BỔ SUNG LH TÁI TỔ HỢP Ở BỆNH NHÂN ĐÁP
ỨNG KÉM VỚI KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG
THỤ TINH TRONG ỐNG NGHIỆM
ĐẶT VẤN ĐỀ
Buồng trứng là một cơ quan “năng động” nhất trong cơ thể người phụ nữ. Buồng
trứng có khả năng đáp ứng với các kích thích hay ức chế từ bên ngoài một cách
phù hợp trong những điều kiện cụ thể. Buồng trứng có thể đáp ứng với các thuốc
điều trị lạc nội mạc tử cung và trở nên hoàn toàn “im lặng”, ngược lại, dưới tác
động của các thuốc kích thích buồng trứng, buồng trứng có thể hoạt động mạnh
mẽ để cho nhiều nang noãn phát triển trong một chu kỳ. Khoảng 80% các phụ nữ
đáp ứng phù hợp, tối ưu với các thuốc kích thích buồng trứng, khoảng 5 –10% có
khuynh hướng quá kích buồng trứng, tuy nhiên, khoảng 10 – 20% các phụ nữ đáp
ứng kém hay hoàn toàn không đáp ứng với các thuốc kích thích buồng trứng.
Đáp ứng kém với kích thích buồng trứng là tình trạng cả 2 buồng trứng có số
lượng nang noãn ít (dưới 3 –5 nang noãn phát triển), số trứng hút được ít (dưới 3 –
5 trứng), nồng độ estradiol thấp (dưới 150 – 200 pg/ml vào ngày 6 của kích thích
buồng trứng) khi được sử dụng thuốc kích thích buồng trứng. Tỉ lệ đáp ứng kém
với kích thích buồng trứng ở bệnh nhân làm thụ tinh trong ống nghiệm xảy ra vào
khoảng 9 – 24%(12). Đáp ứng kém với kích thích buồng trứng thường xảy ra ở
những bệnh nhân tuổi trên 35, có bất thường giá trị nội tiết sinh sản cơ bản, tiền
căn phẫu thuật trên buồng trứng,… , tuy nhiên đáp ứng kém với kích thích buồng
trứng cũng có thể xảy ra ở các trường hợp không hề có một dấu hiệu tiên lượng
đáp ứng kém nào(8).
Cải thiện tỉ lệ có thai lâm sàng ở những bệnh nhân đáp ứng kém với kích thích
buồng trứng là một thách thức lớn cho những người thực hiện kỹ thuật hỗ trợ sinh
sản. Nhiều chiến lược điều trị để cải thiện tỉ lệ có thai ở những bệnh nhân đáp ứng
kém với kích thích buồng trứng đã được các nhà lâm sàng đưa ra như cải tiến
trong kỹ thuật labo như hỗ trợ phôi thoát màng để tăng tỉ lệ làm tổ của phôi, các
thay đổi trong phác đồ kích thích buồng trứng,… trước khi đi đến giải pháp cuối
cùng là thụ tinh trong ống nghiệm – xin trứng.
Kích thích buồng trứng là một khâu quan trọng nhằm đạt được sự phát triển nang
noãn và niêm mạc tử cung tối ưu, cải thiện kết quả cho một chu kỳ điều trị thụ tinh
trong ống nghiệm. Sự phát triển nang noãn cần thiết chủ yếu là FSH, tuy nhiên, để
đạt được sự phát triển nang noãn tối ưu, cần có một lượng nhỏ LH nhất định(6).
Vai trò của LH trong sự phát triển nang noãn được ghi nhận là (1) LH kích thích tế
bào vỏ nang noãn tổng hợp androgen – là tiền chất để tổng hợp estrogen ở tế bào
hạt, (2) tăng nhạy cảm của tế bào hạt với FSH làm nang noãn phát triển và (3) gây
hiện tượng hoàng thể hóa và phóng noãn ở giữa chu kỳ(6). Trong kích thích buồng
trứng, hầu hết các bệnh nhân đều có đủ LH với nồng độ cần thiết, chỉ có một số
đối tượng bệnh nhân cần được bổ sung LH. Gần đây, một số nghiên cứu đã được
thực hiện nhằm đánh giá hiệu quả của bổ sung LH vào phác đồ kích thích buồng
trứng ở những đối tượng bệnh nhân khác nhau nhằm tìm ra nhóm bệnh nhân thật
sự có lợi khi bổ sung LH vào phác đồ kích thích buồng trứng. Một số nghiên cứu
thực hiện trên nhóm bệnh nhân không chọn lọc(8); những bệnh nhân có thiếu hụt
LH như suy buồng trứng hạ đồi(2), hay đáp ứng quá mức với GnRH đồng vận làm
giảm LH quá nhiều(5) hay nhóm bệnh nhân đáp ứng kém với kích thích buồng
trứng(1,3,4,5,7,9,10,11), tuy nhiên, kết quả vẫn còn bàn cãi.
Tại Việt Nam, theo thống kê của Khoa Hiếm Muộn, tỉ lệ đáp ứng kém với kích
thích buồng trứng xảy ra ở 22% các chu kỳ điều trị thụ tinh trong ống nghiệm(12).
Tỉ lệ có thai lâm sàng ở các bệnh nhân đáp ứng kém với kích thích buồng trứng là
9,9%(12). Nghiên cứu của chúng tôi nhằm đánh giá hiệu quả của bổ sung LH tái
tổ hợp ở các bệnh nhân đáp ứng kém với kích thích buồng trứng với hy vọng tìm
một giải pháp cải thiện tỉ lệ thành công ở những bệnh nhân này.
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
Đánh giá hiệu quả của bổ sung LH tái tổ hợp ở những bệnh nhân đáp ứng kém với
kích thích buồng trứng làm thụ tinh trong ống nghiệm.
CÁC ĐỊNH NGHĨA DÙNG TRONG NGHIÊN CỨU
1. Đáp ứng kém với kích thích buồng trứng: được xác định khi bệnh nhân có dưới
4 nang noãn 12 mm ở 2 buồng trứng và nồng độ estradiol dưới 200 pg/ml vào
ngày 6 của kích thích buồng trứng.
2. Độ dày nội mạc tử cung: được đo ở ngày tiêm hCG và lấy độ dày nội mạc tử
cung trên mặt phẳng siêu âm đi qua trục dọc giữa thân tử cung từ chỗ tiếp giáp
giữa lớp đáy nội mạc tử cung với lớp cơ tử cung sang bên đối diện.
3. Thời gian kích thích buồng trứng: số ngày có sử dụng FSH
4. Phôi chất lượng tốt: được đánh giá ở ngày thứ 2 sau thụ tinh, có 4 – 6 tế bào
phôi với tỉ lệ mảnh vỡ bào tương dưới 10% thể tích phôi.
5. Thai lâm sàng: lòng tử cung có hình ảnh túi thai có phôi và hoạt động tim thai
6. Tỉ lệ thai lâm sàng: được tính bằng tổng số chu kỳ có thai chia cho tổng số chu
kỳ chọc hút trứng.
7. Tỉ lệ làm tổ của phôi: được tính bằng tổng số túi thai thấy trên siêu âm chia cho
tổng số phôi chuyển vào buồng tử cung.
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
1. Thiết kế nghiên cứu: thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có nhóm chứng.
2. Đối tượng nghiên cứu
Dân số mục tiêu: các bệnh nhân thụ tinh trong ống nghiệm đáp ứng kém với kích
thích buồng trứng
Dân số nghiên cứu: các bệnh nhân đáp ứng kém với kích thích buồng trứng làm
thụ tinh trong ống nghiệm tại bệnh viện Từ Dũ trong thời gian nghiên cứu.
3. Chọn mẫu
Tiêu chuẩn chọn mẫu:
Tiêu chuẩn nhận
- Tuổi dưới từ 42 trở xuống
- Thụ tinh trong ống nghiệm lần đầu
- Nội tiết cơ bản bình thường (FSH ngày 2 < 10 IU/L, E2 < 80 pg/ml)
- BMI bình thường (18 – 23)
Tiêu chuẩn loại
- Bất thường karyotype
- Suy buồng trứng hạ đồi
- Bất thường ở tử cung: u xơ tử cung, tử cung xơ hóa, dính lòng tử cung,…
Cỡ mẫu: được tính theo công thức kiểm định 2 tỉ lệ trong một quần thể, cỡ mẫu tối
thiểu của mỗi nhóm là 65 bệnh nhân mỗi nhóm.
Cách chọn mẫu: các bệnh nhân đáp ứng kém với kích thích buồng trứng vào ngày
thứ 6 của kích thích buồng trứng được ngẫu nhiên chia vào 2 nhóm: có bổ sung
LH (nếu bệnh nhân được siêu âm vào ngày chẵn) và nhóm không bổ sung LH (nếu
bệnh nhân được siêu âm vào ngày lẻ).
4. Cách tiến hành:
1. Bệnh nhân được làm hồ sơ hội chẩn thụ tinh trong ống nghiệm
- Xét nghiệm nội tiết ngày thứ 2 vòng kinh: FSH, E2
- Siêu âm phụ khoa
- Các xét nghiệm tổng quát
- Khám tiền mê
2. Kích thích buồng trứng: sử dụng phác đồ down – regulation
- Bắt đầu tiêm GnRHa (Suprefact, Hoescht) 0,5mg/ ngày trong vòng 14 ngày từ
ngày thứ 21 của chu kỳ kinh.
- Sau 14 ngày, xét nghiệm LH, E2. Nếu LH < 5 IU/L; E2 < 100 pg/ml, bệnh nhân
được bắt đầu tiêm kết hợp FSH.
- FSH tái tổ hợp được tiêm dưới da trong 6 ngày với liều đầu từ 150 – 300 IU/
ngày tùy tuổi và tiên lượng bệnh nhân.
- Siêu âm và xét nghiệm E2 vào ngày thứ 6 sử dụng FSH. Nếu bệnh nhân có dưới
4 nang < 12mm và E2 < 200 pg/ml, được chẩn đoán là đáp ứng kém với kích thích
buồng trứng.
3. Bổ sung LH tái tổ hợp (Luveris, Serono): bệnh nhân sau khi được chẩn đoán
đáp ứng kém với kích thích buồng trứng sẽ được giải thích cặn kẽ và mời tham gia
nghiên cứu
a. Nếu bệnh nhân đang được kích thích buồng trứng với liều FSH là 300 đơn vị/
ngày, bệnh nhân được ngẫu nhiên chia vào nhóm nhận LH hay không LH như
cách chọn mẫu trên.
b. Nếu bệnh nhân đang được tiêm FSH với liều thấp hơn 300 đơn vị/ngày, tăng
liều FSH lên cho đến 300 đơn vị/ngày và ngẫu nhiên chia vào nhóm nhận LH hay
không LH như trên.
4. Theo dõi sự phát triển nang noãn: bằng siêu âm đầu dò âm đạo và đo độ dày nội
mạc tử cung. Khi có ít nhất 2 nang ở buồng trứng đạt kích thước 17mm, tiêm hCG
(Pregnyl, Organon) 5000 IU.
5. Chọc hút trứng: thực hiện 34 – 35 giờ sau tiêm hCG.
6. Cấy phôi
7. Chuyển phôi: 2 ngày sau chọc hút trứng, sử dụng catheter Frydman, Braun
(CCD, Pháp). Số phôi chuyển không quá 4 phôi.
8. Hỗ trợ giai đoạn hoàng thể: sử dụng progesterone 400 mg/ ngày chia làm 4 lần
đặt âm đạo, phối hợp với estradiol 4mg/ngày chia làm 2 lần uống.
9. Thử thai: 14 ngày sau chuyển phôi, beta hCG > 25 mIU/mL được xem là dương
tính
10. Siêu âm thai: 3 tuần sau thử thai. Thai lâm sàng được xác nhận khi có hình ảnh
túi thai có phôi và hoạt động tim thai trong lòng tử cung.
5. Các yếu tố đánh giá kết quả
- Thời gian kích thích buồng trứng
- Tổng số đơn vị FSH cần sử dụng
- Số nang noãn phát triển > 14 mm ở ngày tiêm hCG
- Độ dày nội mạc tử cung ngày tiêm hCG
- Số trứng chọc hút được
- Số phôi, số phôi tốt
- Tỉ lệ thai lâm sàng
- Tỉ lệ làm tổ của phôi
KẾT QUẢ
Từ tháng 4 / 2003 đến tháng 4 / 2004, chúng tôi đã thu nhận được 180 chu kỳ điều
trị vào nghiên cứu.
Bảng 1. Số chu kỳ điều trị.
Luveris Không Luveris
Số chu kỳ điều trị 90 90
Số chu kỳ chọc hút trứng 90 90
Số chu kỳ có chuyển phôi 88 87
Bảng 2. Đặc điểm bệnh nhân.
Luveris Không Luveris
(n = 88) (n = 87)
Tuổi trung bình vợ 39,0 ± 4,5 39,2 ± 5,0
Chỉ định điều trị 32 (36,4%) 20 (22,9%)
Vòi trứng 43 (48,9%) 47 (54,0%)
Do chồng 7 (6,2%) 11 (12,6%)
Lạc nội mạc tử cung 6 (6,8%) 9 (10,3%)
Không rõ nguyên nhân 5 ± 3 5 ± 2,9
Thời gian vô sinh (năm
Bảng 3. Kết quả.
Luveris Không Luveris
(n = 88) (n = 87)
Thời gian KTBT (ngày) 11,5 ± 0,1 11,7 ± 0,2
Tổng đơn vị FSH sử dụng 3010 ± 110 3209 ± 168
Nồng độ E2 ngày hCG (pg/ml) 2990 ± 1115 2675 ± 1106
Số trứng chọc hút 3,4 ± 0,9 2,4 ± 0,9
Số phôi 2,5 ± 0,8 1,5 ± 0,9
Độ dày NMTC (mm) 11 ± 0,5 8 ± 0,7
Tỉ lệ thai lâm sàng (%) 28,4 9,2
Tỉ lệ làm tổ của phôi (%)) 11,4 6,2
BÀN LUẬN
Bổ sung LH tái tổ hợp trong kích thích buồng trứng làm thụ tinh trong ống nghiệm
là một vấn đề nghiên cứu khá mới và kết quả còn nhiều tranh cãi. Những nghiên
cứu bổ sung LH tái tổ hợp trong TTTON đã cho những kết quả rất khác nhau do
sự khác nhau rất lớn trong cách thiết kế nghiên cứu như cách chọn bệnh nhân
(bệnh nhân đáp ứng bình thường và đáp ứng kém); các giá trị ngưỡng LH để quyết
định nên hay không nên bổ sung LH (0,5 – 2 IU/L); loại và liều GnRH agonist sử
dụng; liều cố định hay điều chỉnh FSH,…
Nghiên cứu bổ sung LH tái tổ hợp ở bệnh nhân đáp ứng kém với kích thích buồng
trứng chưa được thực hiện nhiều, mẫu nghiên cứu nhỏ và khác nhau trong tiêu
chuẩn định nghĩa bệnh nhân đáp ứng kém với kích thích buồng trứng. Tuy nhiên,
kết qủa từ các nghiên cứu đều cho ghi nhận tỉ lệ có thai lâm sàng cao hơn ở những
bệnh nhân đáp ứng kém với kích thích buồng trứng có bổ sung LH(5,7,9). Kết quả
từ nghiên cứu của chúng tôi cũng phù hợp với kết quả của các nghiên cứu trước,
tuy nhiên, cỡ mẫu nghiên cứu của chúng tôi lớn hơn và thiết kế nghiên cứu chặt
chẽ hơn.
Phác đồ bổ sung LH tái tổ hợp trong nghiên cứu của chúng tôi cũng khác so với
các phác đồ ở những nghiên cứu trên. Các tác giả khác bổ sung LH tái tổ hợp ngay
từ đầu chu kỳ khi bắt đầu kích thích buồng trứng với FSH. Chúng tôi chỉ bổ sung
LH tái tổ hợp sau khi đã siêu âm đánh giá sự phát triển nang noãn vào ngày thứ
sáu sử dụng FSH. Với phác đồ bổ sung LH này, chỉ những bệnh nhân thật sự đáp
ứng kém với kích thích buồng trứng mới được sử dụng và số ống thuốc LH tái tổ
hợp cần sử dụng cho mỗi trường hợp cũng giảm đi, tiết kiệm được chi phí cho
bệnh nhân so với phác đồ sử dụng LH tái tổ hợp ngay từ đầu.
Đáp ứng kém với kích thích buồng trứng là một vấn đề không phải hiếm gặp trong
TTTON và là một thử thách lớn cho các nhà lâm sàng. Một chiến lược hiệu quả để
cải thiện tỉ lệ thành công ở những bệnh nhân này vẫn còn là một câu hỏi chưa
được trả lời thoả đáng. Bổ sung LH là một trong những giải pháp cho bệnh nhân
đáp ứng kém với kích thích buồng trứng, tuy nhiên, cần thực hiện nhiều nghiên
cứu hơn nữa với những thiết kế chặt chẽ, cỡ mẫu đủ lớn, tiêu chuẩn chọn mẫu và
định nghĩa bệnh nhân đáp ứng kém thống nhất để có một kết luận rõ ràng cho sự
ứng dụng này.
Kết quả nghiên cứu này mang lại một ý nghĩa khoa học và xã hội rất lớn, bởi vì
với những phụ nữ lớn tuổi, đáp ứng kém với kích thích buồng trứng, việc có được
cơ hội có con bằng trứng của mình là một giá trị không thể cân đo được. Kết quả
nghiên cứu mang lại niềm hy vọng cho các phụ nữ lớn tuổi, buồng trứng đã giảm
đáp ứng với kích thích buồng trứng.
KẾT LUẬN
Kết quả từ nghiên cứu cho thấy bổ sung LH tái tổ hợp ở những bệnh nhân đáp ứng
kém với kích thích buồng trứng là có hiệu quả làm tăng tỉ lệ có thai lâm sàng. Có
thể hy vọng đây là một giải pháp hiệu quả, được sử dụng thường qui trong các
phác đồ kích thích buồng trứng nhằm cải thiện tỉ lệ thành công ở những trường
hợp này.
Tài liệu tham khảo
1. Alviggi C et al. RLH administration in patients with inadequate response to
RFSH: a prospective randomised trial. Gynecol Endocrinol 2004;18, suppl 1, 174.
2. Burgues S et al. The effectiveness and safety of recombinant human LH to
support follicular development induced by recombinant human FSH in WHO
group I anovulation: evidence from a multicenter study in Spain. Hum Reprod
2001;16(12):2525-2532.
3. European Recombinant Human LH Study Group. Recombinant human LH to
support recombinant human FSH –induced follicular development in LH and FSH
deficient anovulatory women: a dose finding study. J Clin Endocrinol Metab
1998;83:1507-14.
4. European Recombinant Human LH Study Group. Human recombinant LH is as
effective as, but safer than, urinary human chorionic gonadotrophin in inducing
final follicular maturation and ovulation in IVF procedures: results of a
multicenter, double-blind study. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:2607-18.
5. Fisher R. Optimising pregnancy outcomes in the LH deficient. Life 2003;9:3-5.
6. Hilier SG. Current concepts of the roles of FSH and LH in folliculogenesis.
Hum Reprod 1994;9:188-91
7. Laml T, Obruca A et al. Recombinant luteinizing hormone in ovarian
hyperstimulation after stimualtion failure in normogonadotrophic women.
Gynecol Endocrinol 1999;13(2):98-103
8. Lisi F, Rinaldi L et al. Use of recombinant LH in a group of unselected IVF
patients. Reprod Biomed Online 2002;5(2):104-8
9. Lisi F et al. Use of recombinant follicle-stimulating hormone (Gonal F) and
recombinant luteinizing hormone (Luveris) for multiple follicular stimulation in
patients with a suboptimal response to IVF. Fertil Steril 2003 (79);4:1037-1038.
10. Vương Thị Ngọc Lan. Đáp ứng kém với kích thích buồng trứng. Sinh sản &
Sức khỏe, 2003;5:8-9.
