Các yếu tố ảnh hưởng đến kết quả kích thích buồng
trứng và tỷ lệ có thai lâm sàng trong IVF/ICSI
I. ĐẶT VẤN ĐỀ
Gần đây có nhiều nghiên cứu tiên lượng về sự đáp ứng của buồng trứng trước khi
kích thích buồng trứng như tuổi, FSH ngày 3, số nang noãn thứ cấp (AFC), inhibin
B, AMH…Tuy nhiên các yếu tố biến đổi trong quá trình kích thích buồng trứng
như E2, progesterone, LH và các yếu tố liên quan với tỷ lệ có thai chưa được
nghiên cứu nhiều và còn nhiều ý kiến tranh luận. Bằng phương pháp phân tích hồi
quy logistic, nghiên cứu thực hiện với các mục tiêu sau:
1. Đánh giá các yếu tố liên quan đến đáp ứng kém với kích thích buồng trứng
2. Đánh giá các yếu tố liên quan đến hội chứng quá kích buồng trứng
3. Đánh giá các yếu tố liên quan đến tỷ lệ thai lâm sàng
4. Đánh giá các yếu tố liên quan đến tỷ lệ làm tổ
II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2. 1. Đối tượng nghiên cứu
Đối tượng nghiên cứu gồm 294 bệnh nhân thực hiện thụ tinh trong ống nghiệm
(IVF)/ tiêm tinh trùng vào bào tương của noãn (ICSI) với phác đồ dài tại trung tâm
hỗ trợ sinh sản Bệnh viện phụ sản Trung ương.
Tiêu chuẩn lựa chọn: Vô sinh do vòi tử cung hoặc vô sinh không rõ nguyên
nhân. Hàm lượng FSH cơ bản ngày 3 của chu kỳ ≤ 10 IU/L. Tiền sử làm thụ tinh
trong ống nghiệm ≤ 2 lần. Bệnh nhân được thực hiện phác đồ dài.
Tiêu chuẩn loại trừ: Tiền sử phẫu thuật ở buồng trứng, tử cung. Lạc nội mạc tử
cung. Dính tiểu khung, lao ổ bụng, ứ nước vòi trứng. Tử cung có nhân xơ, dị dạng.
Nguyên nhân vô sinh do buồng trứng đa nang. Nguyên nhân vô sinh do chồng:
tinh dịch đồ bất thường, tinh trùng phải hút từ mào tinh hoặc tinh hoàn.
2.2. Phương pháp nghiên cứu
Phác đồ dài để kích thích buồng trứng: GnRHa (Diphereline) được bắt đầu
vào ngày thứ 21 chu kỳ, sau đó 2 tuần thì kết hợp tiêm dưới da FSH tái tổ
hợp với liều khởi đầu là 150IU/ngày để kích thích buồng trứng. Tiêm bắp
hCG với liều 5000-10000 IU để trưởng thành nang noãn khi có ít nhất một
nang noãn trên 18mm trên siêu âm.
Tiến hành hút noãn sau tiêm hCG 34-36 h.
Chuyển phôi vào ngày thứ 2-3 sau hút noãn.
Hỗ trợ giai đoạn hoàng thể bằng Utrogestan 400mg/ngày đặt âm đạo.
2.3. Các tiêu chuẩn đánh giá
° Đáp ứng kém: có ≤ 4 nang noãn ngày hCG
° Quá kích buồng trứng: phân loại theo Golan 1989 [6]
° Tỷ lệ thai lâm sàng/chuyển phôi = số trường hợp có túi ối trên siêu âm/số ca
chuyển phôi.
° Tỷ lệ làm tổ = số túi ối/số phôi chuyển.
2.4. Phân tích số liệu: bằng phương pháp phân tích hồi quy logistic. Dùng OR để
đánh giá các yếu tố nguy cơ.
III. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
3.1. Đặc điểm về bệnh nhân phác đồ dài IVF/ICSI
Các đặc điểm N Mean SD
Tuổi 294 30,4 3.1
Tuổi có kinh 294 14,7 1.8
Thời gian vô sinh 294 4,6 3.1
BMI 294 20,5 2.2
FSH N3 294 6,6 1.5
LH N3 294 4,5 1.7
E2 N3 294 47,1 35
3.2. Kết quả kích thích buồng trứng và IVF/ICSI
Kết quả N X ± SD/ tỷ lệ
Liều FSH khởi đầu 294 183,9 ± 39,1
Tổng liều 294 1990 ± 490,3
Tổng ngày 294 10,6 ± 0,9
Độ dày NMTC 294 10,8 ± 2,2
Số nang ≥ 14mm 294 8,6 ± 5,2
E2 ngày hCG 2608 ± 1464,6 294
Số noãn 294 8,4 ± 4,5
Số phôi 294 6,4 ± 3,9
Tỷ lệ thụ tinh 2101/2475 84,9%
Tỷ lệ làm tổ 175/1136 15,4%
Tỷ lệ thai lâm sàng/chuyển phôi 104/290 35,9%
3.3. Các yếu tố liên quan đến đáp ứng kém với kích thích buồng trứng
Bảng 1. Mô hình hồi quy logistic đa biến liên quan với
đáp ứng kém của buồng trứng
Các yếu tố liên quan Đáp ứng kém
(các biến độc lập) (biến phụ thuộc)
OR Khoảng tin cậy 95% (CI)
Tuổi Tuổi <30 1
0.7 - 3.7 Tuổi ≥ 30 1.6
BMI ≤ 23 1
BMI 0.7 – 6 BMI > 23 2.0
FSH N3 <= 6.0 1
FSH N3 0.7 - 2.2 FSH N3 > 6.0 1.2
E2n7>300 E2 N7 1 5.3 - 31.6 (*)
E2n7<=300 12.9
E2nhcg >1000 1
E2 N hCG 1.1 - 8.3 (*) E2nhcg <=1000 2.9
Lhn7 >1.2 1
LH N7 0.5 - 2.6 Lhn7 <=1.2 1.2
Lhnhcg>1.2 1
LH N hCG 0.7 - 1.4 Lhnhcg <=1.2 1.0
Progn7 >1 1
PRO N7 0.3 - 1.8 Progn7 <=1 0.7
PRO NhCG Prognhcg>2 1 0.6 – 3
Prognhcg <= 2 1.3
(*): Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,05
Bệnh nhân có hàm lượng E2 ngày 7 ≤ 300 pg/ml thì nguy cơ đáp ứng kém với
kích thích buồng trứng cao gấp 12,9 lần so với bệnh nhân có E2 N7 > 300 pg/ml.
Bệnh nhân có hàm lượng E2 ngày hCG ≤ 1000 pg/ml thì nguy cơ đáp ứng kém với
kích thích buồng trứng cao gấp 2,9 lần so với bệnh nhân có E2 N hCG > 1000
pg/ml. Như vậy chỉ có giá trị của E2 N7 và N hCG có giá trị tiên lượng nguy cơ
đáp ứng kém với kích thích buồng trứng.
3.4. Các yếu tố liên quan đến hội chứng quá kích buồng trứng
Bảng 2. Mô hình hồi quy logistic đa biến liên quan đến
hội chứng quá kích buồng trứng
Các yếu tố liên quan Quá kích buồng trứng
Biến độc lập
OR Khoảng tin cậy 95% CI
E2 N7 < 2500 1 E2 N7 1
1.3 - 88.7 (*) E2 N7 ≥ 2500 10.9
E2 NhCG < 3500 1
E2 NhCG 6 - 390.3 (*) E2 NhCG ≥ 3500 48.3
Số nang 14 < 15 1
1.9 - 20.2 (*) Số nang ≥ 14 mm Số nang 14 ≥ 15 6.3
(*): Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,05
Bệnh nhân có E2 ngày 7 ≥ 2500 pg/ml có nguy cơ bị hội chứng quá kích buồng
trứng cao gấp 10,9 lần so với bệnh nhân có E2 ngày 7 < 2500 pg/ml.
Bệnh nhân có E2 ngày hCG ≥ 3500 pg/ml có nguy cơ bị hội chứng quá kích buồng
trứng cao gấp 48,3 lần so với bệnh nhân có E2 ngày hCG < 3500 pg/ml.
Bệnh nhân có ≥ 15 nang noãn trưởng thành vào ngày hCG thì nguy cơ bị hội
chứng quá kích buồng trứng cao gấp 6,3 lần so với bệnh nhân có < 15 nang noãn.
3.5. Các yếu tố liên quan đến tỷ lệ thai lâm sàng
Bảng 4. Mô hình hồi quy logistic đa biến liên quan đến
tỷ lệ có thai lâm sàng
Các yếu tố liên quan Tỉ lệ có thai lâm sàng
Biến độc lập
Khoảng tin cậy 95%
CI OR
Tuổi Tuổi >30 1
0.5 - 1.5 Tuổi <=30 0.8
1 BMI>23
BMI 0.7 - 1.3 BMI<=23 0.9
1 FSHN3 > 6.0
FSH N3 0.8 – 2 FSHN3 <=6.0 1.2
Độ dày NMTC ≤ 8 Độ dày NMTC 1 1.1 - 8.7 (*)
Độ dày NMTC > 8 3.0
Số noãn<=4 1
Số noãn 0.3 – 4 Số noãn>4 1.1
E2nhcg<=1000 1
E2 NhCG 0.1 - 1.2 E2nhcg>1000 0.4
Lhnhcg<=1.5 1
LH NhCG 0.6 - 1.9 Lhnhcg>1.5 1.0
Prognhcg > 2 1
PRO NhCG 1.1 - 3.2 (*) Prognhcg ≤ 2 1.8
Số phôi chuyển Số phôi chuyển <=3 1 0.9 - 10.1
Số phôi chuyển >3 3.1
Số phôi độ 3 < 1 1
Số phôi độ 3 1.5 - 7.2 (*) Số phôi độ 3 ≥ 1 3.2
(*): Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,05
Khả năng có thai ở những bệnh nhân có độ dày NMTC > 8 mm cao gấp 3 lần so
với người có NMTC ≤ 8 mm.
Khả năng có thai ở những bệnh nhân progesterone ngày hCG ≤ 2 nmol/l cao gấp
1,8 lần so với người có progesterone ngày hCG > 2 nmol/l.
Khả năng có thai ở những bệnh nhân có tối thiểu 1 phôi độ 3 cao gấp 3,2 lần so
với người không có phôi độ 3 nào.
3.6. Các yếu tố liên quan với tỷ lệ làm tổ
Bảng 4. Các yếu tố liên quan với tỷ lệ làm tổ
Các yếu tố Tỷ lệ làm tổ P OR 95% CI
0,02 2,1 1,1-4,7 NMTC > 8 mm 16,6 % (169/1018)
≤ 8 mm 8,5 % (10/118)
≤ 2 nmol/l 18,6% (87/467) 0,003 1,7 1,2-2,6
Progesterone > 2 nmol/l 11,3% (53/467)
≥ 1 13 % (115/886) 0,03 1,7 1,0-3,0 Số phôi độ 3
<1 8% (20/250)
Tỷ lệ làm tổ cao hơn có ý nghĩa thống kê với ngưỡng NMTC > 8mm hoặc
progesterone ngày hCG ≤ 2 nmol/l hoặc có ít nhất một phôi độ 3.
IV. BÀN LUẬN
4.1. Bàn luận về các yếu tố liên quan đến đáp ứng kém với kích thích buồng
trứng
Các yếu tố tiên lượng đáp ứng kém có từ trước khi bắt đầu kích thích buồng trứng
đã được nhiều nghiên cứu báo cáo như tuổi > 35, FSH ngày 3 tăng > 10 IU/L, số
nang noãn thứ cấp < 4 nang, inhibin B < 45 pg/ml [12] , AMH < 25 pg/ml [5]. Tuy
nhiên trong lâm sàng, đáp ứng kém vẫn xảy ra ngay cả khi các yếu tố trên ở giới
hạn bình thường. Do vậy, nghiên cứu này đánh giá các yếu tố ảnh hưởng đối với
đáp ứng của buồng trứng trong phác đồ dài với tuổi của bệnh nhân ≤ 35 tuổi, FSH
ngày 3 ≤ 10 IU/L. E2 là yếu tố được theo dõi trong khi kích thích buồng trứng.
Bảng 1 cho thấy giá trị của E2 ngày thứ 7 sau khi kích thích buồng trứng ≤ 300
pg/ml thì nguy cơ đáp ứng kém với kích thích buồng trứng cao gấp 12,9 lần so với
bệnh nhân có E2 N7 > 300 pg/ml. Đây là ngưỡng có giá trị tiên lượng sớm đáp
ứng kém trong khi kích thích buồng trứng. Định nghĩa đáp ứng kém còn chưa
thống nhất. Có tác giả lấy tiêu chuẩn số nang noãn ngày hCG ≤ 3 hoặc 4 [10], có
tác giả lấy tiêu chuẩn là số noãn ≤ 4 hoặc E2 ngày hCG ≤ 500 pg/ml [11]. Nghiên
cứu của tôi chỉ có 9 bệnh nhân có E2 nhCG ≤ 500 pg/ml trong khi đó lấy tiêu
chuẩn ≤ 4 nang noãn ngày hCG thì có tới 65 bệnh nhân và lấy tiêu chuẩn E2 ngày
7 ≤ 300 pg/ml thì có 44 bệnh nhân đáp ứng kém. Do vậy nghiên cứu này đưa ra
ngưỡng E2 ngày 7 ≤ 300 pg/ml góp phần tiên lượng khả năng đáp ứng kém với
kích thích buồng trứng và thời điểm này cũng là thời điểm cần thiết để thầy thuốc
lâm sàng điều chỉnh tăng liều FSH để đạt được hiệu quả tối ưu trong kích thích
buồng trứng.
4.2. Bàn luận về các yếu tố liên quan đến hội chứng quá kích buồng trứng
Trong thực hành lâm sàng, E2 và số nang noãn trên siêu âm là hai yếu tố quan
trọng để theo dõi sự đáp ứng của buồng trứng cũng như đánh giá nguy cơ hội
chứng quá kích buồng trứng. Navot [9] nghiên cứu thấy các bệnh nhân bị hội
chứng quá kích buồng trứng là người trẻ tuổi < 35, hội chứng buồng trứng đa
nang, E2 ngày hCG > 4000-6000 pg/ml và có > 30 noãn. Asch [2] nghiên cứu thấy
khi E2 > 6000 pg/mg và có > 30 noãn sau chọc hút thì nguy cơ bị quá kích buồng
trứng là 80%.
Bảng 2 cho thấy bệnh nhân có E2 ngày 7 ≥ 2500 pg/ml có nguy cơ bị hội chứng
quá kích buồng trứng cao gấp 10,9 lần so với bệnh nhân có E2 ngày 7 < 2500
pg/ml. Bệnh nhân có E2 ngày hCG ≥ 3500 pg/ml có nguy cơ bị hội chứng quá
kích buồng trứng cao gấp 48,3 lần so với bệnh nhân có E2 ngày hCG < 3500
pg/ml. Bệnh nhân có ≥ 15 nang noãn trưởng thành vào ngày hCG thì nguy cơ bị
hội chứng quá kích buồng trứng cao gấp 6,3 lần so với bệnh nhân có < 15 nang
noãn. Do vậy đối với phác đồ dài trên các bệnh nhân trẻ thì nghiên cứu của tôi xác
định các ngưỡng E2 nguy cơ quá kích buồng trứng từ ngày 7 của kích thích buồng
trứng góp phần có theo dõi và xử trí sớm hội chứng quá kích buồng trứng như
giảm liều FSH vào ngày thứ 7 hoặc coasting (ngừng FSH) trước khi tiêm hCG.
4.3. Bàn luận về các yếu tố liên quan đến tỷ lệ thai lâm sàng
Nghiên cứu đã loại trừ các yếu tố ảnh hưởng đến đáp ứng buồng trứng và khả
năng có thai có trước khi kích thích buồng trứng như tuổi, FSH ngày 3.
Kết quả ở bảng 4 cho thấy, các yếu tố liên quan đến tỷ lệ thai lâm sàng trong quá
trình kích thích buồng trứng được xác định như NMTC > 8mm, progesterone ngày
hCG ≤ 2 nmol/l và được chuyển ít nhất 1 phôi chất lượng tốt (phôi độ 3). Tôi hoàn
toàn đồng ý với tác giả Shen [13] rằng phân tích hồi quy logistic là công cụ phân
tích thống kê tốt nhất các yếu tố liên quan đến khả năng có thai. Trong nghiên cứu
của Shen các phân tích hồi quy logistic cho thấy tuổi bệnh nhân, E2 ngày hCG, số
phôi chuyển và chất lượng phôi là các yếu tố tiên lượng có ý nghĩa thống kê đối
với khả năng có thai. Tuy nhiên nghiên cứu của Shen là nghiên cứu hồi cứu và chỉ
bao gồm các yếu tố định tính nêu trên và không đưa ra được ngưỡng giá trị tiên
lượng. Nghiên cứu của tôi các bệnh nhân đều có tuổi ≤ 35 nên yếu tố tuổi không
có ý nghĩa tiên lượng. Số phôi chuyển, và E2 ngày hCG cũng không có ý nghĩa
tiên lượng. Hơn nữa nghiên cứu của tôi còn phân tích đa biến với các yếu tố xét
nghiệm khác và xác định được progesterone ngày hCG ≤ 2 nmol/l là yếu tố có giá
trị tiên lượng khả năng có thai.
Vấn đề giá trị của progesterone tiên lượng khả năng có thai cũng là chủ đề có
nhiều tranh luận. Các nghiên cứu cho rằng không có liên quan giữa hàm lượng
progesterone ngày hCG với tỷ lệ có thai như Abuzeid 1996 [1], Urman 1999 [14],
Martinez 2004 [8]. Trái lại, các nghiên cứu cho thấy có liên quan giữa hàm lượng
progesterone với tỷ lệ có thai như Franchin 1997[4], Bosch 2010[3]. Nghiên cứu
của Bosch mới đây đăng 6/2010 [3] kết luận rằng hàm lượng progesterone > 1,5
ng/ml liên quan đến tỷ lệ có thai tiến triển thấp hơn có ý nghĩa thống kê.
4.4. Bàn luận về các yếu tố liên quan đến tỷ lệ làm tổ
Nghiên cứu mới đây của Kilicdag 4/2010 [7] nghiên cứu trên 1045 chu kỳ
IVF/ICSI với GnRHa, so sánh những bệnh nhân có tăng progesterone > 1,1 ng/ml
với những bệnh nhân có progesterone ≤ 1,1 ng/ml, cho thấy tỷ lệ làm tổ thấp hơn
(18,1% so với 24.4% p = 0,008) và tỷ lệ sinh sống thấp hơn (27,6% so với 40%, p
= 0.004). Nghiên cứu của tôi cũng cho thấy progesterone ngày hCG ≤ 2 nmol/l
cho tỷ lệ làm tổ cao hơn so với các trường hợp có tăng progesterone > 2 nmol/l.
V. Kết luận
5.1. Hàm lượng E2 ngày 7 ≤ 300 pg/ml là yếu tố tiên lượng sớm nguy cơ đáp
ứng kém với kích thích buồng trứng (OR= 12,9; 95% CI = 5.3 - 31.6).
5.2. Hàm lượng E2 ngày 7 ≥ 2500 pg/ml là yếu tố tiên lượng nguy cơ bị hội
chứng quá kích buồng trứng (OR = 10,3; 95% CI = 1,3-88,7).
5.3. Khả năng có thai lâm sàng cao hơn khi NMTC > 8mm (OR = 3,0; 95% CI
= 1,1-8,7), progesterone ngày hCG ≤ 2 nmol/l (OR = 1,8 ; 95% CI = 1,1-3,2) và có
ít nhất 1 phôi độ 3 (OR = 3,2; 95% CI = 1,5-7,2).
5.4. Tỷ lệ làm tổ cao hơn có ý nghĩa thống kê khi NMTC > 8mm (OR = 2,1;
95% CI = 1,1-4,7), progesterone ngày hCG ≤ 2 nmol/l (OR = 1,7; 95% CI = 1,2-
2,6) và có ít nhất 1 phôi độ 3 (OR = 1,7; 95% CI = 1,1-3,0).
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Abuzeid MI, Sasy MA (1996), "Elevated progesterone levels in the late
follicular phase do not predict success of in vitro fertilization-embryo transfer",
Fertil Steril, 65pp. 981-985.
2. Asch RH, Ivery G, Goldsman M (1993), "The use of intravenouse albumin in
patients at high risk for severe ovarian hyperstimulation syndrome", Hum Reprod,
8pp. 1015-1020.
3. Bosch E, LabartaE, Crespo J, Simon C, Remohı J, Jenkins J, Pellicer A (2010),
"Circulating progesterone levels and ongoing pregnancy rates in controlled
ovarian stimulation cycles for in vitro fertilization: analysis of over 4000 cycles",
Hum Reprod, Advance Access published June 10, 2010pp. 1-9.
4. Fanchin R, Righini C, Olivennes F, Ferreira AL, de Ziegler D, R., F. (1997),
"Consequences of premature progesterone elevation on the outcome of in vitro
fertilization: insights into a controversy", Fertil Steril, 68pp. 799-805.
5. Ficicioglu C, Kutlu T, Baglam E, and Bakack Z (2006), "Early follicular
antimullerian hormone as an indicator of ovarian reserve", Fertil Steril, 85pp. 592-
596.
6. Golan A, Ron-el R, A, H. (1989), "Ovarian hyperstimulation syndrome: an
update review", Obstet gynecol surv, (44), pp. 430-440.
7. Kiliçdag EB, Haydardedeoglu B, Cok T, et al (2010), "Premature progesterone
elevation impairs implantation and live birth rates in GnRH-agonist IVF/ICSI
cycles", Archieves of Gynecology and Obstetrics, 281(4), pp. 747-752.
8. Martinez F, Coroleu B, Clua E, Tur R, Buxaderas R, Parera N et al (2004),
"Serum progesterone concentrations on the day of HCG administration cannot
predict pregnancy in assisted reproduction cycles", Fertil Steril, 8pp. 183-190.
9. Navot D, Bergh P, Laufer N (1992), "Ovarian hyperstimulation sydrome in
novel reproductive technologies: prevention and treatment", Fertil Steril, (58), pp.
249-61.
10. Panzan M, Motta LA, Olive DL, P, S. (2005) Poor responders in assisted
reproductive technology: A blueprint for management. Manual of ovulation
induction. Jaypee Brothers, New Delhi and Anshan Tunbridge Wells, UK
11. Scott RT (2001) Evaluation and treatment of the low responder patient. Text
book of assisted reproductive techniques. Laboratory and clinical perspectives.
Martin Dunitz.
12. Seifer DB, Lambert-Messerlian G, Hogan JW, AC, G. (1997), "Day 3 serum
inhibin-B is predictive of assisted reproductive techonologies outcome", Fertil
Steril, 67pp. 110-114.
13. Shen S, Khabani A, Klein N, Battaglia D (2003), "Statistical analysis of
factors affecting fertilization rates and clinical outcomeassociated with
intracytoplasmic sperm injection", Fertil Steril, 79(2), pp. 355-360.
14. Urman B, Alatas C, Aksoy S, Mercan R, Isiklar A, Balaban B (1999),
"Elevated serum progesterone level on the day of human chorionic
gonadotropin administration does not adversely affect implantation
rates after intracytoplasmic sperm injection and embryo transfer." Fertil Steril,
72pp. 975-979.
