Khóa luận tốt nghiệp: Tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng pyrazole từ 4-nitroaxetophenol

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

KHOA HOÁ HỌC

  

KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP

CỬ NHÂN HOÁ HỌC

Chuyên ngành Hoá hữu cơ

ĐỀ TÀI:

Người hướng dẫn khoa học: TS. Nguyễn Tiến

Công

Người thực hiện

: Dương Minh Tú

Niên khoá

: 2008 - 2012

TP. Hồ Chí Minh – tháng 5 năm 2012

LỜI CẢM ƠN

Hoàn thành khoá luận tốt nghiệp này, tôi xin chân thành cảm ơn:

Thầy Nguyễn Tiến Công luôn tận tình chỉ bảo, hướng dẫn cũng như động

viên và giúp đỡ em rất nhiều trong quá trình thực hiện khoá luận tốt

nghiệp.

Thầy Nguyễn Thụy Vũ, thầy Nguyễn Trung Kiên và thầy Trương Quốc Phú

đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho em hoàn thành đề tài.

Quý thầy cô khoa Hoá học trường Đại học Sư phạm TP.HCM đã dạy dỗ em Cảm ơn ba mẹ và gia đình đã nuôi nấng, dạy dỗ, là chỗ dựa tinh thần vững

trong suốt thời gian học tập tại trường. vàng nhất giúp tôi vượt qua mọi khó khăn và đã tạo mọi điều kiện tốt nhất để

tôi hoàn thành đề tài khóa luận tốt nghiệp này.

Cảm ơn anh Đỗ Hữu Đức, anh Lê Thiện Phước, chị Lê Thị Hồng Nhung, chị

Nguyễn Thị Chi, chị Lê Thị Thuỳ Dung, chị Phạm Trần Kim Ngân, chị

Nguyễn Thụy Minh Nguyên đã nhiệt tình giúp đỡ, truyền thụ những kinh

nghiệm quý báu cho em từ những ngày đầu thực hiện đề tài.

Cảm ơn bạn Phạm Xuân Phú, bạn Đặng Thuỳ Trinh, bạn Trần Thị Hạnh, bạn

Nguyễn Văn Lốc, bạn Trương Chí Hiền, bạn Trần Thị Dưỡng, bạn Nguyễn

Thị Hồng Thái – những người bạn thân yêu đã giúp đỡ, chia sẻ những buồn

vui cùng mình trong quá trình thực hiện đề tài.

Cảm ơn tất cả các bạn thực hiện khoá luận ở phòng hợp chất thiên nhiên,

phòng phân tích hoá lý, phòng hoá lý, phòng nông nghiệp đã giúp đỡ tôi trong

quá trình thực hiện khoá luận.

Trong quá trình hoàn thành đề tài do chưa có kinh nghiệm và do thời

gian có hạn nên không tránh khỏi những sai sót, mong thầy cô và các bạn

thông cảm. Đồng thời em cũng mong muốn nhận được sự góp ý chân thành từ

thầy cô và các bạn. Sau cùng, em xin được gửi những lời chúc tốt đẹp nhất đến

tất cả mọi người.

Thành phố Hồ Chí Minh tháng 5 năm 2012

Tác giả

Dương Minh Tú

MỤC LỤC

LỜI CẢM ƠN ................................................................................................................. 2

MỤC LỤC ..................................................................................................................... 3

LỜI MỞ ĐẦU ............................................................................................................... 6

CHƯƠNG I:TỔNG QUAN ........................................................................................ 7

I. Đặc điểm cấu trúc của dị vòng Pyrazole và dẫn xuất ...................................... 8

II. Các phương pháp tổng hợp ............................................................................ 11

1. Phản ứng của hydrazin (hoặc dẫn xuất) với hợp chất 1,3-dicacbonyl .... 11

2. Phản ứng của hydrazin (hoặc dẫn xuất) với hợp chất cacbonyl

không no .......................................................................................................... 18 𝜶, 𝜷

3. Phản ứng của các diazo với axetilen hoặc olefin và dẫn xuất ................. 23

4. Một số phương pháp tổng hợp khác ........................................................ 25

III. Một số ứng dụng của dị vòng Pyrazole và dẫn xuất ...................................... 28

1. Dược tính và các ứng dụng trong y học .................................................. 28

2. Trong ngành dệt, phẩm nhuộm ............................................................... 32

3. Trong nông nghiệp .................................................................................. 33

4. Trong tổng hợp hữu cơ ............................................................................ 33

CHƯƠNG II: THỰC NGHIỆM .............................................................................. 36

I. Sơ đồ thực nghiệm ......................................................................................... 37

II. Tổng hợp các chất .......................................................................................... 37

1. Tổng hợp dietyl oxalat ............................................................................ 37

2. Tổng hợp etyl 4-(4-nitrophenyl)-2,4-dioxobutanoat (1) ......................... 38

3. Tổng hợp hydrazit chứa dị vòng pyrazole (2) ......................................... 39

4. Tổng hợp các dẫn xuất hydrazit N-thế (3a-f) ........................................... 39

5. Tổng hợp dẫn xuất chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazolin từ các hợp chất

hidrazit N-thế (4b-c): ........................................................................................ 41

III. Xác định tính chất và một số tính chất vật lý ................................................. 42

1. Nhiệt độ nóng chảy ................................................................................. 42

Phổ hồng ngoại (IR) ................................................................................ 42 2.

Phổ cộng hưởng từ proton (1H-NMR) .................................................... 42 3.

CHƯƠNG III: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN......................................................... 44

I. Tổng hợp dietyl oxalat ................................................................................... 45

1. Phương trình phản ứng ............................................................................ 45

2. Cơ chế phản ứng...................................................................................... 45

II. Tổng hợp etyl 4-(4-nitrophenyl)-2,4-dioxobutanoat (1) ................................ 46

1. Phương trình phản ứng ............................................................................ 46

2. Cơ chế phản ứng...................................................................................... 46

3. Phân tích phổ hồng ngoại (IR) ................................................................ 47

III. Tổng hợp hydrazit chứa dị vòng pyrazole (2) ............................................... 48

1. Phương trình phản ứng ............................................................................ 48

2. Cơ chế phản ứng...................................................................................... 48

Phương pháp nâng cao hiệu suất phản ứng ............................................. 51 3.

Phân tích phổ hồng ngoại (IR) ................................................................ 51 4.

Phân tích phổ cộng hưởng từ proton (1H-NMR) ..................................... 52 5.

IV. Tổng hợp các dẫn xuất hydrazit N-thế (3a-f) .................................................. 54

1. Phương trình phản ứng ............................................................................ 54

2. Cơ chế phản ứng...................................................................................... 54

Phương pháp nâng cao hiệu suất ............................................................. 55 3.

Phân tích phổ hồng ngoại (IR) ................................................................ 55 4.

Phân tích phổ cộng hưởng từ proton (1H-NMR) ..................................... 56 3.

V. Tổng hợp các dẫn xuất chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazolin từ các hợp chất

hidrazit N-thế (4b-c) ................................................................................................. 60

1. Phương trình phản ứng ............................................................................ 60

2. Cơ chế phản ứng...................................................................................... 60

Phương pháp nâng cao hiệu suất ............................................................. 60 3.

Phân tích phổ hồng ngoại (IR) ................................................................ 61 4.

Phân tích phổ cộng hưởng từ proton (1H-NMR) ..................................... 62 5.

CHƯƠNG IV:KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT.............................................................. 65

TÀI LIỆU THAM KHẢO ........................................................................................... 68

PHỤ LỤC .................................................................................................................... 72

LỜI MỞ ĐẦU

Trong những năm gần đây, khoa học kĩ thuật ngày càng phát triển

không ngừng, nhiều hướng nghiên cứu mới trong lĩnh vực hoá học đã được thực

hiện. Cùng với sự phát triển của hóa học hữu cơ nói chung, các hợp chất dị vòng

đã được nghiên cứu và ứng dụng trong nhiều ngành khoa học, kĩ thuật, cũng như

trong đời sống. Ngày nay, số các hợp chất dị vòng được tổng hợp và nghiên cứu

đã vượt quá xa số các hợp chất không vòng và vòng cacbon. Thực tế hàng năm

số công trình về các hợp chất dị vòng đã chiếm hơn nửa tổng số các công trình về

hóa hữu cơ nói chung được công bố trong các tạp chí chính thức trên thế giới.

Các hợp chất dị vòng thơm như pyrazole, oxazole, isoxazole…có rất nhiều

ứng dụng trong các ngành như: hóa dược, sản xuất phẩm nhuộm, hóa thực vật,

hóa sinh và nghiên cứu các hợp chất có hoạt tính sinh học… Trong số đó, dị

vòng pyrazole và các dẫn xuất là những hợp chất đáng quan tâm bởi dược tính

của chúng. Đó là những hợp chất có hoạt tính sinh hoạt cao, có ý nghĩa trong việc

điều trị hen suyễn, viêm khớp, tăng hoạt tính của một số enzim. Một số dẫn xuất

khác có chứa dị vòng pyrazole có khả năng kháng khuẩn, kháng nấm, ức chế

hoạt động của các khối u…

Ý nghĩa và tầm quan trọng của việc nghiên cứu các hợp chất dị vòng

pyrazole và dẫn xuất đã thúc đẩy sự quan tâm của chúng tôi thực hiện đề tài:

“TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT CHỨA DỊ VÒNG

PYRAZOLE TỪ 4-NITROAXETOPHENOL”

Chúng tôi thực hiện đề tài này với mục đích:

Từ 4-nitroaxetophenon tổng hợp các dẫn xuất este etyl 4-(4-nitrophenyl)-

2,4-dioxobutanoat và etyl 5-(4-nitrophenyl)pyrazole-3-cacboxylat.

Tổng hợp 5-(4-nitrophenyl)pyrazole-3-cacbohydrazit, các dẫn xuất hydrazit

N-thế và dẫn xuất chứa đồng thời 2 dị vòng pyrazole và 1,3,4-oxadiazolin.

Nghiên cứu tính chất và cấu trúc các chất tổng hợp được thông qua nhiệt độ

nóng chảy và các phổ IR, 1H-NMR.

CCCHHHƯƯƯƠƠƠNNNGGG III:::

TTTỔỔỔNNNGGG QQQUUUAAANNN

I. Đặc điểm cấu trúc của dị vòng Pyrazole và dẫn xuất

Hợp chất dị vòng 5 cạnh chứa 2 dị tố nitơ đơn giản nhất là pyrazole đơn

giản nhất là pyrazole (1,2-diazol). Pyrazole có công thức phân tử là C3H4N2,

khối lượng phân tử M=68 đvC, có cấu tạo như sau [28]:

H

134,9

1 N

2 N

N

113,1o

104,1o

133,1

135,9

106,4o

111,9o

3

5

104,5o

141,6

137,3

4

Độ dài liên kết tính bằng pm (1 =100pm)

Góc liên kết tính bằng độ 𝐴̇

Momen lưỡng cực phân tử: 2,21 D

Theo thuyết obitan phân tử (MO), pyrazole có cấu tạo phẳng, các nguyên

cacbon và hai dị tố đều ở trạng thái lai hóa sp2.

Dị vòng pyrazole chứa hệ thống 6 electron (mỗi nguyên tử cacbon và dị

tố nitơ ở vị trí số 2 đóng góp 1electron , còn nguyên tử nitơ còn lại đóng góp 2 𝜋

electron , thỏa mãn quy tắc Huckel (4n + 2) nên pyrazole có tính thơm. Nhờ đó,

𝜋 pyrazole có những tính chất tương tự các hợp chất thơm khác như isothiazole, 𝜋

isoxazol, oxazole, pyridin. Ngoài ra, nguyên tử nitơ ở vị trí số 2 của vòng

pyrazole còn một đôi electron tự do không tham gia vào sự ổn định hoá vòng

thơm nhưng có khả năng thể hiện tính bazơ và tạo ra các liên kết mới [34].

Bằng phương pháp obitan phân tử (MO), người ta đã xác định được mật độ electron ở các nguyên tử trên vòng pyrazole và thấy rằng nguyên tử C4 giàu mật

độ electron nhất và do đó, phản ứng thế với các tác nhân electrophin luôn xảy ra

ở vị trí này [28].

+0,025

-0,107

+0,051

-0,269

N

+0,3

H

Điều này hoàn toàn phù hợp với cấu trúc cộng hưởng của pyrazole:

Pyrazole có thể tham gia vào liên kết hydro. Dựa trên xác định chỉ số khúc

xạ phân tử gam, có thể chia các cấu trúc pyrazole liên kết hidro thành 2 nhóm:

- Trime và cateme: pyrazole có các nhóm thế nhỏ gọn ở vị trí 3,5.

- Dime và tetrame: những pyrazole có nhóm thế lớn, gây cản trở không

gian (ở vị trí tương ứng).

Đến tháng 5/2005, bằng nhiều phương pháp tính toán hiện đại, Infantes

cùng các tác giả trên đã phân tích và thống kê có 5 dạng liên kết hidro có thể có

của pyrazole được mô tả trong bảng 1 [32].

BẢNG 1: CÁC DẠNG N-H PYRAZOLE LIÊN KẾT HIDRO

H M onome

Dime

Tetrame

Trime

Cateme

H exame

Một lĩnh vực cũng thu hút được sự quan tâm của nhiều nhà hoá học khi nghiên

cứu các pyrazole (cũng như các dị vòng khác nói chung) là khảo sát hiện tượng

tautome hoá hay hiện tượng hỗ biến. Các dạng tautome này dễ dàng đồng phân hoá lẫn

nhau một cách nhanh chóng do sự có mặt của liên kết hidro [35]. Thí dụ:

4

3

5

4

3

5

3

2 1 N

2

H3C

1 N 2

3-metylpyrazole

H 5-metylpyrazole

Như vậy các nguyên tử nitơ trong pyrazole thực tế có thể đóng vai trò như

nhau và trong sự thế không đối xứng có khả năng tồn tại hai cấu trúc tautome

hoá. Chính vì thế chúng là hỗn hợp 2 đồng phân sinh ra trong các phản ứng hoá

học; đồng thời có thể coi 5-metylpyrazole và 3-metylpyrazole là một. Do đó, đối

với các trường hợp như vậy, người ta phải dùng cách đánh số kép trong tên gọi

của chúng. Vì thế hợp chất trên được gọi là 3(5)-metylpyrazole.

II. Các phương pháp tổng hợp

Có 3 phương pháp chung để tổng hợp dị vòng pyrazole như sau:

1. Phản ứng của hydrazin (hoặc dẫn xuất) với hợp chất 1,3-dicacbonyl

Phương pháp được sử dụng rộng rãi nhất là thực hiện phản ứng giữa

hydrazin (hoặc dẫn xuất như ankyl/aryl hydrazin, semicacbazit, amioguanidin)

-2H2O

O NH2

với hợp chất 1,3-dicacbonyl. Sơ đồ chung của phương pháp này là:

Trong phản ứng này, những hợp chất 1,3-dicacbonyl đối xứng chỉ sinh ra

một sản phẩm họ pyrazole duy nhất. Tuy nhiên, những hợp chất 1,3-dicacbonyl

bất đối xứng chứa những nhóm thế khác nhau có khả năng hình thành hai sản

phẩm pyrazole tương ứng [27].

O +

R NH

NH2

(2)

(1)

Theo công trình [21], tác giả đã tiến hành một số dẫn xuất dẫn xuất chứa dị

vòng pyrazole từ 1,3-dixeton và dẫn xuất hydrazin trong môi trường axit

sunfuric. Hiệu suất của các phản ứng này thường cao hơn các phản ứng được

thực hiện trong các dung môi hữu cơ. Đối với các 1,3-dixeton đối xứng thì chỉ

thu được 1 sản phẩm, nhưng đối với hợp chất 1,3-dixeton bất đối xứng tạo thành

H+

R2 +

R3 NH

NH2

2 sản phẩm là đồng phân của nhau:

(4g-4i)

(3a-3i)

Sản phẩm Hiệu suất (%) STT R1 R2 R3

Me Me Ph 3a 86 1

Me Me 3b 86 2 p-MeC6H4

H 3c 96 3

H 3d 92 4

Me But But Me But But Ph 3e 74 5

COOEt Me H 3f 90 6

Me COOEt Ph 3g + 4g (1:1) 91 7

Me Ph Ph 3h + 4h (1:13) 94 8

Me Ph H 3i + 4i (1:11) 96 9

Phản ứng của dixeton bất đối xứng với các hydrazin có thể tạo thành hỗn

hợp đồng phân trong nhiều trường hợp người ta không thể tách riêng các đồng

phân này.

Benzoylaxeton tạo cả 1,3-dimetyl-5-phenylpyrazole và 1,5-dimetyl-3-

phenylpyrazole khi cho tác dụng với metylhydrazin, nhưng chỉ cho ra 3-metyl-

1,5-diphenyl khi phản ứng với phenylhydrazin. Điều này được giải thích là do

𝛽

nguyên tử của C6H5NHNH2 có tính bazơ mạnh hơn và sự axyl hoá luôn xảy

ra ở đó; trong khi đó tính bazơ của nguyên tử của CH3NHNH2 chỉ hơn mạnh 𝑁

𝛼 , nên sự axyl hoá tạo ra hỗn hợp sản phẩm [24] . 𝑁

𝛽

hơn một chút so với

Tác giả Ismail [10] và cộng sự đã tổng hợp các dẫn xuất của quinolin qua 𝑁

phản ứng của etyl 4-(1-etyl-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-3-yl)-2,4-

dioxobutyrat với hydrazin. Tuỳ thuộc vào lượng hydrazin là đủ hay dư mà sản

phẩm tạo thành có thể là (5) hay (6). Cả hai hợp chất này đều được thấy có ảnh

OC2H5

(COOC2H5)2/Na

C2H5

N2H4

N2H4 (1:1)

NHNH2

OC2H5

C2H5

hưởng đến hoạt tính của cellobiase.

(6)

(5)

Phản ứng ngưng tụ giữa 1,3-dixeton và arylhydrazin ở nhiệt độ phòng trong

dung môi N,N-dimetylaxetamit có sự chọn lọc cao tạo thành sản phẩm chính là

hợp chất (7) với hiệu suất cao [7].

R C6H4NHNH2

HCl 10N DMAc, 24h

(7)

(8)

(7): (8) = 93:7

Ar = Ph, R = SO2NH2, 77%; Br, 98%; H, 83%

Ar = 4-MeOC6H4, R = SO2NH2 91%; Br, 91%; H, 87%

Phản ứng của các hidrazit với các hợp chất 1,3-dixeton là phương pháp có

hiệu quả để tổng hợp các N-axylpyrazole. Các tác giả Zhong-Xia Wang và Hua-

Li Qin [21] đã tổng hợp các hợp chất chứa dị vòng pyrazole theo phương pháp

R C-NHNH2

này:

(9)

R = CH3, C6H5

Các tác giả ở tài liệu [25], đã tổng hợp hợp chất (10) theo phương pháp

CH3

+ CH3COCH2COCH3

OCH2

OCH2CONHNH2

H3C

tương tự:

(10)

Xuất phát từ các hợp chất phenol, tác giả [26] đã tổng hợp được 7 hợp chất

1-(aryloxyaxetyl)-3,5-đimetylpyrazole. Kết quả thăm dò hoạt tính kháng khuẩn

kháng nấm của các hợp chất cho thấy ở nồng độ 100µg/ml, hợp chất 1-

(iodothymyloxiaxetyl)-3,5-dimetylpyrazole (12g) có hoạt tính kháng B. subtillis

ArOH 1) ClCH2COOC2H5 2) N2H4

với mức độ mạnh.

ArOCH2 C NHNH2 O (11)

CH3COCH2COCH3

N N

ArOCH2 C

CH3

H3C

(12a-g)

STT Ar Sản phẩm Hiệu suất (%)

p-bromophenyl 12a 1 74

p-clorophenyl 12b 2 64

o-tolyl 12c 3 51

m-tolyl 12d 4 76

p-tolyl 12e 5 80

Thymyl 12f 6 65

p-iodothymyl 12g 7 78

Theo công trình [14], các tác giả đã xuất phát từ dẫn xuất hydrazit của 7-

hydroxy-4-metylcoumarin tác dụng với các 3-(arylazo)-2,4-pentandion đã tổng

hợp thành công nhiều hợp chất chứa dị vòng 1,3-dimetylpyrazole có hoạt tính

oxy hoá, dùng điều trị khối u ngoài cơ thể.

CH3

N N

H3C

(13)

CH3

H3C

N N

H3C

H2N

CH3

Một cách tương tự, phản ứng của 1-phenylbutan-1,3-dion với axylhydrazin

R C-NHNH2

H N

H+

120oC

tạo ra dẫn xuất 4,5-dihydro-5-hydroxypyrazole [21].

(15)

(14)

Phản ứng tổng hợp dẫn xuất của pyrazole có khả năng hình thành hỗn hợp

sản phẩm có 2 đồng phân khi sử dụng hợp chất 1,3-dicacbonyl không đối xứng,

vì thế đã có một số nghiên cứu nhằm tăng độ chọn lọc cho phản ứng. Một trong

những biện pháp đó là bảo vệ 1 nhóm cacbonyl dưới dạng diaxetat. Nhóm

cacbonyl này sẽ được giải phóng trở lại trong quá trình ngưng tụ đóng vòng với

dẫn xuất của hyrazin. Phản ứng giữa 4,4-dimetoxybutan-1-on với metyl hydrazin

và sau đó là giai đoạn đóng vòng có mặt HCl sẽ hình thành dẫn xuất của pyrazole

chứa các nhóm thế tương ứng [28].

OMe

N-NHMe

HCl

MeNHNH2

- H2O

MeO

(17)

(16)

Phương pháp tổng hợp dẫn xuất pyrazole, đã được cải tiến trong quá trình

tổng hợp từ muối natri enolat của hợp chất 1,3-dixeton và dẫn xuất axyl hydrazin

trong môi trường axit. Phản ứng hình thành sản phẩm (18) với hiệu suất cao, tuy

nhiên có mặt khoảng 5% sản phẩm phụ là các hợp chất (19), (20). Khi thay đổi

điều kiện phản ứng như dung môi, nồng độ, nhiệt độ, lượng axit sử dụng, phản

ứng tổng hợp sản phẩm (18) có thể đạt hiệu suất 98% [28].

ONa

F3C

HCl, EtOH/H2O 65oC

NH-NH2.HCl

SO2NH2

CF3

F3C

SO2NH2

(20)

(19)

(18)

Tương tự, quá trình tổng hợp dẫn xuất pyrazole dùng trong ngành sản xuất

dược phẩm cũng được thực hiện giữa muối natri của dạng enolat từ hợp chất 1,3-

dixeton với aryl hydrazin hydroclorat với sự có mặt của axit axetic:

ONa

AcOH

EtO

NH-NH2.HCl

H NN

1) KOH 2) SOCl2 3) Amin

(22)

(21)

-

2. Phản ứng của hydrazin (hoặc dẫn xuất) với hợp chất cacbonyl

không no

𝜶, 𝜷

 Từ hợp chất cacbonyl

-etilenic

Phản ứng của các hợp chất cacbonyl -etilenic với các hydrazit sẽ tạo 𝜶, 𝜷

hydrazon, sau đó xảy ra sự đóng vòng nội phân tử để tạo ra pyrazolin hoặc hỗn 𝛼, 𝛽

hợp của nó với pyrazole. Tuy nhiên, trong một số trường hợp hiếm hơn, phản

ứng có thể tạo ngay ra pyrazole. Khi một hợp chất cacbonyl không no có 1

nhóm xuất tốt ở vị trí hay , phản ứng với một hydrazin thường tạo thành 𝛼, 𝛽

pyrazole. Chẳng hạn phản ứng tạo thành 1,3-diphenyl-5-metylpyrazole (26) dưới 𝛼 𝛽

đây đã được ghi nhận [24]:

C2H5OOC

C6H5

C2H5OOC

C6 H5

H3C

C6H5CH C C

CH3

H3C

NH-NH-C6H5

C6H5

(23)

C6H5 (24)

C6H5NHNH2

OH-

COOC2H5

C6H5CH

CH3

C 6 H 5 N

H3C

C6H5

(25)

(26)

Một dãy dẫn xuất 4-ankyl-1,3,5-triarylpyrazole đã được tổng hợp từ các

arylhydrazin và diarylenon tạo thành dẫn xuất pyrazolin (27), (28). Tiếp tục oxi

Ar3

Ar2

Ar1

Ar2

Ar3NHNH2 DMF, argon 61-74%

Ar1

1. LDA 2. RI 36-97%

hoá sản phẩm đã tạo thành dẫn xuất pyrazole (29) [12].

(27)

Ar3

MnO2 66-88%

Ar2

Ar1

R (29)

R (28)

Ar1 = 4-MeOC6H4; Ar2 = Ph, 4-OTBDPS

Ar1 = Ph; Ar2 = 4-MeOC6H4

Ar3 = Ph, 4-MeOC6H4; R = Me, Et, n-Pr

Theo cách tương tự, tác giả [6] đã tổng hợp được hợp chất (30):

N N

OC2H5

NHNH2

(30)

NH2

Trong công trình [2], khi tác giả thực hiện phản ứng giữa hydrazit với hợp

chất cacbonyl không no trước tiên tác giả thu được dẫn xuất pyrazolin (31).

Sau khi oxi hoá các chất này, sản phẩm nhận được là các dị vòng pyrazole (32) 𝛼, 𝛽

NH-CO-CH=CH-Ar

CONHNH2

với hoạt tính kháng viêm.

(31)

Br2/H2O

(32)

Ar = C6H5; 4-MeOC6H4; 2-NO2C6H4; 3-NO2C6H4; 2-ClC6H4; 4-ClC6H4;

2-OHC6H4; 3-OHC6H4; 4-N(CH3)2C6H4; 3,4,6-(OCH3)3C6H2

Tác giả Katrizky đã tổng hợp dẫn xuất 1-metyl(aryl)-3-phenyl-5-

ankyl(aryl)pyrazole qua phản ứng của -benzotriazolyl- -xeton không no với

metyl và phenylhydrazin [11]. 𝛼 𝛼, 𝛽

NaOEt/EtOH

RNHNH2 NaOEt/EtOH

R (33)

R (34)

Bt = Benzotriazolyl

R = Me, R1= Ph 90%; 4-MeC6H4 86%; i-Pr 50%

R = Ph, R1= 4-MeC6H4 81%; 3-pyridyl 94%; i-Pr 60%

Trong công trình [3], tác giả đã tổng hợp các dẫn xuất 3,5-diphenypyrazole

từ các chalcone. Phản ứng xảy ra giữa hydrazin hydrat với chalcon-epoxit, sau đó

H2O2/OH- 0oC

là quá trình dehydrat hoá.

(35)

NH2NH2

(37)

(36)

R1 = H, -OCH3; R2 = H, -OCH3; R3 = H, -OCH3

R4 = H, -OCH3; R5 = H, -OCH3, -F, R6 = H, -OCH3

 Từ hợp chất cacbony

-axetilenic

Tổng hợp pyrazole từ các hợp chất cacbonyl -axetilenic kém thông 𝜶, 𝜷

dụng hơn từ hợp chất cacbonyl -etilenic vì chúng ít có sẵn và khó điều chế. 𝛼, 𝛽

𝛼, 𝛽

- H2O

+ NH-NH2

Phản ứng của semicacbazit với andehit hay xeton axetilenic (trong một số ít

trường hợp) đã được nghiên cứu. Andehit phenylpropiolic cho hỗn hợp

semicacbazon không chuyển hoá thành pyrazole được. Còn từ andehit tetrolic

(hoặc các axetal của nó), Moureu và Delange (1904) đã tổng hợp ra 5-

metylpyrazole-1-cacboxamit (40) bằng cách lắc semicacbazon tương ứng với

NH2CONHNH2

H3C

H3C C C CH

H3C C C CHO

NH-N-CONH2

kiềm trong 2 ngày [24].

(38)

CONH2 (39)

H3C

CONH2

N (40)

Baldwin và cộng sự [4] đã tổng hợp được hợp chất 3(5)-ankyl-5(3)-

etoxycacbonylpyrazole (42) từ diaxetylenic xetoeste (41). Khi sử dụng

phenylhydrazin thì sản phẩm của quá trình trên tạo thành hỗn hợp sản phẩm (42)

(43) với tỉ lệ từ 2:1 đến 3:2.

OEt

R2-NHNH2

TMS

EtOH

(41)

(42)

OEt

(43)

R2 = H, R1 = Ph 49%; n-Pr 51%; n-Bu 52%; COOEt 35%

R2 = Ph, R1 = Ph 48% ; n-Pr 60% ; n-Bu 60%

3. Phản ứng của các diazo với axetilen hoặc olefin và dẫn xuất

Phương pháp này ít được sử dụng nhất. Thí dụ đơn giản nhất của phương

CH CH + CH2N2

N H

pháp này là phản ứng của axetilen với diazometan tạo ra pyrazole.

Đây là một phương pháp hữu ích trong tổng hợp các dị vòng cơ bản. Điều

kiện phản ứng phụ thuộc nhiều vào bản chất nhóm thế của các dẫn xuất tham

gia phản ứng.

Sự cộng hợp vòng kiểu 1,3 lưỡng cực của các diazo ankan vào axetilen mà

liên kết ba của nó được hoạt hoá bởi sự có mặt các nhóm rút electron bên cạnh

CHO

ete

CH C-CHO + CH2N2

OoC

cũng dẫn đến sự tạo thành các dẫn xuất pyrazole [35].

N (45)

N H (44)

Một số phản ứng tương tự cũng đã được khảo sát. Ví dụ [24]:

C6H5

100oC

C6H5

C C-CHO + N2CHCOOCH3

H3COOC

N H

(46) COC6H5

C C-CHO

C6H5OC

+ CH2N2

N H

(47)

Metyldiazoaxetat phản ứng rất mãnh liệt với metyl axetilen dicacboxylat trong ete thậm chí ở 0oC; trong khi nhiệt độ cao hơn (khoảng 80-90oC) cần thiết

cho phản ứng của metyl phenylpropiolat. Phản ứng có thể cho hỗn hợp sản phẩm

C6H5

COOCH3

+ N2CHCOOCH3

C6H5

C C-COOCH3

H3COOC

N H

(48) và (49).

(48)

H3COOC

C6H5

H3COOC

N H

(49)

Ngoài ra các hợp chất diazo còn tạo ra pyrazole khi tác dụng với các dẫn

C6H5

H C CHCN

+ CH2N2

C6H5

-HCN

xuất olephin [29].

N H (50)

N H (51)

CH3

C6H5

NO2

C6H5

NO2

H+/OH-

H C C

+ CH2N2

C6H5

CH3

N H (53)

(52)

CH3

C6H5

H3C

H+/OH-

NO2

C6H5

+ (C6H5)2N2

NO2

H C C H

C6H5

N H

C6H5

(54)

(55)

4. Một số phương pháp tổng hợp khác

 Phương pháp của F. Xie, G. Cheng và Y. Hu, 2006

Phản ứng giữa các iodochromone và phenyl boronic dưới xúc tác Pd(PPh3)4

và K2CO3, sau đó thực hiện phản ứng ngưng tụ khép vòng pyrazole với hydrazin

1) Pb(PPh3)4 2% K2CO3, THF-H2O

+ ArB(OH)2

2) NH2-NH2

hydrat [22].

(56)

R = H: Ar = 4-MeOC6H4, 82%; 4-CF3C6H4, 73%;

3-MeOC6H4, 84%; 3-CF3C6H4, 80%

Ar = Ph: R = 6-Me, 92%; 6-MeO, 95%; 6-Cl, 90%; 6-NO2, 48%

 Phương pháp của H. L. Liu, H. F. Jiang, M. Zhang, 2008

Hợp chất 3,5-diaryl pyrazole (57) được tổng hợp từ các hợp chất aroyl

clorua và các hợp chất ankin đầu mạch với hiệu suất khá cao. Tuy nhiên, nếu sử

+ R2

1) Pb(PPh3)4 2% K2CO3, THF-H2O 2) NH2-NH2

dụng hợp chất ankin mạch dài như oct-1-in thì hiệu suất chỉ đạt 15% [13]. R1

N H (56)

R1 = Ph; R2 = Ph, 76%; 4-MeC6H4, 63%; 2-naphtyl, 41%; n-hexyl, 15%

R2 = Ph; R1 = 2-furyl, 73%; 4-MeC6H4, 68%; 4-NO2C6H4 52%; 2-thienyl

 Phương pháp của R. Martin, M. R. Rivero, S. L. Buchwald, 2006

Boc

NHMe

Boc

MeHN

NHBoc

CuI, Cs2CO3, THF 80oC, 6-16h

Boc

85%; cyclohexyl, 51%

(58)

Boc N

H N

NBoc

TFA

5-exo-dig

CH2Cl2

(59)

(60)

R1 = R2 = H, R3 = n-pentyl, 92%; Ph, 93%

R2 = H R1 = n-Pr, R3 = n-Pr, 83%

R1 = n-Bu ; R3 = COOEt, 81%

R1 = Bn ; R3 = CH2CH2OBn, 72%

R1 = TIPSOCH2, R3 = n-pentyl, 78%

Phức của đồng có tính linh động cao tác động đến sự hình thành liên kết

C-N trong phản ứng tạo thành hidroamin, đây là phương pháp hiện hành đơn

 Phương pháp của M. S. Ahmed, K. Kobayashi và A. Mori, 2005 Các dẫn xuất của dị vòng pyrazole (61) có thể được tổng hợp từ phản ứng

giản để tổng hợp pyrazole [15].

của hydrazin với các ankin đầu mạch, aryl iodua trong khí quyển của cacbon

R2NHNH2 + CO + Ar-I

Pb(PPh3)4 1 atm

monoxit và có mặt xúc tác phức paladi [1].

(61)

R1 = Ph, R2 = H, Ar = Ph, 59%; 4-MeOC6H4, 80%

R2 = Me, Ar = Ph, 91%; 4-MeOC6H4 83%; 4-MeC6H4, 88%; 2-thienyl,

85%

R1 = 4-MeC6H4, R2 = Me, Ar = Ph, 65%

 Phương pháp của N. Nakamichi, Y. Kawashita, M.Hayashi, 2004

O2 (1atm) C hoaï t tính CH3COOH 120oC, 2-2,5h

Ar'

R1 = n-C6H13, R2 = Me, Ar = 4-MeOC6H4, 93%; 4-MeC6H4, 93%

(62)

Khi có mặt của than hoạt tính, 1,4-dihidropyridin và dẫn xuất pyrazolin với

3 nhóm thế ở vị trí 1, 3, 5 được thơm hoá dưới tác dụng của oxy tạo thành

pyridin và pyrazole tương ứng với hiệu suất cao [16].

 Phương pháp của S. T Heller, S. R. Natarajan, 2006

OLi

LiHMDS, toluen

0oC, 2 min

+ R3

(63)

R4NHNH2 AcOH/EtOH, THF, 5 phut

(64)

R1 = aryl, heteroaryl

R2 = H, n-propyl, Ph

R1/R2 = CH2CH2OCH2, CH2CH2N(Boc)CH2, (CH2)4

R3 = Aryl, n-C5H11

R4 = H, Me, Ph

Dẫn xuất chứa dị vòng pyrazole được tổng hợp từ 1,3-dixeton (được tạo

thành từ phản ứng giữa hợp chất enolat và ankyl cacbonylclorua) và hydrazin

hydrat. Phương pháp này cho phép tổng hợp một cách nhanh chóng và phổ biến

các pyrazole dễ phân huỷ mà trước đây chưa tổng hợp được [8].

III. Một số ứng dụng của dị vòng Pyrazole và dẫn xuất

Dị vòng pyrazole được điều chế bằng con đường tổng hợp có rất nhiều ứng

dụng thực tế, đặc biệt trong các lĩnh vực y, dược, phẩm nhuộm, hoá chất phát xạ

và huỳnh quang

1. Dược tính và các ứng dụng trong y học

Trong số các dẫn xuất pyrazole có dược tính phải kể đến Antipyrin (2,3-

dimetyl-1-phenylpyrazole-5-on), một chất có tác dụng hạ sốt mạnh, được điều

chế từ 3-metyl-1-phenylpyrazole-5-on [35].

CH3

CH3I - HI

CH3

C6H5

(66)

(65)

Pyramidon (69) và Analgin (70) - các thuốc giảm sốt - cũng là các dẫn xuất

H2N

CH3

+ 4H

HNO2 - H2O

- H2O

CH3

C6H5

của Antipyrin.

(65)

(68)

(67)

CH3

(H3C)2N

CH3

NaO3SH2C

2CH3Cl

- 2HCl

CH3

C6H5

(69)

C6H5 (70)

Danh sách các thuốc mà trong thành phần phân tử có vòng pyrazole đã

không ngừng tăng lên. Những nghiên cứu gần đây đã cho biết về tác dụng an

thần của một vài dẫn xuất ankyl và aryl của pyrazole hay chất sunfamit “Orisul”

SO2NH

H2N

C6H5

(71) có tác dụng chống vi trùng lâu dài.

(71)

Hợp chất 3-(1H-indol-3-yl)-3-oxo-2-[(5-phenyl-2H-pyrazole-3-yl)

hydrazono]-propionitrin (72) qua các kết quả thử nghiệm đã chứng minh có khả

năng kháng viêm và giảm đau [17].

H N

N H

(72)

Hai hợp chất hydrazon: etyl 2-[(3,5-dimetylpyrazole-4-yl)hydrazono]-3-

oxobutylrat (73) và metyl 2-[(3,5-dimetylpyrazole-4-yl)hydrazono]-4-metoxy-3-

oxobutyrat (74) đã được nghiên cứu và khẳng định có khả năng chống vi rút

CH2-OCH3

CH3

H3C

H N

H3C

H N

N C

OC2H5

CH3

N H

M.tuberculosis (H37Rv) [19].

(73)

(74)

Trong công trình [20], các tác giả đã tổng hợp các hợp chất amit là dẫn xuất

của [6-(3,5-dimetyl-4-clo-pyrazole-1-yl)-3(2H)-pyridazinon-2-yl]axetic và

nghiên cứu hoạt tính kháng viêm và giảm đau trong các cơ thể sống. Kết quả cho

thấy các hợp chất (75), (76) và (77) có hoạt tính kháng viêm và giảm đau tương

tự aspirin và indometaxin. Các hợp chất này hứa hẹn sẽ được sử dụng rộng rãi

trong ngành dược.

H3C

(75)

CH3

CF3

H3C

(76)

CH3

NH-(CH2)7CH3

H3C

(77)

CH3

Trong các nghiên cứu gần đây, các dẫn xuất pyrazole curcumin đã được

tổng hợp để mở rộng và tăng những tiềm năng của cả curmin và pyrazole đồng

thời khắc phục những nhược điểm của curcumin khi hấp thụ vào ruột. Các dẫn

xuất pyrazole curcumin có khả năng ức chế hoạt động của Lipoxygence ngăn cản

sự phân bào của các tế bào có hại và chống oxi hoá, trị sốt rét [34].

2. Trong ngành dệt, phẩm nhuộm

Nhiều phẩm nhuộm dùng trong ngành dệt, thực phẩm chế biến và công

COONa

N N

NaO3S

nghệ phim ảnh là dẫn xuất của pyrazole. Chẳng hạn như:

(78)

SO3Na

Tartrazin (78) là chất màu axit tổng hợp dạng bột màu vàng cam, tan trong

nước sử dụng làm chất màu trong thực phẩm, mỹ phẩm và dược phẩm; làm thuốc

nhuộm cho len, lụa có thể áp dụng cho các tơ sợi tự nhiên và tổng hợp; ngoài ra

còn được sử dụng trong ngành sơn, mực in, nhựa, da.

COONa

N N

NaO3S

SO3Na

Một số dẫn xuất khác của pyrazole dùng làm phẩm nhuộm:

(79)

Xylen

CH3

N N

NaO3S

Crom B

(80)

3. Trong nông nghiệp

Nhiều dẫn xuất của pyrazole còn được dùng làm chất diệt côn trùng như

(H3C)2N

C6H5

Isolan, Pyrolan, Pyrazoxon:

Isolan

CH(CH3)2

Pyrolan

(82)

(81)

CH3

(C2H5O)2

N H

Pyrazoxon

(83)

4. Trong tổng hợp hữu cơ

Dẫn xuất hydrazit chứa dị vòng pyrazole được xem là sản phẩm trung gian

trong quá trình tổng hợp các dị vòng chứa nitơ khác.

Khi cho dẫn xuất hydrazit tác dụng với CS2 trong KOH, tác dụng với 1,2,3-

trietoxypropan trong môi trường etilen glycol và khi tác dụng benzoylclorit, tác

giả [10] đã thu được các dẫn xuất pyrazolotriazin tương ứng.

CS2/KOH

(84)

CONHNH2

CH(OEt)3 etylen glicol

(85)

PhCOCl

Pyridin

(86)

Còn tác giả Mohamed đã cho dẫn xuất hydrazit tác dụng với

phenylisothioxianat cho các muối cacbazat (87), sau đó cho hợp chất này tác

dụng với dung dịch kiềm rượu đun nóng cho dẫn xuất (88), còn khi tác dụng

với axit polyphotphoric (PPA) cho dẫn xuất chứa dị vòng 1,3,4-thiodiazol (89).

Các dẫn xuất này có khả năng làm tăng hoạt tính của một số enzim [9].

CONHNH2

PhNCS

DMF

CONHNHCSNH-Ph

(87)

KOH

PPA

toC

NHPh

(88)

(89)

Như vậy các dẫn xuất chứa dị vòng pyrazole có nhiều ứng dụng quan trọng

đã được nghiên cứu rộng rãi bởi các nhà khoa học. Tuy nhiên, dẫn xuất hydrazit

N-thế của dị vòng pyrazole chưa được nghiên cứu nhiều, vì vậy chúng tôi đã tiến

hành tổng hợp một số dẫn xuất hydrazit N-thế và bước đầu tổng hợp dẫn xuất

chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazolin từ các dẫn xuất hydrazit N-thế của dị vòng này.

CCCHHHƯƯƯƠƠƠNNNGGG IIIIII:::

TTTHHHỰỰỰCCC NNNGGGHHHIIIỆỆỆMMM

I. Sơ đồ thực nghiệm

C2H5OH

HOOC - COOH

C2H5OOC - COOC2H5

NH - NH2

+ NH2-NH2

C2H5

CH3

+ (COOC2H5)2 C2H5ONa

O2N

(2)

(1)

CHO

COCH3

NH - N

+ (CH3CO)2O

(3a-f)

(4b-c)

O2N

R Hr =

và O2N )

3a 3b , 4b 3c , 4c 3d 3e 3f

5-Br, 2-OH 3 4-OCH 3 4-N(CH 4-Cl 2 4-NO 3 4-CH

II. Tổng hợp các chất

1. Tổng hợp dietyl oxalat

 Phương trình phản ứng:

(COOH)2 + 2C2H5OH

(COOC2H5)2+ 2H2O

 Hoá chất: - 42g axit oxalic rắn

- 82 ml etanol tuyệt đối

- 90 ml benzen

 Cách tiến hành:

Chúng tôi tổng hợp dietyl oxalat từ axit oxalic theo phương pháp mà vào tài liệu

[32] đã mô tả. Quy trình cụ thể như sau:

Cho 42g (COOH)2 rắn vào bình cầu 500ml, thêm tiếp 82 ml C2H5OH và 90ml

benzen. Lắp ống gạn và đun hồi lưu (dùng benzen làm chất lôi cuốn hơi nước). Thỉnh

thoảng tháo bỏ lớp nước ở dưới bằng cách mở khóa ống gạn. Phần lớn nước được tách

ra trong 3-4 giờ đầu.

Đun hỗn hợp phản ứng đến khi không còn nước tách ra thì ngừng (thời gian phản

ứng khoảng 14-15 giờ).

Lắp sinh hàn xuôi cất loại benzen ở nhiệt độ 80oC, thu sản phẩm este ở nhiệt độ

 Kết quả:

khoảng 184-186 oC.

Este thu được là chất lỏng không màu nhiệt độ sôi 184-186oC. Hiệu suất 86%.

2. Tổng hợp etyl 4-(4-nitrophenyl)-2,4-dioxobutanoat (1)

 Phương trình phản ứng

C2H5

CH3

+ C2H5OH

C2H5ONa

+ (COOC2H5)2

O2N

 Hóa chất

- 8,26g p-nitroaxetophenon (0,05 mol)

- 6,7ml dietyl oxalat

- 1,15g Natri

 Cách tiến hành

- 35ml etanol khan

Cho vào bình cầu 100 ml hỗn hợp gồm 1,15g natri và 35ml etanol khan. Khuấy

hỗn hợp trên máy khuấy từ đến khi hoà tan hết lượng natri. Lắp ống làm khan chứa

canxi clorua khan. Sau đó cho từ từ 8,26g p-nitroaxetophenon vào bình phản ứng đến

khi gần tan hết, thêm tiếp 6,7ml dietyloxalat. Khuấy hỗn hợp trên máy khuấy ở nhiệt

độ thấp trong khoảng 1 giờ.

Tiếp tục khuấy hỗn hợp trên máy khuấy từ trong 8 giờ, sau đó để yên hỗn hợp

trong 24 giờ.

Làm lạnh và cho hỗn hợp vào 100ml dung dịch axit HCl 2M. Dùng đũa thuỷ tinh

khuấy đều, đến khi xuất hiện chất rắn màu nâu đỏ. Lọc lấy chất rắn màu nâu đỏ tạo

 Kết quả:

thành, kết tinh lại bằng etanol.

Sản phẩm thu được là chất rắn màu nâu đỏ, nóng chảy 115-116oC. Hiệu suất

48,2%.

3. Tổng hợp hydrazit chứa dị vòng pyrazole (2)

 Phương trình phản ứng O

NH - NH2

+ C2H5OH + 2H2O

C2H5

+ 2NH2-NH2

O2N

Hr =

 Hoá chất

và O2N

- 5,3g etyl 4-(4-nitrophenyl)-2,4-dioxobutanoat (1) (0,02 mol)

- 8,5ml hydrazin hidrat 80%

 Cách tiến hành

- 25ml etanol khan

Cho vào bình cầu 100 ml hỗn hợp 5,3g chất (1) thêm lượng vừa đủ etanol tuyệt

đối để hòa tan hoàn toàn hỗn hợp trên, thêm 8,5ml hydrazin hydrat 80%. Đun hồi lưu

hỗn hợp phản ứng trong 6 giờ rồi để nguội, lọc lấy chất rắn màu vàng tách ra, kết tinh

 Kết quả:

lại bằng dioxan : nước (1:1).

Sản phẩm ở dạng tinh thể màu vàng, có nhiệt độ nóng chảy 170-172oC. Hiệu suất

57%.

4. Tổng hợp các dẫn xuất hydrazit N-thế (3a-f)

 Phương trình phản ứng

CHO

NH - N

NH - NH2

+ H2O

O2N

Hr =

 Hoá chất

và O2N

- 1,24g 5-(4-nitrophenyl)pyrazole-3-cacbohydrazit (2) (0,005 mol)

- 0,005 mol andehit thơm

- 40ml dung dịch dioxan

 Cách tiến hành

-50ml dung dịch hỗn hợp nước : DMF (1:2)

Cho 1,24 g hydrazit (2) (0,005 mol) vào bình cầu 100ml thêm lượng vừa đủ

dioxan và 0,005 mol andehit thơm. Lắp sinh hàn ngược và đun hồi lưu hỗn hợp phản

ứng trên trong 4 giờ.

Để nguội dung dịch, lọc chất rắn màu vàng tách ra. Kết tinh lại chất rắn thu được

bằng dung dịch hỗn hợp nước : DMF (1:2).  Kết quả:

BẢNG 2: KẾT QUẢ TỔNG HỢP VÀ TÍNH CHẤT VẬT LÝ CỦA CÁC

HỢP CHẤT HIDRAZIT N-THẾ (3a-f)

NH - N

Hiệu Chất -R CTCT Đặc điểm to nc (oC) suất (%)

NH - N

5-Br 3a 65,5 203-205 2-OH Dạng bột, màu trắng

4-OCH3 3b 60,5 184-186

OCH3

Dạng bột, màu vàng nhạt

NH - N

4-N(CH3)2 3c 61,5 206-208

N(CH3)2

NH - N

Dạng bột, màu đỏ da cam

4-Cl 3d 59,4 200-202

NH - N

Dạng bột, màu vàng

NO2

NH - N

4-NO2 3e 57,4 194-195 Dạng bột, màu vàng

CH3

4-CH3 3f 60,3 199-200 Dạng bột, màu vàng

5. Tổng hợp dẫn xuất chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazolin từ các hợp chất

hidrazit N-thế (4b-c):

 Phương trình phản ứng

COCH3

NH - N

N Hr C

+ (CH3CO)2O

+ H2O

O2N

Hr =

 Hoá chất - 0,01 mol (3b-c)

và O2N

- 8ml anhydrit axetic (d=1,08 g/ml)

- 40ml Dioxan : etanol (1:1)

 Cách tiến hành

Cho 0,01 mol (3b-c) và 8 ml (CH3CO)2O vào bình cầu 100ml. Lắp sinh hàn

ngược rồi đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng trong 4 giờ. Sau khi để nguội đổ hỗn hợp

phản ứng vào một cốc nước lạnh.

Lọc lấy chất rắn rửa sạch chất rắn bằng nước lạnh, kết tinh lại chất rắn bằng

 Kết quả:

dioxan : etanol (1:1).

BẢNG 3: KẾT QUẢ TỔNG HỢP VÀ TÍNH CHẤT VẬT LÝ CỦA CÁC

DẪN XUẤT CHỨA DỊ VÒNG 1,3,4-OXADIAZOLIN (4b- c)

COCH3

N Hr C

Hiệu suất Chất -R CTCT Đặc điểm to nc (oC) (%)

OCH3

COCH3

N Hr C

4-OCH3 4b 45 206-208 Dạng bột, màu trắng

4c 4-N(CH3)2 52 212-214

N(CH3)2

Dạng bột, màu vàng chanh

III. Xác định tính chất và một số tính chất vật lý

1. Nhiệt độ nóng chảy

Các hợp chất đã tổng hợp đều là chất rắn. Nhiệt độ nóng chảy được đo trên máy

FP62 Mettler Toledo tại phòng thí nghiệm Hoá hữu cơ – Khoa Hoá – Trường ĐH Sư

Phạm TP Hồ Chí Minh.

2. Phổ hồng ngoại (IR)

Phổ hồng ngoại của tất cả các hợp chất đã tổng hợp được ghi trên máy FTIR-

8400S SHIMADZU dưới dạng viên nén KBr, được thực hiện tại Khoa Hóa – Trường

ĐH Sư Phạm TP Hồ Chí Minh.

3. Phổ cộng hưởng từ proton ( 1H-NMR)

Phổ 1H-NMR của các chất được ghi trên máy Bruker AC 500MHz trong dung

môi DMSO được thực hiện tại Phòng cộng hưởng từ hạt nhân – Viện Hóa học – Viện

Khoa học và Công nghệ Việt Nam, Hà Nội.

CCCHHHƯƯƯƠƠƠNNNGGG IIIIIIIII:::

KKKẾẾẾTTT QQQUUUẢẢẢ

VVVÀÀÀ

TTTHHHẢẢẢOOO LLLUUUẬẬẬNNN

I. Tổng hợp dietyl oxalat

1. Phương trình phản ứng

(COOH)2 + 2C2H5OH

(COOC2H5)2+ 2H2O

2. Cơ chế phản ứng

C2H5

-H

+ C2H5OH

C2H5

C2H5O

+ H

- H2O

H2O

C2H5O

+ C2H5OH

-H

C2H5

C2H5O

-H

- H2O

OH2

OC2H5

C2H5

Axit oxalic là một axit mạnh có pK1=1,23; pK2=4,19 và có tính khử mạnh. Với

phản ứng este hóa để tăng hiệu suất thường dùng xúc tác axit (phổ biến nhất là axit

sunfuric đặc). Tuy nhiên nếu dùng xúc tác H2SO4 đặc trong trường hợp này thì xảy ra

phản ứng H2SO4 đặc oxi hóa axit oxalic làm giảm hiệu suất rất nhiều. Vì thế với phản

ứng este hóa axit oxalic, người ta dùng chính axit này làm xúc tác. Như vậy để tăng

hiệu suất phản ứng chúng tôi tiến hành các biện pháp:

Tách nước ra khỏi hỗn hợp phản ứng để cân bằng chuyển dịch theo •

chiều tạo este bằng cách: lắp ống tách nước, dùng benzen làm dung môi để lôi cuốn

hơi nước.

Đun hỗn hợp phản ứng cho đến khi nước không tách ra nữa (thời gian tối •

 Sản phẩm

thiểu khoảng 15 giờ).

Este thu được là dung dịch không màu nhiệt độ sôi là 184-186oC, phù hợp với số

liệu mà tài liệu [27] đã mô tả.

II. Tổng hợp etyl 4-(4-nitrophenyl)-2,4-dioxobutanoat (1)

1. Phương trình phản ứng

C2H5

CH3

+ C2H5OH

C2H5ONa

+ (COOC2H5)2

O2N

2. Cơ chế phản ứng

Phản ứng xảy ra theo cơ chế ngưng tụ Claisen giữa xeton và este trong môi

trường kiềm.

Phân tử p-NO2-C6H5COCH3 có CH3C=O, nguyên tử oxy có độ âm điện lớn hút

electron về phía nó, làm giảm mật độ electron trên cacbon của nhóm metyl (-CH3),

làm H linh động hơn nên dễ tách ra. Trong môi trường bazơ mạnh C2H5ONa, ion

─.

etylat sẽ tấn công và lấy đi H linh động (ở vị trí α đối với nhóm cacbonyl của xeton)

tạo thành cacbanion -COCH2

Cacbanion được bền hóa do cộng hưởng và đóng vai trò là tác nhân nucleophin

CH2

O2N

trong phản ứng.

─ cộng vào nguyên tử cacbon mang điện dương của nhóm cacbonyl của este (chậm) tạo andol; sau đó tách C2H5O─ tạo thành sản

Tác nhân nucleophin –COCH2

phẩm (nhanh).

O2N

C2H5O - C2H5OH

CH3

+ C2H5O

O2N

 Sản phẩm:

Chất (1) là chất rắn kết tinh dạng bột màu nâu đỏ, nóng chảy ở nhiệt độ 115-

116oC, phù hợp với số liệu mà tài liệu [27] đã công bố.

3. Phân tích phổ hồng ngoại (IR)

Trên phổ IR của chất (1) (xem phụ lục 2) chúng tôi thấy:

- Xuất hiện vân hấp thụ ở 3124 cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị của liên

kết đơn Csp2-H

- Xuất hiện vân hấp thụ trong vùng 3000 – 2850 cm-1 đặc trưng cho dao động

hoá trị của liên kết đơn –C-Hno.

- Xuất hiện vân hấp thụ ở 1728, 1718 cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị của

liên kết –C=O của este.

- Xuất hiện vân hấp thụ ở 1578 cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị của liên

kết C=Cthơm.

- Xuất hiện vân hấp thụ ở 1522 cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị của

nhóm –NO2 gắn trực tiếp vào vòng benzen.

Như vậy, qua việc xác định tính chất của sản phẩm và phân tích phổ IR cho phép

chúng tôi khẳng định đã tổng hợp thành công hợp chất este etyl 4-(4-nitrophenyl)-2,4-

dioxobutanoat (1).

III. Tổng hợp hydrazit chứa dị vòng pyrazole (2)

1. Phương trình phản ứng

NH - NH2

+ C2H5OH + 2H2O

C2H5

+ 2NH2-NH2

O2N

2. Cơ chế phản ứng

Phản ứng trên diễn ra theo cơ chế cộng nucleophin (AN) vào nhóm

cacbonyl, tác nhân thân hạch là đôi điện tử tự do trên 2 nguyên tử nitơ của hợp

chất hydrazin hidrat (NH2-NH2).

 Phản ứng 1: Khép vòng pyrazole

Phản ứng trên xảy ra gồm 2 phản ứng:

Giai đoạn 1: đôi điện tử của nitơ trong nhóm –NH2 sẽ ưu tiên tấn công thân hạch

vào nhóm cacbonyl dương điện hơn tạo oxim đồng thời tách 1 phân tử nước.

Giai đoạn 2: đôi điện tử của nitơ trong nhóm >N-NH2 tấn công vào nhóm

cacbonyl còn lại, đóng vòng đồng thời 1 phân tử nước được tách ra tạo thành hợp chất

pyrazole.

Phỏng theo cơ chế tạo vòng pyrazole từ hợp chất m-tolyloxyaxetohydrazit và

axetylaxeton đã được mô tả trong tài liệu [29], theo chúng tôi trong trường hợp này

phản ứng diễn ra như sau:

CH3

NH2-NH2

EtOOC

H NH2

O2N

H2N O

H O

-H2O

COOEt

EtOOC

H NH2

O2N

H O HN

HO HN

COOEt

O2N

CH3

-H2O

COOEt

O2N

CH3

NH2-NH2

H NH2

O2N

NH2 O

OH O

-H2O

CH3

H NH2

O2N

OH O

CH3

O2N

CH3

-H2O

COOEt

O2N

 Phản ứng 2: Hình thành hợp chất hydrazit

Hoặc:

Phản ứng xảy ra theo cơ chế cộng nucleophile AN, tác nhân nucleophile là

hydrazin NH2–NH2 với đôi điện tử tự do của nguyên tử nitơ. Phản ứng thuận nghịch,

NH2

H2N NH2

OC2H5

δ+ C

δ−

NH2

- OC2H5

OC2H5

NH2

xảy ra qua hai giai đoạn:

Giai đoạn 1: cộng tác nhân nucleophile NH2–NH2 vào nguyên tử carbon –

carbonyl, đây là giai đoạn quyết định tốc độ phản ứng.

Giai đoạn 2: giai đoạn tách nhóm –OC2H5.

Phản ứng tạo hydrazit từ este xảy ra thuận lợi trong môi trường kiềm yếu. Vì

trong môi trường acid thì hydrazin sẽ bị proton hoá làm giảm tính nucleophin và este

cũng bị thuỷ phân một phần làm giảm hiệu suất phản ứng. Còn nếu phản ứng thực hiện

trong môi trường kiềm mạnh thì este sẽ dễ dàng bị thuỷ phân làm mất một lượng lớn

este, giảm hiệu suất phản ứng.  Sản phẩm:

Sản phẩm thu được là chất rắn dạng bột màu vàng, nóng chảy ở nhiệt độ 170-

 Nhận xét:

172oC, dung môi kết tinh là nước : dioxan (2:1).

Phản ứng khép vòng pyrazole được thực hiện giữa hợp chất (1) – hợp chất 1,3-

dicacbonyl bất đối xứng với hydrazin hidrat nên sản phẩm hình thành của quá trình

trên có khả năng tạo thành một hỗn hợp đồng phân gồm 2 chất 5-(4-

nitrophenyl)pyrazole-3-cacbohidrazit và 3-(4-nitrophenyl)pyrazole-5-cacbohidrazit.

Do nhóm cacbonyl gần nhóm chức este dương điện hơn nên nhóm cacbonyl còn

lại nên sản phẩm 5-(4-nitrophenyl)pyrazole-3-cacbohidrazit là sản phẩm chính.

Dựa vào một số tính chất vật lý của sản phẩm sau phản ứng như: nhiệt độ nóng

chảy khác nhiều so với hợp chất trước, màu sắc, dạng tinh thể, dung môi kết tinh... cho

phép chúng tôi dự đoán hydrazit (2) đã được hình thành. Việc phân tích phổ hồng

ngoại và phổ cộng hưởng từ proton nhằm khẳng định một cách chính xác hơn cấu trúc

và sự hình đồng phân của hợp chất (2).

3. Phương pháp nâng cao hiệu suất phản ứng

Các phản ứng trên xảy ra thuận lợi trong môi trường bazơ yếu, hydrazin hydrat

tạo môi trường bazơ nên lượng hydrazin cho vào phản ứng phải cho từ từ (chia làm 2

hay 3 đợt) để tránh tạo môi trường bazơ mạnh phân huỷ este.

Để tăng hiệu suất của phản ứng, cần dùng dư một lượng hydrazin để đảm bảo

lượng hydrazin khép vòng pyrazole và tạo dẫn xuất hidrazit (cụ thể ở đây chúng tôi

dùng với tỷ lệ 1:8).

Dùng một lượng vừa đủ etanol để hoà tan chất phản ứng, thuận lợi cho phản ứng;

tránh dùng quá dư sẽ làm cho phản ứng chuyển dịch theo chiều nghịch.

4. Phân tích phổ hồng ngoại (IR)

Phổ IR của chất (2) (xem phụ lục 3)cho biết đây là hợp chất hydrazit với các vân

hấp thụ đặc trưng cho dao động của các liên kết trong phân tử như sau:

- Vân hấp thụ ở 1690 cm-1 đặc trưng cho dao động của liên kết >C=O trong

phân tử hydrazit. Tần số dao động hoá trị của liên kết C=O giảm so với liên kết C=O trong este là 1728 cm-1, do đôi điện tử trên nguyên tử Nitơ tham

gia vào hệ liên hợp với nhóm C=O mạnh hơn so với đôi điện tử trên nguyên

tử oxi. Vì thế vân hấp thụ của liên kết >C=O trong phân tử hydrazit chuyển

về vùng có tần số thấp hơn.

- Có sự xuất hiện vân hấp thụ mạnh ở tần số 3192 cm-1 và 3123 cm-1 đặc

trưng cho dao động tự do của nhóm N-H. Qua đó chứng tỏ sự hình thành

hợp chất hidrazit có chứa dị vòng pyrazole.

- Xuất hiện vân hấp thụ ở 3080 cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị của liên

kết đơn Csp2-H.

- Xuất hiện vân hấp thụ ở 1645 cm-1 và 1601 cm-1 đặc trưng cho dao động

hoá trị của liên kết C=N và C=C của dị vòng pyrazole nhưng do cường độ

biến đổi và thường lẫn với các vân phổ đặc trưng cho dao động khung của

vòng thơm benzen (C=Cthơm) nên khó quy kết chính xác.

5. Phân tích phổ cộng hưởng từ proton (1H-NMR) Như đã nói ở trên phản ứng giữa hydrazine với 1,3-dixeton bất đối xứng có

thể tạo thành hỗn hợp đồng phân 5-(4-nitrophenyl)pyrazole-3-cacbohidrazit và

3-(4-nitrophenyl)pyrazole-5-cacbohidrazit:

5 HN

4 7 8 NH - NH2

1

+ NH2-NH2

C2H5

6

3

O2N

2 5 NH

4 7 8 NH - NH2

1

6

3

O2N

2

Phổ 1H-NMR của (2) xuất hiện đầy đủ các tín hiệu với cường độ như dự

kiến. Tuy nhiên, các tín hiệu thường có dạng ghép của 2 bộ tín hiệu; đặc biệt,

proton trong nhóm NH của dị vòng pyrazole cho 2 tín hiệu rõ rệt với tỷ lệ cường

độ khoảng 7 : 3 (xem hình 1). Mặc dù có sự khác biệt về tỷ lệ cường độ giữa 2 bộ tín hiệu trên phổ 1H-NMR (ứng với tỷ lệ mol 2 đồng phân tạo thành) do sự khác

nhau giữa các nhóm thế và điều kiện phản ứng so với các phản ứng khép vòng

pyrazole mà các tài liệu [21, 23] đã mô tả, song sự tạo thành hỗn hợp hai đồng

phân pyrazole cũng là điều thường gặp khi tổng hợp dị vòng này từ các hợp chất

1,3-dicacbonyl bất đối xứng như các tài liệu [5, 21, 23] đã mô tả.

Hình 1: Một phần phổ 1H-NMR của hợp chất (2)

Dựa vào độ dịch chuyển hóa học, sự tách spin-spin giữa các tín hiệu và

cường độ các vân phổ có thể quy kết các tín hiệu trong phổ cộng hưởng từ proton

của (2) (phụ lục 4, 5) như sau:

- Hai tín hiệu ở 8,06 ppm; 8,01 ppm (2H, doublet, 3J=8,5Hz) và 8,31 ppm (2H, doublet, 3J=8,0Hz) được quy kết cho hai loại proton H3,4 và H1,2

trên vòng benzen. Do hiệu ứng liên hợp rút electron của oxi trong nhóm nitro (-NO2) mạnh nên proton H1,2 sẽ dịch chuyển về phía trường yếu hơn so với proton H3,4. Cả hai tín hiệu này đều ở dạng doublet do có

tương tác spin-spin.

- Hai tín hiệu dạng tù rộng có độ dịch chuyển hoá học lần lượt là 9,49 ppm

và 9,87 ppm với tổng cường độ tương đối là 1H được quy kết cho proton H5 trên dị vòng pyrazole. Do sự hình thành đồng thời 2 đồng phân nên

tín hiệu này phân tách rõ rệt thành 2 tín hiệu với tỉ lệ khoảng 7:3 tương

ứng với tỉ lệ mol của 2 đồng phân trong hỗn hợp.

- Trên phổ còn lại 2 tín hiệu dạng singlet, nhìn vào công thức cấu tạo của

(2) ta có thể dự đoán đó là các tín hiệu của proton 6, 7. Mật độ electron

xung quanh hạt nhân đang xét phụ thuộc vào độ âm điện của nguyên tử

hay nhóm nguyên tử bên cạnh. Nguyên tử (hay nhóm nguyên tử) có độ

âm điện càng lớn sẽ càng làm giảm mật độ electron xung quanh hạt nhân

đang xét và do đó làm cho tín hiệu hạt nhân này chuyển về phía trường yếu (δ lớn). Do độ âm điện của N > C nên H7 có δ=14,00 ppm; tín hiệu

dạng singlet, cường độ 1H còn lại là của proton H6 có δ=7,36 ppm.

- Tín hiệu có tù rộng tại 4,56 ppm và cường độ tương đối là 2H đặc trưng cho tín hiệu của nhóm N-H được quy kết cho proton H8 của nhóm NH2.  Như vậy, qua việc xác định tính chất của sản phẩm và phân tích phổ IR

và phổ 1H-NMR cho phép chúng tôi khẳng định đã tổng hợp được hợp chất

hydrazit (2), đồng thời cũng cho thấy sự hình thành hỗn hợp hai đồng phân trong

quá trình tổng hợp.

IV. Tổng hợp các dẫn xuất hydrazit N-thế (3a-f)

1. Phương trình phản ứng

CHO

NH - N

NH - NH2

+ H2O

2. Cơ chế phản ứng

Phản ứng xảy ra theo 2 giai đoạn:

• Giai đoạn đầu phản ứng xảy ra theo cơ chế cộng nucleophile (AN): phân tử

hidrazit với nhóm NH2 còn đôi điện tử tự do trên nguyên tử nitơ đóng vai trò là tác

H δ+

NH - NH2

δ−

nhân nucleophile tấn công vào cacbon cacbonyl của dẫn xuất benzandehit.

• Giai đoạn sau là phản ứng tách nước tạo hydrazide N-thế:

H N

-H2O

H N

3. Phương pháp nâng cao hiệu suất

Trong phản ứng này ta cần hòa tan hoàn toàn hydrazit trong hỗn hợp

nước:dioxan (2:1) để tạo thành dung dịch đồng nhất. Vì dung dịch thu được là

trong suốt nên ta dễ dàng nhận biết phản ứng có xảy ra hay không nhờ lượng kết

tủa dần được tạo thành trong quá trình đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng.

Sau khi kết tinh sản phẩm bằng nước:DMF (1:2), khi lọc lấy chất rắn cần

rửa lại bằng etanol để loại bỏ DMF bám trên sản phẩm.

4. Phân tích phổ hồng ngoại (IR)

Trên phổ hồng ngoại của các hydrazit N-thế (3a-f) (xem phụ lục 6; 9;12; 15;

18 và 21) đều có một số vân hấp thụ đặc trưng như sau:

- Vân hấp thụ ở vùng 3110-3200 cm-1 là vân đặc trưng cho dao động hóa

trị của liên kết N-H. Tín hiệu của dao động hoá trị của nhóm Csp2-H có

sự trùng chập với tín hiệu của nhóm –NH nên không xuất hiện trên các

phổ IR.

- Ở vùng 2850-2950 cm-1 có sự xuất hiện đám vân hấp thụ mạnh đặc trưng

cho dao động hoá trị của liên kết Csp3-H

- Ở vùng 1670-1700 cm-1 có xuất hiện vân hấp thụ mạnh đặc trưng cho

dao động hóa trị của liên kết >C=O.

- Vân hấp thụ ở khoảng 1600-1620 cm-1 và 1510-1520 cm-1 ứng với dao

động hóa trị của liên kết C=C thơm, C=N.

- Bên cạnh một số vân hấp thụ có đặc điểm chung như trên thì phổ IR của

các hydrazit thế (3a-f) còn có một số vân hấp thụ riêng đặc trưng cho

từng chất. Cụ thề: o Phổ IR của (3a) có đám vân tù và rộng có đỉnh ở 3489 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm OH tham gia liên kết hydro và vân hấp thụ ở 544 cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết

C-Br.

o Phổ IR của (3d) có sự xuất hiện vân hấp thụ ở 593 cm-1 đặc trưng

cho dao động hoá trị của liên kết C-Cl.

Kết quả quy kết phổ IR của các hydrazit N-thế được tóm tắt ở bảng 4

BẢNG 4: MỘT SỐ TÍN HIỆU HẤP THỤ TIÊU BIỂU TRÊN PHỔ IR

NH - N

O2N

CỦA CÁC HYDRAZIT N-THẾ

và

Tần số (cm-1) Hợp chất -R O-H N-H C=O C=C, C=N C-H no

5-Br-2-OH 3489 3190 - 1692 1605 3a

3169 2916 - 1667 1609 4-OCH3 3b 3119 2848

4-N(CH3)2 - 3160 2917 1663 1598 3c

3140 4-Cl - - 1682 1591 3d 3111

3188 - - 1670 1603 4-NO2 3e 3163

- 3185 - 1667 1604 4-CH3 3f

3. Phân tích phổ cộng hưởng từ proton (1H-NMR)

Khi tổng hợp hợp chất (2) đã tạo thành hỗn hợp đồng phân. Khi ngưng tụ

(2) với các benzandehit thơm khác nhau tạo nên các hợp chất (3a-f) cũng có sự xuất hiện đồng phân như hợp chất (2). Phổ 1H-NMR của các hợp chất này có sự

trùng chập của 2 bộ phổ nên mất đi nhiều nét tinh tế của hình dạng vân phổ (xem

hình các phụ lục 7; 8;10; 11; 13; 14; 16; 17; 19;20; 22 và 23) . Ở hợp chất (3a)

thể hiện rõ nét nhất hiện tượng đồng phân với tỉ lệ mol 1:1, các hợp chất cũng

thể hiện hiện tượng này tuy nhiên với các tỉ lệ mol khác nhau.

Hình 2: Một phần phổ 1H-NMR của hợp chất (3a)

Với qui ước đúng số vị trí:

99 1111

11

9 55 NNHH

5 NH

44

4 77 NNHH -- NN

1133 RR

7 NH - N

13 R

11 88 CC HH

1 8 C H

66

6 1100

1122

10

12

33

3

OO22NN

O2N

22

2

và

Dựa vào độ dịch chuyển hóa học, sự tách spin-spin giữa các tín hiệu và

cường độ các vân phổ có thể quy kết các tín hiệu trong phổ cộng hưởng từ proton

của các hợp chất (3a-f) như sau:

- Trong vùng trường yếu có độ dịch chuyển hoá học từ 11,30 – 12,30 ppm

và 14,10 – 14,30 ppm có sự xuất hiện hai tín hiệu dạng singlet hoặc tù

rộng cường độ tương đối là 1H, dựa vào công thức cấu tạo của các hợp chất chúng tôi dự đoán đây là các tín hiệu của H5 và H7. Khi xem xét mật độ electron của các hạt nhân thì mật độ electron của H5 lớn hơn mật độ electron của H7; mặc khác khi so sánh phổ với hợp chất (2) thì tín hiệu H5 dịch chuyển về trường mạnh hơn so với H7. Chúng tôi quy kết tín hiệu trong vùng 11,30 – 12,30 ppm được quy kết cho H5 của nhóm N-H

trên dị vòng pyrazole, tín hiệu trong vùng 14,10 – 14,30 ppm được quy kết cho H7. Đối với hợp chất (3a) tín hiệu H5 và H7 xuất hiện dưới dạng

tín hiệu singlet với tổng cường độ tương đối là 1H. Ở hợp chất (3c) hai

tín hiệu này lại trao đổi với dung môi nên không xuất hiện trên phổ. - Tín hiệu proton H6 tương đối ổn định có dạng singlet, độ dịch chuyển

trong khoảng 7,45 – 7,60 ppm cường độ tương đối 1H.

- Tín hiệu proton H8 của nhóm imin N=CH xuất hiện dưới dạng singlet

cường độ tương đối 1H trong khoảng 8,50 – 8,70 ppm. Đối với hợp chất (3c) tín hiệu này trùng chập với tín hiệu của các proton H1,2.

- Tín hiệu H1,2 và H3,4 có độ dịch chuyển trong vùng từ 7,54 – 8,35 ppm dạng doublet, cường độ tương đối là 2H hằng số tách 3J = 8-8,5 ppm. Do nhóm –NO2 là nhóm rút electron nên tín hiệu H1,2 dịch chuyển về trường yếu hơn so với H3,4. Nhưng đối với hợp chất (3a) và (3f) thì 2 tín hiệu

này không xác được hình dạng do sự trùng chập 2 bộ phổ với nhau. - Tín hiệu proton H9,10 và H11,12 ở hợp chất (3b) và (3c) có độ dịch chuyển

trong vùng trường thơm từ 6,76 – 8,13 ppm, dạng doublet cường độ

tương đối 2H. Đối với hợp chất còn lại 2 tín hiệu này tương đối không ổn

định và hình dạng tín hiệu có sự thay đổi.

- Bên cạnh những nét chung của các tín hiệu trên, thì phổ 1H-NMR của

các hợp chất cũng có những nét riêng như sau:

o Hợp chất (3a) có sự xuất hiện tín hiệu dạng singlet cường độ tương đối 1H ở 12,23 ppm được quy kết cho proton của nhóm -OH (H13).

o Hợp chất (3b); (3c) và (3f) có sự xuất hiện tín hiệu dạng singlet cường độ tương đối lần lượt là 3H, 6H và 3H có độ

dịch chuyển hoá học lần lượt là 3,82; 2,98 và 2,50 ppm được quy kết cho H13.

Kết quả quy kết phổ 1H-NMR của các hydrazit N-thế được tóm tắt ở bảng 5.

BẢNG 5: BẢNG QUY KẾT MỘT SỐ TÍN HIỆU TRÊN PHỔ 1H-NMR

CỦA CÁC HYDRAZIT N-THẾ

1111

99 55 NNHH

11

9 5 NH

44 77 NNHH -- NN

4 1133 RR

7 NH - N

13 R

88 CC HH

11

1 8 C H

66

6 1100

1122

10

12

33

3

OO22NN

O2N

22

2

và

Tín hiệu (δ, ppm và J, Hz) Vị trí 3a 3b 3c 3d 3e 3f

8,35 (*) 8,34 (d) 3J = 8,5 8,33 (d) 3J = 8,5 8,34 (d) 3J = 8,5 8,34 (*) 8,34 (d) 3J = 8,0

8,11 (*) 8,34 (*) 8,09 (d) 3J = 8,5 8,09 (d) 3J = 8,5 7,54 (d) 3J = 8,5 7,28 (d) 3J = 8,0

11,98 (br) 12,22 (br) - 11,30 (s) 11,34 (s) 11,89 (s) 11,73 (s) 11,75 (br)

7,48 (s) 7,54 (s) 7,55 (s) 7,51 (s) 7,56 (s) 7,49 (s) 7,49 (s)

14,13 (br) 14,22 (br) 14,15 (br) - 14,29 (s) 14,19 (s) 14,13 (br)

8,33 8,49 (br) 8,62 (br) 8,50 (br) 8,70 (s) 8,62 (s) 8,42 (s)

7,76 (br) 8,13 (br) 8,13 (br) 7,85 (s) 7,73 (s) 7,68 (d) 3J = 8,5 7,55 (d) 3J = 8,0

8,13 (*) 8,01 (*) 7,64 (*) 7,40 (*) 6,91 (*) 6,76 (d) 3J = 8,0 7,03 (d) 3J = 8,5 1,2 (2H) 3,4 (2H) 5 (1H) 6 (1H) 7 (1H) 8 (1H) 9,10 (2H) 11,12 (2H)

12,23 (s) 2,98 (s) - - 2,50 (s) 13 3,82 (s)

Qua kết quả phân tích phổ IR và 1H-NMR của chất (3a-f) chúng tôi khẳng định đã

tổng hợp thành công các hợp chất hydrazit N-thế và có công thức đúng như dự kiến.

V. Tổng hợp các dẫn xuất chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazolin từ

các hợp chất hidrazit N-thế (4b-c)

1. Phương trình phản ứng

COCH3

NH - N

N Hr C

+ (CH3CO)2O

+ H2O

2. Cơ chế phản ứng

Theo tài liệu [18] cơ chế của phản ứng tạo vòng oxadiazolin từ các hợp chất

Hr C

N CH

Hr C

N CH

+ (CH3CO)2O

CH3

Hr C

COCH3

N Hr C

hydrazon và anhydrit axetic được đề nghị như sau:

3. Phương pháp nâng cao hiệu suất

Trong phản ứng này ta cần hòa tan hydrazit N-thế với lượng (CH3CO)2O

dư gấp 2-3 lần để đảm bảo phản ứng xảy ra hoàn toàn. Dùng 1 cốc nước đá thật

lạnh để cho hỗn hợp sau phản ứng vào nhằm loại bỏ lượng (CH3CO)2O dư.

Dùng đũa thuỷ tinh khuấy mạnh để sản phẩm sẽ kết tủa dưới đáy cốc.

4. Phân tích phổ hồng ngoại (IR)

Các hợp chất (4b-c) được tổng hợp từ anhydrit axetic các hợp chất (3b-c)

tương ứng. Trên phổ hồng ngoại của các hợp chất (4b-c) (xem phụ lục 24 và 27)

đều có một số vân hấp thụ đặc trưng như sau:

- Vân hấp thụ ở vùng khoảng 3125cm-1 là vân đặc trưng cho dao động hóa trị

của liên kết N-H.

- Ở vùng 2850-2950 cm-1 có sự xuất hiện đám vân hấp thụ mạnh đặc trưng

cho dao động hoá trị của liên kết Csp3-H

- Ở vùng khoảng 1750 cm-1 có xuất hiện vân hấp thụ mạnh đặc trưng cho dao

động hóa trị của liên kết >C=O.

- Vân hấp thụ ở khoảng 1600-1620 cm-1 và 1510-1520 cm-1 ứng với dao

động hóa trị của liên kết C=C thơm, C=N.

Kết quả quy kết phổ IR của các hợp chất (4b-c) được tóm tắt ở bảng 6.

BẢNG 6: MỘT SỐ TÍN HIỆU HẤP THỤ TIÊU BIỂU TRÊN PHỔ IR

COCH3

N Hr C

CỦA CÁC HỢP CHẤT (4b-c)

Tần số (cm-1)

-R C=C Chất O-H N-H Csp2-H C-Hno C=O C=N

1748 1693 - -OCH3 - 3123 - 1721 1604 T 4b

1757 1689 - -N(CH3)2 - 3125 - 4c 1720 1604

Trên phổ IR của các hợp chất (4b-c) vân hấp thụ của nhóm >C=O có sự dịch

chuyển về trường mạnh hơn so với các hợp chất trước, có lẽ do sự hình thành dị

vòng 1,3,4-oxadiazolin nên vấn hấp thụ này có tần số cao hơn. Ngoài ra vẫn còn có sự xuất hiện của pic N-H ở khoảng 3125 cm-1 chứng tỏ phản ứng khép vòng

1,3,4-oxadiazolin không xảy ra phản ứng axyl hoá ở nguyên tử nitơ trong vòng

pyrazole.

Qua việc quy kết phổ IR của các hợp chất (4b-c) chúng tôi bước đầu khẳng

định việc tạo thành 2 hợp chất trên đúng theo công thức cấu tạo dự kiến.

5. Phân tích phổ cộng hưởng từ proton (1H-NMR) Các các hợp chất (4b-c) cũng xảy ra hiện tượng đồng phân như các hợp chất

trước nên nhiều tín hiệu mất đi nét đặc trưng của hình dạng vân phổ.

5 NNH

5 HN

3

11

1 7 COCH3 8 H 9

6 13 R

4

O2N

2

10

12

và

Dựa vào độ chuyển dịch hóa học, sự tách spin-spin giữa các tín hiệu và

cường độ các vân phổ có thể quy kết các tín hiệu trong phổ cộng hưởng từ proton

của chất (4b-c) như sau (xem phụ lục 25; 26 và 28; 29):

- Khi so sánh phổ của hợp chất (4b-c) và hợp chất (3b-c) chúng tôi nhận thấy

có lẽ do hình thành dị vòng 1,3,4-oxadiazolin nên tín hiệu của proton nhóm

imin CH=N (singlet, 1H ở 8,30-8,40ppm) không còn nữa mà lại thấy tín hiệu H8 dạng singlet dịch chuyển về trường mạnh hơn so với các hợp chất

(3) có độ dịch chuyển hoá học lần lượt là 8,09 ppm và 8,06 ppm. Ngoài ra

còn có sự xuất hiện tín hiệu dạng singlet có cường độ tương đối là 3H ở gần 2,50 ppm ứng với các proton trong nhóm C(O)CH3 được quy kết cho H7.

- Tín hiệu singlet cường độ tương đối là 1H, có độ dịch chuyển hoá học là

lượt là 8,03 ppm và 7,93ppm lần lượt ở các chất (4b-c) được quy kết cho proton H6 của vòng pyrazole. Tín hiệu dịch chuyển không đáng kể so với

các hợp chất hydrazit N-thế trước.

- Tín hiệu H5 của nhóm N-H trên dị vòng pyrazole rất linh động có khả năng

trao đổi với dung môi nên tín hiệu này không xuất hiện trong phổ của hợp

chất (4b-c).

- Trên phổ cộng hưởng từ của (4b-c) đều có sự xuất hiện hai tín hiệu dạng doublet, 3J=8,5 Hz, có cường độ tương đối bằng 2, đều ở trong vùng trường yếu ở δ = 8,20-8,35 ppm tương ứng với hai loại proton H1,2 và H3,4 trên

vòng benzen. Do hiệu ứng rút electron của oxi trong nhóm –NO2 mạnh nên proton H1,2 sẽ dịch chuyển về phía trường yếu hơn so với proton H3,4.

- Ngoài những tín hiệu phổ chung giống nhau như ở trên, thì hợp chất (4b-c)

còn có những nét đặc trưng riêng, cụ thể:

o Ở hợp chất (4b) có 1 tín hiệu dạng multiplet ở vùng trường yếu có độ dịch chuyển hoá học là 6,92 ppm, cường độ 4H được quy kết cho 4 proton H9,10,11,12 có lẽ do có sự tồn tại đồng phân nên làm mất đi hình

dạng tinh tế của vân phổ. Tín hiệu singlet có cường độ 3H, có độ dịch

chuyển hoá học là 3,73 ppm đặc trưng cho nhóm –OCH3 được quy kết cho H13.

o Sự xuất hiện đồng phân ở hợp chất (4c) cũng làm mất đi hình dạng của vân phổ. Ở vùng trường yếu có độ dịch chuyển từ 6,60-6,70 ppm có

sự xuất hiện 2 tín hiệu doublet và multiplet có cường độ tương đối 2H được quy kết cho H9,10 và H11,12. Do hiệu ứng đẩy electron của nhóm – N(CH3)2 nên tín hiệu của H9,10 sẽ dịch chuyển về trường yếu hơn so với H11,12. Nên tín hiệu H11,12 có dạng doublet độ dịch chuyển hoá học là 6,65 ppm; tín hiệu H9,10 có dạng multiplet với độ dịch chuyển hoá

học là 6,79 ppm. Tín hiệu singlet còn lại có độ dịch chuyển hoá học là 2,87 ppm, cường độ tương đối 6H được quy kết cho H13 ứng với nhóm

–N(CH3)2.

Kết quả quy kết phổ 1H-NMR của các hợp chất (4b-c) được tóm tắt ở bảng 7.

BẢNG 7: BẢNG QUY KẾT MỘT SỐ TÍN HIỆU TRÊN PHỔ 1H-NMR CỦA

CÁC HỢP CHẤT (4b-c)

Tín hiệu (δ, ppm và J,Hz)

Vị trí

4b 8,31 (d) 3J=8,5 4c 8,31 (d) 3J=8,5 1, 2 (2H)

8,23 (d) 3J=8,5 8,21 (d) 3J=8,5 3,4 (2H)

- - 5 (1H)

8,03 (s) 7,93 (s) 6 (1H)

2,50 (s) 2,50 (s) 7 (3H)

8,09 (s) 8,06 (s) 8 (1H)

6,93 (m) 6,79 (b) 9,10 (2H)

6,93 (m) 6,65 (d) 3J=9 11,12 (2H)

3,73 (s) 2,87 (s) 13

Qua kết quả phân tích phổ IR và 1H-NMR của chất (4b-c) chúng tôi khẳng định

đã tổng hợp thành công 2 hợp chất trên và có công thức đúng như dự kiến.

CCCHHHƯƯƯƠƠƠNNNGGG IIIVVV:::

KKKẾẾẾTTT LLLUUUẬẬẬNNN

VVVÀÀÀ ĐĐĐỀỀỀ XXXUUUẤẤẤTTT

Trong đề tài:

“TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT CHỨA DỊ VÒNG PYRAZOLE

TỪ 4-NITROAXETOPHENON”

Chúng tôi đã tiến hành tổng hợp thành công các hợp chất:

1) Etyl 4-(4-nitrophenyl)-2,4-dioxobutanoat (1)

2) Etyl hetarylcacbohydrazit (2)

3) N’-(5-brom-2-hidroxybenzyliden)hetarylcacbohydrazit (3a)

4) N’-(4-metoxybenzyliden)hetarylcacbohydrazit (3b)

5) N’-(4-dimetylaminobenzyliden)hetarylcacbohydrazit (3c)

6) N’-(4-clobenzyliden)hetarylcacbohydrazit (3d)

7) N’-(4-nitrobenzyliden)hetarylcacbohydrazit (3e)

8) N’-(4-metylbenzyliden)hetarylcacbohydrazit (3f)

9) 1-[2-(4-metoxyphenyl)-5-hetaryl-1,3,4-oxadiazol-3-yl]etanon (4b)

10) 1-[2-(4-dimetylaminophenyl)-5-hetaryl-1,3,4-oxadiazol-3-yl]etanon (4c)

Các hợp chất chứa dị vòng pyrazole (bao gồm hydrazit, hydrazit N-thế và dẫn

xuất chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazolin) chưa được tìm thấy trong các tài liệu tham khảo.

Kết quả nghiên cứu cho thấy các chất này đều tồn tại dưới hai dạng đồng phân là dẫn

xuất của 5-(4-nitrophenyl)pyrazole-3-cacbohydrazit và 3-(4-nitrophenyl)pyrazole-5-

cacbohydrazit.

Tất cả các chất đã tổng hợp đều được xác định các tính chất vật lý (nhiệt độ

nóng chảy, trạng thái, màu sắc, tính tan, dung môi kết tinh, …) và phân tích cấu trúc phân tử bằng các phương pháp phổ IR và 1H-NMR. Từ đó cho phép khẳng định đã

tổng hợp thành công các chất hoàn toàn phù hợp với công thức dự kiến.

Vì thời gian có hạn nên đề tài của chúng chỉ dừng lại ở việc tổng hợp một vài

dẫn xuất của hydrazit N-thế, bước đầu chuyển hoá hydrazide N-thế thành dị vòng

1,3,4-oxadiazolin. Theo chúng tôi, đề tài có thể phát triển theo các hướng sau:

- Nghiên cứu khả năng tách riêng 2 đồng phân 5-(4-nitrophenyl)pyrazole-3-

cacbohydrazit và 3-(4-nitrophenyl)pyrazole-5-cacbohydrazit bằng phương pháp sắc ký. Sau đó tiếp tục nghiên tính chất phổ (13C-NMR, MS, …) của

các chất đã tổng hợp.

- Tiến hành thăm dò thêm hoạt tính kháng khuẩn với các loại vi khuẩn

khác, khảo sát tính kháng nấm của các dẫn xuất hydrazit N-thế đã tổng

hợp.

- Tiếp tục thực hiện các chuyển hóa trên nhóm –NH–N=CH– để tạo thành

các hợp chất dị vòng 1,3,4-oxadiazolin sau đó tiến hành thăm dò hoạt

tính của các hợp chất tổng hợp được.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. M.S.M.Ahmed, K. Kobayashi and A. Mori (2005), “One-pot construction

of pyrazole and isoxazole with palladium-catalyzed four-component

coupling”, Org.Lett, Vol 7, pp. 4487.

2. S. Arunkumar, K. Ilango, R. S. Manikandan and N. Kamalakshimi (2009),

“Synthesis and anti-inflammatory activity of some novel pyrazole

derivatives of gallic acid”, E-Journal of Chemistry, Vol 6, pp. 123-128.

3. B.A.Bahat, S.C.Puri, M.A.Qurish, K.L.Dhar and G.N.Qari (2005),

“Synthesis of 3,5-diphenyl-1H-pyrazole”, Synth.Commun,Vol 35, pp. 1135.

4. J.E.Balwin, T.Mabeck, M.K.Kindermann and M.Nieger (2001), “The

reaction of diacetylenic ketones with nitro nucleophiles; facicle preparation

of alkynyl substituted pyrimidines and pyrazoles”, J.Chem.Soc, Perkin

Trans 1, pp. 2906.

5. Santos Fustero, Antoni Simo-Fuentes and Jusan F.Sanz-Lervera (2009),

“Rencent advance in the synthesic of pyrazole”, Organic preparation and

procedures international, Vol 41, pp. 253-290.

6. Ali Gharib, Manouchehr Jahangir, Mina Roshani (2008), Efficient catylic

synthesis of pyrazolo [3,4-d]pyrimidine, pyrazolo[4,3-e][1,2,3]triazolo[1,5-

c]pyridine, pyrazolo[3,4-d]pyridin-4-one derivatives using heterogeneous

preyssler heteropoly acid H14[NaP5W30O110]/SiO2. 12th International

Electronic conference on synthesis organic chemistry (ECSOC-12).

7. F.Gosselin, P.D.O’Shea, R.A.Webster, R.A.Reamer, R.D.Tillyer and

E.J.J.Grabowski (2006), “Highly regioselective synthesis of 1-aryl-3,4,5-

substituted pyrazoles”, Synlett, pp. 3267.

8. S.T.Heller, S.R.Natarajan (2006), “1,3-diketones from acid chlorides and

ketones: a rapaid and general one-pot synthesis of pyrazole”, Org.Lett, Vol

8, pp. 2675-2678.

9. Mohamed Abdel Himd Abd, Gawaad Hawas (2008), “Synthesis and

cyclization reaction with pyrazolopyrimidinyl keto-esters and their enzymic

activity”, Acta.Chim.Slov, Vol 55, pp. 492-501.

10. M.M.Ismail, H.M.Mahamed (2005), “Synthesis and cyclization reactions

with quinolinyl ketoesters II. Synthesis of novel 3-diazoly quinolinyl and

their enzymic activity”, Chem.pap, pp.127-138.

S.Zhangahd, M.V.Voronkov (2001), 11. A.R.Katrizky, M.Wang,

“Regioselective synthesis of poly substituted pyrazole and isoxazole”,

J.Org.Chem, Vol 66, pp.6787.

12. J.A.Katzenellenbogen, Y.R.Huang (2000), “Regioselective synthesis of

1,3,5-triaryl-4-alkylpyrazoles: novel ligands for the estrogen receptor”, Org.

Lett, Vol 2, pp. 2833.

13. H.L.Liu, H.F.Jiang, M.Zhang, W.J.Yao, Q.H.Zhu and Z.Tang (2006),

“One-pot, three-component synthesis of pyrazoles through a tandem

coupling-cyclocondenstion sequence”, Tetrahedron Lett, Vol 49, pp. 3805.

14. Parames Manojkumar, Thengugel Kochupappy Ravi and Gopalakrishnan

Subbuchettiar (2009), “Synthesis of coumarin heterocyclic derivates with

antiodant activity and invitro cytotoxix activity against tumour cells”, Acta

Pharm, Vol 59, pp. 159-170.

15. R.Martin, M.Rodriquez Rivero and S.L.Buchwald (2006), “Domino Cu-

catalyzed C-N coupling hydroamindation: a highty efficient synthesis

nitrogen heterocycles”, Angew.Chem.Int.Ed, Vol 45, pp. 7079-7082.

16. N.Nakamichi, Y.Kawashita and M.Hayashi (2004), “Activated carbon –

promoted oxidative aromatization of hantzsh 1,4-dihydropyridines and

1,3,5-trisubstitutedpyrazolines using molecular oxygen”, Synthesis, pp.

1015-1020.

17. Balasubranami Nasasimha, Pradeep Kumar, Deepika Sharma (2010),

“Biological activities of hydrazide derivatives in the new millennium”, Acta

Pharmaceutica Sciencia, Vol 52, pp. 169-180.

18. Ravindra et al (2006), “Synthesis of 1,3,4-oxadiazoles”, Indian.J.Chem, pp.

2507-2511.

19. Sevim Rollas and S.Guiniz Kucukguzel (2007), “Biological activitives of

hydrazone derivatives”, Moleculer, Vol 12, pp. 1910-1939.

20. Murat Sukuroglu, Burcu Caliskan Ergun, Serdar Unlu, M.Fethi Sahin, Esra

Kupeli, Erden Yesilada and Erden Banoglu (2005), “Synthesis, analgasic

and anti-inflammatory activitives of [6-(3,5-dimethyl-4-chloropyrazoles-1-

yl)-3(2H)-pyridazion-2-yl]acetamide”, Arch Pharm Res, Vol 28, No. 5, pp.

509-517.

21. Zhong-Xia Wang, Hua-Li Qin (2004), “Solventless synthesis of pyrazole

derivatives”, Green Chemistry, Vol 6, pp. 90-92.

22. F.Xie, G.Cheng and Y.Hu (2006), “Three-component, one-pot reaction for

the combinatorial synthesis 1,3,4-substitutedpyrazoles”, J.Comb.Chem,

Vol 8, pp. 286-288.

23. Wei Xiong, Jiu-Xi Chen, Miao-Chang Liu, Jin-Chang Ding, Hua-Yuc Wu

and Wei-Ke Su (2009), “A general and efficient synthesis of pyrazole

catalyzed by Sc(OTf) under solvent-free conditions”, J.Braz.Chem.Soc, Vol

20, No. 2, pp. 367-374.

24. Nguyễn Tiến Công (2010), Tổng hợp một số dị vòng chứa Nitơ. Báo cáo đề

tài cấp cơ sở (Mã số CS-2009.19.52), Trường Đại học Sư phạm TP.HCM.

25. Nguyễn Tiến Công, Đỗ Hữu Đức (2010), “Tổng hợp một số dẫn xuất của 7-

hydroxy-4-metylcoumarin chứa dị vòng năm cạnh”, Tạp chí khoa học

trường Đại học Sư phạm TP.HCM, T.24, trang 31-35.

26. Nguyễn Tiến Công, Vũ Thị Hồng Nhung (2009), Tổng hợp và cấu trúc của

một số hợp chất 1-(aryloxiaxetyl)-3,5-đimetylpyrazole, Kỷ yếu hội thảo

khoa học nửa thế kỷ trường Đại học Vinh anh hùng, trang 11-15.

27. Huỳnh Cao Cường (2010), Tổng hợp một số hợp chất ethyl-5-arylisoxazole-

3-carboxylate, Khoá luận tốt nghiệp trường Đại học Sư phạm TP.HCM.

28. Phan Thanh Sơn Nam (2010), Hoá dị vòng, NXB ại học Quốc gia

TP.HCM.

29. Vũ Thị Hồng Nhung (2008), Tổng hợp một số hợphất chứa dị vòng

pyrazole, Khoá luận tốt nghiệp trường Đại học Sư phạm TP.HCM.

30. Nguyễn Kim Phi Phụng (2005), Phổ NMR sử dụng trong phân tích hữu cơ,

NXB Đại học Quốc gia TP.HCM.

31. Trần Quốc Sơn (1979), Cơ sở lý thuyết hoá hữu cơ, NXB Giáo dục.

32. Trần Quốc Sơn (2010), Cơ sở hoá học dị vòng, NXB Đại học Sư phạm Hà

Nội.

33. Đặng Như Tại, Ngô Thị Thuận (1992), Tổng hợp hoá học hữu cơ 1, NXB

Khoa học kỹ thuật Hà Nội.

34. Đoàn Phạm Thanh Tâm (2010), Nghiên cứu tổng hợp dẫn xut pyrazole từ

Bisdemethoxycurcumin, Khoá luận tốt nghiệp trường Đại học Sư phạm

TP.HCM.

35. Nguyễn Minh Thảo (2001), Hoá học các hợp chất dị vòng, NXB Giáo dục.

PHỤ LỤC

Phục lục 1: Bảng tóm tắt một số hằng số vật lý của các các chất tổng hợp được

C2H5

STT Kí hiệu CTCT Đặc điểm to nc (oC) Hiệu suất (%)

O2N

NH - NH2

48,2 1 115-116 1 Dạng bột, màu nâu đỏ

NH - N

57 170-172 2 2 Dạng bột, màu vàng

65,5 203-205 3 3a Dạng bột, màu trắng

NH - N

OCH3

60,5 184-186 4 3b

NH - N

Dạng bột, màu vàng nhạt

N(CH3)2

61,5 206-208 5 3c

Dạng bột, màu đỏ da cam

GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN C

NH - N

HOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP

59,4 200-202 6 3d

NH - N

Dạng bột, màu vàng

NO2

NH - N

57,4 194-195 7 3e Dạng bột, màu vàng

CH3

60,3 199-200 8 3f Dạng bột, màu vàng

N Hr C

COCH3

OCH3

COCH3

N Hr C

45 206-208 9 4b Dạng bột, màu trắng

52 212-214 10 4c

N(CH3)2

Dạng bột, màu vàng chanh

Trang 73

SVTH: DƯƠNG MINH TÚ

GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN C

HOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP

) 1 ( t a o n a t u b o x o i d - 4 ,

2 - ) l y n e h p o r t i n - 4 ( - 4 l y t e a ủ c R I ổ h P : 2 c ụ l ụ h P

Trang 74

SVTH: DƯƠNG MINH TÚ

GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN C

22 HH NN

HH NN

NN 22 OO

22 HH NN

HH NN

NN HH

NN 22 OO

HOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP

) 2 ( t i z a r d y h o b c a c l y r a t e h a ủ c R I ổ h P : 3 c ụ l ụ h P

Trang 75

SVTH: DƯƠNG MINH TÚ

GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN C

22 HH NN

HH NN

HOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP

-

) 2 ( t i z a r d y h o b c a c l y r a t e h a ủ c R M N H

NN HH

1

NN 22 OO

ổ h P : 4 c ụ l ụ h P

Trang 76

SVTH: DƯƠNG MINH TÚ

GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN C

22 HH NN

HH NN

HOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP

-

) 2 ( t i z a r d y h o b c a c l y r a t e h a ủ c g n ộ r n ã d R M N H

1

NN HH

NN 22 OO

ổ h P : 5 c ụ l ụ h P

Trang 77

SVTH: DƯƠNG MINH TÚ

GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN C

HH OO

HH CC

NN -- HH NN

HH NN

HOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP

) a 3 ( t i z a r d y h o b c a c l y r a t e h ) n e d i l y z n e b y x o r d y h - 2 - m o r b - 5 ( - ’

NN HH

N a ủ c R I

NN 22 OO

ổ h P : 6 c ụ l ụ h P

Trang 78

SVTH: DƯƠNG MINH TÚ

GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN C

HH OO

HH CC

HOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP

) a 3 ( t i z a r d y h o b c a c l y r a t e h ) n e d i l y z n e b y x o r d y h - 2 - m o r b - 5 ( - ’

NN -- HH NN

-

N a ủ c R M N H

HH NN

1

NN HH

NN 22 OO

ổ h P : 7 c ụ l ụ h P

NN 22 OO

Trang 79

SVTH: DƯƠNG MINH TÚ

HH OO

HH CC

NN -- HH NN

HH NN

NN 22 OO

GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN C

HH OO

HH CC

NN -- HH NN

HOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP ) a 3 ( t i z a r d y h o b c a c l y r a t e h ) n e d i l y z n e b y x o r d y h - 2 - m o r b - 5 ( - ’

-

N a ủ c g n ộ r n ã d R M N H

1

NN HH

ổ h P : 8 c ụ l ụ h P

NN 22 OO

Trang 80

SVTH: DƯƠNG MINH TÚ

GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN C

HH CC

33 HH CC OO

HOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP

) b 3 ( t i z a r d y h o b c a c l y r a t e h ) n e d i l y z n e b y x o t e m - 4 ( - ’

HH NN

NN HH

N a ủ c R I ổ h P : 9 c ụ l ụ h P

NN 22 OO

Trang 81

SVTH: DƯƠNG MINH TÚ

GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN C

HOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP

) b 3 ( t i z a r d y h o b c a c l y r a t e h ) n e d i l y z n e b y x o t e m - 4 ( - ’

-

N a ủ c R M N H

HH CC

33 HH CC OO

HH NN

1 ổ h P : 0 1 c ụ l ụ h P

NN HH

NN 22 OO

Trang 82

SVTH: DƯƠNG MINH TÚ

GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN C

HH CC

33 HH CC OO

HH NN

NN 22 OO

HOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP

) b 3 ( t i z a r d y h o b c a c l y r a t e h ) n e d i l y z n e b y x o t e m - 4 ( - ’

HH CC

33 HH CC OO

HH NN

-

N a ủ c g n ộ r n ã d R M N H

1

NN HH

NN 22 OO

ổ h P : 1 1 c ụ l ụ h P

Trang 83

SVTH: DƯƠNG MINH TÚ

GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN C

HH CC

22 )) 33 HH CC (( NN

HH CC

22 )) 33 HH CC (( NN

HH NN

HOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP

) c 3 ( t i z a r d y h o b c a c l y r a t e h ) n e d i l y z n e b o n i m a l y t e m i d ( - 4 ( - ’

HH NN

NN HH

NN 22 OO

N a ủ c R I ổ h P : 2 1 c ụ l ụ h P

Trang 84

SVTH: DƯƠNG MINH TÚ

GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN C

HH CC

22 )) 33 HH CC (( NN

HH CC

22 )) 33 HH CC (( NN

HOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP

) c 3 ( t i z a r d y h o b c a c l y r a t e h ) n e d i l y z n e b o n i m a l y t e m i d ( - 4 ( - ’

HH NN

N a ủ c

HH NN

-

HH NN

R M N H

1

NN HH

NN 22 OO

ổ h P : 3 1 c ụ l ụ h P

Trang 85

SVTH: DƯƠNG MINH TÚ

GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN C

HH CC

22 )) 33 HH CC (( NN

HH NN

NN HH

NN 22 OO

HOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP

) c 3 ( t i z a r d y h o b c a c l y r a t e h ) n e d i l y z n e b o n i m a l y t e m i d ( - 4 ( - ’

HH CC

22 )) 33 HH CC (( NN

HH NN

-

HH NN

N a ủ c g n ộ r n ã d R M N H

1

NN 22 OO

ổ h P : 4 1 c ụ l ụ h P

Trang 86

SVTH: DƯƠNG MINH TÚ

GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN C

HH CC

NN -- HH NN

HOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP

) d 3 ( t i z a r d y h o b c a c l y r a t e h ) n e d i l y z n e b o l c ( - 4 ( - ’

HH NN

NN HH

NN 22 OO

N a ủ c R I ổ h P : 5 1 c ụ l ụ h P

NN 22 OO

Trang 87

SVTH: DƯƠNG MINH TÚ

GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN C

HOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP

) d 3 ( t i z a r d y h o b c a c l y r a t e h ) n e d i l y z n e b o l c ( - 4 ( - ’

HH CC

HH NN

-

N a ủ c R M N H

1

NN -- HH NN

NN HH

HH NN

NN 22 OO

ổ h P : 6 1 c ụ l ụ h P

NN 22 OO

Trang 88

SVTH: DƯƠNG MINH TÚ

GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN C

HOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP

) d 3 ( t i z a r d y h o b c a c l y r a t e h ) n e d i l y z n e b o l c - 4 ( - ’

HH CC

HH NN

-

NN -- HH NN

N a ủ c g n ộ r n ã d R M N H

1

NN HH

HH NN

NN 22 OO

ổ h P : 7 1 c ụ l ụ h P

NN 22 OO

Trang 89

SVTH: DƯƠNG MINH TÚ

GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN C

H C

2 O N

HH CC

22 OO NN

HOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP

) e 3 ( t i z a r d y h o b c a c l y r a t e h ) n e d i l y z n e b o r t i n ( - 4 ( - ’

H N

NN -- HH NN

HH NN

N H

N 2 O

NN 22 OO

N a ủ c R I ổ h P : 8 1 c ụ l ụ h P

Trang 90

SVTH: DƯƠNG MINH TÚ

GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN C

H C

2 O N

HOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP

) e 3 ( t i z a r d y h o b c a c l y r a t e h ) n e d i l y z n e b o r t i n ( - 4 ( - ’

H N

-

N a ủ c R M N H

1

HH CC

22 OO NN

N H

NN -- HH NN

ổ h P : 9 1 c ụ l ụ h P

N 2 O

HH NN

NN 22 OO

Trang 91

SVTH: DƯƠNG MINH TÚ

GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN C

HOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP

) e 3 ( t i z a r d y h o b c a c l y r a t e h ) n e d i l y z n e b o r t i n - 4 ( - ’

HH CC

22 OO NN

HH CC

22 OO NN

HH NN

NN -- HH NN

HH NN

NN HH

-

N a ủ c g n ộ r n ã d R M N H

1

NN 22 OO

ổ h P : 0 2

c ụ l ụ h P

Trang 92

SVTH: DƯƠNG MINH TÚ

GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN C

HH CC

33 HH CC

HH CC

33 HH CC

HOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP

) f 3 ( t i z a r d y h o b c a c l y r a t e h ) n e d i l y z n e b l y t e m

( - 4 ( - ’

NN -- HH NN

HH NN

NN HH

NN 22 OO

N a ủ c R I ổ h P : 1 2 c ụ l ụ h P

NN 22 OO

Trang 93

SVTH: DƯƠNG MINH TÚ

GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN C

HOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP

) f 3 ( t i z a r d y h o b c a c l y r a t e h ) n e d i l y z n e b l y t e m

HH CC

33 HH CC

( - 4 ( - ’

HH CC

33 HH CC

HH NN

NN -- HH NN

-

N a ủ c R M N H

HH NN

1

NN HH

NN 22 OO

ổ h P : 2 2 c ụ l ụ h P

`

Trang 94

SVTH: DƯƠNG MINH TÚ

GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN C

HOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP

) f 3 ( t i z a r d y h o b c a c l y r a t e h ) n e d i l y z n e b l y t e m - 4 ( - ’

HH CC

33 HH CC

HH CC

33 HH CC

HH NN

NN -- HH NN

HH NN

-

N a ủ c g n ộ r n ã d R M N H

NN HH

1 ổ h P : 3 2

NN 22 OO

c ụ l ụ h P

Trang 95

SVTH: DƯƠNG MINH TÚ

GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN C

33 HH CC OO CC

33 HH CC OO

NN CC

33 HH CC OO

NN CC

CCNN

CCNN HH NN

NN HH

NN 22 OO

HOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP

) b 4 ( n o n a t e ] l y - 3 - l o z a i d a x o - 4 , 3 , 1 - l y r a t e h - 5 - ) l y n e h p y x o t e m - 4 ( - 2 [ - 1 a ủ c R I ổ h P : 4 2 c ụ l ụ h P

Trang 96

SVTH: DƯƠNG MINH TÚ

GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN C

33 HH CC OO CC

33 HH CC OO

NN CC

33 HH CC OO

NN CC

CCNN

HOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP

) b 4 ( n o n a t e ] l y - 3 - l o z a i d a x o - 4 , 3 , 1 - l y r a t e h - 5 - ) l y n e h p y x o t e m - 4 ( - 2 [ - 1 a ủ c

CCNN HH NN

-

NN HH

R M N H

1

NN 22 OO

ổ h P : 5 2 c ụ l ụ h P

Trang 97

SVTH: DƯƠNG MINH TÚ

GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN C

33 HH CC OO CC

33 HH CC OO

NN CC

33 HH CC OO

NN CC

CCNN

CCNN HH NN

NN HH

NN 22 OO

HOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP

) b 4 ( n o n a t e ] l y - 3 - l o z a i d a x o - 4 , 3 , 1 - l y r a t e h - 5 - ) l y n e h p y x o t e m - 4 ( - 2 [ - 1 a ủ c g n ộ r n ã d

-

R M N H

1 ổ h P : 6 2 c ụ l ụ h P

Trang 98

SVTH: DƯƠNG MINH TÚ

GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN C

33 HH CC OO CC

((

22 )) 33 HH CC NN

NN CC

22 )) 33 HH CC NN

NN CC

CCNN

CCNN HH NN

NN HH

HOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP

) c 4 ( n o n a t e ] l y - 3 - l o z a i d a x o - 4 , 3 , 1 - l y r a t e h - 5 - ) l y n e h p o n i m a l y t e m i d - 4 ( - 2 [ - 1 a ủ c R I ổ h P : 7 2 c ụ l ụ h P

NN 22 OO

Trang 99

SVTH: DƯƠNG MINH TÚ

GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN C

33 HH CC OO CC

((

22 )) 33 HH CC NN

NN CC

22 )) 33 HH CC NN

NN CC

CCNN

CCNN HH NN

HOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP

-

) c 4 ( n o n a t e ] l y - 3 - l o z a i d a x o - 4 , 3 , 1 - l y r a t e h - 5 - ) l y n e h p o n i m a l y t e m i d - 4 ( - 2 [ - 1 a ủ c R M N H

NN HH

NN 22 OO

1 ổ h P : 8 2 c ụ l ụ h P

Trang 100

SVTH: DƯƠNG MINH TÚ

GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN C

33 HH CC OO CC

((

22 )) 33 HH CC NN

NN CC

22 )) 33 HH CC NN

NN CC

HOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP

) c 4 (

CCNN

CCNN HH NN

NN HH

NN 22 OO

n o n a t e ] l y - 3 - l o z a i d a x o - 4 , 3 , 1 - l y r a t e h ) l y n e h p o n i m a l y t e m i d - 4 ( - 2 [ - 1 a ủ c g n ộ r n ã d

-

R M N H

1 ổ h P : 9 2 c ụ l ụ h P

Trang 101

SVTH: DƯƠNG MINH TÚ

GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN C

HOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP

TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT CHỨA DỊ VÒNG PYRAZOLE

TỪ 4-NITROAXETOPHENON

NGUYỄN TIẾN CÔNG, DƯƠNG MINH TÚ

Tóm tắt: Etyl 4-(4-nitrophenyl)-2,4-dioxobutanoat (1) được tạo thành trong phản ứng

giữa 4-nitroaxetophenon và dietyl oxalat. Phản ứng giữa hợp chất (1) với lượng dư

hydrazin tạo thành hỗn hợp 5-(4-nitrophenyl)pyrazole-3-cacbohydrazide và 3-(4-

nitrophenyl)pyrazole-5-cacbohydrazide, những chất này tiếp tục được chuyển hóa

thành các hidrazide N-thế (3a-f). Ngoài ra, hai dẫn xuất (4b-c) chứa đồng thời hai dị

vòng pyrazole và 1,3,4-oxadiazoline cũng đã được tổng hợp qua phản ứng của các

hidrazide N-thế tương ứng (3b-c) với anhydrit axetic. Các hợp chất chứa dị vòng

pyrazole đều chưa được tìm thấy trong các tài liệu tham khảo; cấu trúc của chúng đã được xác nhận qua phổ IR và phổ 1H-NMR.

Synthesized some derivatives containing pyrazole heterocycle from

4-nitroacetophenone

Abstract: The reaction of 4-nitroacetophenone and diethyl oxalate in the presence of

sodium ethylate afforded ethyl 4-(4-nitrophenyl)-2,4-dioxobutanoate (1). The reation

of (1) with a exceeding hydrazine yielded mixture of 5-(4-nitrophenyl)pyrazole-3-

carbohydrazide and 3-(4-nitrophenyl)pyrazole-5-carbohydrazide, which can be

transformed to N-substituted hydrazides (3a-f). Beside that, two derivatives (4b-c)

containing two heterocycles as pyrazole and 1,3,4-oxadiazoline were synthesized from

respective N-substituted hydrazides (3b-c) and anhydride acetic. All of the derivatives

containing pyrazole heterocycle haven’t been found in the references. Their structures were determined by IR and 1H-NMR spectral data.

Từ khóa (key words): hidrazide, pyrazole, 1,3,4-oxadiazoline

1. MỞ ĐẦU

Các hợp chất chứa dị vòng pyrazole đang nhận được sự quan tâm nghiên cứu

của nhiều tác giả bởi hoạt tính sinh học phong phú của chúng. Một số dẫn xuất chứa dị

vòng pyrazole có tác dụng điều trị hen suyễn, viêm khớp, tăng hoạt tính của một số

enzim…[3,4]. Một số dẫn xuất khác có khả năng kháng khuẩn, kháng nấm, ức chế

hoạt động của khối u [1]. Bên cạnh đó, các hidrazide và dẫn xuất của chúng như

Trang 102

SVTH: DƯƠNG MINH TÚ

GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN C

HOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP hiđrazide N-thế, dị vòng oxadiazoline, … cũng là những trung tâm mang nhiều hoạt

tính [2,6].

Với mong muốn tìm kiếm những hợp chất mới chứa dị vòng pyrazole đồng thời

chứa những nhóm chức có hoạt tính cao, chúng tôi tiến hành tổng hợp các dẫn xuất là

este, hydrazide, hydrazide N-thế và dẫn xuất chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazoline đi từ 4-

nitroaxetophenon và dietyl oxalat.

2. THỰC NGHIỆM

Este 4-(4-nitrophenyl)-2,4-dioxobutanoat (1) được tạo thành qua phản ứng

ngưng tụ Claisen giữa 4-nitroaxetophenon và dietyl oxalat khi có mặt natri etylat. Tiếp

tục thực hiện phản ứng khép vòng pyrazol giữa (1) với hydrazin hydrat thu được 5-(4-

nitrophenyl)pyrazole-3-cacbohydrazide (2). Khi cho hợp chất (2) tác dụng với các

andehit thơm khác nhau tạo ra các dẫn xuất hidrazide N-thế (3a-f). Cuối cùng, thực

hiện phản ứng ngưng tụ khép vòng 1,3,4-oxadiazoline giữa (3b-c) với anhyrit axetic để

thu được các dẫn xuất chứa đồng thời 2 dị vòng pyrazole và 1,3,4-oxadiazoline (4b-c).

Các chuyển hoá được thực hiện theo sơ đồ ở hình 1.

Tổng hợp etyl 4-(4-nitrophenyl)-2,4-dioxobutanoat (1): Cho hỗn hợp gồm

1,15g natri và 35 ml etanol khan vào bình cầu 100 ml. Sau khi natri đã tan hết, cho từ

từ 8,26g p-nitroaxetophenon vào bình phản ứng rồi thêm tiếp 6,7 ml dietyl oxalat.

Khuấy hỗn hợp trong 8 giờ, sau đó để hỗn hợp yên trong 24 giờ. Làm lạnh và cho hỗn

hợp vào 100ml dung dịch axit HCl 2M. Lọc lấy chất rắn màu nâu đỏ, kết tinh lại bằng etanol. Sản phẩm tinh khiết là chất rắn màu nâu đỏ, nóng chảy 115-116oC. Hiệu suất

48,2%.

Tổng hợp 5-(4-nitrophenyl)pyrazole-3-cacbohydrazide (2): Cho 5,3g (1) (0,02

mol) vào bình cầu 100ml và thêm etanol để hoà tan hết chất rắn, thêm 8,5ml hydrazin

hydrat 80%. Đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng trong 6 giờ rồi để nguội, lọc lấy chất rắn

màu vàng tách ra, kết tinh lại bằng dioxan : nước (1:1). Sản phẩm tinh khiết ở dạng tinh thể màu vàng, có nhiệt độ nóng chảy 170-172oC. Hiệu suất 57%.

Trang 103

SVTH: DƯƠNG MINH TÚ

GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN C

NH - NH2

+ NH2-NH2

C2H5

CH3

+ (COOC2H5)2 C2H5ONa

O2N

HOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP

(2)

(1)

O2N

CHO

COCH3

NH - N

+ (CH3CO)2O

O2N

(3a-f)

(4b-c)

R= 5-Br-2-OH (3a); 4-OCH3(3b, 4b); 4-N(CH3)2(3c, 4c); 4-Cl (3d); 4-NO2(3e); 4-CH3(3f)

Hình 1: Sơ đồ tổng hợp

Tổng hợp các N’-aryliden-5-(4-nitrophenyl)pyrazole-3-carbohydrazide (3a-f):

Cho 1,24 g (2) (0,005 mol) vào bình cầu 100ml, hoà tan bằng lượng vừa đủ dioxan

rồi thêm tiếp 0,005 mol andehit thơm. Đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng trong 4 giờ, sau

đó để nguội, lọc lấy chất rắn tách ra. Kết tinh lại chất rắn thu được bằng dung dịch

nước : DMF (1:2).

Tổng hợp 1-(2-(4-(dimetylamino)phenyl)-5-(5-(4-nitrophenyl)pyrazole-3-yl)-

1,3,4-oxadiazol-3-yl)etanon và 1-(2-(4-metoxyphenyl)-5-(5-(4-nitrophenyl)pyrazole-

3-yl)-1,3,4-oxadiazol-3-yl)etanon (4b-c): Cho 0,01 mol (3b-c)và 8ml (CH3CO)2O vào

bình cầu 100ml. Đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng trong 4 giờ. Sau khi để nguội, đổ hỗn

hợp phản ứng vào một cốc nước lạnh, lọc lấy chất rắn tách ra, rửa bằng nước lạnh và

kết tinh lại bằng dioxan : etanol (1:1).

3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN

Etyl 4-(4-nitrophenyl)-2,4-dioxobutanoat (1) được tổng hợp qua phản ứng

ngưng tụ Claisen giữa 4-nitroaxetophenon và dietyl oxalat khi có mặt bazơ mạnh (natri

etylat) làm xúc tác. Trên phổ IR của (1) thấy xuất hiện các pic hấp thụ tiêu biểu: 3124 cm-1(Csp2-H), đám pic hấp thụ trong vùng 3000 – 2850 cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết đơn (Csp3-H), 1728cm-1(C=O), 1578 cm-1 (C=Cthơm).

Trang 104

SVTH: DƯƠNG MINH TÚ

GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN C

HOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP

Hình 2: Một phần phổ 1H-NMR của hợp chất (2)

Hợp chất 5-(4-nitrophenyl)pyrazole-3-cacbohydrazide (2) được tổng hợp từ (1)

và hidrazin hydrat. Trên phổ IR của (2), ngoài sự xuất hiện của các pic hấp thụ ở 3192 cm-1 và 3123 cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị của nhóm >NH, còn có các pic hấp thụ tiêu biểu: 3080 cm-1(Csp2-H), 1690 cm-1(C=O), 1645 cm-1 và 1601 cm-1(C=N và C=Cthơm). Phổ 1H-NMR của (2) xuất hiện đầy đủ các tín hiệu với cường độ như dự

kiến. Tuy nhiên, các tín hiệu thường có dạng ghép của 2 bộ tín hiệu; đặc biệt, proton

trong nhóm NH của dị vòng pyrazole cho 2 tín hiệu rõ rệt với tỷ lệ cường độ khoảng 7

: 3 (lần lượt ở 9,87ppm và 9,49ppm - xem hình 2). Chúng tôi cho rằng, trong phản ứng

của hợp chất (1) – một hợp chất 1,3-dicacbonyl bất đối xứng – với hidrazin hydrat đã

tạo thành hỗn hợp đồng phân 5-(4-nitrophenyl)pyrazole-3-cacbohidrazide và 3-(4-

5 H

NH2NH2

+ 1

COOC2H5

7 8 CONHNH2

8 7 CONHNH2

O2N

nitrophenyl)pyrazole-5-cacbohidrazide:

Sự

khác biệt về tỷ lệ cường độ giữa 2 bộ tín hiệu trên phổ 1H-NMR (ứng với tỷ lệ mol

giữa hai đồng phân tạo thành) do sự khác nhau giữa các nhóm thế và điều kiện phản

Trang 105

SVTH: DƯƠNG MINH TÚ

GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN C

HOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP ứng so với các phản ứng khép vòng pyrazole mà các tài liệu [7,8] đã mô tả. Sự tạo

thành hỗn hợp hai đồng phân pyrazole cũng là điều thường gặp khi tổng hợp dị vòng

này từ các hợp chất 1,3-dicacbonyl bất đối xứng như đã mô tả trong các tài liệu [5,7,8]. Các tín hiệu trên phổ 1H-NMR của hai đồng phân này là: δ 14,00ppm (1H, singlet, H7), δ 9,87ppm và 9,49ppm (1H, broad, H5), δ 8,31ppm (2H, doublet, J = 8,0Hz, H1,2), δ 8,06ppm và 8,01ppm (2H, doublet, J = 850Hz, H3,4), δ 7,34ppm và 7,32ppm (1H, singlet, H6), δ 4,56ppm (2H, broad, H8)

Bảng 1: Kết quả tổng hợp và một số tín hiệu trên phổ IR

của các hydrazide N-thế

Hợp

Hiệu suất

Tần số (cm-1)

chất

(%)

tnc (OC)

O-H

C=C,

N-H C-H no C=O

C=N

5-Br-2-OH 203-205

3489

3190

1692

1605

65,5

(Xem công thức ở bảng 2)

3a

3169

2916

1667

1609

60,5

4-OCH3 184-186

3b

3119

2848

61,5

3160

2917

1663

1598

4-N(CH3)2 206-208

3c

4-Cl

200-202

59,4

1682

1591

3140

3d

3111

194-195

57,4

1670

1603

3188

4-NO2

3e

3163

199-200

60,3

1667

1604

3185

4-CH3

3f

Bảng 2: Các tín hiệu trên phổ 1H-NMR của các hydrazide N-thế

11

9 5 NH

4 7 NH - N

13 R

1 8 C H

6

10

12

3

O2N

2

Vị trí

Tín hiệu (δ, ppm và J, Hz)

3a

3b

3c

3d

3e

3f

8,35 (*)

8,34 (*)

8,34 (d) 3J = 8,5

8,33 (d) 3J = 8,5

8,34 (d) 3J = 8,5

8,34 (d) 3J = 8,0

Trang 106

SVTH: DƯƠNG MINH TÚ

GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN C

8,11 (*)

8,34 (*)

8,09 (d) 3J = 8,5

7,54 (d) 3J = 8,5

7,28 (d) 3J = 8,0

11,30 (s)

11,75 (br)

11,98 (br)

12,22 (br)

11,89 (s)

11,34 (s)

11,73 (s)

7,56 (s)

7,49 (s)

7,48 (s)

7,54 (s)

7,55 (s)

7,51 (s)

7,49 (s)

14,29 (s)

14,13 (br)

14,22 (br)

14,15 (br)

14,19 (s)

8,70 (s)

8,42 (s)

8,33 (d)

8,49 (br)

8,62 (br)

8,50 (br)

8,62 (s)

9,10

7,85 (s)

7,76 (br)

8,13 (br)

7,73 (s)

7,68 (d) 3J = 8,5

7,55 (d) 3J = 8,0

11,12

7,40 (*)

8,13 (*)

8,01 (*)

7,64 (*)

6,91 (*)

7,03 (d) 3J = 8,5

6,76 (d) 3J = 8,0

12,23 (s)

3,82 (s)

2,98 (s)

2,50 (s)

Ghi chú: dấu (*): tín hiệu bị chồng chất, không phân giải được

HOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP

Hai hợp chất (4b, 4c) được tổng hợp qua phản ứng giữa anhydrit axetic với các

hợp chất (3b, 3c) tương ứng. Trên phổ IR của (4b,c) ngoài sự xuất hiện thêm các pic ứng với dao động hóa trị của liên kết C=O ở 1720cm-1 và 1750 cm-1 vẫn còn thấy sự xuất hiện của pic N-H ở khoảng 3125 cm-1 chứng tỏ chỉ xảy ra phản ứng tạo vòng

oxadiazoline mà không xảy ra phản ứng axyl hóa ở nguyên tử nitơ trong vòng pyrazole (điều này phù hợp với việc xuất hiện một tín hiệu của nhóm CH3 trên phổ 1H-NMR của các chất này). Thay đổi rõ nhất trên phổ 1H-NMR của (4b,c) so với các hidrazide

N-thế (3b, 3c) là sự xuất hiện tín hiệu singlet có cường độ tương đối bằng 3 ở gần

2,50ppm ứng với các proton trong nhóm C(O)CH3. Trong khi đó, tín hiệu của proton

trong nhóm imin CH=N (singlet, 1H ở khoảng 8,30÷8,40ppm) không còn nữa mà lại

thấy tín hiệu singlet có cường độ tương đối bằng 1 ở gần 8,00ppm đặc trưng cho tín

hiệu của proton trên vòng pyrazole. Đặc điểm nổi bật về tổng hợp và phổ của các hợp

chất (4b, 4c) như sau:

nc = 209-210oC; hiệu suất H = 45%; IR: 3123cm-1 (N-H), 1748cm-1 và 1721cm-1 (C=O), 1693cm-1 và 1604cm-1 (C=N và C=C thơm); 1H-NMR:

Hợp chất (4b): to

δ 8,31ppm (2H, doublet, J = 8,5Hz, Ar-H), δ 8,23ppm (2H, doublet, J = 8,5Hz, Ar-H),

Trang 107

SVTH: DƯƠNG MINH TÚ

GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN C

HOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP δ 6,93ppm (4H, multiplet, Ar-H), δ 8,09ppm (1H, singlet, vòng oxadiazoline), δ

8,03ppm (1H, singlet, vòng pyrazole), δ 3,73ppm (3H, singlet, CH3O), δ 2,50ppm

nc = 212-213oC; hiệu suất H = 52%; IR: 3125cm-1 (N-H), 1757cm-1 và 1720cm-1 (C=O), 1689cm-1 và 1604cm-1 (C=N và C=C thơm); 1H-NMR:

(3H, singlet, C(O)CH3). Hợp chất (4c): to

δ 8,31ppm (2H, doublet, J = 8,5Hz, Ar-H), δ 8,21ppm (2H, doublet, J = 8,5Hz, Ar-H),

δ 6,79ppm (2H, multiplet, Ar-H), δ 6,65ppm (2H, multiplet, Ar-H), δ 8,06ppm (1H,

singlet, vòng oxadiazoline), δ 7,93ppm (1H, singlet, vòng pyrazole), δ 2,87ppm (6H,

singlet, (CH3)2N), δ 2,50ppm (3H, singlet, C(O)CH3).

và (3a-f) ở trên nên nhiều tín hiệu mất đi nét đặc trưng của hình dạng vân phổ. Do hình thành dị vòng 1,3,4-oxadiazoline nên tín hiệu H8 (gắn với Csp3 ở vòng oxadiazoline)

Các các hợp chất (4b-c) cũng xảy ra hiện tượng đồng phân như các hợp chất (2)

dịch chuyển về trường mạnh hơn so với khi còn ở các hợp chất (3b-c) tương ứng (gắn với Csp2 trong nhóm imin). H5 gắn với nguyên tử nitơ của dị vòng pyrazole linh động

và có khả năng trao đổi với dung môi nên không cho tín hiệu trên phổ của các hợp chất

(4b-c).

4. KẾT LUẬN

Chín hợp chất chứa dị vòng pyrazole (bao gồm 01 hiđrazit, 06 hiđrazit N-thế và

02 dẫn xuất chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazoline) đã được tổng hợp. Kết quả nghiên cứu

cho thấy các chất này đều tồn tại dưới hai dạng đồng phân là dẫn xuất của 5-(4-

nitrophenyl)pyrazole-3-cacbohidrazide và 3-(4-nitrophenyl)pyrazole-5-

cacbohiđrazide.

5. TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Abdel-Rahman Farghaly (2010) “Synthesis of some new indole derivatives

containing pyrazoles with potential antitumor activity”. ARKIVOC (xi), pp. 177-

187.

2. Harish Rajak. Murli Dhar Kharya, Pradeep Mishra (2007) “Synthesis of some novel

oxadiazole and oxadiazoline analogues for their antiinflammatory activity”,

YAKUGAKU ZASSHI, Vol. 127, No. 10, pp. 1757-1764.

Trang 108

SVTH: DƯƠNG MINH TÚ

GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN C

HOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP 3. M.M. Ismail and H.M. Mohamed (2005) “Synthesis and cyclization reactions with

quinolinyl keto esters. II. Synthesis of novel 3-diazolylquinolinones and their

enzymic activity”, Chem. Pap., Vol. 59, No. 2 pp. 127-138.

4. Mohamed Abdel Hamid Abd, Gawaad Awas (2008) “Synthesis and Cyclization

Reactions with Pyrazolopyrimidinyl Keto-esters and their Enzymaic Activity”, Acta

Chim. Slov., Vol. 55, pp. 492-501.

5. Santos Fustero, Antonio Sim´on-Fuentes, and Juan F. Sanz-Cervera. “Recent

Advances in the Synthesis of Pyrazoles. A Review”, Organic Preparations and

Procedures International, Vol. 41, pp. 253–290 (2009).

6. Sevim Rollas and Ş. Güniz Küçükgüzel (2007) “Biological Activitives of

Hydrazone Derivatives”, Molecules, Vol. 17, pp. 1910-1939.

7. Wei Xiong, Jiu-Xi Chen, Miao-Chang Liu, Jin-Chang Ding, Hua-Yue Wu, Wei-Ke

Su (2009) “A General and Efficient Synthesis of Pyrazoles Catalyzed by Sc(OTf)

under Solvent-Free Conditions”, J. Braz. Chem. Soc., Vol. 20, No. 2, pp. 367-374.

8. Zhong-Xia Wang, Hua-Li Qin (2004) “Solventless syntheses of pyrazole

derivatives”, Green Chemistry, Vol. 6 , pp. 90-92.

Địa chỉ liên hệ: TS Nguyễn Tiến Công, Khoa Hóa Trường Đại học Sư phạm Tp. Hồ

Chí Minh.

Tel: 0908121866

Email: congchemist@yahoo.com

Trang 109

SVTH: DƯƠNG MINH TÚ

GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN C

HOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP

Trang 110

SVTH: DƯƠNG MINH TÚ

Khóa luận tốt nghiệp: Tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng pyrazole từ 4-nitroaxetophenol

Chủ đề:

Đồ án KHTN

Đồ án hóa học

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

KHOA HOÁ HỌC

  

KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP

CỬ NHÂN HOÁ HỌC

Chuyên ngành Hoá hữu cơ

ĐỀ TÀI:

Người hướng dẫn khoa học: TS. Nguyễn Tiến

Công

Người thực hiện

: Dương Minh Tú

Niên khoá

: 2008 - 2012

LỜI CẢM ƠN

MỤC LỤC

LỜI MỞ ĐẦU

“TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT CHỨA DỊ VÒNG

PYRAZOLE TỪ 4-NITROAXETOPHENOL”

CCCHHHƯƯƯƠƠƠNNNGGG III:::

TTTỔỔỔNNNGGG QQQUUUAAANNN

I. Đặc điểm cấu trúc của dị vòng Pyrazole và dẫn xuất

H

H

1 N

2 N

N

N

3

5

4

N

H

H M onome

Dime

Tetrame

Trime

Cateme

H exame

4

3

5

4

4

3

5

5

3

2

1 N

2

1

1

N 2

II. Các phương pháp tổng hợp

1. Phản ứng của hydrazin (hoặc dẫn xuất) với hợp chất 1,3-dicacbonyl

(2)

(1)

(4g-4i)

(3a-3i)

(6)

(5)

(7)

(8)

(9)

(10)

ArOCH2 C NHNH2 O (11)

(12a-g)

(13)

(15)

(14)

(17)

(16)

(20)

(19)

(18)