BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC D ư ợ c HÀ NỘI
LÊ THỊ THU HUYEN
NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN DICLOFENAC TÁC
DỤNG KÉO DÀI SỬ DỤNG TÁ Dược GÔM XANTHAN
KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược SỸ ĐẠI HỌC
Khoá 1999 - 2004
Giáo viên hướng dẫn : PGS. TS. Võ Xuân Minh
TS. Phạm Thị Minh Huệ
Nơi thực hiện : Bộ môn Bào chế
Trường Đại học Dược Hà Nội
Thời gian thực hiện : Từ 3 - 5 / 2004
'[ì:\
- ■■■■■■ - , ò \
\ LC
X
ị-*.
ũi-ỉồịị [rj
Hà Nội - tháng 5 / 2004 - - 1 -
XO;>
LỜICữMƠN
Em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc nhất tới:
PGS. TS. Võ Xuân Minh
TS. Phạm Thị Minh Huệ
Là những thầy, cô đã tận tình hướng dẫn em thực hiện khoá luận.
Em xin chân thành cảm ơn Th.s. Nguyễn Trần Linh, các thầy cô giáo
cùng các kỹ thuật viên bộ môn Bào chế, trường Đại học Dược Hà Nội đã giúp
đỡ và tạo mọi điều kiện cho em hoàn thành tốt khoá luận.
Cuối cùng, em xin cảm ơn Ban giám hiệu, phòng Đào tạo, và toàn thể
các thầy cô giáo đã quan tâm và hết lòng dạy bảo em trong suốt thời gian học
tập và làm khoá luận tại trường đại học Dược Hà Nội.
Hà Nội, tháng 5 năm 2004
Sinh viên
Lê Thị Thu Huyền
MỤC LỤC
Trang
ĐẶT VẤN ĐỂ ...................... ............................................................................. 1
PHẨN I. TỔNG QUAN.........................................................................................2
1.1. VÀI NÉT VỂ THUỐC TÁC DỤNG KÉO DÀI................................................2
1.1.1. Lịch sử ra đời và phát triển..............................................................2
1.1.2. Khái niệm..........................................................................................2
1.1.3. Phân loại............................................................................................ 3
1.1.4. Đặc điểm của thuốc uống tác dụng kéo dài.................................... 4
1.2. NATRI DICLOFENAC....................................................................... 5
1.2.1. Công thức hoá học............................................................................ 6
1.2.2. Tính chất hoá lý................................................................................ 6
1.2.3. Độ ổn định.........................................................................................6
1.2.4. Đặc tính dược động học................................................................... 7
1.2.5. Tác dụng và chỉ định........................................................................ 8
1.2.6. Một số biệt dược TDKD chứa natri diclofenac có trên thị trường............... 8
1.2.7. Một số nghiên cứu bào chế natri diclofenac dưới dạng
thuốc uống tác dụng kéo dài...................................................................... 8
1.3. GÔM XANTHAN................................................................................... 13
1.3.1. Nguồn gốc....................................................................................... 13
1.3.2. Cấu trúc phân tử..............................................................................13
1.3.3. Đặc điểm vật l í ................................................................................13
1.3.4. Độ Ổn định.......................................................................................14
1.3.5. Úng dụng trong bào chế thuốc.......................................................14
1.4. PHƯƠNG PHÁP QUY HOẠCH THựC NGHIỆM VÀ T ố i Ưu HOÁ ....14
PHẦN II. THỰC NGHIỆM VÀ KẾT Q U Ả .................................................. 16
2.1. NỘI DUNG.......................................................................................... 16
2.2. NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG TIỆN NGHIÊN c ứ u ......................16
2.2.1. Nguyên liệu..................................................................................... 16
2.2.2. Phương tiện nghiên cứu...................................................................17
2.3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u ......................................................... 17
2.3.1. Phương pháp bào chế viên nén diclofenac tác dụng kéo dài..................... 17
2.3.2. Phương pháp khảo sát một số đặc tính của hạt............................. 17
2.3.3. Phương pháp đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của viên.................18
2.3.4. Phương pháp so sánh hai đường cong hoà tan..............................20
2.3.5. Phương pháp đánh giá động học giải phóng của viên................. 20
2.3.6. Phương pháp qui hoạch thực nghiệm và tối ưu hoá......................20
2.4. KẾT QUẢ VÀ NHẬN XÉT............................................................. 21
2.4.1. Xây dựng đường chuẩn của natri diclofenac................................ 21
2.4.2. Khảo sát đặc điểm giải phóng của viên Voltarene S R ................ 22
2.4.3. Thiết kế công thức bào chế viên nén diclofenac TDKD.............. 23
2.4.4. Xây dựng phương pháp bào chế viên nén diclofenac TDKD.... 36
2.4.5. Đề xuất một số tiêu chuẩn chất lượng cho v iê n ........................... 41
2.5. BÀN LUẬN...................................................................................... 42
2.5.1. Phương pháp bào ch ế..................................................................... 42
2.5.2. Ảnh hưởng của các tá dược và lực nén đến khả năng
giải phóng của viên...................................................................................42
2.5.3. Công thức bào chế viên nén diclofenac TDKD ..........................43
PHẦN III. KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT..........................................................44
3.1. KẾT LUẬN................................................................................................. 44
3.2. ĐỂ XUẤT.................................................................................................... 45
TÀI LIỆU THAM KHẢO
CÁC CHỮ VIẾT TẮT
British Pharmacopoeia- Dược điển Anh BP
Carboxy methyl cellulose CMC
Dược điển Việt Nam DĐVN
Diethyl phtalat DEP
Ethyl cellulose EC
Hydroxy propyl cellulose HPC
Hydroxy propyl methyl cellulose HPMC
NaCMC Natri carboxy methyl cellulose
Natri diclofenac NaD
Poly ethylen glycol PEG
Poly vinyl alcol PVA
Tác dụng kéo dài TDKD
United States Pharmacopoeia- Dược điển Mỹ USP
ĐẶT VẤN ĐỂ
Khi đánh giá chất lượng của một chế phẩm thuốc, người ta không chỉ
dựa trên tiêu chí hiệu quả- an toàn- ổn định trong điều trị mà còn xem xét
đến tính kinh tế và sự thuận tiện khi sử dụng. Một dạng thuốc đặc biệt-
thuốc tác dụng kéo dài (TDKD), ra đời vào đầu những năm 50, đã đáp ứng
được những yêu cầu trên và ngày càng được sử dụng phổ biến trong lâm sàng
điều trị[3].
Natri diclofenac là dược chất có hoạt tính giảm đau, hạ sốt, chống viêm
phi steroid, chủ yếu được chỉ định cho các bệnh xương khớp. Tuy nhiên, khi
sử dụng diclofenac ở dạng qui ước, thường có hàm lượng nhỏ, hấp thu nhanh,
thải trừ nhanh (do thời gian bán thải ngắn: 1-2 giờ), thì triệu chứng đau cúng
khớp vào buổi sáng không được cải thiện, cộng thêm các tác dụng phụ thường
gặp trên đường tiêu hóa như: buồn nôn, nôn, tiêu chảy, viêm loét dạ dày- tá
tràng... đặc biệt sau đợt điều trị kéo dài[4][14]. Bởi vậy, hướng nghiên cứu kéo
dài tác dụng của diclofenac nhằm đem lại hiệu quả điều trị tối ưu với cỡ liều và
số liều nhỏ nhất đã thu hút nhiều nhà khoa học trên thế giới cũng như trong nước.
Hiện nay, trên thị trường đã xuất hiện rất nhiều biệt dược TDKD chứa
natri diclofenac nhưng đều do các hãng nước ngoài sản xuất[13][33].
Trong khuôn khổ khoá luận này, chúng tôi tiến hành “Nghiên cứu bào
chế viên nén diclofenac TDKD sử dụng tá dược gôm xanthan” nhằm góp
phần phát triển dạng thuốc và từng bước tiến tới áp dụng vào qui mô sản xuất
công nghiệp ở nước ta, với hai mục tiêu chính sau:
1. Thiết kế công thức bào chế viên nén diclofenac TDKD.
2. Xây dựng phương pháp bào chế và đề xuất một số chỉ tiêu chất lượng
cho viên.
PHẦNI
TỔNG QUAN
1.1. VÀI NÉT VỂ THUỐC TÁC DỤNG KÉO DÀI [3][28]
1.1.1. Lịch sử ra đời và phát triển
Khi những nhược điểm của dạng thuốc qui ước ngày càng biểu hiện rõ
nét, đặc biệt trong các trường hợp bệnh lí mạn tính, như: hiệu quả điều trị
kém, phải dùng nhiều lần trong ngày dẫn đến dễ quên thuốc, bỏ thuốc... thì
yêu cầu cho sự ra đời của một dạng thuốc mới có sinh khả dụng cải tiến càng
trở nên cấp thiết.
Năm 1938, những phát minh về phương pháp sản xuất chế phẩm thuốc
uống TDKD xuất hiện. Đến đầu những năm 50, dạng thuốc đặc biệt này được
phát triển một cách mạnh mẽ nhờ những tiến bộ về khoa học kỹ thuật cũng
như các thành tựu đạt được về sinh dược học.
Vài năm trở lại đây, số lượng thuốc TDKD được lưu hành trên thị
trường tăng nhanh và ngày càng mở rộng cho nhiều dược chất (như: nifedipin,
salbutamol, theophyllin...). Nếu như trong USP XXII (1990), có 24 chuyên
luận về thuốc TDKD thì ở ƯSP XXVI (2003) có 36 chuyên luận về thuốc
TDKD.
1.1.2. Khái niệm
Thuốc uống TDKD là những chế phẩm có khả năng giải phóng dược
chất từ từ, liền tục theo thời gian nhằm duy trí nồng độ thuốc trong phạm vi
điều trị trong khoảng thời gian dài đ ể nâng cao hiệu quả điều trị, giám tác
dụng không mong muốn, và giảm số lần dùng thuốc cho bệnh nhân.
Theo USP XXVI, thuốc TDKD phải giảm được ít nhất một nửa số lần
dùng so với thuốc qui ước.
1.1.3. Phân loại
Thực tế, sự phân loại dạng thuốc TDKD chỉ mang tính chất tương đối.
Qua tham khảo nhiều tài liệu, có thể phân loại theo hai cách chính dưới đây:
1.1.3.1. Theo mức độ kiểm soát sự giải phóng dược chất
Bao gồm:
Dạng giải phóng kéo dài (sustained- release).
Dạng giải phóng có kiểm soát (controlled- release).
Dạng giải phóng theo chương trình (programmed- release).
Dạng giải phóng tại đích (targeted- release).
Dạng giải phóng nhắc lại (repeat- release).
1.1.3.2. Theo cấu tạo và cơ chê giải phóng dược chất
Bao gồm:
Hệ khuếch tán: hệ màng bao khuếch tán, hệ cốt trơ khuếch tán.
Hệ hoà tan: hệ màng bao hoà tan, hệ cốt thân nước, hệ cốt sơ
nước ăn mòn.
Hệ trao đổi ion.
Hệ áp suất thẩm thẩu.
Hiện nay, thuốc TDKD được bào chế dưới nhiều dạng sử dụng như:
thuốc uống, thuốc dùng trong nhãn khoa, hệ điều trị qua da, thuốc đặt dưới lưỡi,
thuốc đặt nội tử cung[7]... Trong các dạng trên, hệ điều trị qua đường tiêu hoá
ra đời sớm nhất, và được ưa chuộng hơn cả do tính tiện dụng. Đặc biệt với sự ra
đời của các kĩ thuật bào chế mới như: hệ nổi trong dạ dày, hệ bám dính sinh
- 3 -
học, hệ áp suất thẩm thấu thì ưu thế của nó càng được khẳng định.
1.1.4. Đặc điểm của thuốc uống TDKD
Quá trình giải phóng của thuốc uống TDKD lý tưởng thường theo hai
giai đoạn sau:
Giai đoạn 1: giải phóng nhanh liều ban đầu nhằm đạt nồng độ
điều trị trong máu.
Giai đoạn 2: giải phóng từ từ để ổn định nồng độ cũng như tác
dụng dược lý của thuốc trong ít nhất 8 giờ.
Hình 1.1: Sự giải phóng dược chất của thuốc uống TDKD
Do sự khác biệt này nên thuốc TDKD có những ưu nhược điểm sau so
với dạng thuốc qui ước.
1.1.4.1. Ưu điểm
> Nâng cao hiệu quả điều trị, ngăn chặn các cơn đột phát mỗi khi nồng độ
thuốc hạ thấp trong huyết tương, và tránh được hiện tượng trống thuốc
về đêm.
> Giảm tác dụng không mong muốn tại chỗ và toàn thân, đặc biệt với các
chất gây kích ứng đường tiêu hoá (như KC1, các thuốc chống viêm phi
steroid...) do hoạt chất không giải phóng ồ ạt một lần, và nồng độ thuốc
cũng không tăng quá cao trong huyết tương.
> Cải thiện chế độ tuân thủ phác đổ điều trị của bệnh nhân, do giảm được
số lần dùng thuốc, tránh hiện tượng quên thuốc, bỏ thuốc.
> Giảm giá thành cho cả đợt điều trị, mặc dù giá của một liều thuốc là cao.
1.1.4.2. Nhược điểm
> Nếu có hiện tượng ngộ độc hay không dung nạp thuốc thì không thể
thải trừ ngay thuốc ra khỏi cơ thể.
> Đây là dạng thuốc đặc biệt, thường có hàm lượng dược chất cao hơn so
với thuốc qui ước. Vì thế một sai sót trong kĩ thuật bào chế (màng rách,
dược chất phân bố không đồng đều...) có thể dẫn đến sự giải phóng
nhanh hoạt chất, gây độc tính.
> Cũng như các dạng thuốc uống khác, sinh khả dụng chịu tác động của
nhiều yếu tố trong đường tiêu hoá như: tốc độ tháo rỗng dạ dày, pH, hệ
men tiêu hoá...
> Không phải dược chất nào cũng chế được dưới dạng TDKD. Chính vì
vậy, trước khi nghiên cứu xây dựng công thức bào chế cho thuốc uống
TDKD cần phải xem xét đặc tính lý hoá, độ ổn định, dược động học, tác
dụng và cỡ liều của dược chất.
1.2. NATRI DICLOFENAC
Diclofenac là một dẫn chất của acid 2- amino benzen acetic, có sinh
khả dụng thấp do kém tan (độ tan trong nước ở 25°c khoảng 0,06 mM)[24].
Vì vậy dạng dược dụng thường là muối của nó (có độ tan lớn hơn, ổn định
hơn), như muối: Na+, K+, diethylamin, N- (2- hydroxy ethyl) pyrrolidin. Trong
đó muối natri diclofenac được sử dụng nhiều hơn cả.
C Ị
1.2.1. Công thức hoá học
CH2COONa
Tên khoa học: [2- (2,6- dicloro anilino) phenyl] acetat natri.
Công thức phân tử: C14H10Cl2NNaO2.
Khối lượng phân tử: 318,13.
1.2.2. Tính chất hóa lý
Natri diclofenac là một acid yếu, pKa ở 25°c xấp xỉ bằng 4. Tồn tại ở
dạng bột kết tinh hoặc tinh thể màu trắng đến trắng hơi vàng [5].
Độ tan: dễ tan trong ethanol 96%, methanol, hơi tan trong nước và acid
acetic băng, thực tế không tan trong ether. Độ tan trong nước phụ thuộc vào
pH, nhiệt độ, và các chất có mặt trong môi trường hoà tan.
Herzfeldt và Kummel đã xác định độ tan của natri diclofenac trong
nước theo bậc thang pH ở 25°C[31]:
Bảng 1.1: Độ tan của NaD trong nước theo pH
Độ tan ( % g/m l) pH
1 ,2 - 3 < 4 X 10-4
0,0021 4,0
0,0086 5,0
0,0590 6,0
0,1870 7,0
0,1690 7,5
1.2.3. Độ ổn định
Trong cấu trúc phân tử, natri diclofenac có nhóm chức amin bậc hai dễ
bị oxy hoá, nhóm phenyl acetat dễ bị thuỷ phân đặc biệt dưới tác động của lực
cơ học, nhiệt độ, độ ẩm, ánh sáng. Tuy nhiên nếu tồn tại ở dạng rắn thì tương
đối bền. Nhiệt độ nóng chảy khoảng 283 -ỉ- 285°c.
1.2.4. Đặc tính dược động học[4][14]
1.2.4.1. Hấp thu
Diclofenac được hấp thu nhanh, gần như hoàn toàn qua đường tiêu hoá,
đạt nồng độ tối đa trong huyết tương khoảng 1 -ỉ- 4 giờ sau khi uống.
Nó cũng được hấp thu qua da và niêm mạc.
1.2.4.2. Phân bố
Thể tích phân bố biểu kiến trung bình là : 0,12 ^ 0,17 1/kg.
Liên kết chặt chẽ với protein huyết tương (99,7%), nhưng chủ yếu với
albumin (99,4%).
Diclofenac đi vào hoạt dịch, đạt nồng độ tối đa từ 2 -í- 4h sau khi đạt
nồng độ tối đa trong huyết tương và duy trì nồng độ điều trị cho đến 12h.
1.2.4.3. Chuyển hoá
Khoảng 50 -í- 60% liều dùng bị chuyển hoá qua gan lần đầu, một phần
do sự glucuronic hoá phần tử nguyên vẹn, nhưng chủ yếu do sự glucuronic hoá
sau khi hydroxyl hoá một hay nhiều lần.
Trong các sản phẩm chuyển hoá: 4 - hydroxy diclofenac; 3 - hydroxy
diclofenac; 5- hydroxy diclofenac; 4 , 5- dihydroxy diclofenac; 3 - hydroxy-
4 - methoxy diclofenac chỉ có hai chất đầu còn hoạt tính sinh học nhưng vẫn
kém diclofenac.
1.2.4.4. Thải trừ
Thời gian bán thải trong huyết tương từ H2h, trong hoạt dịch từ 3^6h.
Hệ số thanh thải toàn thân : 263 ± 56 ml/phút.
Thải trừ chủ yếu qua thận (65%), một phần qua mật (35%) dưới dạng
các chất chuyển hoá (chỉ có dưới 1 % ở dạng chưa chuyển hoá).
1.2.5. Tác dụng và chỉ định
Natri diclofenac có hoạt tính chống viêm, giảm đau và hạ sốt do khả
năng ức chế đặc hiệu enzym cyclo- oxygenase tham gia vào quá trình sinh
tổng hợp prostaglandin, prostacyclin, thromboxane... là các chất trung gian
gây đau, viêm, sốt.
Hoạt tính chống viêm của nó mạnh hơn aspirin, nhưng tương đương với
indomethacin.
Chủ yếu được sử dụng trong các bệnh xương khớp như: viêm khớp dạng
thấp, viêm bao hoạt dịch, viêm gân, viêm khớp vi tinh thể... với liều duy trì
hàng ngày khoảng 75- 100 mg, chia 3- 4 lần. Với thuốc TDKD, chỉ cần uống
1 viên 75 mg, hoặc 100 mg trong một ngày, uống khi no.
1.2.6. Một số biệt dược TDKD chứa natri diclofenac có trên thị
trường[13][33]
Natri diclofenac được bào chế đơn lẻ hoặc phối hợp (ví dụ với
misoprostol, paracetamol, gentamicin sulfat, methyl salicylat...) dưới nhiều
dạng như: thuốc tiêm, thuốc đạn, viên nén, viên nang, thuốc nhỏ mắt, gel bôi
ngoài da, cốm pha dung dịch... Tuy nhiên nếu xét khả năng kéo dài tác dụng
thì có thể chia chúng thành hai loại, đó là dạng qui ước và dạng TDKD.
Một số biệt dược TDKD chứa natrỉ diclofenac:
1. Voltarene SR, viên nén bao phim giải phóng chậm, 75 mg, 100 mg,
Novartis Pharma- Switzerland.
2. Voltarene LP, viên nén, 75 mg, 100 mg, Novartis Pharma-
Switzerland.
3. Voldal LP 100, viên nén, 100 mg, Laboratories Zyma.
4. Diclo- denk 100 Retard, viên nén giải phóng chậm, 100 mg, E. Denk
OHG- Germany.
5. Dicloran SR, viên nén giải phóng chậm, 100 mg, Lekar Pharma Ltd. India.
6. Dicloreum Retard, viên nén, 100 mg, Alfa Wassermann S.P.A- Italy.
7. Novo- difenac SR, viên nén, 100 mg, Novo Pharm Ltd. Canada.
8. Xenid LP, viên nén bao phim, 100 mg, Laboratories Biogalénique.
9. Diclac 75 ID, viên nén hai lớp giải phóng chậm, 75 mg, Hexal AG-
Germany.
10. Subsyde- CR, viên nang giải phóng có kiểm soát, 100 mg,
Raptakos- Brett Co. Ltd. India.
1.2.7. Một số nghiên cứu bào chê natri diclofenac dưới dạng thuốc uống
TDKD
Trên thế giới cũng như trong nước, đã có nhiều tác giả nghiên cứu bào
chế natri diclofenac dưới dạng thuốc uống TDKD theo các hướng khác nhau,
nhưng nhìn chung đều dựa trên một số mô hình như: hệ màng bao khuyếch
tán, hệ cốt trơ khuyếch tán, hệ cốt thân nước, hệ cốt sơ nước ăn mòn.
I.2.8.I. Hệ màng bao khuếch tán [8][11]
Người ta tiến hành bao natri diclofenac bằng một màng polyme không
tan trong dịch tiêu hoá, đóng vai trò kiểm soát tốc độ giải phóng dược chất.
Trong đó, dược chất đem bao là các tiểu phân (bột hoặc tinh thể), hoặc
được chế thành vi hạt, pellet, viên nén. Nguyên liệu tạo màng thường là các
polyme như: EC, hỗn hợp Eudragit... Ngoài ra có thể cho thêm các chất hoá
dẻo như: PEG 600, DEP... để màng đỡ bị rách, và các chất diện hoạt như:
Tween 80... làm tăng khả năng thấm nước qua màng.
Hệ này mang lại một số ưu điểm, đó là: dễ đạt được sự giải phóng dược
chất hằng định theo động học bậc không, và không bị ảnh hưởng bởi điều kiện
môi trường giải phóng (pH, men tiêu hoá, thời gian thuốc đi qua đường tiêu
hoá...). Tuy nhiên cũng có nhiều nguy cơ dẫn đến sự giải phóng nhanh dược
chất, như: màng bao bị rách, hoặc bảo quản hệ trong thời gian quá dài làm cho
dược chất khuếch tán bão hoà vào trong màng... Điều này có thể làm thay đổi
ý đồ thiết kế ban đầu, gây ngộ độc cho người dùng.
1.2.8.2. Hệ cốt trơ khuếch tán[8][20]
Natri diclofenac dạng bột mịn được phân tán đồng nhất vào một cốt trơ
xốp, không tan trong đường tiêu hoá, đóng vai trò như khung mang thuốc.
Các polyme không tan trong nước được sử dụng làm nguyên liệu tạo
cốt, như: EC, Avicel, PVA, Eudragit... hoặc các chất vô cơ: CaHP04, CaS04...
Để điều chỉnh tốc độ giải phóng natri diclofenac, người ta còn phối hợp thêm
các chất tan, hoặc trương nở trong nước: lactose, NaCMC...
Sau khi uống, thuốc được hoà tan và khuy ếch tán ra khỏi cốt thường
theo mô hình Higuchi. Tuy nhiên, các thông số cơ bản của quá trình khuyếch
tán luôn bị thay đổi: tổng diện tích bề mặt khuyếch tán giảm dần còn chiều
dài kênh khuyếch tán tăng dần từ ngoài vào trong lòng cốt, do đó, sự giải
phóng phụ thuộc nhiều vào hình dạng cốt và khó đạt được tốc độ hằng định.
1.2.8.3. Hệ cốt sơ nước ăn mòn[18][23]
Đây là hướng nghiên cứu được áp dụng khá nhiều trong các biệt dược
của natri diclofenac, như: Xenid LP 100, Voltarene SR 100, Voldal LP 100...
Về nguyên tắc cấu tạo, natri diclofenac được phối hợp đồng đều với tá
dược tạo cốt, đóng vai trò là khung mang thuốc. Và nguyên liệu tạo cốt thường
là sáp hoặc chất béo như: sáp Camauba, alcol cetylic, alcol cetostearylic,
Eudragit... Các chất thân nước như: HPMC, HPC, NaCl, lactose... cũng được
cho thêm vào nhằm điều chỉnh tốc độ giải phóng dược chất.
Bain và cộng sự[23] đã chỉ ra rằng: sự giải phóng dược chất từ hệ được
kiểm soát bởi hai quá trình: ăn mòn bề mặt cốt (dẫn đến làm giảm chiều dài
kênh khuyếch tán) và sự khuyếch tán dược chất qua hệ thống lỗ xốp (có thể
tích tăng dần trong quá trình hoà tan).
Vì vậy, tốc độ giải phóng natri diclofenac từ hệ cốt này chịu tác động
của nhiều yếu tố, như: độ tan, kích thước phân tử... của natri diclofenac; bản
chất tá dược tạo cốt, tỷ lệ natri diclofenac và tá dược...[3].
12.8.4. Hệ cốt thân nước[6][10][16][U][23][25]
Đây là hướng nghiên cứu đang được quan tâm phát triển trong giai đoạn
hiện nay.
Nguyên tắc cấu taọ:
Hình 1.2: Hê cốt thân nước
Hệ được chế tạo bằng cách phối hợp dược chất với polyme thân nước,
đóng vai trò là khung mang thuốc như: HPMC, gôm adragant, gôm xanthan,
gôm Karaya, CMC, natri alginat, Carbopol... Các tá dược độn: lactose, Avicel,
dicalci phosphat... cũng hay được thêm vào để hỗ trợ cho việc kiểm soát tốc
độ giải phóng dược chất từ hệ.
**** Cơ chế giải phóng:
Các tác giả chỉ ra rằng: natri diclofenac được giải phóng khỏi cốt nhờ sự
kết họp của ba quá trình: trương nở, khuyếch tán và ăn mòn. Khi tiếp xúc với
môi trường hoà tan, bề mặt viên bị hydrat hoá và lớp dược chất phía ngoài
được giải phóng. Đồng thời, nước thẩm thấu vào trong lòng cốt làm trương nở
polyme, tạo nên một lớp gel kiểm soát tốc độ khuyếch tán dược chất hoà tan
ra khỏi hệ. Khi lớp gel đã no nước thì xảy ra quá trình ăn mòn polyme. Hệ sẽ
đạt được sự giải phóng theo động học bậc không khi xảy ra cân bằng động học
của hai quá trình: trương nở và ăn mòn polyme, nhằm duy trì chiều dày lớp
gel và chiều dài kênh khuyếch tán[23].
♦> Các yề'u tố ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng dược chất:
Bản chất polyme (cấu trúc hoá học, đặc điểm hình thái, phân bố kích
thước, độ nhớt) và tỉ lệ polyme được sử dụng trong công thức đóng vai trò
quyết định đặc điểm giải phóng của hệ. Theo Chintana[16], khi dùng các loại
HPMC có độ nhót khác nhau thì % dược chất giải phóng từ các công thức là
khác nhau. HPMC có độ nhớt càng cao cần thời gian dài hơn để hình thành
lớp gel, do đó tốc độ giải phóng giảm. Theo Dale và Philip[17], khi sử dụng
gôm karaya với tỉ lệ thấp (1:1) thì cốt hấp thu nước nhanh chóng trong 0,5- lh
đầu, nhưng sau đó là sự gia tăng tốc độ ăn mòn polyme dẫn đến: tốc độ hoà
tan lớn hơn so với công thức có tỉ lệ gôm cao (3:1).
Qua nghiên cứu, người ta đi đến kết luận: tất cả các yếu tố làm thay đổi
chỉ số trương nở của polyme đều ảnh hưởng đến khả năng giải phóng dược
chất của hệ. Nashiru và Kah- Hay[25] đã chỉ ra sự ảnh hưởng của các thông số
quá trình như: tốc độ nhào trộn, lượng nước dùng để xát hạt, nhiệt độ sấy hạt,
qui mô sản xuất đến tốc độ giải phóng natri diclofenac từ cốt gôm xanthan.
Ngoài ra, ảnh hưởng của hình dạng cốt, lực nén, điều kiện thử hoà tan (pH môi
trường, tốc độ khuấy, thiết bị sử dụng) cũng đã được đánh giá [6] [16] [23].
Hệ cốt thân nước mang lại nhiều ưu điểm, đó là: kỹ thuật bào chế đơn
giản (chủ yếu là vận dụng các kỹ thuật kinh điển như: dập thẳng, xát hạt rồi
dập viên hay đóng nang) nên dễ kiểm soát chất lượng. Ngoài ra nó còn phù
hợp với những dược chất tương đối dễ tan như natri diclofenac. Tuy nhiên,
động học giải phóng rất phức tạp, chịu ảnh hưởng của nhiều yếu tố, do đó để
thiết lập được một công thức bào chế hệ cốt thân nước tin cậy thì phải lựa
chọn được loại polyme thích hợp và xác định tỉ lệ polyme tối ưu cần dùng.
1.3. GÔM XANTHAN[21] <>v'ử
1.3.1. Nguồn gốc
Gồm xanthan được phát hiện cách đây 50 năm ở Illinois, thuộc nước
Mĩ. Nó là một polysaccarid, được sản xuất ở qui mô công nghiệp bằng phương
pháp lên men hiếu khí một carbohydrat nhờ vi khuẩn Xanthomonas
campestris.
1.3.2. Cấu trúc phân tử
Gôm xanthan là một polyme (có khoảng 7000 monome). Mỗi mắt xích
bao gồm 5 phân tử đường: 2 phân tử P- D glucose, 2 phân tử p~ D mannose, và
1 phân tử acid glucuronic thường ở dạng muối Na+, K+, Ca++. Khoảng 40%
những |3- mannose ở xa mạch chính bị pyruvat hoá ở vị trí carbon số 4 và số 6,
còn hầu hết các P- mannose ở gần mạch chính bị 6- acetyl hóa.
1.3.3. Đặc điểm vật lý
Gôm xanthan tồn tại ở dạng bột mịn, màu trắng kem, phân bố kích
thước phân tử (loại Rhodigel): 100% qua rây 250 |j,m, 95% qua rây 177 |j,m.
Không tan trong ethanol và ether, trương nở và tan chậm trong nước
lạnh, tan nhanh hơn ở nước ấm. Dung dịch 1% trong nước ở 25°c có pH= 6^8,
- 13-
độ nhớt: 120CH-1600 cPs.
1.3.4. Độ ổn định
Dung dịch trong nước ổn định ở khoảng pH và nhiệt độ rộng: pH = 3^-12,
t° = 1(H600C; không bị tác động bởi sự có mặt của enzym, muối, acid, bazơ.
1.3.5. ứng dụng trong bào chế thuốc
Do độ ổn định cao, tương hợp với nhiều dược chất, tá dược nên được sử
dụng rộng rãi để bào chế thuốc uống, thuốc bôi ngoài da, mỹ phẩm với vai trò
là tác nhân nhũ hoá, tác nhân ổn định, chất làm tăng độ nhót.
Giai đoạn gần đây, người ta đã chứng minh được khả năng cũng như cơ
chế kéo dài giải phóng dược chất của nó trong các hệ cốt thân nước TDKD.
Theo nghiên cứu[6], chỉ cần sử dụng 5% gôm kết hợp với 30% dicalci
phosphat thì có thể kéo dài giải phóng trong 8h. Nhiều tác giả đã chỉ ra rằng:
sự giải phóng dược chất từ cốt gôm xanthan là tuyến tính, gần như động học
bậc không đặc biệt khi gôm chiếm tỉ cao[17][25]. Điều này là do sự trương nở
liên tục và chiếm ưu thế của gôm trong suốt quá trình thử hoà tan nhằm duy trì
chiều dày lớp gel xung quanh viên. Theo Dale và Philip[17], sau 8h: % khối
lượng viên gia tăng do gôm hút nước trương nở là 1300%, còn % gôm bị ãn
mòn là rất ít. (dưới 20% sau 8h).
1.4. PHƯƠNG PHÁP QUY HOẠCH THựC NGHIỆM VÀ T ố i ƯU
HOÁ[12][18][19][29]
Đây là phương pháp đang được sử dụng một cách rộng rãi trong các
ngành kĩ thuật, do mang lại nhiều ưu điểm như: rút ngắn số thí nghiệm một
cách có hiệu quả, đánh giá đầy đủ và chính xác các yếu tố ảnh hưởng, từ đó
lựa chọn được các thông số tối ưu cho quá trình sản xuất.
Đối với ngành Dược, phương pháp này được ứng dụng trong giai đoạn
- 14-
thiết kế công thức và xây dựng qui trình bào chế.
Bản chất của phương pháp đó là:
+ Sau khi xác định các thông số đầu vào (hay biến độc lập Xj) thường
là: các thành phần trong công thức, lực nén, thiết bị sử dụng, qui mô sản
xuất... và các thông số đầu ra (hay biến phụ thuộc Yj) là: % hoà tan, độ rã, độ
cứng, các đặc điểm của hạt... kèm theo các điều kiện ràng buộc của chúng;
tiến hành bố trí thí nghiệm bằng phương pháp thích hợp, như: D- Optimal,
mạng đơn hình, thiết kế dạng 2k đầy đủ hoặc rút gọn...
+ Tiến hành thí nghiêm, phân tích kết quả thu được nhằm thiết lập mối
tương quan toán học Yj = F(Xj) (hay được gọi là phương trình hồi qui hoặc
hàm mục tiêu). Phương trình này đa số được triển khai ở bậc nhất hoặc bậc
hai, đôi khi tới bậc ba. Những bậc cao hơn sẽ làm cho số thí nghiệm tăng lên
gấp bội nên ít có ý nghĩa thực tiễn. Mặt đáp biểu thị sự ảnh hưởng của các
biến Xi tới Yj được xây dựng dựa trên phương trình hồi qui.
+ Tối ưu hoá thực chất là bài toán tìm cực trị của phương trình
Yj = F(Xj) với các điều kiện ràng buộc của Xj và Yj .
Quá trình tiến hành thường được hỗ trợ bởi các phần mềm tin học như:
MODDE 5.0, ANNA, OPTIM, INFORM...
PHẦN II
THỰC NGHIỆM VÀ KÊT QUẢ
2.1. NỘI DUNG
■ Xây dựng đường chuẩn của natri diclofenac trong môi trường
nước cất ở bước sóng 305 nm.
■ Khảo sát đặc điểm giải phóng của viên đối chiếu, viên Voltaren
SR, 100 mg của hãng Novartis Pharma.
■ Thiết kế công thức bào chế viên nén diclofenac TDKD.
■ Xây dựng phương pháp bào chế và đề xuất một số chỉ tiêu chất
lượng cho viên.
2.2. NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG TIỆN NGHIÊN cứu
2.2.1. Nguyên liệu
Bảng 2.1: Nguyên liệu nghiên cứu
Nguồn gốc Nguyên liệu STT
Trung Quốc Natri diclofenac 1
Mỹ Gôm xanthan 2
Pháp Lactose 3
Trung Quốc Talc 4
Pháp Magnesi stearat 5
Việt Nam Ethanol tuyệt đối 6
Trung Quốc Methanol 7
Tất cả các nguyên liệu trên đều đạt tiêu chuẩn DĐVN III hoặc USP
XXIV.
2.2.2. Phương tiện nghiên cứu
• Hộp trộn bột hình lập phương Erweka (Đức).
• Máy nhào trộn Erweka K5 (Đức).
• Máy xát hạt Erweka FGS (Đức).
• Tủ sấy Memmert (Đức).
• Cân xác định độ ẩm của hạt Sartorius MA 30 (Đức).
• Bộ rây phân tích kích thước hạt Erweka (Đức).
• Máy đo thể tích biểu kiến Erweka SVM (Đức).
• Máy đo tốc độ chảy của hạt và bột Erweka GMF (Đức).
• Máy dập viên tâm sai Erweka AR 400- Korsch (Đức).
• Máy đo độ cứng và đường kính của viên nén Erwka- TBH 200 (Đức).
• Hệ thống thử hoà tan tự động Vankel VK 7010 (Mỹ).
• Máy quang phổ UV- VIS Helios Y (Anh).
2.3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u
2.3.1. Phương pháp bào chế viên nén diclofenac TDKD
Sử dụng phương pháp xát hạt ướt, tiến hành như sau:
Dược chất, tá dược được nghiền nhỏ, cho qua rây 0,25mm. Trộn đều
theo nguyên tắc trộn bột kép. Tạo khối ẩm bằng ethanol 70%. Xát hạt qua rây
0,6mm. Hạt được sấy ở nhiệt độ 50°c đến độ ẩm khoảng 2 -ỉ- 3%, trộn tá dược
trơn, dập viên khối lượng 160mg, đường kính 7mm.
2.3.2. Phương pháp khảo sát một sô đặc tính của hạt
2.3.2.1. Xác định phân bố kích thước hạt
Sử dụng 2 cỡ rây 0,6 mm; 0,315 mm. Xác định % khối lượng hat ở từng
phân đoạn kích thước. y,
2.3.2.2. Đo tỷ trọng biểu kiến
Tiến hành theo BP (2001)115], sử dụng máy đo ERWEKA SVM. Tỷ
trọng của khối hạt xốp ban đầu (d0) và tỷ trọng biểu kiến (db) của khối hạt
được tính theo công thức:
d = —— m
V
Trong đó: d: tỷ trọng biểu kiến (g/cm3).
m: khối lượng của khối hạt (g).
V: thể tích biểu kiến (cm3).
Chỉ số Carr (CI%), đánh giá độ trơn chảy của hạt được tính theo công
thức sau [2]:
CI % = —------ - X 100 d h - d n
d h
2.3.23. Đo tốc độ chảy[15]
Dùng máy đo ERWEKA GMF với đường kính lỗ phễu 0,9 cm. Tốc độ
chảy được tính theo công thức:
v = tg(p
v: Tốc độ chảy (g/s).
cp: Góc giữa đường thẳng biểu diễn sự phụ thuộc của khối lượng
hạt chảy theo thời gian và trục thời gian.
2.3.3. Phương pháp đánh giá một sô chỉ tiêu chất lượng của viên
2.3.3.I. Độ cứng của viên
Đo lực gây vỡ viên của 10 viên, lấy giá trị trung bình.
2.3.3.2. Độ đồng đều khối lượng
Tiến hành theo DĐVN III[5]. Thử với 20 viên. Độ lệch chuẩn cho phép
là 7,5%. Không được quá 2 viên có độ lệch vượt quá giới hạn cho phép, không
có viên nào gấp đôi giới hạn đó.
2.3.3.3. Định lượng natri diclofenac trong viên
Theo Dược điển Ân Độ 1996/22J, tiến hành như sau:
Cân 20 viên, nghiền thành bột mịn. Cân chính xác một lượng bột tương
đương với 50 mg natri diclofenac, cho vào bình định mức 200 ml. Thêm 60
ml methanol, lắc cho tan, thêm methanol cho tới vạch. Lọc, lấy chính xác 5 ml
dịch lọc cho vào bình định mức 100 ml, thêm methanol cho tới vạch, lắc đều.
Đo độ hấp thụ của dung dịch này ở bước sóng 285 nm. Hàm lượng natri
diclofenac trong viên được tính bằng cách so sánh mật độ quang với dung dịch
natri diclofenac trong nước cất đã biết trước nồng độ.
Yêu cầu: viên phải chứa từ 90- 110% hàm lượng lí thuyết.
2.3.3.4. Phương pháp thửhoà tan[6][25]
Sử dụng hệ thống thửhoà tan tự động Vankel.
Điều kiện thử:
■ Máy cánh khuấy.
■ Nhiệt độ: 37 ± 0,5°c.
■ Môi trường: 900 ml nước cất.
■ Tốc độ khuấy: 100 ± 4 vòng/phút.
Mẫu được định lượng tự động bằng phương pháp đo quang ở bước sóng
305 nm, sử dụng mẫu trắng là nước cất, mẫu chuẩn là dung dịch natri
diclofenac trong nước cất có nồng độ tương ứng với khi viên giải phóng hết
- 19-
hoạt chất.
2.3.4. Phương pháp so sánh hai đường cong hoà tan[26]
Theo qui định của cơ quan quản lí thực- dược phẩm Hoa Kỳ (FDA), sự
giống nhau của hai đường cong hoà tan có thể được đánh giá bằng chỉ số Ị 2
'
(similarity factor), tính theo công thức:
I
1
-0,5
.
.
.
+
X
1
/ 2 = 50 X lg<
X 100
J=1
j
n
Trong đó:
n: số điểm lấy mẫu, j: số thứ tự điểm lấy mẫu.
Rj và Tj: phần trăm natri diclofenac giải phóng từ mẫu viên thử và mẫu
viên đối chiếu tại thời điểm lấy mẫu thứ j.
Tiêu chuẩn đặt ra: hai đường cong hoà tan được coi là giống nhau nếu
/ 2 nằm trong khoảng 50 + 100.
2.3.5. Phương pháp đánh giá động học giải phóng của viên[26]
Hiện nay, người ta đã đưa ra nhiều mô hình toán học để biều diễn động
học giải phóng dược chất của viên, tuy nhiên trong khoá luận chúng tôi chỉ
khảo sát một số mô hình phổ biến sau: động học bậc một, động học bậc
không, Weibull, Higuchi, Hixson- Crowell, Korsmeyer- Peppas, Hopfenberg,
Quadratic. Xử lý kết quả thử hoà tan của mẫu viên bằng phần mềm
MATHCAD 2002, mô hình phù hợp nhất trong các mô hình trên sẽ được lựa
chọn căn cứ theo tiêu chuẩn thông tin Akaike (AIC). Giá trị AIC càng nhỏ thì
mô hình càng phù hợp.
2.3.6. Phương pháp quy hoạch thực nghiệm và tối ưu hoá.
Trong khoá luận này, chúng tôi bố trí thí nghiệm theo phương pháp D-
Optimal nhằm đánh giá ảnh hưởng của các tá dược và lực nén đến khả năng
giải phóng dược chất của viên và tiến hành tối ưu hoá công thức bào chế dựa
trên mô hình toán học bậc hai đầy đủ với sự trợ giúp của phần mềm MODDE
5.0. Do đó phương trình hồi qui sẽ được khai triển như sau:
ã-23^2^-3
^"34^^3^^4*
Yị = SÍQ + a,x, + a2X2 + a3X3 + a4X4 + anXj2 + a22X22 + a33X32 + a44X42 +
3 -13X 1X 3 “1“ cl]
Ị^^4
Trong đó: a: là các hệ số của phương trình.
Yj: là phần trăm natri diclofenac giải phóng ở giờ
thứ i, i e {1, 2, 4, 6, 8}.
2.4. KẾT QUẢ VÀ NHẬN XÉT
2.4.1. Xây dựng đường chuẩn của natri diclofenac
Tiến hành pha các dung dịch natri diclofenac trong môi trường nước cất
có nồng độ từ 13 p.g/ml đến 104 |ig/ml (tương ứng với khi viên giải phóng
được khoảng 10 ^ 100% hàm lượng dược chất), đo độ hấp thụ ở bước sóng
305 nm, với mẫu trắng là nước cất.
Kết quả được trình bày ở bảng 2.2 và hình 2.1.
Bảng 2.2: Mật độ quang của các dung dịch natri diclofenac
104 52 78 13 26 Nồng độ (|0,g/ml)
Mật độ quang 0,761 0,198 0,385 0,573 0,110
-
D = 0,0072C + 0,0138 r = 0,9999
-
-
D
0.8 1
0.7 -
0.6
0.5 -
0.4 -
0.3 -
0.2
0.1
60
80
100
120
40
20
0 -
0
c (Ịig/ml)
Hình 2.1: Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc giữa nồng độ và mật độ
-21 -
quang của dung dịch natrì diclofenac ở X - 305 nm.
Nhân xét: Hệ số tương quan r xấp xỉ bằng 1, nên có sự phụ thuộc tuyến
tính giữa nồng độ natri diclofenac trong phạm vi khảo sát vời mật độ quang tại
X = 305 nm. Vì vậy có thể định lượng natri diclofenac trong môi trường hoà
tan bằng phương pháp đo quang ở bước sóng 305 nm.
2.4.2. Khảo sát đặc điểm giải phóng của viên Voltarene SR
Các biệt dược TDKD chứa natri diclofenac thường ở dạng viên nén bao
phim, hoặc viên nang. Chúng tôi lựa chọn viên Voltarene SR 100 mg của
hãng Novartis- Pharma để đánh giá. Viên có:
Số lô: 186300. Hạn dùng: 5/2005.
Công thức bào chế[33]:
Tá dược tạo cốt ăn mòn: alcol cetylic, saccarose, povidone.
Tá dược bao phim : HPMC, Tween 80, Ti02, talc, Fe20 3.
Tiến hành thử hoà tan 6 viên theo phương pháp ghi ở mục 2.3.3.4, lấy
giá trị trung bình. Kết quả được trình bày ở bảng 2.3, hình 2.2.
Bảng 2.3: Phần trăm giải phóng của viên Voltarene SR
8
6
7
0,5
1
2
3
4
5
Thời
gian (h)
% giải
phóng
97,5
± 0,8
107,8
± 0,7
19,3
± 0,2
27,7
±0,5
52
±1,5
64,1
±0,8
85,3
± 0,9
75,6
±1,9
39,5
± 1,2
Thời gian (h)
Hình 2.2: Đồ thị giải phóng của viên Voltarene SR
Đánh giá động học giải phóng của viên theo phương pháp ghi ở mục
2.3.5, nhận thấy: viên giải phóng dược chất theo mô hình Higuchi (AIC =
112,214), nghĩa là tuyến tính theo căn bậc của thời gian, do vậy khó đạt được
tốc độ hằng định. Những giờ đầu viên giải phóng khá nhanh (27,7% sau lh),
và đến 8h thì viên giải phóng hết dược chất.
2.4.3. Thiết kê công thức bào chế viên nén diclofenac TDKD
2.4.3.1. Xác định công thức cơ bản
Trên cơ sở đánh giá đặc điểm của natri diclofenac, các kết quả nghiên
cứu trước đây về hệ cốt thân nước, về gôm xanthan; chúng tôi định hướng xây
dựng công thức bào chế viên nén diclofenac! TDKD 12h dựa trên hệ cốt thân
nước sử dụng gôm xanthan làm tác nhân kéo dài giải phóng dược chất.
Qua khảo sát đã thiết lập được công thức cơ bản sau:
Natri diclofenac 100 mg.
Gôm xanthan vđ. ^
vđ. Lactose
vđ. Talc : magnesi stearat (9:1)
vđ. Ethanol 70%
Trong đó:
Gôm xanthan đóng vai trò kiểm soát tốc độ giải phóng dược chất
của viên.
Lactose là tá dược độn và giúp cải thiện quá trình tạo hạt, sấy hạt.
Talc, magnesi stearat là tá dược trơn chảy, chống dính chày cối
trong quá trình dập viên.
Ethanol 70% được dùng làm dung môi xát hạt. Lượng nước trong
ethanol sẽ hoà tan một phần gôm xanthan, tạo dịch nhầy liên kết các tiểu phân
bột mịn với nhau, nhờ đó hạt được hình thành trong suốt quá trình nhào trộn.
2.4.3.2. Lựa chọn các thông sô và khoảng biến thiên.
Về lý thuyết, trong công thức trên không chỉ có gôm xanthan mà
lactose và tá dược trơn đều ảnh hưởng ít nhiều đến khả năng giải phóng của
viên. Ngoài ra, đối với hệ cốt thân nước thì lực nén cũng là một yếu tố tác
động đáng kể đến tốc độ giải phóng của viên. Vì vậy, chúng tôi lựa chọn:
> Thông sô'hằng định: khối lượng viên, hàm lượng viên, độ cồn.
> Thông sô phụ thuộc:
Yị.' phần trăm natri diclofenac giải phóng sau lh.
Y2: phần trăm natri diclofenac giải phóng sau 2h.
Y4: phần trăm natri diclofenac giải phóng sau 4h.
Yổ: phần trăm natri diclofenac giải phóng sau 6h.
Y8: phần trăm natri diclofenac giải phóng sau 8h.
> Thông số độc lập và khoảng biến thiên:
Bảng 2.4: Thông sô độc lập và khoảng biến thiến
Khoảng biến Kí Giới hạn dưới Giới hạn trên Thông số thiên hiệu
2,5 5 10 Lực nén (KP) X,
3 2 8 Tá dược trơn (%)
x2
9,25 28,5 10 Gôm xanthan (%)
x 3
Lactose (%)
x4
% lactose biến thiên theo % gôm xanthan và % tá dược trơn để đảm bảo
tổng khối lượng viên không đổi là 160 mg.
2.4.3.3. Mô hình thực nghiệm
Sử dụng phương pháp D- Optimal để bố trí thí nghiệm. Mô hình thực
nghiệm được trình bày ở bảng 2.5.
Bảng 2.5: Bô trí công thức thực nghiệm
% tá dược trơn
% lactose
% gôm xanthan
Công
thức
Giá trị
Giá trị Mã
Giá trị
Mã
Mã
% Lực nén (KP)
NaD Mã Giá trị
2
25,5
10
62,5
5
-1 0 0 1 0
8
19,5
-1
2
10
62,5
5
0,324 0,676 0
2
28,5
3
-1 J
62,5
5
0 0 1
7
< 8
4
62,5
,22,5
-1
5
0,324 0 0,676
2
5
-1 19,3 16,2
62,5
5 0 0,333 0,667
2
6
5
-1 13,2 62,5 22,3 0 0,667 0,333
6
7
5
-1 62,5 10,0 21,5 0,216 0 0,784
4
-1
8
7
5
62,5 26,5 0,108 0,892 0
2
,25.5 62,5 10
,10
0 0 1 1 d )
8 10 19,5 10 62,5 10 0,324 0 0,676 1
2 7 62,5 10 0 1 1 0
8 7 12 62,5 10 28,5
A
22.5 ’ 0,324 0,676 0 1
2 13 16,2 19,3 62,5 10 0 0,333 1 0,667
8 18,3 11,2 14 62,5 10 0,324 0,225 1 0,45
21,5 6 15 62,5 10 10 0,216 1 0 0,784
4 26,5 16 62,5 10 7 0,108 0,892 0 ỉ
5 17 s 14,7 62,5 7,5 (17,8 0,162 0 0,419 0,419
5 14,7 17,8 18 62,5 7,5 0,162 0,419 0 0,419
5 17,8 14,7 19 62,5 7,5 0,162 0,419 0 0,419
14,7 5 17,8 20 62,5 7,5 0,162 0,419 0,419 0
5 14,7 17,8 21 62,5 7,5 0,162 0 0,419 0,419
2.4.3.4. Kết quả và nhận xét
*1* Kết quả thử hoà tan các mẫu viên thực nghiệm
Tiến hành bào chế viên theo bảng bố trí thí nghiêm bằng phương pháp
ghi ở mục 3.1. Mỗi mẻ dập 300 viên. Các mẫu viên được đánh giá chất
lượng theo phương pháp trình bày ở mục 3.3. Nhận thấy, đều đạt tiêu
chuẩn về: độ cứng, độ đồng đều khối lượng, định lượng. Kết quả thử hoà
tan được trình bày ở bảng 2.6, hình 2.3.
Bảng 2.6: Kết quả thử hoà tan các mẫu viên thực nghiệm
y 2(%)
Y8 (%)
103,6
y 6 (%)
95,8
Y4 (%)
75,4
45,2
Công thức
1
Y, (%)
27,8
2
102,1
85,7
93,4
61,2
3'
42,8
21,6
25,1
10,8
72,3
44,7
99,5
85,8
27,4
13,5
59,6
4
100,7
70,2
91,6
38,7
22,2
5
101,3
65,7
89,4
31,6
15,5
6
7
8
9
10
102,7
98
101
100,7
92
94,3
78,5
90,1 -
87,6
69,3
.11
\ V... - r-
93
71,9
26,4
11,7
16,7
14,7
9,4
10,6
94,7
87,2
73,9
53,2
66,8
64,1
42,9
46,8
55,6
13
11,4
10,7
14
21,6
10,9
12,3
12,7
:
93,8
102,5
93,4
100,1 f
98,1
104,3
100,5 í
104 :
72,9
92,7
76
85 - -
88
87,3
84,1
85,6
50,2
71,4
52,1
55,5 1
60,2
60,1
59,1
59,3 ;
43,5
25,9
33,5
31,2
19
21,9
26,8
22,7
39,4
24,5
25,5 :
27,5
29,3
31,3
29,7
15
18,1
16,5 ‘
15
16
17
18
19
20
21
Thời gian (h)
— CT1 — CT7 —^— CT3 —X—CT11
Voỉtarene SR
Hình2.3: Đồ thị giải phóng của các công thức 1 ,3, 7,11, và viên Voltarene
♦♦♦ Giá trị AIC của các mẩu viên thực nghiệm được tính toán cho từng
mô hình dựa trên kết quả thử hoà tan với sự trợ giúp của phần mềm
MATHCAD 2002 (2.3.5). Kết quả được trình bày ở bảng 2.7.
Bảng 2.7: Giá trị AIC của các mẫu viên thực nghiệm theo từng mô hình
Mô hình
Công
Động
Động
Korsmeyer
Qua
Hopfen
Hixson
thức
học
học
Weibull Higuchi
dratic
-berg
Crowell
Peppas
bậc 1
bậc 0
170,4
145,5
175,7
180
168,4
186,9
192,4
1
141,9
141,3
167,3
181,5
180,7
196,5
186,6
2
128,6
165,3
125,6
199,8
170,1
168,1
242,1
201,2
152,4
3
79,6
132,5
166,3
201,4
4
144,7
223,6
207,2
186,9
184,9
183,1
167
188,8
128,1
118,1 200,8
5
165,0 173,3
183,1
137,8 204,7 158,2 198,2
6
181,1 168,3 215,9
141,4
164,5
171,8
189,6
176,7
162,5
181,7
7
133,4
133,6
203,3
183,9
208,0
164,9
8
182,0
- 2 7 -
230,3 126,9
Động
Động
Qua
Korsmeyer
Hopfen
Hixson
Công
học
học
Weibull Higuchi
-berg
Crowell
thức
-dratic
Peppas
bậc 0
bậc 1
181,3
195,8
146,5
202,0
153,8
179,3
172,5
212,0
9
179,8
195,2
124,8
10
202,3
207,3
152,9
177,8
166,6
129,9
189,2
211,3
176,3
208,7
11
187,2
243,4
109,0
102,3
183,2
203,4
12
133,0
215,4
206,9
166,2
181,2
160,6
211,5
206,1
13
166,0
226,1
173,3
189,1
191,1
180,4 107,9
206,8
203,3 14 178,4 133,0 235,3 162,4
171,2 125,0 135,8 186,1 15 169,2 181,9 200,9 192,9
133,4
176,1 16 174,1 233,1 204,1 156,0 200,5 121,8
190,4 139,0 17 210,4 172,3 205,2 188,4 139,8 228,2
191,8 154,0 18 209,7 207,2 173,3 265,4 189,8 158,7
188,5 105,3 167,3 200,7 19 186,5 144,0 220,9 206,9
176,4
194,4
114,2
146,2
200,8
200,0
150,0
20 174,4
119,4
188,1
21
186,1
133,9
207,4
206,6
167,5
199,9
♦♦♦ Phương trình hồi quy
Phân tích kết quả thử hoà tan bằng phần mềm MODDE 5.0 thu được
các hệ số của phương trình hồi qui, trình bày ở bảng 2.8.
Bảng 2.8: Các hệ sổ của phương trình hồi quy
Hệ số
y 8
y 6
y 2
y 4
Y,
101,2590 86,8400 60,2426 15,1196 29,4789 a0
-1,2680 -2,3958 -2,9507 -3,2245 -2,3353 ai
0,2627 0,1882 0,1650 0,2868 0,2373 a2
-1,7152 -3,3581 -4,2735 -3,6947 -2,3623 a3
1,6496 3,7038 2,3001 3,3337 4,2850 a4
-0,5059 0,7404 0,6763 0,9471 -0,0391 a,i
-1,1403 -0,8144 -0,8517 -0,6686 -1,1159 a22
-0,4658 0,0771 -0,4331 0,3236 0,3733 a33
-0,4133 -0,0062 0,1504 0,1818 -0,3471 a44
-0,1865 -0,0908 -0,4305 -0,5961 0,1159
0,0955 -0,0023 0,7405 0,6884 0,4065 ai2
a13
-0,0286
-0,2556
-0,6676 0,2215 -0,7966 al4
0,2723 0,2043 -0,1420 -0,1460 0,0323 a23
-0,0160 0,2037 -0,0099 0,2691 0,3110 a24
0,4961
-0,1197 0,4144 -0,3455 -0,4077
*t* Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng của các thông số thí nghiêm đêh khả
0,799 0,872 0,911 0,922 0,875 a34
R2
năng giải phóng của viên (lấy đại diện là Y2: % natri diclofenac giải phóng
- 2 9 -
sau 2h): được trình bày ở hình 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9.
0.10 0.11 0.12 0.13 0.14 0.15 0.16 0.17 0.18 0.19 0 2 0 0.21 0.22 0.23 0-24 «.25 0.26 0.27 0.2« 0.29
ị ị ò m x a n th a n
Hình 2.4
R 2 = 0 .9 2 2
Q 2 = 0 .7 5 4
R 2 A clj.= 0.858
R S D = 2 .8 6 7 7
C o n f. Icv.=0.95
N =21
I>F=11
Hình 2.6
R 2 = 0 .9 2 2
Q 2 = 0 .7 5 4
R 2 A d j.= 0 .8 5 8
R S I> = 2 .8 6 7 7 C o n f. le v .= 0 .9 5
N =21
D F = 1 1
ttio a n ( 1 1 2 (113 a i 4 (X15 (116 (117 ttl8 a i 9 (12 1) 021 (122 023 (134 (125 (X26 027 (128 029
U07 0.08 (X.09 aio ttll 0.12 ttl3 0.14 0.15 Oil6 ai7 0.18 0.19 020 0-21 022 0.23 (Ỉ.24 a25 0.26
g ô m x a n t h a n
lactose
Hình 2.5
Hình 2.7
N=21
1)F=11
R2=().922 R2 A d j .- 0 .8 5 8
Q2=K)-754 R S1>=2.8677 C o n l. lc v .= 0 .9 5
R 2 = 0 .9 2 2 R 2 A d. ị.= 0 .8 5 8
Q 2 = 0 .7 5 4
R S I > = 2 .8 6 7 7
N = 2 1
1>F=11
ọ
ọ
Hình 2.4: Anh hưởng của gôm xanthan tới Y2 . Hình 2.6: Anh hưởng của lực nén tới Y2.
9
ọ
Hình 2.7: Anh hưởng của gôm xanthan và lực nén tới Y2
_
Hình 2.5: Anh hưởng của lactose tới Y?.
30
I
y2
y2
tá dược trơn
lactose
R2=0.922 R2 Adj.=0.858
Q2=0.754 RSD=2.8677
N=21
DF=11
Hình 2 8
N=21
D F=n
R2=0.922 R2 Adj.=0.858
Q2=0.754 RSD=2.8677
Hình 2 9
Hình 2.8: Ảnh hưởng của lactose và lực nén tói Y2
31
Hình 2.9: Ảnh hưởng của tá dược trơn và lực nén tới tới Y2
♦♦♦ Nhận xét:
> Kết quả thực nghiệm khá phù hợp với mô hình
Thể hiện ở bảng 2.8: giá trị hệ số tương quan R2 tương đối cao đặc biệt
ở giờ thứ nhất và giờ thứ hai. Tuy nhiên ở giờ thứ 8, do viên đã giải phóng gần
hết dược chất nên ảnh hưởng của các thông số thí nghiệm Xị tới Yg không
được thể hiện rõ ràng (R2 chưa cao).
r- Gôm xanthan có khả năng kéo dài sự giải phóng dược chất của viên
Khi tăng lượng gôm trong công thức viên thì % dược chất giải phóng
giảm (thể hiện ở hình 2.4 và bảng 2.8: các hệ số a3 của các phương trình hồi
qui đều nhỏ hơn không). Viên bào chế từ công thức 7 (có 10% gôm) giải
phóng nhanh hơn viên bào chế từ công thức 3 (có 28,5% gôm). Điều này là do
gôm có khả năng trương nở và tan chậm trong nước tạo thành lớp gel bao
xung quanh viên, ngăn cản sự khuếch tán của dược chất từ trong viên ra ngoài
môi trường hoà tan.
> Lactose làm viên giải phóng nhanh hơn
Thể hiện ở bảng 2.8: các hệ số a4 đều lớn hơn không, ở hình 2.5: %
lactose tăng thì Y2 tăng, và trong các công thức 3, 17, 9, khi tỉ lệ lactose tăng
từ 7%; 14,7% đến 25,5% thì % natri diclofenac giải phóng cũng tăng theo.
Nguyên nhân chính là do lactose có khả năng tạo ra các kênh khuyếch tán, lại
dễ tan trong nước nên làm tăng mật độ cũng như kích thước lỗ xốp trong viên,
thúc đẩy quá trình hoà tan và khuyếch tán dược chất từ viên.
> Ảnh hưởng của tá dược trơn lên tốc độ giải phóng dược chất ỉà không
rõ ràng trong phạm vỉ khảo sát
Ví dụ, viên bào chế từ công thức 3 (có 2% tá dược trơn) giải phóng
chậm hơn viên bào chế từ công thức 4 (có 8% tá dược trơn). Ngược lại, % giải
phóng từ công thức 9 (có 2% tá dược trơn) thì cao hơn từ công thức 10 (có 8%
tá dược trơn). Lý do: khi thay đổi % talc và magnesi stearat kéo theo sự thay
đổi của % lactose và % gôm xanthan (là hai tá dược chiếm tỉ lệ lớn trong công
thức và ảnh hưởng đáng kể đến khả năng giải phóng của viên). Vì vậy, % giải
phóng sẽ biến thiên theo chiều hướng tác động của lactose và gôm xanthan
chứ ít theo tá dược trơn.
'r- Lực nén làm giảm tốc độ giải phóng natri diclofenac từ viên
Điều này thể hiện rất rõ ở bảng 2.8 (các hệ số aị đều âm) và hình 2.6
(lực nén tăng thì viên giải phóng chậm hơn). So sánh độ hoà tan của viên trong
các công thức 4, 12 cũng cho kết quả tương tự: khi lực nén tăng từ 5 KP (công
thức 4) đến 10 KP (công thức 12) thì % dược chất giải phóng giảm. Có thể lý
giải như sau: lực nén tăng làm giảm mật độ cũng như kích thước lỗ xốp trong
cốt viên, do đó cản trở quá trình hoà tan và khuyếch tán dược chất ra môi
trường ngoài. I ị
Tuy nhiên, mức độ ảnh hưởng của nó lên khả năng giải phóng của viên
còn phụ thuộc tỉ lệ % các tá dược trong công thức viên mà chủ yếu là gôm
xanthan và lactose.
• Từ hình 2.9 và kết quả thử hòa tan của các viên trong hai cặp cồng thức
(5, 13); (2, 10) nhận thấy: khi % talc và magnesi stearat thay đổi từ 2- 8% thì
% dược chất giải phóng hầu như không thay đổi. Điều này chứng tỏ ảnh
hưởng của lực nén là độc lập với tá dược trơn.
• Khi gôm xanthan ở mức thấp thì ảnh hưởng của lực nén đến khả năng
giải phóng của viên là rõ ràng hơn khi gôm chiếm tỉ lệ cao (hình 2.7). Ví dụ,
khi lực nén tăng từ 5 KP (công thức 2, 3) đến 10 KP (công thức 10, 11) thì
chênh lệch % dược chất giải phóng giữa công thức 2 và 10 (có 10% gôm) lớn
hơn chênh lệch giữa công thức 3 và 11 (có 28,5% gôm). Vì khi gôm chiếm tỉ
lệ lớn, quá trình trương nở của gôm sẽ tạo ra một lớp gel dày, có độ nhớt cao
xung quanh viên nên đóng vai trò quyết định đến tốc độ khuyếch tán dược
33
chất từ viên.
• Ngược lại, khi lactose chiếm tỉ lệ cao thì ảnh hưởng của lực nén đến
% dược chất giải phóng là rõ ràng (hình 2.8). Ví dụ trong hai công thức 1 và 9
(có 25,5% lactose) thì chênh lệch % dược chất giải phóng khi lực nén thay đổi
từ 5 KP (công thức 1) đến 10 KP (công thức 9) là lớn. Còn công thức 4 và 12
(có 7% lactose) thì chênh lệch % dược chất giải phóng là nhỏ khi thay đổi lực
nén từ 5 KP (công thức 4) đến 10 KP (công thức 12).
> Đặc điểm giải phóng của các mẫu viên thực nghiệm
Từ kết quả ở bảng 2.7 nhận thấy: đa số các công thức đều có giá trị
AIC bé nhất ở mô hình Quadratic.
Các mẫu viên bào chế theo công thức 1, 2, 7 (có tỷ lệ gôm xanthan là
10%) giải phóng tương đối nhanh ở các giờ đầu (trung bình khoảng 26% natri
diclofenac được giải phóng sau 1 giờ) gần với viên Voltarene SR; nhưng
không ổn định, chịu ảnh hưởng nhiều bởi lực nén, và theo mô hình Hixson-
Crowell (thể hiện ở bảng 2.3, 2.6, 2.7; hình 2.3, 2.6).
Ngược lại, khi gôm xanthan chiếm tỷ lệ cao: từ 26,5 đến 28,5% (trong
các công thức 3, 8, 11, 16) thì viên giải phóng chậm hơn nhưng ổn định hơn, ít
chịu ảnh hưởng của lực nén và theo mô hình động học bậc không (thể hiện ở
bảng 2.6, 2.7; hình 2.3, 2.6). Điều đó có nghĩa là sau mỗi khoảng thời gian nhất
định sẽ có một lượng natri diclofenac không đổi được giải phóng từ viên.
2.4.3.5. Công thức bào chế tối ưu của viên nén diclofenac TDKD
Xác đinh điều kiên tối ưu
Khi thiết kế dạng thuốc uống TDKD, người ta luôn cố gắng đạt được sự
giải phóng dược chất hằng định theo động học bậc không, và ít chịu ảnh
hưởng của các thông số quá trình (như: lực nén, thiết bị sử dụng, qui mô sản
xuất...) để đảm bảo sinh khả dụng cao (do nồng độ dược chất trong máu dễ
34
được ổn định) và thuận lợi cho quá trình kiểm soát chất lượng.
Trên cơ sở đánh giá và so sánh đặc điểm giải phóng của các mẫu viên
thực nghiêm với viên Voltarene SR, và từ những phân tích trên, chúng tôi thiết
lập điều kiện tối ưu cho các biến Yj như sau:
Bảng 2.9: Điêu kiện tôi ưu
y 8
y 6
y 2
Yi
y 4
Y,
Điều kiện >75% 55-75% 35-45% 5*10% 15*25%
Lưa chon côns thức tối ưu
Phân tích dữ liệu bằng phần mềm MODDE 5.0 thu được công thức tối
ưu giống với công thức 11 trong bảng bố trí thực nghiệm (bảng 2.5). Công
thức như sau:
Natri diclofenac 100 mg
Gôm xanthan 45,6 mg
Lactose 11,2 mg
Talc : magnesi stearat ( 9:1 ) 3,2 mg
Ethanol 70% vđ
Lực nén : 10 KP, viên 160 mg, đường kính 7 mm.
Nhằm kiểm chứng sự phù hợp giữa mô hình và thực nghiệm, chúng tôi
tiến hành bào chế 3 mẻ, mỗi mẻ 300 viên theo công thức tối ưu bằng phương
pháp trình bày ở mục 2.3.1. Kiểm tra chất lượng viên theo phuơng pháp ghi ở
mục 2.3.3. Các viên đều đạt tiêu chuẩn : định lượng, độ đồng đều khối lượng
và độ cứng. So sánh kết quả thử hoà tan của viên thực nghiệm với kết quả dự
báo, trình bày ở bảng 2.10 và hình 2.10.
Bảng 2.10: Kết quả thử hoà tan của viên thực nghiệm
Yx(%)
y 2(%)
y 4(%)
Y,(%)
y6(%)
18,7 ±0,6 43,2 ± 2,0 69,5 ± 3,6 91,8 ± 3,8 Viên thực nghiệm 9,0 ±0,1 ỉ
CO
66,3 8,0 16,8 36,7 Kết quả dự báo
1
1
ni
L
1
35
Thời gian (h)
Hình 2.10: Đồ thị biểu diễn sự giải phóng của viên thực nghiệm so
với kết quả dự báo
Nhân xét: nhìn trên đồ thị thấy không có sự khác biệt rõ ràng giữa kết
quả dự báo và kết quả thực nghiệm. Và giá trị / 2 đánh giá sự giống nhau của
hai đường cong hoà tan (tính theo công thức ghi ở phần 2.3.4) có giá trị bằng
71,76. Như vậy, có sự phù hợp giữa thực nghiệm và mô hình. Đánh giá động
học giải phóng của viên thực nghiêm (bào chế theo công thức tối ưu bằng
phương pháp ghi ở mục 2.3.5), nhận thấy: viên giải phóng theo mô hình động
học bậc không (giá trị AIC bằng 95,578).
2.4.4. Xây dựng phương pháp bào chế viên nén diclofenac TDKD
Sau khi tiến hành khảo sát ở qui mô nhỏ (300 viên) đã thiết lập được
công thức bào chế viên nén diclofenac TDKD tối ưu. Nhằm mục tiêu khẳng
định lại công thức và xây dựng phương pháp bào chế cho viên, chúng tôi tiến
hành bào chế 3 mẻ, mỗi mẻ 6000 viên theo công thức tối ưu bằng phương
pháp trình bày ở phần 2.3.1, sử dụng các thiết bị kèm theo những thông số quá
36
trình như sau:
Bảng 2.11: Thiết bị và các thông số quá trình
Thông số Thiết bị Giai đoạn
Qua rây: 0,25 mm Chày, cối Nghiền bột đơn
Tốc độ: 110 vòng/phút Máy nhào trộn Erweka Trộn bột kép Thời gian: 30 phút
Tốc độ: 130 vòng/phút
Lượng ethanol 70%: 220 ml Máy nhào trộn Erweka Tạo khối ẩm
Thời gian: 45 phút
Tốc độ: 100 vòng/phút Máy xát hạt Erweka Xát hạt Cỡ rây: 0,6 mm
Tủ sấy Memmert
Sấy hạt Nhiệt độ sấy: 50°c
Đến độ ẩm: 2-^3% Cân xác định nhanh
độ ẩm của hạt Sartorius
Tốc độ: 100 vòng/phút Trộn tá dược Hộp trộn bột
Thời gian: 20 phút hình lập phương Erweka trơn
Máy dập viên tâm sai Tốc độ: 20 viên/phút Dập viên Erweka
Hạt sau khi sấy khô được kiểm tra một số đặc tính theo phương
pháp ghi ở mục 2.3.2. Các mẫu viên được đánh giá chất lượng theo phương
pháp trình bày ở phần 2.3.3. Kết quả trung bình của 3 mẻ được trình bày ở
bảng 2.12, 2.13, và hình 2.11.
Bảng 2.12: Đặc điểm của hạt
Tỷ trọng biểu Chỉ số Phân bố kích Độ trơn chảy Đặc điểm Can' kiến (g/cm3) thước
0,315-ỉ4),6mm:
d0: 0,77 (p = 81° 4 phút 69,59% Giá trị 18,18% thông số db: 0,63 Tốc độ chảy: 6,612 (g/s) < 0,315 mm:
37
30,41%
Bảng 2.13: Đặc điểm chất lượng của viên
Lực gây vỡ Hàm lượng Đặc Khối lượng % giải phóng viên (KP) điểm viên (mg) (%)
lh 10,7 ± 0,3 (%)
2h 24,7 ± 0,7 (%)
Giá trị 4h 9,8 ± 0,5 97,4 ± 4,8 162 + 4 51,25 ± 1,5 (%)
6h 74,05 ± 2,2 (%)
8h 91,8 ±2,5 (%)
Qui mô 6000 viên
Qui mô 300 viên
( 8
10
0
Thời gian (h)
Hình 2.11: Đồ thị giải phóng của viên ở qui mô 300 viên và 6000 viên
Nhân xét:
Từ bảng 2.12 và bảng 2.13 cho thấy: các hạt thu được có kích thước khá
đồng đều, chắc, dễ trơn chảy. Khi thêm 2% hỗn hợp talc : magnesi stearat
(theo tỷ lệ 9:1), khối hạt trơn chảy tốt, không gây dính chày cối khi dập viên.
Ngoài ra, các mẫu viên có hình thức đẹp: mặt viên bóng, cạnh thành viên lành
lặn; viên chắc, khối lượng đồng đều, đạt tiêu chuẩn định lượng theo dược điển
Ấn Độ 1996.
So sánh với qui mô 300 viên nhận thấy: ở qui mô 6000 viên, viên giải
38
phóng nhanh hơn nhưng sự sai khác này là không đáng kể (tính / 2 theo công
thức ghi ở mục 2.3.4: / 2 = 69,9) và natri diclofenac cũng được giải phóng theo
động học bậc không (đánh giá bằng phương pháp ghi ở mục 2.3.5 thu được
giá trị AIC cực tiểu tại mô hình này: AIC = 62,601).
Như vậy, công thức tối ưu là khá tin cậy. Từ kết quả khảo sát này, bước
đầu xây dựng phương pháp bào chế viên nén diclofenac TDKD ở qui mô 6000
39
viên, trình bày theo sơ đồ ở hình 2.12:
40
Hình 2.12: Sơ đồ bào chế viên nén diclofenac TDKD
2.4.5. Đề xuất một sô tiêu chuẩn chất lượng cho viên
Qua quá trình khảo sát, chúng tôi dự kiến một số tiêu chuẩn chất lượng
cho viên như sau:
Bảng 2.14: Một sô tiêu chuẩn chất lượng của viên nén diclofenac TDKD
Phương pháp đánh giá Chỉ tiêu
Cảm quan Hình thức
Tiêu chuẩn
Viên có màu: trắng
kem, bề mặt viên:
mịn,
thành
cạnh
viên: lành lặn.
Máy đo độ cứng và đường kính viên Đường kính 6,9 ± 0,2 mm
DĐVNIII 160 ± 12 mg
Máy đo độ cứng và đường kính viên 9,5-10,5 KP Độ đồng đều
khối lượng
Lực gây vỡ
viên
Định lượng
Đo quang theo Dược điển Ấn Độ 1996
10-15% Điều kiên thử: 9(M-110 mg natri
diclofenac/l viên
lh
2h
15-25%
■Máy cánh khuấy.
■Môi trường: 900ml nước cất.
40-50%
4h Thử hoà tan ■Tốc độ khuấy: 100 ± 4 vòng/ phút. 65-75%
6h
41
■T°: 37 ± 0,5°c. 8h 90-100% Đinh lương: đo u v ở À=305nm.
2.5. BÀN LUẬN
2.5.1. Phương pháp bào chê
Natri diclofenac và gôm xanthan là những bột mịn, khả năng trơn chảy,
chịu nén kém. Mặt khác, viên có hàm lượng dược chất cao (100 mg). Vì vậy,
bào chế bằng phương pháp xát hạt ướt là cần thiết và thích hợp.
Tuy nhiên, đây cũng là phương pháp mà có nhiều yếu tố ảnh hưởng đến
chất lượng viên, như: lượng dung môi xát hạt, tốc độ cho dung môi, tốc độ
nhào trộn, thời gian nhào trộn, thiết bị sử dụng... Do hạn chế về mặt thời gian
nên chưa đánh giá được sự ảnh hưởng của các yếu tố này.
Trong khoá luận, sử dụng ethanol 70% làm dung môi xát hạt cho kết
quả tốt: bột không bị vón, hiệu suất tạo hạt cao, hạt đồng đều (69,59% có
phân bố kích thước: 0,315-^0,6 mm), dễ trơn chảy, chịu nén tốt (CI = 18,18%,
tốc độ chảy: 6,612 g/s). Theo nghiên cứu [25], tác giả chỉ ra rằng: hạt có kích
thước khoảng 0,3^ 1,0 mm kéo dài thời gian giải phóng dược chất hơn so với
hạt to hơn hay nhỏ hơn.
Nhưng qua quá trình tiến hành thí nghiệm nhận thấy: ethanol là dung
môi dễ bay hơi, nếu kéo dài thời gian nhào trộn với tốc độ cao sẽ tạo hạt to,
xốp, cứng, ảnh hưởng đến chất lượng của hạt, do đó ảnh hưởng đến khả năng
giải phóng của viên. Vì vậy, khi tiến hành bào chế ở qui mô lớn, chúng tôi đã
khống chế thời gian là 45 phút, tốc độ nhào: 130 vòng/phút, lượng ethanol là
220 ml cho 6000 viên.
2.5.2. Ảnh hưởng của các tá dược và lực nén đến khả năng giải phóng của viên
Gôm xanthan, lactose và lực nén phối hợp với nhau để kiểm soát sự
giải phóng dược chất từ viên nhưng theo các chiều hướng, và mức độ khác
nhau (2.4.3). Khi gôm chiếm tỉ lệ cao (> 26,5%) thì quá trình trương nở của
42
gôm chiếm ưu thế hơn hẳn so với quá trình ăn mòn, chiều dài kênh khuyếch
tán được duy trì trong quá trình thử hoà tan. Do vậy trong trường hợp này,
gôm có khả năng kéo dài giải phóng dược chất theo mô hình động học bậc
không. Nghiên cứu [28] cũng cho kết quả tương tự.
2.5.3. Cồng thức bào chế viên nén diclofenac TDKD
Đặng Thanh Hải[6] đã tiến hành khảo sát và tối ưu hoá công thức bào
chế viên nén diclofenac TDKD dựa trên gôm xanthan ở qui mô 100 viên. Tuy
nhiên tác giả có phối hợp thêm dicalci phosphat (tá dược tạo cốt trơ khuyếch
tán) để kiểm soát sự giải phóng dược chất từ viên, nên viên khó đạt được sự
giải phóng hằng định theo động học bậc không.
Trong khoá luận chỉ sử dụng gôm xanthan làm tác nhân kéo dài giải
phóng. Áp dụng phương pháp tối ưu hoá dựa trên mô hình toán học bậc hai
đầy đủ (với sự trợ giúp của phần mềm MODDE 5.0), và tiến hành khảo sát ở
qui mô lớn hơn (300 viên/mẻ) đã thiết kế được công thức bào chế khá tin cậy,
cho động học giải phóng dược chất là động học bậc không. Từ kết quả thực
nghiệm nhận thấy: trong nghiên cứu này tối ưu hoá dựa trên hàm mục tiêu bậc
43
hai là phù hợp.
PHẦN III
KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT
3.1. KẾT LUẬN
Sau một thời gian tiến hành thực nghiệm, chúng tôi đã thu được những
kết quả sau:
1)Xác định được công thức cơ bản để bào chế viên nén diclofenac
TDKD 12h dạng hệ cốt thân nước trong đó sử dụng gôm xanthan là tác nhân
kéo dài sự giải phóng dược chất.
2) Đánh giá được sự ảnh hưởng của các tá dược trong công thức và lực
nén đến sự giải phóng dược chất của viên:
> Khi tăng lượng gôm xanthan trong công thức thì viên giải phóng
chậm hơn. Viên sẽ giải phóng natri diclofenac ra môi trường hoà tan theo
động học bậc không nếu dùng gôm với tỷ lệ cao (> 26,5%).
> Ngược lại, lactose làm viên giải phóng nhanh hơn.
> Trong phạm vi khảo sát, ảnh hưởng của tá dược trơn đến khả năng
giải phóng của viên là không rõ ràng.
> Lực nén làm giảm tốc độ hoà tan, khuếch tán dược chất ra khỏi viên.
Tuy nhiên tác dụng của nó được biểu hiện rõ hơn khi lactose chiếm tỉ lệ cao,
và gôm chiếm tỉ lệ thấp.
3) Đã thiết kế được công thức bào chế cho viên như sau:
Natri diclofenac 100 mg
Gôm xanthan 45,6 mg
Lactose 11.2 mg
Talc : magnesi stearat ( 9:1 ) 3.2 mg
Ethanol 70% vđ
44
Lực nén : 10 KP, viên 160 mg, đường kính 7 mm.
4) Đã xây dựng được phương pháp bào chế viên nén diclofenac TDKD
ở qui mô 6000 viên.
3.2. ĐỂ XUẤT
*1* Tiến hành khảo sát và tối ưu hoá các thông số quá trình nhằm hoàn
thiện qui trình bào chế viên nén diclofenac TDKD.
❖ Nghiên cứu độ ổn định của chế phẩm.
❖ Đánh giá sinh khả dụng, tương quan invitro- invivo sau khi xây
45
dựng được công thức và qui trình bào chế ổn định, độ tin cậy cao.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
Tài liệu tiếng việt
1. Bộ môn bào chế (2002), Kỹ thuật bào chế và sinh dược học các dạng
thuốc, Nhà xuất bản Y học Hà Nội, trang 156- 202.
2. Bộ môn bào chế (2003), Sinh dược học bào chê\ Tài liệu sau đại học,
Đại học Dược Hà Nội.
3. Bộ môn công nghiệp dược (1997), Kĩ thuật sản xuất các dạng thuốc
uống có tác dụng kéo dài', Tài liệu sau đại học, Đại học Dược Hà Nội.
4. Bộ Y tế (2002), Dược thư quốc gia Việt Nam', trang 371- 374.
5. Bộ Y tế (2003), Dược điển Việt Nam III; Nhà xuất bản Y học, trang
97, pL- 19.
6. Đặng Thanh Hải (2003), Nghiên CÍŨI bào chế viên nén diclofenac tác dụng
kéo dài; Khoá luận tốt nghiệp Dược sĩ đại học, Đại học Dược Hà Nội.
7. ĐỖ Minh (1996), Các dạng thuốc mới (giải phóng hoạt chất kéo dài)',
Tài liệu sau đại học, Đại học Dược Hà Nội.
8. Lê Hậu, Lê Quan Nghiệm, Hoàng Minh Châu, Ampol Mitrevej
(2002); “Khảo sát cơ chế và động học giải phóng của vi hạt
diclofenac natri”, Tạp chí dược học, số 7, trang 16-19.
; 9. Lê Phan Tuấn (1999), Nghiên cứii chế thử viên nén diclofenac
' TDKD\ Luận án thạc sĩ Dược học, Đại học Dược Hà Nội.
10. Nguyễn Thị Hoà (1997), Nghiên cứu chế thử viên nén diclofenac
TDKD', Khoá luận tốt nghiệp Dược sĩ đại học, Đại học Dược Hà Nội.
; 11. Phạm Thị Hồng Điệp (2001), Nghiên cứu chế thử pellet diclofenac
TDKD\ Luận án thạc sĩ Dược học, Đại học Dược Hà Nội.
12. Phạm Thị Minh Huệ (2003), Nghiên cứu bào chế viền nén Nifedipin
TDKD; Luận án tiến sĩ Dược học, Đại học Dược Hà Nội.
13. Vidal Việt Nam (2002), trang 490, 549, 559.
Tài liệu tiếng Anh
14. AHFS- Drug information (1998), p. 1597- 1603.
15. British Phannacopoeỉa (2001), Appendix XVHD A320- XVUE A321.
16. Chintana Sapsongsoem (2001), Influence of content and viscosity
grades of HPMC and compression force on the release of diclofenac
sodium from matrix tablet; Master science in Pharmaceutics, Faculty
of graduation studies, Mahidol Univesity.
17. Dale L. Munday, Philip J. Cox (2000); “Compressed xanthan and
karaya gum matrices hydration, erosion and drug release
mechanisms”, Int. J. Pharm., 203, p. 179- 192.
18. D. Zupancic Bozic, F. Vrecer, F. Kozjek (1997); “Optimization of
diclofenac sodium dissolution from sustained release formulations
using an artificial neural nework”, E. J. Pharm. Sci., 5, p. 163- 169.
19. Gareth A. Lewis, Didier Matrices, Roger Phan- Tan- Luu (1999),
Pharmaceutical experimental design', Marcel Dekker.
20. G. K. Jani, M. c. Gohel (1997); “Effects of selected formulation
parameters on the entrapment of diclofenac sodium in ethyl cellulose
microspheres”, J. Control. Rel., 43, p. 245- 250.
21. Kibbe Arthur H (2000), Handbook of pharmaceutical excipients', p.
599- 600, 276- 284.
22. Indian pharmacopoeia (1996), p. 244.
23. J. c. Bain, s. B. Tan, D. Ganderton, M. c. Solomon (1991);
“Comparison of the in- vitro release characteristics of wax matrix and
a hydrogel sustained release diclofenac sodium tablet”, Drug Dev.
and Ind. Pharm., 17(2), p. 215- 232.
24. Karen M. O’Connor, Owen I. Corregan (2001); “Comparison of the
physiochemical properties of the N- (2- hydroxy ethyl) pyrrolidine,
diethylamin and sodium salt forms of diclofenac”, Int. J. Pharm.,
222, p. 281-293.
25. Nashiru Billa, Kah- Hay Yuen (2000); “Formulation variables
affecting drug release from xanthan gum matrices at laboratory scale
and pilot scale”, AAPS Pharm. Sci. Tech., 1(4).
26. Paulo Costa, Jose’ Manuel Sousa Lobo (2001); “Modeling and
comparison of dissolution profiles”, E. J. Pharm. Sci., 13, p. 123-133.
27. Philip J. Cox, Karrar A. Khan, Dale L. Munday, Jomjai Sujja-
Arrevath (1999); “ Development and evaluation of a multiple- unit
oral sustained release dosage form for S(+)- ibuprofen: preparation
and release kinetics”, Int. J. Pharm., 193, p. 73- 84.
28. Remington: the science and practice of pharmacy (2000); Vol 1, p.
903- 929.
29. Sanford Bolton (1997), Pharmaceutical statistics- Practical and
clinical applications', Marcel Dekker, p. 610- 625.
30. S. S. Guterres, H. Fessi, G. Barratt, J. p. Devissaguet, F. Puisieux
(1995); “Poly (DL- lactide) nanocapsules containing diclofenac I.
Formulation and stability study”, Int. J. Pharm., 113, p. 57- 63.
31. The pharmaceutical codex- Principles and practice of pharmaceutics
(1994)I p. 835- 838.
32. United states Pharmacopoeia XXVI (2003); p. 2343.
Tài liệu tiếng Pháp
33. Le dictionnaire vidal (2002); p. 1984, 1987.
