Báo cáo khóa luận tốt nghiệp: Tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng 1,3,4- oxadiazole là dẫn xuất của acid salicylic

TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP. HỒ CHÍ MINH

KHOA HÓA HỌC 

BÁO CÁO KHÓA LUẬN

TỐT NGHIỆP

ĐỀ TÀI

TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT

CHỨA DỊ VÒNG 1,3,4-OXADIAZOLE

LÀ DẪN XUẤT CỦA ACID SALICYLIC

SVTT: Trương Ngọc Anh Luân

MSSV: K38.106.070

GVHD: PGS.TS Nguyễn Tiến Công

TP. Hồ Chí Minh, tháng 5 năm 2016

LỜI CẢM ƠN

“Không thầy đố mày làm nên”

Đây là điều mà em luôn nghĩ đến sau khi khóa luận này được hoàn thành! Giá trị

của đề tài là một phần công lao và sự giúp đỡ tận tình mà thầy cô đã hết lòng truyền dạy

cho em trong suốt 4 năm qua. Nhân dịp này em xin được gửi lời cảm ơn chân thành nhất

đến:

Quý thầy cô trong ban chủ nhiệm khoa Hóa trường ĐHSP TP. HCM.

Quý thầy cô ở tổ bộ môn Hóa Hữu Cơ.

Cùng toàn thể thầy cô ở trường ĐHSP TP. HCM.

Đặc biệt thầy Nguyễn Tiến Công, người đã hướng dẫn em hoàn thành khóa luận

này. Trong thời gian tiến hành nghiên cứu nếu không có sự chỉ bảo tận tình của thầy từ

việc tìm tư liệu đến những lúc sửa chữa, bổ sung, động viên khích lệ tinh thần cho chúng

em thì đề tài đã không được hoàn thành như ngày hôm nay. Nhân dịp này em xin trân

trọng gửi đến thầy lời cảm ơn sâu sắc nhất.

Xin cảm ơn các anh/chị/bạn/em phòng Tổng hợp hữu cơ đã quan tâm, động viên

và giúp đỡ cho khóa luận được thành công.

Do kiến thức và kinh nghiệm còn hạn chế nên khóa luận không tránh khỏi những

thiếu sót. Vì vậy em xin ghi nhận và biết ơn những ý kiến đóng góp quý báu từ quí Thầy,

Cô và các bạn để đề tài được hoàn thiện và có ý nghĩa hơn.

Kính chúc quý thầy cô, các bạn và những người thân của em lời chúc sức khỏe, lời

cảm ơn chân thành nhất!

Trân trọng!

MỤC LỤC LỜI MỞ ĐẦU .................................................................................................................... 1

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN ............................................................................................. 3

1.1. Đại cương về acid salicylic và dẫn xuất ................................................................. 3

1.1.1. Cấu tạo ............................................................................................................... 3

1.1.2. Điều chế ............................................................................................................. 3

1.1.3. Một số phản ứng chuyển hóa từ acid salicylic và ứng dụng ............................. 4

1.2. Giới thiệu về dị vòng 1,3,4-oxadiazole và dẫn xuất 5-aryl-2-amino-1,3,4-

oxadiazole. ..................................................................................................................... 11

1.2.1. Đặc điểm cấu trúc ............................................................................................ 11

1.2.2. Một số phương pháp tổng hợp dị vòng 1,3,4-oxadiazole và dẫn xuất 5-aryl-

1,3,4-oxadiazole-2-thiol. ........................................................................................... 12

1.2.3. Tổng hợp các hợp chất 2-amino-1,3,4-oxadiazole. ......................................... 15

1.2.4. Tổng hợp các hợp chất 1,3,4-oxadiazole-2-thiol ............................................. 17

CHƯƠNG 2. THỰC NGHIỆM ...................................................................................... 21

2.1. Sơ đồ tổng hợp ....................................................................................................... 21

2.2. Thực nghiệm .......................................................................................................... 21

2.2.1. Tổng hợp methyl salicylate (2) ........................................................................ 21

2.2.2. Tổng hợp methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate (3) ............................................ 22

2.2.3. Tổng hợp 2-hydroxy-5-iodobenzohydrazide (4) ............................................. 23

2.2.4. Tổng hợp 5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (5) ............... 24

2.2.5. Tổng hợp của một số amine chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazole (6a-b) ................ 25

2.3. Xác định cấu trúc và một số tính chất vật lý ........................................................ 26

2.3.1. Xác định nhiệt độ nóng chảy ........................................................................... 26

2.3.2. Phổ hồng ngoại (IR) ........................................................................................ 26

2.3.3. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR, 13C-NMR và 2D NMR) ................... 26

CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN .................................................................. 27

3.1. Tổng hợp methyl salicylate (2) .............................................................................. 27

3.2. Tổng hợp methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate (3) .................................................. 28

3.2.1. Cơ chế phản ứng .............................................................................................. 28

3.2.2. Phân tích cấu trúc ............................................................................................ 29

3.3. Tổng hợp 2-hydroxy-5-iodobenzohydrazide (4) ................................................... 31

3.3.1. Cơ chế phản ứng .............................................................................................. 31

3.3.2. Phân tích cấu trúc ............................................................................................ 32

3.4. Tổng hợp 5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (5) ..................... 33

3.4.1. Cơ chế phản ứng .............................................................................................. 33

3.4.2. Phân tích cấu trúc ............................................................................................ 34

3.5. Tổng hợp các hợp chất N-aryl-5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-

amine (6a-b) ................................................................................................................. 38

3.5.1. Cơ chế phản ứng .............................................................................................. 38

3.5.2. Phân tích cấu trúc ............................................................................................ 40

CHƯƠNG 4. KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT ..................................................................... 49

4.1. Kết luận .................................................................................................................. 49

4.2. Đề xuất ................................................................................................................... 49

TÀI LIỆU THAM KHẢO ............................................................................................... 50

PHỤ LỤC ......................................................................................................................... 56

LỜI MỞ ĐẦU

Lí do chọn đề tài . I.

Ngày nay, hóa học nói chung và hóa học hữu cơ nói riêng đóng một vai trò vô cùng

quan trọng trong đời sống và sản xuất. Các kết quả nghiên cứu của hóa học hữu cơ được

ứng dụng rộng rãi trong nhiều lĩnh vực nghiên cứu khác như hóa sinh, hóa dược, mỹ

phẩm, phân bón… Trong đó tổng hợp hữu cơ chiếm một vị trí rất quan trọng trong ngành

hóa học hữu cơ. Từ các chất tổng hợp được, con người đã ứng dụng làm thuốc chữa bệnh,

phân bón cho cây trồng, thuốc diệt trừ sâu bệnh cho vật nuôi và cây trồng…

Acid salicylic và một số dẫn xuất của nó đã từ lâu được biết tới như là những hợp chất

có khả năng giảm đau, hạ sốt, …: Aspirin có tác dụng hạ sốt, Ethenzamide có tác dụng

giảm đau, chống viêm. Một số nghiên cứu gần đây cho thấy dẫn xuất của acid salicylic có

khả năng kháng vi sinh vật khá tốt [1-2]. Đặc biệt các dẫn chất của iodosalicylanilide có

tác dụng kháng khuẩn mạnh trên nhiều chủng như Streptococus, S.aureus,... (tác dụng

yếu hơn đối với E.Coli và Pseudomonas aeruginosae) [3].

Bên cạnh đó trong những năm gần đây, hóa học dị vòng ngày càng phát triển mạnh

mẽ. Người ta quan tâm đến các dị vòng không chỉ về những tính chất lí hóa học đặc biệt

mà còn về những ứng dụng quan trọng của chúng trong thực tiễn. Trong đó hóa học các

hợp chất aryl-1,3,4-oxadiazole là lĩnh vực rất phát triển của hóa học hữu cơ, nhờ có phổ

hoạt tính sinh học rất rộng, các dẫn xuất aryl-1,3,4-oxadiazol có thể được dùng trong y

học để diệt khuẩn, chống nấm mốc, làm thuốc giảm đau, kháng viêm và gần đây đang

được nghiên cứu để thay thế các thuốc có gốc nucleozide ức chế sự phát triển của khối u

và virus HIV giai đoạn I [4-6]. Một vài công trình gần đây đã đề cập đến việc tổng hợp

các dẫn xuất của acid 5-iodosalicylic [9-10]. Tuy nhiên, các hợp chất chứa dị vòng 1,3,4-

oxadiazole là dẫn xuất của acid 5-iodosalicylic còn chưa thấy được đề cập đến.

Chính vì những tính năng hữu ích của axit salicylic và hợp chất aryl-1,3,4-

oxadiazone mà chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài : ‘’Tổng hợp một số hợp chất chứa

dị vòng 1,3,4-oxadiazole là dẫn xuất của acid salicylic’’

II. Mục tiêu nghiên cứu

Tổng quan tài liệu về dẫn xuất của acid salicylic và các hợp chất chứa dị vòng -

1,3,4-oxadiazole.

Nghiên cứu quy trình chuyển hóa acid salicylic và tổng hợp các amine có chứa -

dị vòng 1,3,4-oxadiazole.

Thực nghiệm tổng hợp một số hợp chất -

Nghiên cứu cấu trúc của các chất tổng hợp được qua các phương pháp vật lí hiện đại như phổ IR, MS, 1H-NMR, 13C-NMR, 2D NMR.

III. Phương pháp nghiên cứu

Tổng hợp các tài liệu trong và ngoài nước có liên quan. -

Tổng hợp bằng phương pháp đã biết có cải tiến cho phù hợp với Phòng thí -

nghiệm Hóa hữu cơ, Khoa Hóa Học, Trường Đại học Sư phạm TP Hồ Chí

Minh.

Tinh chế các chất bằng phương pháp: chưng cất, kết tinh… Sử dụng các phương pháp phổ IR, MS, 1H-NMR, 13C-NMR, 2D NMR để -

nghiên cứu cấu trúc.

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN

1.1. Đại cương về acid salicylic và dẫn xuất

1.1.1. Cấu tạo

Acid salicylic được chiết xuất từ cây liễu, là một chất được sử dụng rộng rãi trong

tổng hợp hữu cơ. Ngoài ra nó cũng được cô lập từ thân cây thảo mộc (cây trân châu mai

ulmaria) bởi các nhà nghiên cứu của Đức năm 1839 [11].

Acid salicylic hay acid 2-hydroxybenzoic có công thức phân tử C7H6O3 ứng với

công thức cấu tạo được biểu diễn như ở hình dưới đây:

Acid salicylic tồn tại ở dạng tinh thể hình kim, không màu, óng ánh, không mùi, vị

chua hơi ngọt, nóng chảy ở 159,0°C [12].

Acid salicylic khó tan trong nước (0,2 g/100 ml H2O ở 20°C), nhưng tan tốt trong

ethanol, methanol, ether và chloroform [13].

1.1.2. Điều chế

Natri salicylate được điều chế bằng cách xử lý natri phenolate với khí carbonic ở áp suất cao (100 atm) và nhiệt độ cao (3900K) - phương pháp Kolbe-Schmitt. Sau đó thực

ONa

COOH

COONa

H2SO4

CO2 NaOH

hiện quá trình acid hóa muối này với acid sulfuric sẽ thu được acid salicylic :

Acid salicylic cũng có thể được điều chế bằng cách thủy phân Aspirin (acid

acetylsalicylic) hay methyl salicylate (dầu Wintergreen) với một acid mạnh: [14]

COOH

OCOCH3

H2O

CH3COOH

COOH

COOCH3

CH3OH

H2O

1.1.3. Một số phản ứng chuyển hóa từ acid salicylic và ứng dụng

Do trong cấu tạo của acid salicylic chứa các nhóm OH, COOH và vòng thơm nên

acid salicylic có thể tham gia vào một số phản ứng hóa học tiêu biểu như sau:

a. Phản ứng của nhóm OH

Theo tài liệu [15], nhóm OH trong phân tử acid salicylic có những tính chất tương tự

như nhóm OH trong phenol và có thể tham gia phản ứng với diazometan, phản ứng với

COOH

ONa

OCH3

NaI

CH3I

RX, (RO)2SO2,…trong môi trường kiềm (với R là gốc hydrocarbon) theo cơ chế SN2:

(1)

COOH

ONa

OCH3

+ CH3OSO2ONa

(CH3O)2SO2

COOH

OCH3

Eter

+ N2

CH2N2

Một trong những phản ứng quan trọng ở nhóm OH là phản ứng tạo ester. Đây là

phản ứng có khá nhiều ứng dụng trong thực tế như để tổng hợp Aspirin,... Nếu cho nhóm

OH trong phân tử acid salicylic tác dụng trực tiếp với acid carboxylic thì hiệu suất rất

thấp nên người ta thường dùng chloride acid hoặc anhydride acid trong môi trường kiềm

hoặc pyridine thay cho acid carboxylic (phương pháp Sotten-Baoman). Dưới đây là các

COOH

OCOCH3

Pyridine

+ HCl

CH3COCl

phản ứng tổng hợp Aspirin (2) theo phương pháp này:

(2)

COOH

OCOCH3

Pyridine

+ CH3COOH

(CH3CO)2O

(2)

b. Phản ứng của nhóm COOH

Cũng theo tài liệu [15], nhóm carboxylic (COOH) trong phân tử của acid salicylic

thể hiện đầy đủ tính chất của một acid carboxylic, chẳng hạn tác dụng với kim loại, oxit

kim loại, muối,... Nó còn có thể tham gia phản ứng nucleophile (AN) do có chứa nhóm

C=O như tác dụng với amin; phản ứng ester hóa (CH3OH, C2H5OH,...); phản ứng với

SOCl2, PCl5, PBr5 (với phản ứng này sẽ tạo ra sản phẩm thế OH trong nhóm COOH).

Dưới đây là một số phản ứng tiêu biểu:

COOH

CONH2

+ H2O

NH3

(3)

COOH

COOC2H5

Acid

+ H2O

C2H5OH

(4)

COCl

COOH

HCl

PCl5

+ POCl3

(5)

COCl

COOH

HCl

+ SO2

SOCl2

(6)

Mặc dù acid salicylic có hoạt tính giảm sốt khá tốt, song lại có tác dụng phụ là gây

cảm giác cồn cào ruột gan nên giá trị sử dụng bị giảm đáng kể. Vì thế, bằng cách thay thế

các nhóm OH hoặc COOH của acid salicylic người ta thu được các dẫn xuất có tác dụng

hạ sốt tốt và giảm đáng kể, thậm chí loại bỏ được tác dụng phụ nói trên. Ngoài các sản

COR

phẩm (3), (4), (5) có nhiều ứng dụng trong y học, người ta còn nhận thấy một số dẫn xuất

OC2H5

khác cũng có nhiều tác dụng giảm đau hạ sốt, chống viêm,... như: [16] CONH2

R= OH : Acid salicylic Ethenzamide

ONa: Natri salicylate

OCH3: Methyl salicylate

CH2CH2Cl

NHCOCH3: Salacetamide

Chlothenoxazin

(Valmorin)

c. Phản ứng của phần nhân thơm

Phản ứng thế vào nhân thơm của acid salicylic xảy ra theo cơ chế SEAr, có thể tạo

thành sản phẩm một hay nhiều lần thế; trong đó các nhóm thế thường gặp là NO2, I, Cl,

Br,…

Theo tác giả [17], các dẫn xuất nitrosalicylic có thể được tổng hợp bằng phản ứng

nitro hóa trực tiếp acid salicylic:

Nếu thực hiện phản ứng trong điều kiện nhiệt độ thấp (từ 40-600C) thì sẽ thu được

COOH

HNO3

H2O

H2SO4 40-60O C

dẫn xuất mononitro (6).

NO2 (6)

COOH

Fe + HCl

2H2O

6[H]

NO2

Sau đó tiến hành khử hoá nhóm NO2 để tạo thành dẫn xuất 5-amino (7):

NH2 (7)

Từ hợp chất (7), các tác giả [18] đã tổng hợp ra các dị vòng 1,2,4-triazole và 1,3,4-

COOH

OC2H5

C2H5OH H2SO4

H2N

thiadiazole theo sơ đồ sau:

(7)

1 .

2 .

r -

N C S

N H 2 N H 2

NH Ar

NH C

H2N N H 4

N a

O 4

N H 2 N H 2

N H

H2N

NH2

Ar = p-CH3C6H4, p-CH3OC6H4, p-ClC6H4

Theo tài liệu [19], các hợp chất 1,3,4-oxadiazole cũng có thể được tổng hợp từ (7)

theo sơ đồ chuyển hoá như sau:

(CH3CO)2O

COOH

OCH3

CH3OH H2SO4

H3COCHN

H2N

N H 2 N H 2

TMTD

NHNH2

H3COCHN

TMTD : Tetramethylthiuramdisunf ua

O2N

COOH

2 HNO3

2 H2O

H2SO4 80-90O C

Nitro hóa acid salicylic ở 80-900C sẽ thu được dẫn xuất dinitro (8):

NO2 (8)

Sản phẩm thu được trong phản ứng giữa (8) với các hợp chất nitroanilin có tác dụng

NO2

O2N

CONH

COOH

NH2

PCl3 120-125OC

NO2

kháng khuẩn và kháng nấm tốt [20]

(9)

Nếu thay nhóm NO2 bằng Br hay Cl cũng thu được các sản phẩm ngưng tụ tương tự

có tác dụng rất tốt trên các vi khuẩn Gram(+) và trên nhiều chủng nấm như

Streptococcus feacalis, S.aureus [20].

COOH

HCl

Cl2

AlCl3 toC

Cl (10)

COOH

HBr

Br2

AlBr3 toC

Br (11)

Hoạt tính kháng khuẩn của các dẫn chất iodosalicylanilide (13) cũng đã được khảo

sát. Kết quả cho thấy các hợp chất (13) có tác dụng kháng khuẩn mạnh trên nhiều chủng

như Streptococcus, S. aureus... và tác dụng yếu trên E.Coli và Pseudomonas

COOH

NaI

NaHCO3

H2O

CO2

aeruginosae [21].

I (12)

CONH

COOH

NH2

PCl3 120-125OC

(13)

Để thu được dẫn xuất monoiodo trong phản ứng iodo hóa acid salicylic, người ta

thực hiện phản ứng ở nhiệt độ thấp (từ 0-50C) [17]:

CH3

0-50C

NaClO

Các hợp chất thioure (14) được tạo thành trong phản ứng giữa các ester 4-

COOR

NH2

NH C NH S

aminosalicylate với 4-chlorophenylisothiocyanat:

(14)

R= CH3, C2H5, CH(CH3)2

Các hợp chất thioure này có hoạt tính mạnh trên vi khuẩn Gram(+) song có tác dụng

yếu hoặc không có tác dụng trên vi khuẩn Gram(-) và đã được sử dụng như là những

kháng sinh [22].

1.2. Giới thiệu về dị vòng 1,3,4-oxadiazole và dẫn xuất 5-aryl-2-amino-1,3,4-

oxadiazole.

1.2.1. Đặc điểm cấu trúc

Dị vòng 1,3,4-oxadiazole là dị vòng 5 cạnh chứa một nguyên tử oxygen và

hai nguyên nitrogen với công thức cấu tạo như s a u :

N

O

1,3,4-Oxadiazole là một phân tử khá bền nhiệt do các nguyên tố trong dị

vòng oxadiazole tương tác với nhau tạo thành hệ thơm. Dị vòng 1,3,4-oxadiazole đã

được báo cáo đầu tiên vào năm 1955 bởi 2 thí nghiệm độc lập [23].

Theo tài liệu [24], góc và độ dài liên kết của dị vòng 1,3,4-oxadiazole có các giá trị

như ở bảng 1.1.

Bảng 1.1 Độ dài liên kết và góc liên kết

a

4 N

3 N

E

A

e

b

D

B

5

2 C

d

c

O 1

Độ dài liên kết Góc Liên kết (pm) Góc liên kết (o)

A 139.9 A 105.6

B 129.7 B 113.4

C 134.8 C 102.0

D 134.8 D 113.4

E 129.7 E 105.6

5-aryl-2-amino-1,3,4-oxadiazole (15) là một trong những dẫn xuất của dị vòng

NH2

1,3,4-triazole có công thức cấu tạo:

O (15)

1.2.2. Một số phương pháp tổng hợp dị vòng 1,3,4-oxadiazole và dẫn xuất 5-aryl-2-

amino-1,3,4-oxadiazole-2-thiol.

Dị vòng 1,3,4-oxadiazole được điều chế lần đầu tiên vào năm 1965 bởi Ainsworth

OC2H5

+ C2H5OH

[23]. Tác giả đã nhiệt phân ethylformate hydrazine thu được 1,3,4-oxadiazole.

Zheng [25] đã sử dụng dẫn xuất acyl hóa của carbohydrazide đun hồi lưu với tác

nhân đóng vòng POCl3 (phosphorus oxychloride) để thu được các dẫn xuất 2,5-

COCl

NH2

THF, 00C

POCl3

disubstituted-1,3,4-oxadiazole.

(16)

Bằng phương pháp tương tự [25] nhưng các tác giả ở [26] lại sử dụng xúc tác

SOCl2 CHCl3, 20h

SOCl2 để làm tác nhân đóng vòng.

(17)

Vì SOCl2, POCl3 là một chất rất độc và dễ gây cháy nổ, chính vì vậy, đòi hỏi rất

ngặt nghèo về điều kiện phản ứng cũng như điều kiện về an toàn phòng thí nghiệm rất

khắt khe. Để hạn chế những nhược điểm này, Li và cộng sự [27] đã sử dụng silica

dicholorophosphate làm tác nhân đóng vòng. Đặc biệt, tác giả đã sử dụng phương pháp

O2SiOPOCl2 MW, 2 min

tổng hợp vi sóng làm giảm thời gian phản ứng chỉ còn 2 phút.

O (18)

Các dẫn xuất N-acyl hydrazone được tổng hợp bằng cách ngưng tụ carbohydrazide với aldehyde; sau đó, chúng được được đun hồi lưu với I2-K2CO3/DMSO ở 1000C để thu

NH2 + R'CHO

I2 - K2CO3 DMSO, 1000C

được các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazole [28].

O (19)

Cũng bằng phương pháp tương tự tài liệu [28], nhưng các tác giả ở tài liệu [29] đã

PhI(OAc)2 CH2Cl2

Ar'

sử dụng hệ xúc tác PhI(OAc)2 (iodobenzene diacetate) thay vì sử dụng I2 – K2CO3.

(20)

Khi đun các dẫn xuất N-acyl hydrazine với xúc tác chloramine T cũng thu được

chloramine T ethanol, 4h

các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazole với 2 nhóm thế ở vị trí 2 và 5 [30]:

(21)

Tương tự như [30] nhưng thay vì đun hồi lưu, các tác giả ở tài liệu [31] đã sử dụng

chloramine T

MW, 20-50 min

phương pháp vi sóng nhằm giảm thời gian phản ứng.

(22)

Thay vì phải sử dụng các sản phẩm trung gian như dẫn xuất N-acyl hydrazine

(hoặc acyl carbohydrazide), các tác giả ở tài liệu [32] đã cho acid carboxylic tác dụng

CDI

NH2

Ph3P, CBr4, CH2Cl2

trực tiếp với carbohydrazide, xúc tác CDI và triphenylphosphine.

O (23)

1.2.3. Tổng hợp các hợp chất 2-amino-1,3,4-oxadiazole.

Từ carbohydrazide phản ứng với tác nhân cyanobromide (CNBr)/CH3OH, các tác

NH2

CNBr CH3OH

giả [33] đã thu được dẫn xuất 5-aryl-2-amino-1,3,4-oxadiazole.

(24)

X= 2-Cl, 4-Cl

Theo tài liệu [33], các hợp chất (24) có khả năng kháng các loại vi khuẩn Gram

dương (S. aureus MTCC 96 and S. pyogenes MTCC 442) và Gram âm (E. coli MTCC

443 and P. aeruginosa MTCC 1688) tương đương với ampicillin. Đặc biệt, từ các hợp

chất (24), các tác giả đã tổng hợp một số dẫn xuất có hoạt tính mạnh hơn ampicillin từ 2

đến 5 lần.

Bằng cách chuyển hóa thành các arylidenehydrazinecarboxamide, sau đó oxi hóa

khép vòng với Br2 trong CH3COOH cũng thu được dẫn xuất 5-aryl-2-amino-1,3,4-

NH2

AcOH/AcONa

NH2

Br2/AcOH

oxadiazole [34].

(25)

Các tác giả ở tài liệu [35] đã thực hiện phản ứng giữa các dẫn xuất aryl chloride

acid với thiosemicarbazide, sản phẩm thu được sau đó được khử bằng 1,3-dibromo-5,5-

dimethylhydantoin.

NH2

NaOH, KI 1,3-dibromo-5,5- dimthylhydantoin

O (26)

Cũng là các dẫn xuất thiosermicarbazide nhưng sử dụng tác nhân đóng vòng

Dicyclohexylcarbondiimide (DCC) (hoặc HgO; hoặc I2/NaOH) để tổng hợp các dẫn xuất

R1NCS

R1 NH NH

NH2

1) SOCl2/CH3OH 2) NH2NH2

S I2/NaOH or DCC or HgO

NHR1

1,3,4-oxadiazole [36]:

O (27)

Cũng từ các hợp chất trung gian thiosermicarbazide nhưng thay vì sử dụng tác

nhân vòng hóa như tài liệu [36], các tác giả [37] đã sử dụng hệ tác nhân TsCl trong

R'NCS

NH NH

NH2

NHR'

TsCl - pyridine THF, 65-700C

tetrahydrofurane (THF) khi có mặt pyridine:

O (28)

Cũng là điều chế các dẫn xuất của 5-aryl-2-amino-1,2,4-oxadiazole nhưng thay vì

xuất phát từ các thiosemicarbazide như các tài liệu [36,37], Tao Fang và cộng sự [38] đã

sử dụng trực tiếp carbohydrazide (hoặc dẫn xuất acyl hóa của carbohydrazide) tác dụng

NHR

CH3

R-NC

Pd(OAc)2 toluene, 800C

với isocianide khi có mặt Pd(OAc)2 như là chất xúc tác.

O (29)

1.2.4. Tổng hợp các hợp chất 1,3,4-oxadiazole-2-thiol

Các hợp chất 5-aryl-1,3,4-oxadiazole-2-thiol (30) là một trong những dẫn xuất

quan trọng của dị vòng 1,3,4-oxadiazole đã được quan tâm nghiên cứu nhiều trong thời

gian gần đây. Một số nghiên cứu đã chứng tỏ rằng (30) có hiện tượng hỗ biến (tautomerization) thiol/thione. Bằng cách sử dụng phổ IR, 1H-NMR và 13C-NMR kết hợp

với các phương pháp hóa tính toán (computational chemistry) các tác giả [39] đã khẳng

định hiện tượng hỗ biến này diễn ra ở pha rắn, lỏng lẫn pha khí .

O (30)

Phương pháp phổ biến nhất để điều chế (30) là đun hồi lưu carbohydrazide với

1) CS2, KOH/C2H5OH

NH2

2) H+

CS2, KOH trong ethanol.

O (30)

O (31)

Bằng phương pháp này, rất nhiều dẫn xuất 5-aryl-1,3,4-oxadiazole-2-thiol có giá

O2N

trị đã được tổng hợp [40-49]

(34)

(33) R

(35)

(32) Cl

R = H, Cl, F

N N R = H, -CH3

R = H, CH3 R1 = SCH3, CH2CH(CH3)2

(38)

(36)

(37) Cl

R = 2-CF3, 2,3,4-tri-F, 2-F, 2,6-di-F, 2,6-di-Cl, 2-MeO, 2-Me, 2-Br, 2-Cl-6-F

(40)

(41)

(39)

Để giảm thời gian phản ứng Deepak Swarnkar và cộng sự đã sử dụng phương

NH2 CS2, KOH/C2H5OH

pháp vi sóng thay vì đun hồi lưu [50]

(42)

Tuy nhiên, một nhược điểm lớn của phương pháp này là carbon disulfide là một

tác nhân dễ gây cháy nổ, độc hại và gây ô nhiễm môi trường, hơn nữa phản ứng lại phải

qua hai giai đoạn, vì vậy Lưu Văn Bôi và cộng sự [51] đã tiến hành tổng hợp 5-(5-

acetamido-2-hidroxyphenyl)-1,3,4-oxadiazole-2-thiol bằng phản ứng thiocarbamoyl hóa

5-acetamido-2-hidroxybenzoyl hydrazide với tác nhân tetramethylthiuram disulfide

CONHNH2

3-4h

(CH3)2NCSSCN(CH3)2

(TMTD) theo sơ đồ phản ứng sau:

(43)

NHCOCH3

Sau khi tổng hợp hợp chất 5-aryl-1,3,4-oxadiazole-2-thiol (43), tác giả [51] tiếp

tục chuyển hóa để tạo thành các dẫn xuất S-thế của nó. Khi cho 5-(5-acetamidophenyl)-

1,3,4-oxadiazol-2-thiol phản ứng với N-α-chloroacetanilit trong môi trường NaOH 10%, ở nhiệt độ 800C và thời gian 2 giờ thì thu được sản phẩm 2-arylamino-5-(5-acetamido-2-

ClH2CCHN

SCH2CONH

800, NaOH 10%

NHCOCH3

hidroxyaryl)-1,3,4-oxadiazole:

(44)

NHCOCH3 (43)

X= H, p-CH3, p-NO2, p-Cl, p-Br, p-COCH3, p-COOCH3

Cũng theo tài liệu [51], tùy thuộc vào các yếu tố trong quá trình phản ứng như

nồng độ kiềm, nhiệt độ, thời gian phản ứng, tỉ lệ chất tham gia phản ứng mà phản ứng

ClH2CCHN

cũng có thể xảy ra theo sơ đồ sau:

(45)

800, NaOH 10%

NHCOCH3

NHCOCH3 (43)

X= H, p-CH3, p-NO2, p-Cl, p-Br, p-COCH3, p-COOCH3

Trong điều kiện phòng thí nghiệm, chúng tôi thấy rằng để tổng hợp các dẫn xuất 5-

aryl-2-amino-1,3,4-oxadiazole đi theo con đường này là thuận lợi và cũng chính là đối

tượng nghiên cứu của chúng tôi trong đề tài này.

Nhóm tác giả [51] cũng đã thử hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định của các hợp

chất tổng hợp được theo phương pháp của Vanden Berghen và Vlliet Linh (1994) đối với

các hợp chất (45), qua đó thấy rằng phần lớn các chất điều chế được đều có hoạt tính

kháng khuẩn, kháng nấm như kháng: Amphoterilin B, Nystatin, Ampicyline, Teracyline;

kháng các chủng vi sinh vật kiểm định bao gồm đại diện các nhóm: vi khuẩn Gram (-):

E.coli, P.aereuginosa; vi khuẩn Gram (+): B.Subtillis, S.aureus; nấm mốc: A&P, niger,

F.oxysprum và nấm men: C.albicans, S.cerevisiae.

Chính vì những tính năng hữu ích của axit salicylic và hợp chất aryl-1,3,4-

oxadiazole mà chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài : ‘‘Tổng hợp một số hợp chất chứa dị

vòng 1,3,4-oxadiazole là dẫn xuất của acid salicylic’’

CHƯƠNG 2. THỰC NGHIỆM

2.1. Sơ đồ tổng hợp

COOCH3

CONHNH2

COOH

COOCH3

N2H4

CH3OH/H2SO4

NaClO, 0-50C

(1)

(2)

I (3)

(4)

TMTD , 3h -H2S , -S

1. NaOH 2%

N H

(6a-b)

2. ClCH2CONH-Ar , 90o , 2h

(5)

(6a) X = 2 - CH3 (6b) X = 4 - OC2H5

2.2. Thực nghiệm

2.2.1. Tổng hợp methyl salicylate (2)

a. Phương trình phản ứng:

O

COOH

CH3

OH

CH3

+

H2O

+

HO

b. Hóa chất

Acid salicylic: 60g Benzen: 100ml NaOH 2N

CH3OH: 150ml H2SO4 đậm đặc.

c. Cách tiến hành

Cho 60g acid salicylic vào bình cầu 500ml, 100ml benzene, thêm tiếp 150ml

CH3OH rồi cho từ từ khoảng 8 – 10ml H2SO4 đậm đặc vào hỗn hợp phản ứng. Lắp hệ cất

thủy phân, đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng từ 10 – 12h. Sau đó cất bớt benzene ra đến khi

hỗn hợp tách thành 2 lớp.

Để nguội hỗn hợp phản ứng. Cho NaOH 2N vào (vừa cho vừa khuấy đến khi

không còn chất rắn xuất hiện thêm nữa thì dừng lại). Lọc lấy chất rắn, acid hóa bằng acid

HCl (1:1) thì sản phẩm chuyển sang dạng lỏng. Sau đó đổ hỗn hợp vào dung dịch NaCl

bão hòa lạnh, chiết lấy lớp trên bằng diethyl ether rồi đem cô quay loại bỏ eter để thu

được ester. Sản phẩm tạo thành được dùng để chuyển hóa ngay mà không cần tinh chế.

d. Kết quả

Thu được 35,9g ester, dạng lỏng, không màu, mùi dầu gió. Sản phẩm được dùng

ngay để tổng hợp methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate mà không cần tinh chế.

2.2.2. Tổng hợp methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate (3)

a. Phương trình phản ứng

O

2 KI + NaClO + H2O → I2 + NaCl + 2KOH O

O

CH3

OH

HI

+

I2

+

I

b. Hóa chất

Methyl salicylate (2): 9,16g CH3OH : 182ml HCl 2N

Nước Javen (NaClO 4%) khoảng 90ml KI rắn: 9,96g

Na2S2O3 10%: khoảng 90ml NaOH 2N

c. Cách tiến hành

Cho 9,96g (0,06mol) (2) vào cốc 500ml, thêm tiếp 182ml CH3OH vào rồi đặt cốc

trên máy khuấy từ khuấy trong vài phút. Sau đó cho thêm từng lượng nhỏ 9,96g KI

(0,06mol) vào hỗn hợp trên, khuấy cho đến khi KI tan hoàn toàn. Đặt cốc chứa hỗn hợp

phản ứng vào thau đá và đặt trên máy khuấy từ, vừa khuấy vừa cho từng lượng nhỏ

khoảng 90ml nước Javen vào đến khi không thấy có sự chuyển màu của dung dịch nữa

thì dừng lại. Tiếp tục khuấy hỗn hợp phản ứng thêm 1 giờ nữa. Trong suốt quá trình phản ứng luôn giữ nhiệt độ ở 0oC. Loại bỏ NaClO dư bằng Na2S2O3 10% ( khoảng 90ml).

Acid hóa hỗn hợp phản ứng bằng HCl 2N thu được chất rắn. Lọc và rửa sản phẩm bằng

nước cất. Kết tinh lại bằng C2H5OH.

d. Kết quả

nc= 73-740C).

Thu được 11,02g chất rắn, hình kim, màu vàng nhạt. Nhiệt độ nóng chảy: 73,2oC. (Theo tài liệu [10] thì t0

Hiệu suất : 68,62 %

2.2.3. Tổng hợp 2-hydroxy-5-iodobenzohydrazide (4)

a. Phương trình phản ứng

H N

O

NH2

CH3

OH

NH2

HO

CH3

+

H2N

I

b. Hóa chất

Methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate (3): 5,84 g

Hydrazine hydrate 50%: 12ml

C2H5OH: khoảng 15ml

c. Cách tiến hành

Cho 5,84g (0,02mol) chất (3) vào bình cầu 100ml, hoà tan bằng lượng tối thiểu

ethanol tuyệt đối cho đến khi thu được dung dịch đồng nhất. Thêm 4ml dung dịch

hydrazine hydrate 50%, đun hồi lưu trong 1 giờ. Trong hai giờ tiếp sau, cứ mỗi giờ đun

lại thêm tiếp 4ml hydrazine hydrate nữa. Sau khi thêm hết hydrazine, tiếp tục đun thêm 4

giờ nữa. Sau khi cất loại bớt dung môi, để nguội sẽ có kết tủa xuất hiện. Lọc lấy kết tủa

và kết tinh lại bằng C2H5OH.

d. Kết quả

Thu được 4,1g chất rắn, tinh thể hình kim, màu vàng. Nhiệt độ nóng chảy: 177,80C

Hiệu suất: 70%

2.2.4. Tổng hợp 5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (5)

CONHNH2

(CH3)2NCSSCN(CH3)2

+ S + H2S + NH(CH3)2

a. Phương trình phản ứng

b. Hóa chất

2-Hydroxy-5-iodobenzohydrazide (4): 5,0g

Tetramethyl Thiuram Disulfile (TMTD): 11,4g

N,N-Dimethylfomamide: 8,0ml

HCl (2%) NaOH (2%) C2H5OH

c. Cách tiến hành

Hỗn hợp gồm có 5,0g (0,024mol ) 2-hydroxy-5-iodobenzohydrazide (4) và 11,4g

TMTD (0,048mol) trong 8,0ml N,N-dimethylfomamide được đun hồi lưu cách thủy ở 90- 100oC trong 3-4 giờ đến khi không còn khí H2S thoát ra (kiểm tra bằng giấy lọc tẩm dung

dịch Pb(CH3COO)2). Để nguội hỗn hợp sau phản ứng, lọc hút thu lấy kết tủa, phần nước

lọc cho thêm vào đó một lít nước và acid hóa bằng dung dịch HCl 2% tới pH = 3-4 để

thu thêm kết tủa. Sản phẩm sau khi lọc được làm khô rồi đem hòa tan trong dung dịch

NaOH 2%, lọc bỏ lưu huỳnh không tan. Phần dung dịch được acid hóa bằng dung dịch

HCl 2% đến pH = 3-4. Lọc thu kết tủa trên phễu, sấy khô và kết tinh lại trong ethanol.

d. Kết quả

Thu được 5,76g chất rắn tinh thể hình kim, màu trắng.

Nhiệt độ nóng chảy: 195 0C.

Hiệu suất : 75%

2.2.5. Tổng hợp của một số amine chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazole (6a-b)

N H

NHCOCH2Cl

H2O

HCl

HSCH2COOH

a. Phương trình phản ứng:

b. Hóa chất

5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (5): 1,5mmol

Các chloroacetamide: 1,5mmol

Dioxane: 20ml

NaOH (10%): 1,0 HCl (2%)

N,N-dimethylfomamide (DMF)

c. Cách tiến hành

Cho 0,48g (1,5mmol) 5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (5) và 1,0

ml dung dịch NaOH 5% (1,5mmol) vào 20ml dioxane, khuấy cho tan hết rồi cho từ từ

3mmol chloroacetamide tương ứng (0,551g cho tổng hợp (6a) và 0,639g cho tổng hợp (6b)) vào hỗn hợp phản ứng. Hỗn hợp được khuấy trong 3 giờ ở 90oC. Phản ứng kết thúc,

dùng dung dịch HCl 2% để acid hóa đến pH=5-6. Để hỗn hợp ở nhiệt độ phòng qua đêm.

Sau đó lọc kết tủa, thu sản phẩm thô. Sấy khô và kết tinh lại trong DMF - H2O.

d. Kết quả

Kết quả tổng hợp và một số đặc tính vật lý của (6a,b) được tóm tắt trong bảng 1

Bảng 1: Kết quả tổng hợp và một số đặc tính vật lý của một số amine chứa dị vòng

1,3,4-oxadiazole

Hiệu suất Hợp Dung môi Trạng thái-màu sắc X tnc (0C) (%) chất kết tinh

Tinh thể hình kim, màu DMF-nước 204 60 6a 2-CH3 trắng xám

Tinh thể hình kim, màu 279 67 6b 4-OC2H5 DMF-nước trắng xám

2.3. Xác định cấu trúc và một số tính chất vật lý

2.3.1. Xác định nhiệt độ nóng chảy

Nhiệt độ nóng chảy được đo trên máy Gallenkamp tại Phòng thí nghiệm Hoá Đại

Cương - Khoa Hoá - Trường Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh.

2.3.2. Phổ hồng ngoại (IR)

Phổ hồng ngoại của tất cả các hợp chất đã tổng hợp được ghi trên máy đo

Shimadzu FTIR 8400S dưới dạng viên nén KBr, được thực hiện tại Khoa Hoá - Trường

Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh. 2.3.3. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR, 13C-NMR và 2D NMR)

Phổ NMR của các hợp chất được ghi trên máy Bruker Avance (500MHz đối với phổ 1H-NMR, 125MHz với các phổ 13C-NMR và 2D NMR) trong dung môi DMSO,

được thực hiện tại Phòng NMR – Viện Hóa học – Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ

Việt Nam, Hà Nội.

Phổ khối lượng của các hợp chất được đo Bruker micrOTOF-Q 10187 tại trường

Đại học Khoa học Tự nhiên – Đại học quốc gia thành phố Hồ Chí Minh.

CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN

3.1. Tổng hợp methyl salicylate (2)

Phản ứng tổng hợp methyl salicylate từ acid salicylic và methanol được chúng tôi

tiến hành theo quy trình được mô tả trong tài liệu [52].

CH3

- H2O

CH3

OH2

- H+

CH3

Cơ chế phản ứng

Đây là phản ứng ester hoá xảy ra theo cơ chế SN2 (CO), là phản ứng thuận nghịch. Ở

nhiệt độ thường, phản ứng ester hoá xảy ra rất chậm, để tăng tốc độ phản ứng cần phải

đun nóng.

Phản ứng được xúc tác bởi acid: H+ hoạt hoá nhóm carbonyl của acid làm tăng tốc độ phản ứng. Khi có mặt H+ thì điện tích dương của carbon carbonyl trong acid tăng lên, tạo

điều kiện cho sự tấn công nucleophile của alcol được dễ dàng hơn. Acid thường dùng nhất là H2SO4 đậm đặc, vì nó vừa cung cấp H+, vừa hút nước sau phản ứng. Tuy nhiên, lượng acid cần vừa phải, không dùng quá nhiều vì nếu dư acid, H+ sẽ kết hợp với cặp

electron trên nguyên tử oxygen của methanol làm giảm thậm chí làm mất tính

nucleophile.

CH O H 3

CH3OH + H+ →

CH O H 3

Khi đó, không có khả năng kết hợp với carbon trong nhóm carbonyl nên

hiệu suất giảm.

Để tăng hiệu suất phản ứng, chúng ta có thể dùng các biện pháp như dùng dư

methanol so với acid, tách nước ra khỏi hỗn hợp phản ứng, …..

Sản phẩm được tạo thành sau phản ứng là chất lỏng, không màu, mùi dầu gió và có nhiệt độ sôi là 2170C (phù hợp với nhiệt độ sôi của ester methyl salicylate trong tài liệu

[53].

Dựa vào các tính chất vật lý như dạng tồn tại, màu sắc, mùi, nhiệt độ sôi cho phép

chúng tôi kết luận đã tổng hợp thành công ester methyl salicylate.

3.2. Tổng hợp methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate (3)

Phản ứng tổng hợp 2-hydroxy-5-iodobenzoate từ methyl salicylate được chúng tôi

tiến hành theo quy trình được mô tả trong tài liệu [9].

3.2.1. Cơ chế phản ứng

CH3

CH3 OH

châm

δ+ δ− I I

CH3

CH3 OH

nhanh

+ HI

2 KI + NaClO + H2O → I2 + NaCl + 2KOH

Phản ứng tổng hợp methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate là phản ứng thế electrophile

vào nhân thơm (SEAr), trong đó iod đóng vai trò là tác nhân electrophile.

Nếu dùng I2 để iod hoá trực tiếp nhân benzene thì hiệu suất rất thấp, cân bằng dễ

chuyển dịch về hỗn hợp đầu, do iod hoạt động kém. Để cân bằng chuyển dịch sang phải,

thường phải loại HI bằng phản ứng trung hoà hoặc bởi chất oxy hoá hoặc tạo kết tủa AgI

bởi AgClO4 hay Ag2SO4/H2SO4.[34]

Thực nghiệm cho thấy nếu điều chế methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate bằng phản

ứng của ester methyl salicylate với iod trong môi trường trung tính hoặc kiềm (NH3) để

loại HI thì hiệu suất không cao. Từ đó, người ta đã điều chế methyl 2-hydroxy-5-

iodobenzoate bằng phản ứng của ester methyl salicylate và iodide với sự hiện diện của

tác nhân oxy hoá (HClO3, HIO3, HBrO3, CaOCl2, KMnO4, H2O2, NaClO…) trong môi

trường rượu – kiềm (NaOH, KOH,...). Ester methyl salicylate tan được trong rượu và dễ

tan trong natri hydroxit (NaOH) nên chọn môi trường phản ứng methanol – natri

hydroxit.

Trong quá trình điều chế nên cho từ từ NaClO vào vì NaClO dễ bị phân hủy tạo

thành oxy nguyên tử:

NaClO → NaCl + O

Phản ứng được duy trì ở 0oC để vừa tránh sự phân hủy của NaClO và vừa tránh sự

tạo thành sản phẩm thế iod ở hai vị trí. Tuy nhiên, trong quá trình phản ứng khi cho

NaClO vào nếu thấy dung dịch lâu mất màu thì ta có thể thêm từng giọt NaOH 2N vào để tạo môi trường đủ kiềm hoặc tăng nhiệt độ phản ứng lên trong khoảng từ 0-5oC giúp phản

ứng xảy ra nhanh hơn.

Trong phản ứng này, NaClO đóng vai trò là chất oxy hóa, tạo I2 cung cấp cho phản

ứng: 2 I- + ClO- + H2O → Cl- + I2 + 2OH-

Hỗn hợp sau khi ngừng khuấy được thêm Na2S2O3 vào để loại bỏ I2 và NaClO dư.

3.2.2. Phân tích cấu trúc

 Phổ hồng ngoại (IR)

CH3

Hình 1: Phổ IR của methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate (3)

Trên phổ IR của sản phẩm (xem hình 1) ta thấy có các vân hấp thụ đặc trưng cho các

dao động của các liên kết có trong phân tử như:

 Vân phổ sắc nhọn có đỉnh hấp thụ ở 1674 cm-1 đặc trưng cho dao động hoá

trị của liên kết C=O trong phân tử ester.

 Vùng hấp thụ từ 1204 – 1288 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của liên

kết C-O trong phân tử ester.

 Các vân hấp thụ ở 2947 cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết C–

H no.

 Trên phổ IR còn xuất hiện vân phổ ở 1604 cm-1 đặc trưng cho dao động

hoá trị của liên kết C=C thơm.

 Ở vùng gần 3078 cm-1 xuất hiện vân phổ có cường độ yếu, đặc trưng cho

dao động hoá trị của liên kết C–H thơm.

 Vân phổ ở 524 cm-1 có cường độ yếu, đặc trưng cho dao động hoá trị của

liên kết C–I.

 Dao động của liên kết O-H trong phân tử có thể nằm trong vùng từ 3132

cm-1.

Ngoài ra, các dữ liệu về phổ thu được trùng khớp với các giá trị vân phổ trong tài liệu

tham khảo [9]. Điều đó cho phép chúng tôi có thể kết luận phản ứng đã xảy ra và chất (3)

đã được tổng hợp thành công.

3.3. Tổng hợp 2-hydroxy-5-iodobenzohydrazide (4)

Phản ứng chuyển hóa ester thành hydrazide là phản ứng chuyển hóa thường gặp

trong hóa hữu cơ.

3.3.1. Cơ chế phản ứng

Phản ứng xảy ra theo cơ chế thế nucleophile vào carbon carbonyl SN2(CO), tác

OCH3

δ+

H2N NH2

δ− O

H2N NH2 C OCH3 O

HN NH2

- CH3O

HN NH2 C OCH3 OH

HN NH2 C

nhân nucleophile là hydrazine NH2–NH2 với đôi điện tử tự do trên nguyên tử nitơ:

Đây là phản ứng thuận nghịch, xảy ra qua hai giai đoạn:

 Giai đoạn đầu là giai đoạn thế nucleophile của NH2–NH2 vào nguyên tử

carbon – carbonyl, đây là giai đoạn quyết định tốc độ phản ứng.

 Giai đoạn tiếp theo là giai đoạn tách nhóm OCH3

Phản ứng xảy ra thuận lợi trong môi trường kiềm yếu. Vì trong môi trường acid thì

hydrazine sẽ bị proton hoá làm giảm tính nucleophile và ester sẽ bị thuỷ phân làm giảm

hiệu suất phản ứng. Nhưng nếu là môi trường phản ứng kiềm mạnh thì ester sẽ bị thuỷ

phân làm mất một lượng lớn ester, giảm hiệu suất phản ứng.

Dùng lượng dư hydrazine (gấp 3 lần) so với lượng cần thiết để tăng hiệu suất chuyển

hoá ester thành hydrazide. Tuy nhiên, để duy trì môi trường kiềm yếu của phản ứng, cần

cho hydrazine vào từ từ (chia làm 3 đợt) để tránh môi trường quá kiềm.

3.3.2. Phân tích cấu trúc

 Phổ hồng ngoại (IR)

Hình 2: Phổ IR của hợp chất (4)

Phổ IR của sản phẩm thu được có các vân hấp thụ phù hợp với đặc trưng cho dao

động của các liên kết trong phân tử một hydrazide thơm:

 Vân hấp thụ ở 1626 cm-1 đặc trưng cho dao động của liên kết C=O trong

phân tử hydrazide. So với tần số dao động hoá trị của liên kết C=O trong phân tử ester tương ứng (xuất hiện ở 1676 cm-1), tín hiệu này xuất hiện ở tần số thấp hơn. Nguyên nhân

là do đôi điện tử trên N tham gia liên hợp với nhóm >C=O mạnh hơn so với đôi điện tử

của O trong phân tử ester; điều này làm giảm bậc của liên kết C=O (liên kết C=O tồn tại nhiều hơn ở dạng C+–O-) và làm giảm năng lượng liên kết của liên kết này.

 Vân phổ sắc nhọn có cường độ mạnh ở 3405 cm-1 ứng với dao động hoá trị của liên kết N–H trong nhóm –NH2 và vân phổ ở 3322 cm-1 ứng với dao động hoá trị của

liên kết N–H trong nhóm >NH. Còn dao động hóa trị của liên kết O-H trong phân tử thì nằm lẫn trong vùng từ 3200 - 3400 cm-1.

 Các hấp thụ có đỉnh ở 1468 cm-1, 1508 cm-1, 1574 cm-1 đặc trưng cho dao

động hoá trị của liên kết C=C thơm trong phân tử.

 Vân hấp thụ có cường độ yếu ở 529 cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị

của liên kết C–I trong phân tử.

Ngoài ra, các dữ liệu về phổ thu được trùng khớp với các giá trị vân phổ trong tài liệu

tham khảo [9]. Điều đó cho phép chúng tôi có thể kết luận phản ứng đã xảy ra và chất (4)

đã được tổng hợp thành công.

3.4. Tổng hợp 5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (5)

Hợp chất (5) được tổng hợp từ hydrazide (4) với TMTD trong môi trường kiềm.

Quy trình phản ứng được thực hiện phỏng theo quy trình tổng hợp dị vòng 1,3,4-

oxadiazole của tác giả [52].

3.4.1. Cơ chế phản ứng

CSSC

NH NH C

+ CH3

CH3

NH NH2

CH3

+ S + H2S

Cơ chế phản ứng được đề nghị như sau:

NH NH C

CH3

(H3C)2HN

(H3C)2N

3.4.2. Phân tích cấu trúc

a. Phổ hồng ngoại (IR)

Hình 3: Phổ IR của hợp chất (5)

So sánh với phổ IR của hợp chất (4), phổ IR của hợp chất (5) không còn xuất hiện vân phổ sắc nhọn có cường độ mạnh ở 3405 cm-1 và ở 3322 cm-1 ứng với dao động hoá

trị của các liên kết N–H trong nhóm –NHNH2; đồng thời cũng không xuất hiện vân hấp thụ đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm C=O ở 1626 cm-1 như ở hydrazide, xuất hiện vân phổ đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm-SH ở 2774 cm-1. Bên cạnh đó,

trên phổ IR của chất (4) cũng thấy xuất hiện dao động ở 1609 cm-1 đặc trưng cho C=C của vòng thơm, dao động của nhóm O-H ở 3441 cm-1.

Kết quả phổ IR bước đầu cho thấy hợp chất đã đóng vòng. Để có kết luận chính

2a OH 2

9 SH

xác và thuyết phục hơn về cấu tạo của các sản phẩm này, chúng tôi khảo sát phổ cộng hưởng từ proton 1H-NMR của chúng. b. Phân tích phổ cộng hưởng từ proton 1H-NMR.

Hình 4: Phổ 1H-NMR của hợp chất (5)

Về cường độ tín hiệu, phổ 1H-NMR của hợp chất (5) (xem hình 4) cho thấy có

tổng cộng 4 proton được tách thành các tín hiệu có cường độ tương đối 1 :1: 1 : 1, các tín

hiệu này phù hợp với công thức dự kiến của hợp chất (5).

Dựa vào độ chuyển dịch hoá học, sự tách spin-spin của các tín hiệu, chúng tôi quy

2a OH 2

9 SH

kết các tín hiệu trong phổ cộng hưởng từ proton như sau: Tín hiệu ở vùng trường yếu δ =10,79 ppm không có hiện tượng tách spin – spin ứng với proton H9 của nhóm –SH.

Hình 5: Phổ 1H-NMR giãn rộng của hợp chất (5)

Trong vùng thơm có sự xuất hiện của các tín hiệu proton của vòng benzene.

. Tín hiệu này bị tách doublet với hằng số tách J = 8,5 Hz do sự tương

• Tín hiệu doublet ở δ = 6,88 ppm với cường độ tương đối là 1 được quy kết cho

proton H3 tác với proton của H4.

• Tín hiệu doublet - doublet ở δ = 7,71 ppm với cường độ tương đối là 1 được quy

kết cho proton H4 . Tín hiệu này tham gia tương tác spin – spin đồng thời với 2 proton H3 và H6 nên bị tách thành dạng doublet- doublet, trong đó H3 ở vị trí ortho so với H4 tách mạnh hơn (J = 8,5 Hz ), còn H6 ở vị trí meta thì tách yếu hơn hơn

(J = 2,5 Hz).

. Tín hiệu này bị tách doublet với hằng số tách J = 2,5 Hz do sự tương

• Tín hiệu doublet ở δ = 7,87 ppm với cường độ tương đối là 1 được quy kết cho

proton H6 tác với proton H4 ở vị trí meta với nó.

Các dữ kiện này cũng chứng tỏ chỉ có một nguyên tử iod gắn vào vòng benzene

trong phản ứng thế iod vào vòng thơm, đồng thời iod nằm ở vị trí para chứ không ở vị trí

ortho với nhóm OH. c. Phổ 13C-NMR

Trên phổ 13C-NMR của hợp chất (3) thể hiện đầy đủ 8 peak của 8 carbon trong hợp

chất (3) và được qui kết ở bảng sau: C3 Chất C2 C1 C4 C5 C6 C7 C8

2a OH 2

9 SH

112,0 156,1 119,6 141,5 80,7 136,7 158,3 177,1 (3)

Hình 6: Phổ 13C-NMR giãn rộng của hợp chất (3)

2a OH 2

9 SH

d. Phổ khối lượng MS

Hình 7: Phổ MS của hợp chất (5)

Cấu trúc của sản phẩm còn được chúng tôi xác định qua phổ HR-MS (xem hình 7). Phổ MS của hợp chất (5) C8H5O2N2SI (M=319,9116) xuất hiện pic ion phân tử (M + H)+

= 320,9186. Như vậy, hợp chất (5) có cấu trúc phù hợp với công thức dự kiến.

3.5. Tổng hợp các hợp chất N-aryl-5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-

2-amine (6a-b)

Các dẫn xuất dẫn xuất N-aryl-5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-amine (6a-b) được tổng hợp qua phản ứng của (5) với các chloroacetamide khác nhau. Việc

tổng hợp được thực hiện phỏng theo quy trình tổng hợp các amide chứa dị vòng 1,3,4-

oxadiazole được mô tả trong tài liệu [51].

3.5.1. Cơ chế phản ứng

SNa

NaOH

H2O

Theo tài liệu [54], cơ chế của phản ứng được đề xuất như sau:

H H

H Cl

Châm

NHAr

SNa

NHAr

H2 C C NHAr

OOHH

AArr

CC HH22

AArr

OOHH

AArr

CCHH22

CCOOCCHH22SS

OOHH

AArr

SSCCHH22CCOOOO

HHSSCCHH22CCOOOO

NN HH

3.5.2. Phân tích cấu trúc

a. Phổ hồng ngoại (IR)

N

OH

O

N H

H3C

I

Hình 8: Phổ IR của hợp chất (6a)

N H

Bảng 2: Kết quả phân tích phổ IR của các hợp chất (6a-b) N

(6a-b)

(6a) X = 2 - CH3 (6b) X = 4 - OC2H5

ν (cm-1) Hợp chất X

NH Csp2-H C=N, C=C C - I

1550 547 3279 3171 6a 2-CH3 1604

1512 517 3171 3070 6b 4-OC2H5 1589

So với phổ IR của hợp chất (5), phổ IR của các hợp chất (6a-b) không còn xuất hiện vân phổ đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm -SH ở 2774 cm-1 đồng thời cũng xuất hiện vân phổ đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết –NH ở 3279 cm-1. Ngoài ra, các

tần số hấp thụ của các liên kết C-H thơm, C-H no cũng được thấy trên phổ (xem ví dụ ở

hình 8).

Kết quả phân tích phổ IR của các chất (6a-b) được tóm tắt trong bảng 2.

Kết quả phổ IR bước đầu cho thấy sự tạo thành các amine (6a-b). Để có kết luận

chính xác và thuyết phục hơn về cấu tạo của các sản phẩm này, chúng tôi khảo sát phổ cộng hưởng từ proton 1H-NMR, 13C-NMR, HMBC, HSQC của chúng. b. Phổ 1H-NMR,13C-NMR, HMBC, HSQC của hợp chất (6a)

Để khẳng định cấu trúc của sản phẩm, chúng tôi đã ghi phổ 1H-NMR,13C-NMR

của hợp chất (6a-b) ngoài ra còn ghi phổ HMBC và HSQC của hợp chất (6a) (xem phụ

lục 1 đến 9). Để tiện cho việc quy kết các tín hiệu, chúng tôi quy ước đánh số vị trí của

2a OH

9 N H

các nguyên tử như sau:

Trên phổ cộng hưởng từ proton của các hợp chất (6a-b) đều xuất hiện đầy đủ các

tín hiệu với cường độ như dự kiến.

Xét phổ của hợp chất (6a) làm đại diện. Trên phổ 1H-NMR, hai tín hiệu singlet đều có cường độ bằng 1 xuất hiện trong

vùng trường yếu nhất với độ dịch chuyển là δ = 10,38 ppm và δ = 9,70 ppm được chúng tôi qui kết cho các proton linh động H2a, H9.

Tín hiệu doublet (J = 9 Hz) có cường độ bằng 1 với độ dịch chuyển δ = 6,90 ppm được quy kết cho H3. Dựa vào phổ HSQC xác định được tín hiệu carbon C3 tương ứng ở

δ = 119,5 ppm.

Trên phổ 1H-NMR, tín hiệu doublet-doublet (J = 9,0 Hz, J = 2,5 Hz) có cường độ bằng 1 ở δ = 7,68 ppm được quy kết cho H4. Từ đó, dựa vào phổ HSQC, xác định được

C4 ở độ dịch chuyển δ = 140,3 ppm trên phổ 13C-NMR.

Trên phổ 1H-NMR, tín hiệu doublet (J= 2,5 ppm) có cường độ bằng 1 được quy kết cho H6 với độ dịch chuyển δ = 7,89 ppm. Trên phổ HSQC, tín hiệu này tương tác với

carbon gắn trực tiếp với nó là C6 có δ = 135,3 ppm.

Do các hợp chất 6a và 6b có sự tương đồng về cấu trúc nên dựa vào tín hiệu của

6a, chúng tôi cũng xác định các tín hiệu của proton và carbon từ vị trí 1 đến vị trí 9 của 6b trên các phổ 1H-NMR và 13C-NMR với các đặc điểm tương tự về cường độ tín hiệu,

11a H3C

2a OH

9 N H

hình dạng và độ chuyển dịch hóa học. Kết quả được biểu diễn ở bảng 3, 4.

Hình 9: Phổ 1H-NMR của hợp chất (6a)

Ngoài ra trên phổ 1H-NMR của hợp chất 6a còn có tín hiệu singlet có cường độ tương đối bẳng 3 có độ dịch chuyển ở δ = 2,308 ppm được quy kết cho H11a; tín hiệu này

cũng tạo tín hiệu giao với tín hiệu của carbon C11a ở vùng no (có δ = 17,9 ppm) trên phổ

HSQC.

Trên phổ 1H-NMR của hợp chất 6a còn xuất hiện tín hiệu doublet (J = 8,0 Hz) có

cường độ tương đối là 1 ở δ =7,77 ppm. Tín hiệu này tạo peak giao với tín hiệu của

carbon có độ dịch chuyển là δ =121,0 ppm trên phổ HSQC mà tín hiệu của carbon này lại tạo peak giao với tín hiệu của H11 trên phổ HMBC. Như vậy, các tín hiệu vừa nêu chúng tôi qui kết cho proton H12.

Tín hiệu doublet- doublet (J = 7,5 Hz; J = 7,0 Hz), có độ chuyển dịch là δ =7,05

ppm với cường độ tương đối là 1 tạo peak giao với tín hiệu của carbon có độ chuyển dịch

δ =123,9 ppm trên phổ HSQC mà tín hiệu của carbon này lại tạo peak giao với tín hiệu của H11 và H12 trên phổ HMBC. Do đó, các tín hiệu vừa rồi chúng tôi qui kết cho H13.

Tín hiệu doublet- doublet ( J= 7,5 Hz ; J= 6,5 Hz )với cường độ tương đối là 2

còn lại có độ dịch chuyển δ = 7,23 ppm và δ = 7,24 ppm vì thế phải là của các proton H14,15. Dựa vào phổ HSQC xác định được tín hiệu của C14,15 với độ dịch chuyển lần lượt

11a H3C

2a OH

9 N H

là δ =126,5 ppm và δ =129,1 ppm. Việc quy kết này là hợp lí vì trên phổ HMBC ta còn thấy có sự tương tác giữa tín hiệu của C10 với các proton H15 .

Hình 10: Phổ 1H-NMR giãn rộng của hợp chất (6a)

2a OH

9 N H

13a OCH2CH3 13b

Hình 11: Phổ 1H-NMR của hợp chất (6b).

Với hợp chất 6b, trong vùng thơm của phổ 1H-NMR còn có sự xuất hiện của tín

hiệu doublet (J = 9,0 Hz) với cường độ tương đối là 2 ở δ = 7,50 ppm. Chúng tôi quy kết tín hiệu này cho các proton H12,14 (chỉ tương tác spin – spin với H11 hay H15 tương ứng). Với phổ carbon 13, tín hiệu của C12,14 xuất hiện ở δ =118,6 ppm.

Tín hiệu có cường độ tương đối là 3, dạng multiplet ở 6,89-6,94 ppm trên phổ 1H-

NMR của hợp chất 6b có dạng như là hai tín hiệu doublet ở gần nhau ứng với 3 proton ở

vòng thơm. Dựa vào đặc điểm cấu tạo của hợp chất, tín hiệu doublet ở gần 6,93 ppm được chúng tôi quy kết cho các proton H11,15, đồng thời tín hiệu doublet ở độ chuyển dịch δ = 6,89 ppm chúng tôi qui kết cho proton H3 . Trên phổ 13C-NMR tín hiệu của C11,15 có

độ dịch chuyển δ = 114,9 ppm.

Kết quả quy kết phổ NMR được biểu diễn ở bảng 3.

Hình 12: Phổ 1H-NMR giãn rộng của hợp chất (6b)

Như vậy, qua việc xác định tính chất và phân tích phổ IR cũng như phổ 1H- NMR, 13C-NMR, HSQC và HMBC cho phép chúng tôi khẳng định đã tổng hợp thành

công hợp chất (6a,b).

Bảng 3: Số liệu về phổ 1H-NMR (δ, ppm và J, Hz) của các amine có chứa dị vòng

1122

1111

22aa OOHH 22

1100

XX 1133

99 NN HH

1144

1155

1,3,4-oxadiazole (6a,b)

6a X=2-CH3 6b X=4-OC2H5

Chất Proton H2a H3

H4 10,47 (s) 6,90 (d) J = 8,5 Hz 7,67 (d) J= 8,5 Hz

7,78 (s)

10,37 (s) 6,90 (d) J=9,0 Hz 7,68 (d,d) J= 9,0 Hz, J= 2,5 Hz 7,90 (d) J= 2,5 Hz 9,70 (s)

H6 H9 H11 H11a H12 10,40 (s) 6,92 (d) J= 9,0 Hz - 7,50 (d) J= 9,0 Hz

H13 H13a H13b H14

H15 3,98 (q) 1,31 (t) 7,50 (d) J= 9,0 Hz 6,92 (d) J= 9,0 Hz

2,31 (s) 7,77 (d) J= 8,0 Hz 7,05 (d,d) J= 7,5 Hz, J= 7,0 Hz x x 7,23 (d,d) J= 7,5 Hz, J= 7,0 Hz 7,24 (d) J=7,5 Hz

Bảng 4: Số liệu về phổ 13C-NMR(δ, ppm) của các amine chứa dị vòng 1,3,4-

2a OH

9 N H

oxadiazole (6a,b)

6a Chất 6b

X=2-CH3 X=4-OC2H5

112,6 112,6

155,5 155,5

119,5 119,5

140,3 140,3

81,1 81,1

135,3 135,3

156,2 155,7

160,7 159,8

136,5 131,6

129,1 114,9

17,9 -

121,1 118,6

124,0 153,8

- 63,2

- 14,7

126,5 118,6

130,6 114,9 Cacbon C1 C2 C3 C4 C5 C6 C7 C8 C10 C11 C11a C12 C13 C13a C13b C14 C15

c. Phổ MS của hợp chất (6a,b)

Cấu trúc của sản phẩm còn được chúng tôi xác định qua phổ MS. Với cả hai hợp

chất (6a), C15H12IN3O2, M = 392,9974 và (6b), C16H14IN3O3, M = 423,0080; trên phổ

MS đều xuất hiện peak ion phân tử như dự kiến. Cụ thể là hợp chất (6a) cho peak ion phân tử (M + H)+ = 394,0047 còn hợp chất (6b) cho peak ion phân tử (M - H)+ =

422,0050. Điều đó cho thấy các hợp chất (6a,b) có cấu trúc phù hợp với công thức dự

H3C

N H

kiến.

Hình 13: Phổ MS của hợp chất (6a )

CHƯƠNG 4. KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT

4.1. Kết luận

Qua đề tài:

“TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT CHỨA DỊ VÒNG 1,3,4-

OXADIAZOLE LÀ DẪN XUẤT CỦA ACID SALICYLIC”

Chúng tôi đã tổng hợp được 06 chất:

 Methyl salicylate (2)

 Methyl 5-iodosalicylate (3)

 2-Hydroxy-5-iodobenzohydrazide (4)

 5-(2-Hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (5)

 Hai dẫn xuất N-aryl-5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-amine là :

 N-(2-methylphenyl)-5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-amine (6a).

 N-(4-ethoxylphenyl)-5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-amine (6b).

Trong đó 03 hợp chất (5, 6a-b) là các chất mới, chưa được tìm thấy trong các tài liệu

tham khảo.

Tính chất vật lí (trạng thái, dung môi kết tinh, nhiệt độ nóng chảy, màu sắc) và cấu

trúc phân tử của các hợp chất đã được khảo sát và xác nhận qua các phương pháp phổ IR, 1H-NMR, 13C-NMR, HMBC, HSQC và HR-MS.

4.2. Đề xuất

 Tiếp tục phản ứng với các chloroacetamide khác để tạo thêm một số hợp chất N-

aryl-5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-amine.

 Thăm dò hoạt tính sinh học của các hợp chất tổng hợp được.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

[1] Madhukar S. Chande, Kiran A. Puthamane, Pravin A. Barve, Rahul R. Khanwelkar,

Deepak S. Venkataraman, “Chemoselective Synthesis of Novel Thiatriazolophanes”, J.

Braz. Chem. Soc., Vol. 19, No. 1, pages 42-52 (2008).

[2] S. J. Wadher, N. A. Karande, S. D. Sonawane and P. G. Yeole, “Synthesis and

biological evaluation of Schiff base and 4-thiazolidinones of aminosalicylic acid and

their derivatives as an antimicrobial agent”, International Journal of ChemTech

Research. Vol.1, No.4, pages 1303-1307 (2009).

[3] Trương Phương, Trần Thành Đạo, “Tổng hợp và thử hoạt tính kháng nấm và kháng

khuẩn của các dẫn chất iodosalicylanilid”, Tạp chí dược học, số 10, trang 7-10(1997).

[4] M. Kidwai, R. Mohand, Ecofrendly, “Synthesis of Antifugal Azoles”, Journal of The

Korean chemical Society, Vol. 48, No. 2, page 177 (2003).

[5] P.H. Sarh, J.J. Bhau, “Synthesis of 2,5-disutituted1,3,4-oxadiazol as potential

antimicrobial, anticancer anh anti-HIV agents”, Indian Journal of Chemistry, Vol. 37B,

page 180 (1998).

[6] R. Siegfried, S. Kurt, “Salicylic acid hydrazide stablizers for polimers”, US. Pat.,

3.948.854 (1976).

[7] A. Feray, T. Zuhan, et al., “Synthesis and electronic structure of new aryl- and

ankyl- subsstituted 1,3,4-oxadiazol -2-thione derrivatives”, Turkish Journal of Chemistry.,

Vol. 26, page 159 (2002).

[8] Fr. Pat., 70.04582 , Cabinet Lavoix. De mande de brevet d’invention (1970).

[9] Nguyen Tien Cong, Nguyen Quang Tung, Nguyen Thụy Minh Nguyen, Nguyen Thi

Chi, “Synthesis of some derivatives of salicylic acid containing 1,3,4-oxadiazoline

heterocycle”, Tạp chí Hóa học, T.50 (4A), trang 12-15 (2012).

[10] Nguyễn Quang Tùng, Nguyễn Tiến Công, Châu Thị Thanh Thảo, Nguyễn Thị Chi,

Nguyễn Thụy Minh Nguyên, “Tổng hợp và cấu trúc một số N-aryliden-2-hydroxy-5-

iodobenzohiđrazit”, Tạp chí Hóa học, T.49 (3), trang 361-364 (2011).

[11] http://en.wikipedia.org/wiki/Salicylic_acid#History.

[12]. http://en.wikipedia.org/wiki/Salicylic_acid.

[13] Robin H. Stokes Festschrift, “Solubilities of Salicylic Acid in Pure Solvents and

Binary Mixtures Containing co-solvent”, Chemical Engineering Journal,54 (2), pages

480–484 (2009).

[14] http://en.wikipedia.org/wiki/Methyl_salicylate.

[15] Thái Doãn Tĩnh. Cơ sở hóa học hữu cơ 2, NXB Khoa học và Kĩ thuật Hà Nội, trang

182 - 412 (2008).

[16] Phạm Hữu Điển, Nguyễn Quyết Tiến. Giáo trình hóa dược, NXB Đại học Sư Phạm,

trang 85-86 (2008).

[17] Trương Phương, Trần Thành Đạo. Tổng hợp và thử hoạt tính kháng nấm và kháng

khuẩn của các dẫn chất nitrosalicylanilid, Tạp chí dược học, số 9, trang 10-13 (1997).

[18] Sabir Hussain, Jyoti Sharama and Mohd Amir, “Synthesis and Antimicrobial

Activities of 1,2,4-triazole”, E-Journal of Chemistry, pages 963-968 (2008).

[19] Lưu Văn Bôi, Đào Thị Nhung, Nguyễn Thị Sơn, Hoàng Đức Quang, “Điều chế và

tính chất của 5-[(4-axetamido-2-hidroxy)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-thiol”, Tạp chí Khoa

học Khoa học Tự Nhiên và Công Nghệ - Đại Học Quốc Gia Hà Nội, trang 12-17 (2008).

[20] Trương Phương, Trần Thành Đạo, “Tổng hợp và thử hoạt tính kháng nấm và kháng

khuẩn của các dẫn chất nitrosalicylanilid”, Tạp chí dược học, số 9, trang 10-13(1997).

[21] Trương Phương, Trần Thành Đạo, “Tổng hợp và thử hoạt tính kháng nấm và kháng

khuẩn của các dẫn chất iodosalicylanilid”, Tạp chí dược học, số 10, trang 7-10 (1997)

[22] Trương Phương, Trần Phúc Yên, “Tổng hợp và hoạt tính kháng nấm và kháng khuẩn

của các dẫn chất chlorothioure”, Tạp chí dược học, số 10, trang 14-17 (2001).

[23] Shivi Bhatia and Monika Gupta, “1,3,4-Oxadiazole as antimicrobial agents: An

overview”, Journal of Chemical and Pharmaceutical Research, Vol. 3(3), pages 137-147

(2011).

[24] Peddakotla Venkata Ramana, Dasampalli Nese Satyanarayana, Karnatakam

Doraswamy and Laxmanarao Krishnarao Ravindranath, “Design, practical synthesis and

biological evaluation of novel 1,3,4-oxadiazole derivatives incorporated with quinolone

moiety as microbial agents”, Der Pharma Chemica, Vol. 5(4), pp. 126-130 (2013).

[25] Zheng, X.; Li, Z.; Wang, Y.; Chen, W.; Huang, Q.; Liu, C.; Song, G , “Synthesis

and Insecticidal activities of novel 2,5-disubstituted 1,3,4-oxadiazoles”, Journal of

Fluorine Chemistry, 123(2), pages 163–169 (2003).

[26] Mickevičius, V.; Vaickelionienė, R.; Sapijanskaitė, B , “Synthesis of substituted

1,3,4-oxadiazole derivatives”, Chemistry of Heterocylic Compounds, 45(2), pages 215–

218 (2009).

[27] Li, Z.; Zhu, A.; Mao, X.; Sun, X.; Gong, X , “Silica-supported dichlorophosphate: A

recoverable cyclodehydrant for the eco-friendly synthesis of 2,5-disubstituted 1,3,4-

oxadiazoles under solvent-free and microwave irradiation conditions”, Journal of the

Brazilian Chemical Society, 19(8), pages 1622–1626 (2008).

[28] Wenquan Yu, Gang Huang, Yueteng Zhang, Hongxu Liu, Lihong Dong, Xuejun

Yu, Yujiang Li, and Junbiao Chang , “I2-Mediated Oxidative C–O Bond Formation for

the Synthesis of 1,3,4-Oxadiazoles from Aldehydes and Hydrazides”, Journal of Organic

Chemistry, 78(20), pages 10337–10343 (2013).

[29] Om Prakasha, Manoj Kumara, Rajesh Kumarb, Chetan Sharmac, K.R. Aneja (2010),

“Hypervalent iodine(III) mediated synthesis of novel unsymmetrical 2,5-disubstituted

1,3,4-oxadiazoles as antibacterial and antifungal agents”, European Journal of Medicinal

Chemistry, 45(9), pages 4252-4257 (2010).

[30] Li, X.; He, D (2012), “Synthesis and optical properties of novel anthracene-based

stilbene derivatives containing an 1,3,4-oxadiazole unit”, Dyes Pigments, 93(1-3), pages

1422-1427 (2012).

[31] Gaonkar, S.L.; Nagashima, I.; Shimizu, H , “Microwave-assisted solution phase

synthesis of novel 2-{4-[2-(N-methyl-2-pyridylamino)ethoxy]phenyl}-5-substituted

1,3,4-oxadiazole library”, Organic Chemistry International, Article ID 751894, 5 pages

(2011).

[32] Rajapakse, H.A.; Zhu, H.; Young, M.B.; Mott, B.T , “A mild and efficient one pot

synthesis of 1,3,4-oxadiazoles from carboxylic acids and acyl hydrazides”, Tetrahedron

Letters, 47(28), pages 4827–4830(2006)

[33] Patel, N.B.; Patel, J.C , “Synthesis and antimicrobial activity of 3-(1,3,4-oxadiazol-

2-il)quinazolin- 4(3H)-ones”, Scientia Pharmaceutica, 78, pages 171–193(2010).

[34] Rajak, H.; Agarawal, A.; Parmar, P.; Thakur, B.S.; Veerasamy, R.; Sharma, P.C.;

Kharya, M.D (2011), “2,5-Disubstituted-1,3,4-oxadiazoles/thiadiazole as surface

recognition moiety: Design and synthesis of novel hydroxamic acid based histone

deacetylase inhibitors”, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 21(19), pages 5735–

5738(2011).

[35] Rivera, N.R.; Balsells, J.; Hansen, K.B , “Synthesis of 2-amino-5-substituted-1,3,4-

oxadiazoles using 1,3-dibromo-5,5-dimethylhydantoin as oxidant”, Tetrahedron Letters,

47(28), pages 4889–4891(2006).

[36] FA Omarl, NM Mahfouzl, MA Rahman, “Design, synthesis and antiinflammatory

activity of some 1,3,4-oxadiazole derivatives”, European Journal of Medicinal

Chemistry, 3(1), pages 819-825(1996).

[37] Sarah J. Dolman, Francis Gosselin, Paul D. O'Shea, and Ian W. Davies , “Superior

Reactivity of Thiosemicarbazides in the Synthesis of 2-Amino-1,3,4-oxadiazoles”,

Journal of Organic Chemistry, 71(25), pages 9548–9551 (2006).

[38] Tao Fang, Qitao Tan, Zhengwei Ding, Bingxin Liu, and Bin Xu, “Pd-Catalyzed

Oxidative Annulation of Hydrazides with Isocyanides: Synthesis of 2-Amino-1,3,4-

oxadiazole”, Organic Letters, 16(9), pages 2342–2345 (2014).

[39] Feray Aydogan, Zuhal Turgut, Nuket Ocal, “Synthesis and Electronic Structure of

New Aryl- and Alkyl- Substituted 1,3,4-Oxadiazole-2-thione Derivatives”, Turkish

Journal Chemistry, 26(2), pages 159 – 169(2002).

[40] Amir, M.; Shikha, K , “Synthesis and anti-inflammatory, analgesic, ulcerogenic and

lipid peroxidation activities of some new 2-[(2,6-dichloroanilino)phenyl]acetic acid

derivatives”, European Journal of Medicinal Chemistry, 39(6), pages 535–545 (2004).

[41] Vosooghi, M.; Akbarzadeh, T.; Fallah, A.; Fazeli, M.R.; Jamalifar, H.; Shafiee, A.,

“Synthesis of substituted 1,3,4-oxadiazole, 1,3,4-thiadiazole and 1,2,4-triazole derivatives

as potential antimicrobial agents”, Islamic Republic of Iran, 16(2), pages 145–151

(2005).

[42] Almasirad, A.; Vousooghi, N.; Tabatabai, S.A.; Kebriaeezadeh, A.; Shafiee, A,

“Synthesis, anticonvulsant and muscle relaxant activities of substituted 1,3,4-oxadiazole,

1,3,4-thiadiazole and 1,2,4-triazole”, Acta Chimica Slovenica, 54, pages 317–324(2007)

[43] Manjunatha, K.; Poojary, B.; Lobo, P.L.; Fernandes, J.; Kumari, N.S, “Synthesis and

biological evaluation of some 1,3,4-oxadiazole derivatives”, European Journal of

Medicinal Chemistry, 45(11), pages 5225–5233 (2010).

[44] Saitoh, M.; Kunitomo, J.; Kimura, E.; Hayase, Y.; Kobayashi, H.; Uchiyama, N.;

Kawamoto, T.; Tanaka, T.; Mol, C.D.; Dougan, D.R , “Design, synthesis and structure-

activity relationships of 1,3,4-oxadiazole derivatives as novel inhibitors of glycogen

synthase kinase-3β”, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 17(5), pages 2017–2029

(2009).

[45] Almasirad, A.; Shafiee, A.; Abdollahi, M.; Noeparast, A.; Shahrokhinejad, N.;

Vousooghi, N.; Tabatabai, S.A.; Khorasami, R , “Synthesis and analgesic activity of new

1,3,4-oxadiazoles and 1,2,4-triazoles”, Medicinal Chemistry Research, 20(4), pages 435–

442 (2011).

[46] Xu, W.; He, J.; He, M.; Han, F.; Chen, X.; Pan, Z.; Wang, J.; Tong, M “Synthesis

and antifungal activity of novel sulfone derivatives containing 1,3,4-oxadiazole

moieties”, Molecules, 16(11), pages 9129–9141 (2011).

[47] Kaplancikli, Z.A ( “Synthesis of some oxadiazole derivatives as new anticandidal

agents”, Molecules, 16(9), pages 7662–7671(2011).

[48] Koparır, M.; Çetin, A.; Cansız, A,“5-Furan-2yl[1,3,4]oxadiazole-2-thiol, 5-furan-

2yl-4H[1,2,4] triazole-3-thiol and their thiol-thione tautomerism”, Molecules, 10, pages

475–480 (2005).

[49] Liu, Z.-M.; Chen, Q.; Chen, C.-N.; Tu, H.-Y.; Yang, G.-F, “Syntheses of

diheterocyclic compounds based on 2-thioacetohydrazide-5,7-dimethyl-1,2,4-

triazolo[1,5-a]-pyrimidine”, Molecules, 13(6), pages 1353–1360 (2008).

[50] Deepak Swarnkar , Rakshit Ameta , and Ritu Vyas , “Microwave-Assisted Synthesis

of Some 1,3,4-Oxadiazole Derivatives and Evaluation of Their Antibacterial and

Antifungal Activity”, Organic Chemistry International, 694060, 6 pages (2014).

[51] Lưu Văn Bôi, Nguyễn Thị Sơn, Đào Thị Nhung , “Điều chế và tính chất của 5-(5-

Axetamido-2-Hidroxiphenyl)-1,3,4-Oxadiazol-2-Thiol”, Tạp chí Khoa học Khoa học Tự

Nhiên và Công Nghệ - Đại Học Quốc Gia Hà Nội, trang 1-8 (2008).

[52] Đặng Như Tại, Ngô Thị Thuận (dịch). Tổng hợp hóa học hữu cơ. Nhà xuất bản Khoa

học và Kỹ thuật, Hà Nội, trang 312-314 (1982).

[53] Nguyễn Minh Thảo. Hoá học các hợp chất dị vòng, NXB Giáo dục, trang 83 (2004).

[54] http://repository.vnu.edu.vn/bitstream/VNU_123/7996/1/01050000832.pdf

PHỤ LỤC

11a H3C

2a OH

9 N H

Phụ lục 1 : Phổ 13C-NMR của hợp chất (6a)

11a H3C

2a OH

9 N H

Phụ lục 2 : Phổ 13C-NMR (dãn rộng) của hợp chất (6a)

2a OH

9 N H

13a OCH2CH3 13b

Phụ lục 3 : Phổ 13C-NMR của hợp chất (6b)

2a OH

9 N H

13a OCH2CH3 13b

Phụ lục 4 : Phổ 13C-NMR (dãn rộng) của hợp chất (6b)

11a H3C

2a OH

9 N H

Phụ lục 5: Phổ HSQC của hợp chất (6a).

Phụ lục 6: Phổ HSQC (dãn rộng) của hợp chất (6a).

11a H3C

2a OH

9 N H

Phụ lục 7: Phổ HMBC của hợp chất (6a)

Phụ lục 8: Phổ HMBC (dãn rộng) của hợp chất (6a)

Phụ lục 9 : Phổ MS của hợp chất (6b)

Nhận xét của quý thầy, cô trong hội đồng:

………………………………………………………………………………………………

………………………………………………………………………………………

………………………………………………………………………………………………

………………………………………………………………………………………

Tp.Hồ Chí Minh, ngày 22 tháng 5 năm 2016.

Giáo viên hướng dẫn Chủ tịch

PGS.TS Nguyễn Tiến Công TS. Lê Tín Thanh