu) trước và sau ñiều

trị

Dihydroartemisinine + Piperaquine là một phối hợp thuốc mới ñược

ñưa vào sử dụng nên trong khuôn khổ luận văn chúng tôi theo dõi các thông

số sinh hóa, huyết học trước ñiều trị (D0) và sau ñiều trị (D7) nhằm ñánh giá

sự ảnh hưởng của thuốc ñối với bệnh nhân. Qua kết quả theo dõi các thông số

cận lâm sàng thấy giá trị huyết học (hematocrit và hồng cầu) trước ñiều trị

(D0) và sau ñiều trị (D7) khác biệt không có ý nghĩa thống kê (P > 0,05), bạch

cầu (D7) tăng so với (D0), sinh hóa máu ñánh giá chức năng gan SGOT/SGPT

(D7) tăng so với (D0), bilirubin toàn phần/bilirubin trực tiếp (D7) giảm so với

(D0) và ñánh giá và chức năng thận (creatinin) không thay ñổi (P > 0,05). Kết

quả này phù hợp với nghiên cứu của Đoàn Hạnh Nhân, Lê Đình Công, Nông

Thị Tiến, Nguyễn Văn Hường và CS (2006) [6] trong ñánh giá hiệu lực và

tính an toàn của thuốc Coartem với liều uống 3 ngày trên bệnh nhân sốt rét

nhiễm P. falciparum chưa biến chứng thấy các xét nghiệm cận lâm sàng vào

thời ñiểm trước và sau ñiều trị không có sự biến ñổi ñáng kể. Một số giá trị

huyết học (hematocrit và hemoglobin), sinh hóa (ñường huyết, bilirubin toàn

phần, u rê huyết, creatinin) ngày D7 giảm so với ngày D0 nhưng nằm trong

giới hạn sinh lý cho phép. Trên thực tế sau ñiều trị tình trạng của tất cả các

bệnh nhân ñều tốt hơn nên các xét nghiệm ñều trở về mức bình thường.

4.3.1.2. Các ñộc tính cấp và bán cấp

Theo nghiên cứu của Đoàn Hạnh Nhân, Nông Thị Tiến, Nguyễn Văn

Hường và CS (2006) [5] về thử nghiệm tiền lâm sàng của thuốc phối hợp

Dihydroartemisinine + Piperaquine xác ñịnh liều ñộc tính cấp LD50 (ñánh giá

tỷ lệ chuột chết với các liều lượng thuốc từ 1.500-2.700 mg/kg) là 2034

mg/kg (1.857-2.175 mg/kg) của Arterakin và 2167 mg/kg (2.129-2.205

mg/kg) của CV-Artecan. Tổng liều ñiều trị cho bệnh nhân là 57 mg/kg (6 mg

DHA và 51 mg Piperaquine) thấp hơn 36 lần so với liều ñộc tính cấp LD50.

Cũng theo so sánh liều ñộc tính cấp có tác dụng làm chết 50% chuột thực

nghiệm (LD50) của nghiên cứu này với CV8 (1.580 mg/kg), Artemether (840

mg/kg), DHA (1.150), Piperaquine (1.080), Chloroquine (400 mg/kg) thấy

Dihydroartemisinine-piperaquine thấp hơn so với CV8 và các thuốc sốt rét

hiện dùng. 4.3.2. Tác dụng không mong muốn của Artesunate và thuốc phối hợp

Dihydroartemisinine + Piperaquine

4.3.2.1. Artesunate

Tác dụng không mong muốn của nhóm sử dụng Artesunate ñơn trị liệu

7 ngày ñược ghi nhận gồm các biểu hiện chóng mặt (3.85%), buồn nôn

(3.85%), nôn (7.69%), ñau bụng (1.92%), chán ăn (1.92%) và tiêu chảy

(1.92%) thấp hơn so với nhóm sử dụng thuốc phối hợp Dihydroartemisinine +

Piperaquine. Trong nghiên cứu của chúng tôi không gặp một số biểu hiện gây

chậm nhịp tim, bất thường ECG, phản ứng da và sốt với artemether hoặc

artesunate dạng tiêm như một số tác giả ghi nhận và tài liệu y văn mô tả.

Rehwagen C. (2006) [27], WHO (2006) [36].

Thực tế theo dõi phác ñồ Artesunate ñơn trị liệu 7 ngày thấy thuốc

dung nạp tốt, chưa có biểu hiện tác dụng phụ nguy hiểm nào, các tác dụng

phụ ñược ghi nhận chỉ xuất hiện thoáng qua và không phải can thiệp về y tế..

4.3.2.1. Dihydroartemisinine + Piperaquine (Artekin)

Tác dụng không mong muốn của Dihydroartemisinine + Piperaquine

trong nghiên cứu của chúng tôi thấy sau khi dùng thuốc bệnh nhân có một số

biểu hiện chóng mặt (5.9%), buồn nôn (5.9%), nôn (9.8%), ñau bụng (2%) và

chán ăn (2%) cao hơn so với Artesunate ñơn trị liệu 7 ngày và cao hơn so với

những ghi nhận về tác dụng không mong muốn trong nghiên cứu của Đoàn

Hạnh Nhân và CS (2006) [5] như chóng mặt (1.4%), buồn nôn (1.3%), nôn

(0.3%), ñau bụng (0.5%) và tiêu chảy (0.3%). Tác dụng không mong muốn

của dihydroartemisinine + Piperaquine cũng có tỷ lệ thấp ở Trung Quốc,

Thailand, Cambodia như chóng mặt, nôn, buồn nôn, ñau bụng, ngứa mẩn ở tỷ

lệ thấp không phải can thiệp. Li Guoqiao et al (2005) [25], WHO (2006) [37],

Trần Tịnh Hiền và CS (2003) [3].

Mặc dù có tỷ lệ tác dụng phu trong nghiên cứu cao hơn các nghiên cứu

khác, nhưng trên thực tế theo dõi bệnh nhân thì các biểu hiện này chỉ có tính

chất thoáng qua và tự hết sau khi dùng thuốc, không phải can thiệp về y tế.

KẾT LUẬN

Qua 52 ca sốt rét do P. falciparum ñược ñiều trị bằng phác ñồ

Artesunte 7 ngày và 51 ca sốt rét do P. falciparum ñược ñiều trị bằng phối

hợp thuốc Dihydroartemisinine + Piperaquine theo quy trình nghiên cứu thử

nghiệm lâm sàng 28 ngày cho phép kết luận.

1. Về hiệu lực ñiều trị:

1.1. Phác ñồ Artesunte 7 ngày có hiệu lực ñiều trị sốt rét do P. falciparum

với mức ñộ ñáp ứng lâm sàng và ký sinh trùng ñầy ñủ (ACPR) 92,31%;

tỷ lệ thất bại KSTSR muộn/tái phát sớm (LPF) 7,69%, không có thất

bại ñiều trị sớm và thất bại lâm sàng muộn. Thời gian cắt ký sinh trùng

trung bình (PCT) 37,50 ± 17,50 giờ; thời gian cắt sốt trung bình (FCT)

28,40 ± 12,60 giờ.

1.2. Thuốc phối hợp Dihydroartemisinine + Piperaquine (Artekin) có hiệu

lực ñiều trị sốt rét do P.falciparum với mức ñộ ñáp ứng lâm sàng và ký

sinh trùng ñầy ñủ (ACPR) 100%, không có tỷ lệ thất bại KSTSR

muộn/tái phát sớm (LPF), không có thất bại ñiều trị sớm và thất bại lâm

sàng muộn. Thời gian cắt ký sinh trùng trung bình (PCT) 36,5 ± 17,1

giờ và thời gian cắt sốt trung bình (FCT) 23,3 ± 11,1 giờ.

2. Về ñộ an toàn và tác dụng không mong muốn của các phác ñồ:

2.1. Phác ñồ thuốc phối hợp Dihydroartemisinine + Piperaquine (Artekin)

có ñộ an toàn do không có sự thay ñổi ñáng kể về thông số huyết học

và sinh hóa máu trước ñiều trị (D0) với sau ñiều trị (D7):

- Huyết học: giá trị hematocrit D0 (40 ± 6), D7 (39 ± 5); hồng cầu D0 (4,0 ±

0,5), D7 (3,9 ± 0,5); bạch cầu D0 (7.249 ± 2.710), D7 (7.648 ± 2.011) .

- Sinh hóa máu: giá trị SGOT: D0 (31 ± 11), D7 (34 ± 13); SGPT: D0 (28 ±

8), D7 (34 ± 13); Bilirubin TP: D0 (1.0 ± 0.34), D7 (0.72 ± 0.19); Bilirubin

TT: D0 (0.26 ± 0.14), D7 (0.18 ± 0.02); Creatinine: D0 (1.0 ± 0.2), D7.

2.2. Tác dụng không mong muốn của các phác ñồ ñiều trị:

- Artesunte ñơn trị liệu ñược ghi nhận: chóng mặt (3,85%), chán ăn

(1,92%), buồn nôn (3,85%), nôn (7,69%), ñau bụng (1,92%) và tiêu chảy

(1,92%);

- Phối hợp thuốc Dihydroartemisinine + Piperaquine (Artekin) ñược ghi

nhận: chóng mặt (5,9%), chán ăn (2,0%), buồn nôn (5,9%), nôn (9,8%) và

ñau bụng (2%).

- Các tác dụng không mong muốn này chỉ xuất hiện thoáng qua và tự hết

sau khi dùng thuốc, không cần can thiệp bằng y tế trong quá trình ñiều trị.

KIẾN NGHỊ

1. Sử dụng các sản phẩm phối hợp thuốc có gốc Artemisinine (ACTs) thay thế

cho Artesunte ñơn trị liệu.

2. Sử dụng các thuốc chống sốt rét có hiệu lực cao phải ñi ñôi với quản lý

bệnh nhân ñể hạn chế sự phát triển kháng thuốc của P.falciparum.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

TIẾNG VIỆT

1. Bộ Y tế (2007), Hướng dẫn chẩn ñoán và ñiều trị bệnh sốt rét. 2007,

tr.11-28.

2. Bùi Đại (2000), Ký sinh trùng sốt rét kháng thuốc. Bệnh sốt rét-Bệnh

học, Lâm sàng và ñiều trị. Nxb y học, 2000, tr.44-77

3. Trần Tịnh Hiền và CS (2003), Thử nghiệm lâm sàng sốt rét ngẫu

nhiên về Dihydroartemisinin-Piperaquin, thuốc phối hợp chống sốt rét

ña kháng thuốc ở Việt Nam. Tạp chí PCSR và các bệnh ký sinh trùng,

số 3, 2003.

4. Nguyễn Mai Hương, Trần Quốc Toàn, Lê Kim Liên và CS (2006),

Giám sát hiệu lực ñiều trị của Artesunate trên bệnh nhân sốt rét

P.falciparum chưa biến chứng và sự nhạy cảm của P.falciparum với

Artemisinine in vitro ở Nông trường 1-Công ty Cao su Phú Riềng, tỉnh

Bình Phước. KYCTNCKH Viện Sốt rét KST-CT TƯ, 2001-2005.

tr.135-143.

5. Đoàn Hạnh Nhân, Nông Thị Tiến, Trương Văn Như, Nguyễn Văn

Hường, Trịnh Ngọc Hải, Đinh Xuân Hương, Đỗ Mạnh Hà, Lê

Minh Đạo và CTV (2006), Thử nghiệm tiền lâm sàng của thuốc phối

hợp Dihydroartemisinine-piperaquine sản xuất tại Việt Nam.

KYCTNCKH Viện Sốt rét KST-CT TƯ, 2001-2005. tr 135-143.

6. Đoàn Hạnh Nhân, Lê Đình Công, Nông Thị Tiến, Nguyễn Văn

Hường và CS (2006), Đánh giá hiệu lực và tính an toàn của thuốc

Coartem với liều uống 3 ngày trên bệnh nhân sốt rét nhiễm

P.falciparum chưa biến chứng. KYCTNCKH Viện Sốt rét KST-CT

TƯ, 2001-2005. tr. 153-160.

7. Đoàn Hạnh Nhân, Trần Tịnh Hiền và CS (2006), Kết quả nghiên

cứu về thuốc phối hợp Dihydroartemisinine-Piperaquine ñiều trị sốt rét

ở Việt Nam. KYCTNCKH Viện Sốt rét KST-CT TƯ, 2001-2005. tr.

144-152.

8. Đoàn Hanh Nhân, Nguyễn Văn Hường, Đoàn Hạnh Nguyên,

Nguyễn Văn Năm và CS (2006), Đánh giá hậu thị trường thuốc CV-8

ñiều trị sốt rét tại tỉnh Bình Thuận. KYCTNCKH Viện Sốt rét KST-CT

TƯ, 2001-2005.

9. Vũ Thị Phan, Trịnh Kim Ảnh, Nguyễn Thị Như Mai, Nguyễn Văn

Kim (1979), P.falciparum kháng chloroquine và biện pháp giải quyết ở

Việt nam. Kỷ yếu công trình NCKH Viện Sốt rét-KST-CT.1980. tr.5-

15.

10. Đặng Văn Phúc, Triệu Nguyên Trung và CS (2005). Đánh giá

KSTSR kháng thuốc và hiệu lực phác ñồ ñiều trị tại hai ñiểm sốt rét lưu

hành nặng ở miền Trung-Tây Nguyên, 2003-2004. KYCTNCKH Viện

Sốt rét-KST-CT Quy Nhơn, 2001-2006. tr.165-164.

11. Triệu Nguyên Trung (1993), Nghiên cứu biện pháp ñiều trị ñặt hiệu

P.falciparum kháng thuốc ở một số vùng sốt rét ven biển miền Trung

,Việt Nam. Tóm tắt luận án PTS khoa học Y dược (1993). Đại học Y

Hà Nội.

12. Triệu Nguyên Trung, Huỳnh Hồng Quang và CS(2007), Đánh giá

ñáp ứng của ký sinh trùng sốt rét Plasmodium falciparum với

chloroquine, artesunate, Artequick, CV8 và quinine trên bệnh nhân sốt

rét P.falciparum tại hai ñiểm sốt rét lưu hành nặng thuộc khu vực miền

Trung-Tây Nguyên. Đề tài NCKH & CN cấp Bộ nghiệm thu năm 2007.

13. Triệu Nguyên Trung, Nguyễn Ngọc San và CS (1995), Hiệu lực

Artemisinine và Artesunate trong ñiều trị sốt rét do P.falciparum tại

khu vực miền Trung-Tây Nguyên. KYCTNCKH Viện Sốt rét KST-CT

TƯ. 1991-1996. tr.122-131.

14. Triệu Nguyên Trung, Nguyễn Ngọc San, Đặng Văn Phúc, Nguyễn

Quốc Típ, Huỳnh Hồng Quang và CS (2000), Diễn biến ký sinh

trùng sốt rét kháng thuốc và hiệu lực các phác ñồ ñiều trị ở khu vực

miền Trung- Tây Nguyên, 1996-2000. KYCTNCKH Viện Sốt rét KST-

CT Quy Nhơn, 1996-2000. tr. 47-58

15. Triệu Nguyên Trung, Đặng Văn Phúc, Nguyễn Tấn Thoa và CS

(2006), Nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ñánh giá hiệu lực thuốc phối

hợp Dihydroartemisinine + Piperaquine (ARTEKIN) và Artemisinine +

Piperaquine (ARTEQUICK) trong ñiều trị sốt rét do Plasmodium

falciparum chưa biến chứng tại Việt Nam. KYCTNCKH Viện Sốt rét-

KST-CT Quy Nhơn, 2001-2006. tr. 166-175.

16. Triệu Nguyên Trung, Đặng Văn Phúc, Nguyễn Tấn Thoa và CS

(2007), Thử nghiệm lâm sàng viên nang mềm artemisinine ñặt hậu môn

trong ñiều trị bệnh nhân sốt rét P.falciparum chưa biến chứng.

KYCTNCKH Viện Sốt rét-KST-CT Quy Nhơn, 2001-2006. tr.203-210.

TIẾNG ANH

17. Cortese JF, Caraballo A et al. (2002), Origin and dissemination of

Plasmodium falciparum drug-resistance mutations in South America. J

Infect Dis; 186:999-1006.

18. Cisse B, Sokhna C, Boulanger D, et al. (2006), Seasonal intermittent

preventive treatment with artesunate and sulfadoxine-pyrimethamine

for prevention of malaria in Senegalese children: a randomised,

placebo-controlled, double-blind trial. Lancet; 367:659-667.

19. Declaration of Helsinki, Ethical principles for medical research

involving human subjects.

20. Djimde A, Doumbo OK, Cortese JF, et al. (2001), A molecular

marker for chloroquine-resistant falciparum malaria. N Engl J Med;

344:257-263.

21. Gilles H.M. & D.A, Warrell, Brure-Chwattts, Essential Malariology,

Third edition 1993.

22. Krongthong Thimasarn (2003), Malaria drug resistance. Narrative

part of the Maps and Graphs on Mekong drug resistance. Roll Back

Malaria, pp 1-4

23. Kublin JG, Cortese JF, Njunju EM, et al. (2003), Reemergence of

chloroquine-sensitive Plasmodium falciparum malaria after cessation

of chloroquine use in Malawi. J Infect Dis 87:1870-1875.

24. Laufer MK, Plowe CV (2004), Withdrawing antimalarial drugs:

impact on parasite resistance and implications for malaria treatment

policies. Drug Resist Updat;7:279-288.

25. Li Guoqiao et al. (2005), Artequick-a new generation of artemisinine

combination. http://www.artepharm.com/product.

26. Liu DQ, Liu RJ, Ren DX, et al. (1995), Changes in the resistance of

Plasmodium falciparum to chloroquine in Hainan, China. Bull. World

Health Organ. 1995;73:483-486.

27. Mita T, Kaneko A, Lum JK et al. (2006), Recovery of chloroquine

sensitivity and low prevalence of the Plasmodium falciparum

chloroquine resistance transporter gene mutation K76T following the

discontinuance of chloroquine use in Malawi. Am J Trop Med Hyg;

68:413-415.

28. Mulindwahz et al. (2002), Resistance patterns of Plasmodium

falciparum malaria to chloroquine in Kampala, Uganda. East African medical journal. ISSN 0012-835X vol. 79, no3, pp. 115-119.

29. Norbert g. Schwarz et al. (2005), 5-day nonobserved artesunate

monotherapy for treating uncomplicated falciparum malaria in young

Gabonese children. The American Society of Tropical medicine and

hygiene.

30. Piero L. Olliaro et al. (2004), Antimalarial compounds: from bench to

bedside. The Journal of Experimental Biology 206, 3753-3759.

31. Rehwagen C (2006), WHO ultimatum on artemisinin monotherapy is

showing results. BMJ; 332: 1176.

32. Rowena E. Martin et al. (2004), The malaria parasite's chloroquine

resistance transporter is a member of the drug/ metabolite transporter

superfamily. Molecular Biology and Evolution 2004 21(10):1938-1949.

33. T.N.Trung, H.H.Quang, David T.M.E et al. (2001), Treatment of

falciparum malaria in Vietnamese children: the need for combination

therapy and optimised dosage regimes. Anals. of paediatrics tropical

medicine, University of Western Australia, p 2-7.

34. Wellems TE, Plowe CV (2001), Chloroquine-resistant malaria. J

Infect Dis; 184:770-776.

35. Wang X, Mu J, Li G, et al. (2005), Decreased prevalence of the

Plasmodium falciparum chloroquine resistance transporter 76T marker

associated with cessation of chloroquine use against P. falciparum

malaria in Hainan, People's Republic of China. Am J Trop Med

Hyg;72:410-414.

36. WHO (2006), Falciparum malaria treatment. WHO guidelines of

treatment for malaria pp.126-146

37. WHO (2006), The threat of resistance to artemisinine derivatives.

WHO briefing on malaria treatment guidelines and Artemisinine

monotherapies, Geneva, 19 April, 2006. pp.13-17.

38. WHO (2007), In vivo and in vitro Excelsheet form_Data entry.

PHỤ LỤC 1:

PHIẾU THEO DÕI BỆNH NHÂN

Mã ngẫu nhiên:

Số nghiên cứu :

Họ và tên :…………………………………… Tuổi:

Giới: Nam Nữ Cân nặng (kg):

Chiều cao (cm):

Ngày nhận nghiên cứu (ngày/tháng/năm): / /

Địa chỉ: xã: ………………………, huyện:……………………tỉnh:…………….

Tiền sử sốt rét: lần ñầu Có Không , số lần sốt rét trong 2 năm.

Sống trong vùng sốt rét _______ năm ____ tháng.

Số ngày có sốt: ______ ngày

Uống thuốc ñiều trị:

Loại thuốc:

8 h

24 h

48 h

Ngày Giờ Liều lượng Chữ ký

Nhiệt ñộ nách

8 h

16 h

24 h

32 h

40 h

48 h

56 h

64 h

72 h

Giờ T (0C) Sign.

Ký sinh trùng sốt rét

Thể vô tính P.f/200WBC, PFG/1000WBC,

PFG negative in 200 fields

0 ( / )

1 ( / )

2 ( / )

3 ( / )

5 7 14 21

am pm am pm

am pm

Ngày (date) Giờ PFR PFG Chữ ký

Huyết học

Ngày Date RBC HCT (%)

WBC L

mil/µl

103/µl

dd/m m

0 7

Tóm tắt ca bệnh

S RI RII RIII

PFR/µl PFG/µl PCT(h) PGCT(d) FCT(h) Efficacy evaluation Side effects Chữ ký của ñiều tra viên _________ Ngày/tháng/năm /_/_

Phụ lục 2:

ĐẶC ĐIỂM SỐT RÉT NẶNG & SỐT RÉT ÁC TÍNH

Một số dấu chứng toàn thân nặng của sốt rét nặng ở trẻ em

- Không có khả năng uống hoặc ăn.

- Nôn mửa lặp lại nhiều lần

- Có tiền sử co giật mới ñây

- Tri giác u ám hoặc mất ý thức.

- Không có khả năng ngồi hoặc ñứng

Một số ñặc ñiểm lâm sàng nặng do sốt rét P. falciparum ở người lớn và trẻ em

GT tiên lượng

Trẻ em

Người lớn

Tần suấta Trẻ em Người lớn

+++ ++ + + + + + +++ +

+++ +++ +++ +++ + +/– +/– + +/–

Kiệt sức Giảm ý thức, tri giác Suy hô hấp Co giật xuất hiện liên tục Suy tuần hoàn Phù phổi cấp (X-quang) Chảy máu bất thường Vàng da Haemoglobin niệu

Đặc ñiểm lâm sàng (?)b + +++ ++ +++ +++ ++ + +

+ +++ +++ + +++ +++ +++ ++ +

Các xét nghiệm cận lâm sàng

+ ++ ++ ++ + +++

+++ +++ +++ +++ ++ +

Thiếu máu nặng Hạ ñường huyết Nhiễm toan Tăng lactate máu Tăng ký sinh trùng trong máu Suy thận

+ +++ +++ +++ ++ ++

+ +++ +++ +++ +/– ++

a Theo ñánh giá từ + ñến +++; +/– chỉ ra tần suất xuất hiện triệu chứng . b Không có dữ liệu.

Phụ lục 3:

PHIẾU CHẤP THUẬN TÌNH NGUYỆN

Tôi tên là: .............................................................. hiện ñang cư trú ở làng/

thôn……………………huyện…………….tỉnh………………Sau khi tôi ñược các

bác sĩ của nhóm nghiên cứu mô tả về hiệu quả và tác dụng phụ của loại thuốc

(…………………………………………………..) ñiều trị cho bệnh nhân sốt rét,

cũng như về quyền lợi và nghĩa vụ của những người tình nguyện tham gia nghiên

cứu này. Tôi ñã hiểu rõ về những ñiều tôi/ con tôi sẽ tham gia trong nghiên cứu. tôi/

con tôi sẽ ñược khám bệnh , ñiều trị và xét nghiệm về ký sinh trùng sốt rét trong

thời gian tôi/ con tôi tham gia nghiên cứu. tôi có thể gỏi bất cứ ñiều gì ñối với các

bác sỹ hoặc các cán bộ khác trong ñoàn nghiên cứu liên quan ñến bệnh và loại thuốc

tôi/ hoặc con tôi ñược ñiều trị .

Tôi/ con tôi tình nguyện tham gia nghiên cứu này. Nếu tôi/ con tôi không

muốn tiếp tục thì tôi/ hoặc con tôi có thể rút khỏi nghiên cứu bất cứ lúc nào.

Ngày……..tháng ……..năm 200

Chữ ký, họ tên của cán bộ nghiên cứu Chữ ký, họ tên bệnh nhân (Hoặc cha mẹ bệnh nhân)

Chữ ký, họ và tên của người làm chứng

Phụ lục 4:

BẢN MÔ TẢ QUYỀN LỢI VÀ NGHĨA VỤ

ĐỐI VỚI ĐỐI TƯỢNG THAM GIA NGHIÊN CỨU

Khi tiến hành nghiên cứu, những bệnh nhân ñủ ñiều kiện tiêu chuẩn sẽ ñược

các bác sĩ trưởng nhóm nghiên cứu giải thích kỹ về quyền lợi và nghĩa vụ của bệnh

nhân mắc sốt rét tham gia nghiên cứu. Bệnh nhân ñó chỉ ñược ñưa vào nghiên cứu

nếu họ tình nguyện và cam kết tham gia nghiên cứu. Họ sẽ ñược khám bệnh, cặp

nhiệt ñộ, lập phiếu theo dõi, lấy lam máu làm xét nghiệm, uống thuốc của nghiên

cứu ñề ra (thuốc sốt rét và một số thuốc bổ trợ khác) theo ñúng quy trình trong ñề

cương nghiên cứu. tất cả chi phí ñiều trị (thuốc sốt rét, thuốc ñiều trị triệu chứng,

vitamin, các xét nghiệm,…) trong suốt thời gian nghiên cứu ñều ñược miễn phí. Họ

ñược khám bệnh kỹ, ñược bác sĩ trực tiếp cho uống thuốc, ñược theo dõi sát trong

thời gian nghiên cứu, ñược giải thích chu ñáo, ñược quyền rút khỏi nghiên cứu bất

cứ lúc nào nếu họ không muốn hợp tác. Đồng thời, mỗi ngày lấy lam máu làm xét

nghiệm, ñếm ký sinh trùng sốt rét, họ ñược bồi dưỡng thù lao, tương ñương trị giá

0,5kg ñường kính trắng.

Thực tế nhóm nghiên cứu muốn giá trị thù lao này cao hơn nữa, nhưng do

kinh phí ñề tài hạn hẹp nên nhóm nghiên cứu chưa thể ñáp ứng ñược. Về phần nghĩa

vụ, họ sẽ phải ñến khám bệnh, uống thuốc và làm xét nghiệm theo ñúng lịch hẹn mà

cán bộ nghiên cứu ñã hướng dẫn, cũng như trả lời trung thực các câu hỏi mà thầy

thuốc hoặc cán bộ nghiên cứu hỏi khi theo dõi các tác dụng phụ trên lâm sàng (nếu

có) ñối với loại thuốc nghiên cứu này.

Ngày …..tháng ……năm ……

Cán bộ thực hiện

Phụ lục 5:

BẢN CAM KẾT CHẤP THUẬN VÀ THỰC HIỆN THEO ĐÚNG

CÁC NGUYÊN TẮC VỀ ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU

Chủ nhiệm ñề tài là người chịu trách nhiệm cao nhất trong suốt quá trình

thực hiện nghiên cứu. trưởng mỗi nhóm nghiên cứu có trách nhiệm giải thích rõ

ràng và ñầy ñủ những vấn ñề mà bệnh nhân nghiên cứu hỏi liên quan ñến thuốc

nghiên cứu, liên quan ñến quyền lợi và nghĩa vụ của họ. Tất cả thành viên trong

nhóm nghiên cứu ñều hiểu rằng thử nghiệm in vivo là một nghiên cứu ñặc biệt, cần

phải hết sức thận trọng và nghiêm túc vì nó ñược nghiên cứu trực tiếp trên con

người, hơn thế nữa ñây là người bệnh sốt rét. Nhóm nghiên cứu hết sức trân trọng

và cảm ơn những bệnh nhân sốt rét, những người ñã tình nguyện tham gia trong

nghiên cứu khoa học này. Các thành viên trong nhóm nghiên cứu luôn nêu cao tinh

thần phục vụ bệnh nhân nghiên cứu: tận tình, chu ñáo, niềm nở, lắng nghe mọi ñiều

than phiền từ phía người bệnh và sẵn sàng chia sẻ với họ nếu có thể. Trước khi tiến

hành nghiên cứu, trưởng nhóm nghiên cứu phải giải thích kỹ về quyền lợi và nghĩa

vụ của những bệnh nhân ñể họ hiểu và lựa chọn một cách hoàn toàn tự nguyện.

Điều hết sức quan trọng là không ñược và không bao giờ ép buộc bệnh nhân

phải tham gia vào nghiên cứu khoa học này. Những bệnh nhân ñược nghiên cứu,

hoàn toàn là bệnh nhân tình nguyện hợp tác nghiên cứu, nếu khi ñang nghiên cứu vì

bất cứ lý do nào ñó mà họ muốn rút khỏi nghiên cứu, thì nhóm nghiên cứu phải

hoàn toàn tôn trọng ý nguyện ñó. Đối với những bệnh nhân bị sốt rét mà không ñủ

ñiều kiện ñể ñưa vào nghiên cứu cũng sẽ ñược ñiều trị theo ñúng phác ñồ quy ñịnh

của Bộ Y tế.

Nhóm nghiên cứu cam kết thực hiện theo ñúng các nguyên tắc ñạo ñức trong

nghiên cứu, theo ñúng ñề cương nghiên cứu khoa học ñã ñược hội ñồng y ñức trong

nghiên cứu y sinh học bộ y tế duyệt.

Ngày …..tháng……năm ......

Cán bộ thực hiện

Phụ lục 6:

DANH SÁCH CÁN BỘ THAM GIA THỰC HIỆN LUẬN VĂN

1. Tên ñề tài: Đánh giá hiệu lực của Artesunate và thuốc phối hợp

Dihydroartemisinine + Piperaquine trong ñiều trị sốt rét do P.falciparum chưa

biến chứng tại vùng sốt rét kháng thuốc.

2. Thời gian thực hiện: từ tháng 7/2008-10/2009

3. Người hướng dẫn: TS. Triệu Nguyên Trung

4. Người thực hiện chính: BS. Trần Tuấn Bạch Vân

5. Danh sách tác giả:

STT

Học vị, học hàm, Họ và tên

Chữ ký

BS. Trần Tuấn Bạch Vân

TS. BS. Triệu Nguyên Trung

ThS. BS. Huỳnh Hồng Quang

ThS. Ngô Thị Hương

CN. Nguyễn Tấn Thoa

Cơ quan phối hợp

Trường Đại học Tây Nguyên

Viện Sốt rét-Ký sinh trùng-Côn trùng Quy Nhơn

….