Khóa luận tốt nghiệp: Tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng thiazole từ 5-bromo-2-hydroxybezaldehyde

BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO

TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

KHOA HÓA HỌC

*  *

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP

CỬ NHÂN HÓA HỌC

Chuyên ngành: Hóa hữu cơ

ĐỀ TÀI

Người thực hiện

: Nguyễn Văn Lốc

Niên khóa

: 2008-2012

Tp. Hồ Chí Minh 5-2012

BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO

TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

KHOA HÓA HỌC

*  *

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP

CỬ NHÂN HÓA HỌC

Chuyên ngành: Hóa hữu cơ

ĐỀ TÀI

Người hướng dẫn khoa học: ThS. Lê Thị Thu Hương

TS. Nguyễn Tiến Công

Người thực hiện

: Nguyễn Văn Lốc

Niên khóa

: 2008-2012

Tp. Hồ Chí Minh 5-2012

LỜI CẢM ƠN

Để hoàn thành tốt khóa luận này, tôi xin gửi đến cô Lê Thị Thu Hương và

thầy Nguyễn Tiến Công - người thầy - người hướng khoa học - người khuyến

khích động viên và cho tôi những lời khuyên quý báu trong suốt thời gian thực

hiện khóa luận - lời cảm ơn chân thành và sâu sắc nhất.

Ngoài ra tôi cũng xin chân thành cảm ơn đến Nhà trường, Khoa Hóa Học,

các thầy cô phòng thí nghiệm, các thầy cô trong khoa Hóa đã giúp đỡ tôi hoàn

thành khóa luận trong suốt thời gian thực hiện tại phòng thí nghiệm. Cuối cùng là

gia đình, bạn bè - những người thân luôn luôn động viên, giúp đỡ tôi trong thời

gian qua.

Vì thời gian có hạn, cũng như chưa có kinh nghiệm, nên trong khóa luận

này không tránh khỏi những thiếu sót. Tôi rất mong nhận được những ý kiến

đóng góp từ quý thầy cô và các bạn, để khóa luận này được hoàn thiện hơn.

Xin chân thành cảm ơn!

Thành phố Hồ Chí Minh tháng 5 năm 2012

Sinh viên

Nguyễn Văn Lốc

MỤC LỤC

LỜI MỞ ĐẦU ......................................................................................................... 6

CHƯƠNG I : TỔNG QUAN .................................................................................. 8

I GIỚI THIỆU CHUNG VỀ DỊ VÒNG THIAZOLE ........................................ 9

1. Vài nét về cấu tạo ......................................................................................... 9

2. Tính chất ....................................................................................................... 9

II PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT CHỨA DỊ VÒNG THIAZOLE ........................................................................................................... 10

1. Phương pháp đóng vòng gián tiếp thông qua các hợp chất α-halocarbonyl (phương pháp Hantzsch) ................................................................................... 10

2. Phương pháp đóng vòng trực tiếp .............................................................. 14

III. ỨNG DỤNG CỦA DỊ VÒNG THIAZOLE VÀ DẪN XUẤT .................. 15

I. SƠ ĐỒ TỔNG HỢP ....................................................................................... 26

II. THỰC NGHIỆM ........................................................................................ 26

1. Tổng hợp 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde (1) ........................................ 26

2. Tổng hợp 5-bromo-2-hydroxybenzandehyde thiosemicarbazone (2) ........ 27

3. Tổng hợp 4-bromo-2-{[2-(4-phenyl-1,3-thiazol-2-yl)hydrazinylidene] methyl} (3a) ....................................................................................................... 27

4. Tổng hợp 4-bromo-2-[{2-[4-(4-bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl] hydrazinylidene}methyl]phenol (3b) ................................................................ 28

5. Tổng hợp 4-bromo-2-[{2-[4-(4-nitrophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]hydrazin ylidene}methyl]phenol (3c) .............................................................................. 29

6. Tổng hợp 4-bromo-2-[{2-[4-(3-nitrophenyl)-1,3-thiazol-2-yl] hydrazinylidene}methyl]phenol (3d) ................................................................ 29

7. Tổng hợp 3-{2-[-2-(5-bromo-2-hydroxybenzylidene)hydrazinyl]-1,3- thiazol-4-yl}-2H-chromen-2-one (3e) ............................................................... 30

8. Tổng hợp 6-bromo-3-{2-[2-(5-bromo-2-hydroxybenzylidene)hydra zinyl]- 1,3-thiazol-4-yl}-2H-chromen-2-one (3f) ......................................................... 31

III. XÁC ĐỊNH NHIỆT ĐỘ NÓNG CHẢY VÀ PHỔ CỦA CÁC CHẤT ...... 33

1. Nhiệt độ nóng chảy ..................................................................................... 33

2. Phổ hồng ngoại (IR) ................................................................................... 33 3. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR) ..................................................... 33

CHƯƠNG III: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ..................................................... 34

I. TỔNG HỢP 5-BROMO-2HYDROXYBENZALDEHYDE (1) ................... 35

1. Cơ chế phản ứng ......................................................................................... 35

2. Phân tích phổ .............................................................................................. 35

TỔNG HỢP 5-BROMO-2-HYDROXYBENZALDEHYDE

II. THIOSEMICARBAZONE (2) ............................................................................. 38

1. Cơ chế phản ứng ......................................................................................... 38

2. Phân tích phổ .............................................................................................. 39

III. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT CHỨA DỊ VÒNG THIAZOLE (3) ......... 40

1. Cơ chế phản ứng ......................................................................................... 41

2. Phân tích phổ .............................................................................................. 41

CHƯƠNG IV: KẾT LUẬN ................................................................................. 53

PHỤ LỤC ....................................................................................................... 60

LỜI MỞ ĐẦU

Trong những năm gần đây, hóa học các hợp chất dị vòng đã phát triển một

cách mạnh mẽ. Số lượng các hợp chất dị vòng được tổng hợp ngày càng nhiều,

những đặc tính cũng như tính chất của chúng cũng được nghiên cứu ngày một

đầy đủ và hệ thống. Nhiều đặc tính quý báu của các hợp chất dị vòng được khám

phá và được ứng dụng vào các lĩnh vực của đời sống và sản xuất ngày một phong

phú, đa dạng.

Các hợp chất dị vòng thơm như oxazole, imidazole, thiazole… đang nhận

được rất nhiều sự quan tâm nghiên cứu của các nhà khoa học vì những ứng dụng

của chúng trong các ngành sản xuất như: hóa dược, phẩm nhuộm…ngoài ra nó

còn được ứng dụng trong các hợp chất có hoạt tính sinh học… Trong số đó thì dị

vòng thiazole tỏ ra là một trung tâm mang dược tính đáng để chúng ta quan tâm

nghiên cứu. Một số hợp chất chứa dị vòng thiazole được dùng làm thuốc như

vitamin B 1 (thiamine), Peniciline, Ritonavir... Theo nghiên cứu của nhiều tác giả thì dị vòng thiazole có khả năng chống nấm [12, 26], kháng viêm [3, 16, 25], chống co giật [19, 29], chống ung thư [10], gây ức chế sự phân chia tế bào [5]...

Với mong muốn tổng hợp được những chất mới chứa dị vòng thiazole

đồng thời chứa những nhóm thế khác nhau nhằm góp phần vào việc nghiên cứu

dị vòng thiazole. Chúng tôi quyết định chọn đề tài:

“TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT CHỨA DỊ VÒNG THIAZOLE TỪ

5-BROMO-2-HYDROXYBEZALDEHYDE”

Chúng tôi thực hện đề tài này nhằm mục đích: tổng hợp được các hợp chất

chứa dị vòng thiazole là dẫn xuất của 5-bomo-2-hydroxybenzaldehyde. Cụ thể là:

Từ 2-hydroxybenzaldehyde thực hiện phản ứng thế electrophile gắn nhóm

-Br vào vị trí số 5 của phân tử 2-hydroxybenzaldehyde tạo thành 5-bomo-2-

hydroxy benzaldehyde (1).

Sau đó cho (1) ngưng tụ với thiosemicarbazide (NH 2NHCSNH 2) tạo

thành 5-bomo-2-hydroxybenzaldehyde thiosemicarbazone (2).

Cuối cùng là thực hiện phản ứng Hantzsch giữa (2) với các dẫn xuất

α-bromoacetophenone hoặc các dẫn xuất của 3-(2-bromoacetyl)coumarin thu

được các hợp chất chứa dị vòng thiazole (3a-f).

Nghiên cứu tính chất vật lý của các chất tổng hợp được bằng cách xác

định nhiệt độ nóng chảy, màu sắc, dung môi kết tinh…

Xác định cấu trúc các chất tổng hợp được bằng cách phân tích phổ hồng

ngoại (IR), phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR).

CHƯƠNG I : TỔNG QUAN

I GIỚI THIỆU CHUNG VỀ DỊ VÒNG THIAZOLE

1. Vài nét về cấu tạo

Thiazole là hợp chất dị vòng 5 cạnh thuộc họ 1,3-azole (imidazole,

oxazole, thiazole) trong phân tử có 1 nguyên tử nitơ và 1 nguyên tử lưu huỳnh

chiếm vị trí 1,3 với nhau .

Theo thuyết orbital phân tử (MO) thì dị vòng thiazole có cấu tạo phẳng,

trong vòng có hệ thống 6 electron π, bao gồm 2 electron π của liên kết C=C, 2

electron π của liên kết của C=N và 1 cặp electron p của nguyên tử lưu huỳnh.

Thỏa mãn quy tắc Huckel (4n+2) nên vòng thiazole có tính thơm. Năng lượng liên hợp thơm của nó vào khoảng 84 kJ/mol [1].

Tính bền vững của thiazole được quyết định bởi sự có mặt của hệ 6

electron π giải tỏa trên toàn bộ phân tử. Ngoài ra, nguyên tử nitơ còn 1cặp

electron không tham gia vào sự ổn định tính thơm của vòng nên dị vòng thiazole

có tính base yếu.

Theo quan điểm của thuyết cộng hóa trị (VB) cấu trúc của dị vòng thiazole

(V)

(II)

(IV)

(I)

(III)

được xem như sự lai hóa cộng hưởng của một dãy các dạng cộng hưởng khác nhau [19].

Trong đó cơ cấu (I) không mang điện tích sẽ đóng góp chính, các cơ cấu

cộng hưởng khác không bền, trong đó cấu trúc (II) bền hơn các cấu trúc còn lại.

Điều này giải thích về mặt cấu tạo thì dị vòng thiazole tồn tại chủ yếu theo cấu

trúc của (I).

2. Tính chất

Thiazole là chất lỏng màu vàng nhạt nhiệt độ sôi khoảng 116-118oC.

Thiazole kém tan trong nước, tan tốt trong rượu và ether.

II PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT CHỨA DỊ

VÒNG THIAZOLE

Có nhiều phương pháp tổng hợp ra dị vòng thiazole và dẫn xuất của nó

như: phương pháp Hantzsch, tổng hợp Garbriel, tổng hợp Kook-Heilbron, tổng

hợp Tcherniac và nhiều phương pháp khác… Tuy nhiên theo các tài liệu cho thấy

dị vòng thiazole được tổng hợp chủ yếu theo hai phương pháp mà chúng tôi trình

bày dưới đây.

1. Phương pháp đóng vòng gián tiếp thông qua các hợp chất

α-halocarbonyl (phương pháp Hantzsch)

Đây là một trong những phương pháp tổng hợp ra dị vòng thiazole được

nghiên cứu, sử dụng rộng rãi và phổ biến nhất hiện nay. Theo phương pháp này,

đi từ hợp chất α-halocarbonyl và các hợp chất mang nhóm -NHC(=S)- (thiourea, thioamide và các dẫn xuất của nó [5]). Ví dụ như thiazole (6) không có nhóm thế

H2C

NH2

(5)

(4)

(6)

sinh ra khi ngưng tụ chloroacetaldehyde (4) với thioamide (5).

Phản ứng trên đạt hiệu suất thấp vì thioamide không bền. Tuy nhiên các

CH3

95oC

CH3

H2C

benzen

NH2

H3C

(9)

(8)

(7)

đồng đẳng của thioamide thì bền vững hơn nhiều, phản ứng trong điều kiện đơn giản [1].

Ứng dụng phương pháp này, nhiều tác giả đã tổng hợp một số hợp chất

chứa dị vòng thiazole như sau:

Theo tài liệu [21], tác giả đi từ 3-acetylcoumarin (10) thực hiện phản ứng

brom hóa thu được 3-(2-bromoacetyl)coumarin (11). Tiếp tục cho chất này phản

ứng với thiosemicarbazone của các aldehyde thơm khác nhau (12) để tạo thành

hợp chất 3-[2-(2-arylidenehydrazinyl)thiazol-4-yl]coumarin (13). Các phản ứng

Br2

CH3COOH

O (11)

(10) 3-acetyl-2H-chromen-2-one (3-acetylcoumarin)

H C NNHCNH2

(12)

NHN=CH

(13 a-i)

chuyển hóa được thực hiện theo sơ đồ sau:

Hợp chất Hợp chất R R

H 13a 13f 4-NO 2

2-Cl 13b 13g 4-CH 3

4-Cl 2-Br 13c 13h

4-OH 4-Br 13d 13i

4-F 13e

Theo tài liệu [9], hai tác giả P. Manivel và F. Nawaz Khan đi từ dẫn xuất

của isoquinoline thiosemicabazone (14) cho ngưng tụ với α-bromoacetophenone

cùng các dẫn xuất (15) để tạo ra các hợp chất chứa dị vòng thiazole (16). Phản ứng được thực hiện ở 500C trong vòng 2 giờ, chất rắn được lọc và kết tinh trong dung

môi thích hợp thu được sản phẩm.

H2N

HN NH

(16 a-i)

(15)

(14)

Các chất được tổng hợp theo sơ đồ sau:

Hợp chất

R 1 H R 2 H R 4 H R 5 H 16a R 3 CH 3

H CN H H H 16b

H F Cl H H 16c

H H H H 16d CF 3

H H Cl H H 16e

H H CN H H 16f

H H F H H 16g

F H Cl H H 16h

H H H 16i CF 3 CF 3

Theo tài liệu [13], đi từ 8-hydroxyquinoline (17) tác giả thực hiện phản

ứng acyl hóa gắn nhóm acetyl vào vị trí số 5 trong vòng quinoline bằng cách cho

(17) tác dụng với acetyl chloride (xúc tác là AlCl 3) thu được (8-hydroxyquinolin-

5-yl)methyl ketone (18). Từ (18) cho tác dụng với dẫn xuất của

thiosemicarbazide tạo thành thiosemicarbazone (19). Cuối cùng là thực hiện

phản ứng Hantzsch giữa thiosemicarbazone (19) mới tổng hợp được với các dẫn

xuất của α-bromoacetophenone trong dung môi ethanol có thêm natri axetat khan

thu được sản phẩm (20).

H3C

AlCl3

(18)

(17)

H2N

ethanol

N H

H3C

N H

COCH2Br

Natri acetate, ethanol

(19)

(20 a-e)

Các phản ứng được thực hiện theo sơ đồ chuyển hóa sau:

R Hợp chất R 1

H 20a CH 3

Br 20b CH 3

Cl 20c CH 3

20d C 2H 5 CH 3

20e C 2H 5 OCH 3

Cũng theo phương pháp Hanztsch, đi từ thiosemicarbazide của 5-bromo-

2-hydroxybenzaldehyde (1) thực hiện phản ứng ngưng tụ và đóng vòng với

α-halocarbonyl, các tác giả trong tài liệu [7] đã tổng hợp thành công hợp chất 4-

bromo-2-[{2-[4-(p-tolyl)-1,3-thiazol-2-yl]hydrazinylidene}methyl]phenol (21).

NH2NHCSNH2

MeOH

CHO

NH2

N H

CH3

COCH2Br

CH3

N H

(21)

Các chất được tổng hợp theo sơ đồ chuyển hóa sau:

2. Phương pháp đóng vòng trực tiếp

Dị vòng thiazole được tạo thành bằng cách cho hợp chất có mang nhóm

acetyl (-COCH 3) phản ứng với các hợp chất mang nhóm –NHC(=S)- (thiourea

hoặc thioamide) có thêm brom hoặc iod làm tác nhân đóng vòng.

Áp dụng phương pháp này, theo tài liệu [6] từ acetophenone (22) tác giả

cho phản ứng với thiourea, dung dịch brom được thêm vào hỗn hợp phản ứng từ

từ từng giọt thật chậm, sau khi thêm brom xong hỗn hợp phản ứng được đun cách

thủy, để yên qua đêm lọc và kết tinh sản phẩm trong dung môi thích hợp tạo

CH3

Br2

H2N

NH2

(22)

(23)

thành 2-amino-4-phenylthiazole (23). Sơ đồ phản ứng như sau:

Tương tự như tài liệu [6] trong tài liệu [17] tác giả SR Pattan cùng các

cộng sự đã tổng hợp các hợp chất chứa dị vòng thiazole (25) bằng cách cho các

dẫn xuất của acetophenone (24) với thioure có mặt brom hoặc iod.

NH2

H2N

Br2

COCH3

NH2

(24)

(25)

R = Cl R = OCH3

Theo tài liệu [23] hợp chất 3-(2-aminothiazole-4-yl)-2H-chromen-2-one

(26) được tổng hợp bằng 2 con đường khác nhau trong đó áp dụng phương pháp

đóng vòng trực tiếp hợp chất (10) với thiourea có mặt iod tạo thành 3-(2-

aminothiazol-4-yl)-2H-chromen-2-one (26). Phản ứng tổng hợp (26) từ (10) chỉ

xảy ra một giai đoạn không cần phải qua chất trung gian 3-(2-bromoacetyl)-2H-

C H2

Br2/CHCl3

(11)

3-(2-bromoacetyl)-2H-chromen-2-one

CH3

NH2-C-NH2

DMF, 8h

NH2-C-NH2

NH2

I2/ 8h

(10) 3-acetyl-2H-chromen-2-one

(26)

3-(2-aminothiazol-4-yl)-2H-chromen-2-one

chromen-2-one (11). Sơ đồ phản ứng như sau:

III. ỨNG DỤNG CỦA DỊ VÒNG THIAZOLE VÀ DẪN XUẤT

Với những tính chất đặc biệt về hoạt tính sinh học cao, các hợp chất chứa

dị vòng thiazole đã được các nhà khoa học nghiên cứu từ rất lâu. Qua các nghiên

cứu đã được công bố cho thấy các hợp chất chứa dị vòng thiazole và dẫn xuất của nó có khả năng kháng khuẩn chống nấm [12, 26], kháng viêm [3, 16, 25], chống các cơn co giật [19, 29], chống ung thư [10, 15], gây ức chế sự phân chia tế bào [5].

Chúng tôi xin trích dẫn một số trường hợp tiêu biểu làm đại diện.

Dị vòng thiazole trong các chế phẩm đã và đang được sử dụng

Dị vòng thiazole được tìm thấy trong công thức cấu tạo của một số loại

thuốc như:

Thiamine (27) hay còn gọi là vitamin B 1 có tên hóa học là 3-[(4-amino-2-

methylpyrimidin-5-yl)methyl]-5-(2-hydroxyethyl)-4-methylthiazol-3-ium có khả

năng giúp cơ thể giải phóng năng lượng từ carbohydrate trong quá trình trao đổi

Cl-

N+

NH2

thiamine

(27)

chất, ngoài ra nó còn giúp hệ thần kinh hoạt động bình thường bởi vai trò của nó trong sự tổng hợp acetylcholine - một chất dẫn truyền thần kinh [19].

Sulfathiazol (28) có tên hóa học là 4-amino-N-(thiazol-2-yl)benzene

H N

H2N

(28)

Sulf athiazol

sulfonamide được sử dụng để làm thuốc kháng sinh [31].

Ritonavir (29) có tên thương mại là Norvir, tên hóa học là thiazol-5-

ylmethyl(3-hydroxy-5-[2-{3-[(4-isopropylthiazol-2-yl)methyl]-3-methylureido}-

3-methylbutanamido]-1,6-diphenylhexan-2-yl)carbamate là chất có khả năng chống HIV [4, 30].

CH3

H3C

CH3

H N

N H

CH3

H3C

(29)

Ritonavir

NO2

(30)

Imidacloprid isostere

Imidacloprid isostere (30) có tên hóa học là (E)-N-{1-[(2-chlorothiazol-5- yl)methyl]imidazolidin-2-ylidene}nitramide, được sử dụng làm thuốc trừ sâu [4].

Epothilone (31) có tên hóa học là (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-

Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[(1E)-1-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)

ethenyl]-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dione), hợp chất này được tổng hợp theo tài liệu [15]. Tiazofurin (32) có tên hóa học là 2-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-

dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2-yl]thiazole-4-carboxamide.

Theo nghiên cứu thì Epothilone, Tiazofurin có khả năng ức chế tế bào ung

NH2

Tiazof urin

(32)

Epothilone

(31)

OH OH

thư ở người.

Một số hợp chất chứa dị vòng thiazole có khả năng kháng khuẩn và

kháng nấm

Theo tài liệu [24] tác giả tổng hợp các hợp chất chứa dị vòng thiazole (33)

EtOH, MW

H2N

800C

R1=Aryl

R2= Me, COOEt, NH2

(33)

theo sơ đồ phản ứng như sau:

Hợp Hợp R 2 R 1 R 1 R 2 chất chất

Me 3,4-dichlorphenyl 3,4-dichlorophenyl 33a 33h NH 2

Me 3-bromophenyl 2,5-dichlorophenyl 33b 33i NH 2

Me 2-chlorophenyl 4-iodophenyl 33c 33j NH 2

3-bromophenyl 4-nitrophenyl CO-OEt 33d 33k NH 2

Phenyl CO-OEt 33e 33l 3,4-dimethoxyphenyl NH 2

4-methoxyphenyl 3,4-dichlorphenyl CO-OEt 33f 33m NH 2

4-methoxyphenyl 33g NH 2

Theo tác giả thì các chất (33a-m) tổng hợp được có hoạt tính kháng khuẩn

và kháng nấm. Các hợp chất (33a-m) được kiểm tra hoạt tính ở nồng độ 0.001

mol/ml sử dụng Chloramphenicol làm chất tiêu chuẩn cho khả năng kháng vi

khuẩn và Fluconazole làm chất tiêu chuẩn cho khả năng kháng nấm.

Khả năng kháng khuẩn: tác giả chọn 3 loại vi khuẩn để kiểm tra E. Coli,

M. Luteus và S. Aureus trong đó vi khuẩn E. Coli và S. Aureus là 2 loại vi khuẩn

phổ biến gây ra ngộ độ thực phẩm. Kết quả kiểm tra cho thấy ở nồng độ 0.001

mol/ml các hợp chất (33a), (33d), (33g) và (33m) có khả năng ức chế tốt đối với

3 loại vi khuẩn trên.

Khả năng kháng nấm: 3 loại nấm được tác giả sử dụng để nghiên cứu khả

năng chống nấm là A. Flavus, A. Niger và C. Lunata. Khu vực ức chế được đo và

so sánh với chất tiêu chuẩn (Flucoazole). Kết quả kiểm tra cho thấy hợp chất

(33b), (33e), (33g) và (33m) có khả năng kháng nấm tốt hơn so với chất tiêu

chuẩn.

Theo tài liệu [11], các tác giả Deepak Singh, Manish Srivastava, A.K.

Gyananchandran và P. D. Gokulan đã tổng hợp các dẫn xuất của dị vòng 2-amino

CH3

H2N

NH2

Thiourea

I2/ NH3

NH2

phenylthiazole từ các dẫn xuất của acetophenone và thioure.

(34a-e)

Hợp chất R 1 R 2

34a OCH 3 OCH 3

H 34b NO 2

Cl H 34c

H 34d OCH 3

H 34e NO 2

Các hợp chất (34a-e) được tác giả tổng hợp và kiểm tra hoạt tính sinh học

bằng cách kiểm tra khả năng kháng khuẩn với các loại vi khuẩn S. Aureus, S.

Paratyophi, E. Coli, V. Cholera và S. Sonnei ở các nồng độ 100 μg/ml, 250

μg/ml, 500 μg/ml và 750 μg/ml, sử dụng Streptomycin làm tiêu chuẩn để đánh

giá khả năng kháng khuẩn. Nhìn chung các hợp chất (34a-e) tổng hợp được đều

có hoạt tính kháng khuẩn, so sánh với khả năng kháng khuẩn của Streptomycin ở

cùng nồng độ kiểm tra thì chúng đều có khả năng chống lại các loại vi khuẩn thử

nghiệm ở tất cả các nồng độ kiểm tra. Các hợp chất (34a), (34b) có hoạt tính

kháng khuẩn tương tự như Streptomycin. Còn (34d) và (34e) thì hầu như không

có khả năng kháng khuẩn như Streptomycin. Khả năng kháng nấm: sử dụng

Carbendazim với nồng độ 100 μg/ml làm chất tiêu chuẩn cho khả năng chống

nấm của các hợp chất (34a-e), kết quả cho thấy ở nồng độ 100 μg/ml thì tất cả

các hợp chất (34a-e) tổng hợp được đều có khả năng chống 2 loại nấm mà tác giả

sử dụng để nghiên cứu là Aspergillus niger và Candida albicans.

N H

(35)

Theo tài liệu [27] thì các hợp chất (35a-j) có công thức cấu tạo như sau:

Hợp Hợp R 1 R 2 R 1 R 2 chất chất

H 4-Cl 4-F 35a 35f 4-NO 2

4-Cl H 3,4-diCl 4-F 35b 35g

3,4-diCl H 4-F 35c 35h 4-CH 3

H 35d 35i 4-CH 3 4-NO 2 2-OCH 3

4-F 4-Cl 35e 35j 4-NO 2 2-OCH 3

Các hợp chất (35a-j) này cũng đã được tác giả kiểm tra khả năng chống

khuẩn và chống nấm, với các chủng vi khuẩn E. Coli, S. Aureus và các chủng

nấm Monascus Purpurea, Penicillium Citrinum. Kết quả kiểm tra cho thấy ở

nồng độ 50μg/ml các hợp chất (35b), (35c), (35i) và (35j) có khả năng ức chế

trên 50% vùng phát triển của các vi khuẩn thử nghiệm. Các hợp chất này có khả

năng ức chế tốt hơn khi sử dụng với nồng độ cao hơn (100μg/ml, 200 μg/ml) so

với thuốc tiêu chuẩn là Amikacin. Tương tự như trên ở nồng độ 50μg/ml thì hợp

chất (35a), (35b), (35c), (35g), (35h), (35i) và (35j) có khả năng ức chế trên 50%

vùng phát triển của các chủng nấm thử nghiệm. Nồng độ này được cho là tốt nhất

thậm chí còn tốt hơn khi được thử nghiệm ở nồng độ cao hơn (100 μg/ml, 200

μg/ml).

Một số hợp chất chứa dị vòng thiazole có khả năng chống các cơn co

giật

Theo tài liệu [19] thì các hợp chất 6-[(3-ethyl-4-methoxythiazol-2(3H)-

ylidene)amino]-2H-chromen-2-one (36) và ethyl 3-ethyl-4-methoxy-2-[(2-oxo-

2H-chromen-6-yl)imino]2,3-dihydrothiazole-5-carboxylate (37) có khả năng

C2H5

H3CO

(37)

(36)

chống co giật.

Theo tài liệu [29] đi từ 4-chloroacetophenone (38) và các chất cần thiết

khác, tác giả đã tổng hợp ra các hợp chất (42a-f).

thiourea/ I2

COCH3

NH2

(38)

(39)

phenylchloroformate

N H

(40)

NH2NH2.H2O CH2Cl2

NH2

N H

(41)

Aromatic aldehyde/ ketone

N H

(42)

Sơ đồ tổng hợp (42) từ (38) được trình bày như sau:

Hợp chất Hợp chất R 1 R 2 R 1 R 2

H H 4-OH 42a 42g CH 3

H 4-Cl 3-Cl 42b 42h CH 3

H H 42c 42i 4-NO 2 4-NO 2

H H 4-OH 42d 42j 4-CH 3

H 42e 42k 4-N(CH 3) 2 C 6H 5 4-NO 2

4-OH 42f 42l CH 3 4-CH 3 C 6H 5

Ngoài khả năng kháng khuẩn (P. Aeruginosa, S. Aureus, S. Albus, B.

Subtilis) thì các hợp chất (42a-l) còn có khả năng chống co giật. Theo kết quả

nghiên cứu của tác giả trong tài liệu [29], cho thấy các hợp chất (42f), (42g),

(42i) và (42k) đều có khả năng chống co giật, các hợp chất (42c), (42d), (42e) và

(42h) thì không có khả năng này. Ngoài ra các chất (42a), (42c), (42d) và (42h)

là những chất gây ngộ độc thần kinh.

Một số hợp chất chứa dị vòng thiazole có khả năng chống ung thư

Cũng theo tài liệu [19] hợp chất 4-amino-3-methyl-5-(2-methyl-1H-

benzo[d]imidazol-1-yl)thiazole-2(3H)-thione (43) là chất có khả năng chống ung

thư đáng kể đến nhất, hợp chất (44) có khả năng chống lại tế bào u ác tính K 562

có IC 50 (nồng độ tối đa gây ức chế 50% tế bào thí nghiệm) vào khoảng 0.09-0.49

CH3

NH2

CH3

(44)

(43)

μM.

Theo tài liệu [10] một số hợp chất chứa dị vòng thiazole được tác giả tổng

hợp theo phương pháp Hantzsch. Đi từ dẫn xuất của thioamide (với những nhóm

thế R khác nhau) (45), tác giả thực hiện phản ứng ngưng tụ và đóng vòng với 4-

(2-bromoacetylphenyl)acetamide (46) và [3-(2-bromoacetyl)phenyl]acetamide

(34) tạo thành các hợp chất chứa dị vòng thiazole (47) và (50). Từ hợp chất (47)

và (50) tiếp tục cho phản ứng các dẫn xuất của α-bromoacetophenone để tạo

thành những hợp chất (48) và (51) mà trong phân tử có chứa vòng thiazole. Các

hợp chất (48), (51) được tổng hợp theo sơ đồ chuyển hóa dưới đây:

NHAc

NH2

(45)

(46)

NH4SCN

NHAc

H N

NH2

(47)

NH2

(49)

NH4SCN

NH2

H N

N H

(50)

(48a-l)

N H

(51a-l)

Hợp Hợp R R R 1 R 1 chất chất

H H 51a 48a CH 3 CH 3

51b 48b CH 3 CH 3 CH 3 CH 3

48c 51c CH 3 OCH 3 CH 3 OCH 3

Cl Cl 48d 51d CH 3 CH 3

48e 51e CH 3 NO 2 CH 3 NO 2

48f 51f NHCOCH 3 NHCOCH 3 CH 3 CH 3

H H 48g 51g C 6H 5 C 6H 5

48h 51h C 6H 5 CH 3 C 6H 5 CH 3

48i 51i C 6H 5 OCH 3 C 6H 5 OCH 3

Cl Cl 48j 51j C 6H 5 C 6H 5

48k 51k C 6H 5 NO 2 C 6H 5 NO 2

48l 51l C 6H 5 C 6H 5 NHCOCH 3 NHCOCH 3

Trong đó hợp chất (48) và (51) được tác giả nghiên cứu khả năng chống

lại sự phát triển của các tế bào ung thư. Kết quả kiểm tra cho thấy chúng có khả

năng chống lại các tế bào ung thư BC (Basal-cell carcinoma) tế bào ưng thư biểu

mô, NSCLC (Non-small cell lung cancer) tế bào ung thư phổi, CNSC (cancer

Neural stem cells) tế bào ung thư thần kinh gốc. Đặt biệt đáng chú ý là hợp chất

(48c), (48l), (51c), (51d), (51f), (51j) và (51l) chúng có khả năng ức chế tốt đối

với các tế bào BC, NSCLC. Các hợp chất (51d), (51f), (51j) còn có khả năng ức

chế đối với tế bào CNSC.

Từ kết quả nghiên cứu của những tài liệu tổng hợp ở trên cho thấy các dẫn

xuất của dị vòng thiazole ngày càng được tổng hợp nhiều, chúng có nhiều tác

dụng có ý nghĩa. Với mong muốn tổng hợp được những hợp chất mới chứa dị

vòng thiazole đồng thời chứa những nhóm thế khác nhau nhằm góp phần vào

việc nghiên cứu dị vòng thiazole, chúng tôi đã quyết định tổng hợp và nghiên

cứu cấu trúc của một số hợp chất chứa dị vòng thiazole từ 5-bromo-2-

hydroxybenzaldehyde.

CHƯƠNG II: THỰC NGHIỆM

CHƯƠNG 2:

THỰC NGHIỆM

I. SƠ ĐỒ TỔNG HỢP

Các hợp chất chứa dị vòng thiazole được tổng hợp dựa theo sơ đồ tổng hợp

Br2

NH2NHCSNH2

CH3COOH

CH3CH2OH

CHO

NH2

N H

C H

(2)

CH2Br

Dioxan

AcONa

Dioxan AcONa

N H

C H

N H

C H

(3a-d)

a. X = H

(3e-f)

e. X = H

c X = p-NO2

f. X = Br

b. X = p-Br

d. X = m-NO2

II. THỰC NGHIỆM

1. Tổng hợp 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde (1)

Hóa chất

 3ml benzaldehyde (d=1.17g/ml)

 4.6g brom (d = 3.10g/ml)

 30 ml acid acetic băng (d=1.049g/ml)

CH3COOH

HBr

Br2

CHO

Phương trình phản ứng

Cách tiến hành

Cho 3 ml benzaldehyde vào bình cầu 100 ml có chứa sẵn 15 ml acid

acetic băng. Hòa tan 4.6 g brom bằng 15 ml acid acetic băng trong bình tam giác

có nút đậy. Sau đó nhỏ từ từ dung dịch này vào bình phản ứng. Lưu ý giữ bình phản ứng khoảng 20oC, vừa nhỏ vừa lắc cho hỗn hợp phản ứng với nhau. Khi

màu nâu đỏ của bình phản ứng nhạt dần thì cho tiếp lượng brom/acid acetic băng

tiếp theo. Thực hiện phản ứng đến khi hết lượng brom. Để yên qua đêm ở nhiệt

độ phòng. Sau đó đổ hỗn hợp phản ứng vào cốc nước đá, lọc và kết tinh sản phẩm bằng rượu : nước [8]. Thu được tinh thể màu trắng nóng chảy ở 105-107oC.

Hiệu suất 80%.

2. Tổng hợp 5-bromo-2-hydroxybenzandehyde thiosemicarbazone (2)

Hóa chất

 2.01g 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde

 0.91g thiosemicarbazide

 20 ml etanol khan

Etanol

NH2NHCNH2

H2O

NH2

CHO

N H

Phương trình phản ứng

Cách tiến hành

Cho 2.01 g 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde vào bình cầu có chứa sẵn 20

ml etanol, lắc cho tan hoàn toàn. Hòa tan 0.9 g thiosemicacbazide bằng 10 ml

etanol, sau đó cho từ từ vào bình phản ứng. Đun hồi lưu bình phản ứng khoảng

1h. Để yên qua đêm, sau đó lọc và kết tinh sản phẩm bằng dioxan: nước (1:1), thu được chất rắn màu trắng xanh, nóng chảy ở 230-232oC [28]. Hiệu suất 65%.

3. Tổng hợp 4-bromo-2-{[2-(4-phenyl-1,3-thiazol-2-yl)hydrazinylidene]

methyl} (3a)

Hóa chất

 5-bromo-2- hydroxybenzaldehyde thiosemicarbazone

 2-bromo-1-phenylethanone

 Natri acetate khan

 Dioxan, dimethylformamide (DMF), nước

Phương trình phản ứng

AcONa

CH2Br

N H

C H

NH2

Dioxan

N H

C H

(3a)

HBr

H2O

Cách tiến hành

Hòa tan 0.548 g 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde thiosemicarbazone (2)

(0.002 mol) và 0.164 g natri acetat khan (0.002 mol) bằng 20 ml dioxan. Thêm từ

từ dung dịch 2-bromo-1-phenylethanone (0.002 mol) được hòa tan trong 10 ml

dioxan. Đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng sau 1h, để yên qua đêm. Hỗn hợp phản

ứng được đổ vào cốc nước đá, lọc và kết tinh sản phẩm bằng DMF: nước (5:1), thu được chất rắn màu trắng ngà, nóng chảy ở 243-245oC. Hiệu suất 73%.

hợp 4-bromo-2-[{2-[4-(4-bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl] 4. Tổng

hydrazinylidene}methyl]phenol (3b)

Hóa chất

 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde thiosemicarbazone

 2-bromo-1-(4-bromophenyl)ethanone

 Natri acetat khan

 Dioxan, dimethylformamide (DMF), nước

AcONa

CH2Br

N H

C H

NH2

Dioxan

N H

C H

Phương trình phản ứng

(3b)

HBr

H2O

Cách tiến hành

Hòa tan 0.548 g 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde thiosemicarbazone (2)

(0.002 mol) và 0.164 g natri acetat bằng 20 ml dioxan. Thêm từ từ dung dịch

2-bromo-1-(4-bromophenyl)ethanone (0.002 mol) được hòa tan trong dioxan (10

ml). Đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng sau 1h, để yên qua đêm. Lọc và kết tinh sản

phẩm bằng DMF: nước (1:1), thu được sản phẩm dạng bột màu hồng, nóng chảy ở 279-281oC. Hiệu suất 64%.

5. Tổng hợp 4-bromo-2-[{2-[4-(4-nitrophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]hydrazin

ylidene}methyl]phenol (3c)

Hóa chất

 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde thiosemicarbazone

 2-bromo-1-(4-nitrophenyl)ethanone

 Natri acetat khan

 Dioxan, dimethylformamide (DMF), nước

NO2

AcONa

CH2Br

O2N

N H

C H

NH2

Dioxan

N H

C H

Phương trình phản ứng

(3c)

HBr

H2O

Cách tiến hành

Hòa tan 0.548 g 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde thiosemicarbazone (2)

(0.002 mol) và 0.164 g natri acetat bằng 20 ml dioxan. Thêm từ từ dung dịch 2-

bromo-1-(4-nitrophenyl)ethanon (0.002 mol) được hòa tan trong dioxan (10 ml).

Đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng sau 1h, để yên qua đêm. Lọc và kết tinh sản phẩm bằng DMF: nước (1:1), thu được chất rắn màu cam, nóng chảy ở 283-285oC.

Hiệu suất 72%.

hợp 4-bromo-2-[{2-[4-(3-nitrophenyl)-1,3-thiazol-2-yl] 6. Tổng

hydrazinylidene}methyl]phenol (3d)

Hóa chất

 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde thiosermicarbazone

 2-bromo-1-(3-nitrophenyl)ethanone

 Natri acetat khan

 Dioxan, dimethylformamide (DMF), nước

O2N

CH2Br

AcONa

N H

C H

NH2

Dioxan

N H

C H

HBr

Phương trình phản ứng

(3d)

H2 O

Cách tiến hành

Hòa tan 0.548 g 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde thiosemicarbazone (2)

(0.002 mol) và 0.164 g natri acetat bằng 20 ml dioxan. Thêm từ từ dung dịch 2-

bromo-1-(3-nitrophenyl)ethanone (0.002 mol) được hòa tan trong dioxan. Đun

hồi lưu hỗn hợp phản ứng sau 1h, để yên qua đêm. Lọc và kết tinh sản phẩm

bằng DMF: nước (2:1), thu được chất rắn màu trắng ngà, nóng chảy ở 260- 262oC. Hiệu suất 68%.

7. Tổng hợp 3-{2-[-2-(5-bromo-2-hydroxybenzylidene)hydrazinyl]-1,3-

thiazol-4-yl}-2H-chromen-2-one (3e)

Hóa chất

 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde thiosermicarbazone

 3-(bromoacetyl)-2H-chromen-2-one

 Natri acetat khan

 Dioxan 20 ml, dimethylformamide (DMF), nước

AcONa

CH2Br

NH2

N H

Dioxan

C H

N H

C H

HBr

H2O

Phương trình phản ứng

(3e)

Cách tiến hành

Hòa tan 0.548 g 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde thiosemicarbazone (2)

(0.002 mol) và 0.164 g natri acetat bằng 20 ml dioxan. Thêm từ từ dung dịch 3-

(bromoacetyl)-2H-chromen-2-one (0.002 mol) được hòa tan bằng 10 ml dioxan.

Đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng sau 1h, để yên qua đêm. Lọc và kết tinh sản phẩm

bằng DMF: nước (7:1), thu được tinh thể hình kim màu xanh, nóng chảy ở 308- 3100C. Hiệu suất 74%.

8. Tổng hợp 6-bromo-3-{2-[2-(5-bromo-2-hydroxybenzylidene)hydra

zinyl]-1,3-thiazol-4-yl}-2H-chromen-2-one (3f)

Hóa chất

 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde thiosermicarbazone

 6-bromo-3-(bromoacetyl)-2H-chromen-2-one

 Natri acetat khan

 Dioxan 20 ml, dimethylformamide (DMF), nước

AcONa

CH2Br

NH2

N H

C H

Dioxan Br

N H

C H

Phương trình phản ứng

(3f)

HBr

H2O

Cách tiến hành

Hòa tan 0.548 g 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde thiosermicarbazone (2)

(0.002 mol) và 0.164 g natri acetat bằng 20 ml dioxan. Thêm từ từ dung dịch 6-

bromo-3-(bromoacetyl)-2H-chromen-2-one (0.002 mol) được hòa tan bằng 10 ml

dioxan. Đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng sau 1h, để yên qua đêm. Lọc và kết tinh

sản phẩm bằng DMF: nước (4:1), thu được chất rắn màu cam, nóng chảy ở 297- 2990C. Hiệu suất 70%.

Một số tính chất vật lý của các chất được tóm tắt qua bảng 1.

Bảng 1: Một số tính chất vật lý của các chất tổng hợp được.

Công thức cấu tạo Hợp chất Dung môi kết tinh Hiệu suất (%) Hình dạng, màu sắc Nhiệt độ nóng chảy (0C)

CHO

Rượu: nước 105-107 78 1

NH2

N H

C H

230-232 65 2 Tinh thể hình kim màu trắng Dạng bột màu trắng xanh Dioxan: nước

N H

C H

243-243 73 3a DMF: nước Dạng bột màu trắng ngà

DMF: nước 279-281 64 3b

N H

C H

NO2

Tinh thể hình kim màu hồng

N H

C H

NO2

DMF: nước 283-285 72 3c Tinh thể hình vảy màu cam

N H

C H

DMF: nước 260-262 68 3d Dạng bột màu trắng ngà

N H

C H

DMF: nước 308-310 74 3e Tinh thể hình kim màu xanh

N H

C H

DMF: nước 297-299 70 3f Dạng bột màu cam

III. XÁC ĐỊNH NHIỆT ĐỘ NÓNG CHẢY VÀ PHỔ CỦA CÁC CHẤT

1. Nhiệt độ nóng chảy

Việc xác định nhiệt độ nóng chảy được thực hiện trên máy đo nhiệt độ

nóng chảy dùng mao quản Galengram tại phòng thí nghiệm Hoá Đại Cương –

Khoa Hoá – Trường Đại học Sư Phạm Thành phố Hồ Chí Minh.

2. Phổ hồng ngoại (IR)

Phổ hồng ngoại của các chất được đo bằng máy FTIR 8400S của hãng

Shimadzu, bằng phương pháp ép viên với KBr tại phóng máy khoa Hoá – trường

Đại học Sư Phạm Thành phố Hồ Chí Minh.

3. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR)

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR của các chất được đo bằng máy

Bruker AC-500MHz sử dụng chất chuẩn nội là TMS trong dung môi DMSO

được thực hiện tại phòng phổ cộng hưởng từ hạt nhân – Viện Hóa học – Viện

Khoa học và Công nghệ Việt Nam, Hà Nội.

CHƯƠNG III: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN

I. TỔNG HỢP 5-BROMO-2HYDROXYBENZALDEHYDE (1)

1. Cơ chế phản ứng

Phản ứng tổng hợp 5-bromo-2-hydroxybezaldehyde là phản ứng thế

electrophile vào vòng thơm (S EAr), trong đó brom đóng vai trò là tác nhân

electrophile tấn công vào vòng thơm được hoạt hóa bởi nhóm -OH.

Phản ứng xảy ra 2 giai đoạn:

 Giai đoạn chậm: Hình thành phức σ, đây là giai đoạn quyết định tốc độ

OHC

δ+

δ−

- Br-

phản ứng. Brom được phân cực hóa nhờ vào acid acetic.

OHC

 Giai đoạn nhanh: Br – tấn công lấy H+ từ phức σ tạo thành sản phẩm.

Sản phẩm thu được có dạng tinh thể hình kim, màu trắng nóng chảy ở

nhiệt độ 106oC như tài liệu [8] mô tả.

2. Phân tích phổ

Phổ hồng ngoại (IR)

Trên phổ IR của 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde (1) (xem hình 1, phụ lục 1) ta thấy xuất hiện vân hấp thụ mạnh ở 1672 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm >C=O, kèm theo 1 vân hấp thụ trung bình ở 2876 cm-1 đặc

trưng cho dao động hóa trị của liên kết C-H trong nhóm CHO.

Trên phổ IR của (1) ta còn thấy đám vân hấp thụ xuất hiện với cường độ yếu trong khoảng 3000-3100 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết 2-H. Trong khi đó dao động hóa trị của C=C thơm được thấy với 2 vân hấp thụ C sp có cường độ trung bình ở 1610 cm-1 và 1468 cm-1. Ngoài ra còn thấy xuất hiện

vân hấp thụ mạnh ở 626 cm-1 ứng với dao động hóa trị của liên kết C-Br. Đám vân hấp thụ tù và rộng với cường độ yếu ở 3100-3400 cm-1 ứng với dao động của

OOHH

BBrr

CCHHOO

nhóm -OH.

Hình 1. Phổ IR của 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde (1)

Thông qua phổ việc đo và phân tích phổ IR thì ta chưa có thể khẳng định

5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde đã được tổng hợp, ta phải xác định tiếp phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR của nó.

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR)

Nhìn vào phổ cộng hưởng từ hạt nhân của 5-bromo-2-hydroxy

benzaldehyde (1) (xem phụ lục 2) ta thấy có 2 tín hiệu xuất hiện trong vùng

trường yếu có dạng singlet được quy kết proton trong nhóm -CHO và -OH. Do

liên kết hidro nội phân tử nên proton trong nhóm -OH sẽ cộng hưởng ở trường

yếu hơn proton trong nhóm -CHO. Vậy tín hiệu có độ chuyển dịch δ=10.968

ppm được quy kết cho proton của nhóm -OH. Tín hiệu xuất hiện ở trường mạnh

hơn với δ=10.205 ppm được quy kết cho proton của nhóm -CHO.

Hình 2. Phổ 1H-NMR đầy đủ của 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde (1)

Trong vùng thơm xuất hiện 2 tín hiệu dưới dạng doublet (xem phổ giãn

rộng của 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde phụ lục 3) hai tín hiệu này được quy kết cho proton H3 và H6. Proton H3 có sự tương tác spin-spin với proton H4 ngay bên cạnh, do đó hằng số tách J (Hz) sẽ lớn, proton H6 cũng có sự tương tác spin- spin với proton H4 (nằm ở vị trí meta so với nó) nên J (Hz) sẽ nhỏ. Mặc khác, do

sự đẩy electron của nhóm -OH kèm theo sự rút electron của nhóm -CHO nên proton H6 sẽ dịch chuyển về phía trường yếu hơn so với proton H3. Từ sự phân tích trên thì tín hiệu có δ=6.978 ppm, J=8.0 Hz được quy kết cho proton H3. Tín

hiệu xuất hiện ở trường yếu hơn δ=7.711 ppm, J=2.5 Hz được quy kết cho proton H6. Tín hiệu còn lại xuất hiện dưới dạng doublet-doublet cộng hưởng ở δ=7.644 ppm, J 1=2.5 Hz, J 2=8.0 Hz được quy kết cho proton H4 vì proton này có sự tương tác spin-spin với proton H3 và H6 ở bên cạnh. Các tín hiệu này hoàn toàn

phù hợp với đặc điểm của vòng benzen có các nhóm thế ở các vị trí 1, 2 và 5.

CHO

Hình 3. Phổ 1H-NMR giãn rộng 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde (1)

Như vậy, thông qua phổ cộng hưởng từ hạt nhân thì ta có thể khẳng định

5-bromo-2-hydroxybezaldehyde đã được tổng hợp thành công.

HỢP 5-BROMO-2-HYDROXYBENZALDEHYDE II. TỔNG

THIOSEMICARBAZONE (2)

1. Cơ chế phản ứng

Dựa theo quy trình tổng hợp của các tác giả trong tài liệu [5, 7, 14, 22, 28]

chúng tôi đã tổng hợp được (2) bằng cách thực hiện phản ứng ngưng tụ giữa 5-

bromo-2-hydroxybenzaldehyde và thiosemicarbazide trong ethanol.

Etanol

H2O

1 3 NH2NHCNH2

CHO

NH2

N H

Phương trình phản ứng như sau:

Phản ứng xảy ra theo cơ chế cộng Nucleophile vào nhóm carbonyl.

Phản ứng xảy ra 2 giai đoạn:

 Giai đoạn 1: cặp e tự do trên N1 tấn công vào carbon carbonyl mang điện tích dương. Vì cặp electron tự do trên N2 và N3 đã tham gia liên hợp với

Etanol

NH2NHCNH2

H2 N

NH2

N H

nhanh

H N

NH2

N H

nhóm >C=S bên cạnh nên khả năng tấn công vào nhóm carbon carbonyl là rất kém so với N1.

-H2O

H N

NH2

N H

 Giai đoạn 2: Tách nước. Nhóm hydroxyl sẽ tách ra cùng với H trong nhóm - N1H.

2. Phân tích phổ

Phổ hồng ngoại (IR)

Trên phổ IR (2), xuất hiện vân hấp thụ với cường độ mạnh ở 3161 cm-1

đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm -NH. Hai vân hấp thụ cũng với cường độ mạnh ở 3254 cm-1 và 3454 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm -NH 2, mặc khác vân hấp thụ ở 1672 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của liên

kết >C=O không còn xuất hiện nữa, chứng tỏ đã có phản ứng xảy ra giữa

5-bromo-2-hydroxylbenzaldehyde (1) với thiosemicarbazide.

Đồng thời còn thấy các tín hiệu đặc trưng khác xuất hiện trên phổ như: hai vân hấp thụ với cường độ mạnh ở 2997 cm-1 và 3041 cm-1 đặc trưng cho dao động

2-H. Trong khi đó dao động hóa trị của liên kết đôi C=C thơm hóa trị của liên kết C sp cho 2 vân hấp thụ với cường độ mạnh ở 1600 cm-1 và 1475 cm-1. Còn liên kết đôi C=N cho vân hấp thụ với cường độ mạnh ở 1610 cm-1. Vân hấp thụ với cường độ mạnh ở 1545 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết >C=S. Ở 635 cm-1

OOHH

BBrr

NNHH 22

NN HH

vân hấp thụ với cường độ mạnh được quy kết cho liên kết C-Br.

Hình 4. Phổ IR 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde thiosemicarbazone (2)

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR)

Phổ 1H-NMR của (2) được đo trong dung môi DMSO cho các tín hiệu

sau [7]:

Tín hiệu xuất hiện trong vùng trường yếu δ=11.62-11.73 ppm với cường

độ bằng 1 được quy kết cho proton trong nhóm -OH. Tín hiệu có δ=10.23-10.29

ppm cũng có cường độ bằng 1 được quy kết cho proton trong nhóm -NH. Trong

vùng có độ chuyển dịch từ 7.23-8.44 ppm được quy kết cho 4 proton bao gồm 3

proton trên vòng thơm và 1 proton trong nhóm -CH=N. Cuối cùng là nhóm -NH 2

xuất hiện dưới dạng singlet ở trường mạnh với cường độ bằng 2 ở δ=3.34 ppm.

III. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT CHỨA DỊ VÒNG THIAZOLE (3)

Sử dụng phương pháp cơ bản đã được nhiều tác giả thực hiện [5, 7, 9, 12,

13, 21] là cho thiosemicarbazone tác dụng với các α-bromoacetophenone để tạo dị

vòng thiazole, chúng tôi cho 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde thiosemicarbazone

(2) tác dụng với các dẫn xuất α-bromoacetophenone hoặc 3-(2-bromoacetyl)

coumarin để thu được các hợp chất chứa dị vòng thiazole (3a-f).

1. Cơ chế phản ứng

Phản ứng xảy ra theo cơ chế đóng vòng Hantzsch. Theo tài liệu [1] cơ chế

-Br

NH2

N H

-H+

N H

OH2

N H

-H2O

OH2

N H

phản ứng Hantzsch được biểu diễn như sơ đồ sau:

2. Phân tích phổ

Phổ hồng ngoại (IR)

Vì các hợp chất chứa dị vòng thiazole (3) mà chúng tôi tổng hợp được chỉ

khác nhau về nhóm thế số 4 trên vòng thiazole. Nên hầu như các tín hiệu xuất

hiện trên phổ hồng ngoại và phổ cộng hưởng từ hạt nhân (trừ các proton của

nhóm thế số 4 trên vòng thiazole) của chúng không có sự khác nhau nhiều.

So sánh với phổ hồng ngoại của (2) và phổ hồng ngoại của (3a-f) ta thấy

đã có sự khác biệt. Nhìn vào phổ hồng ngoại của (3a-f) (xem các phụ lục 5, 8,

11, 14, 17, 20) ta thấy đều có các vân hấp thụ sau:

 Vân hấp thụ với cường độ mạnh ở trên 3400 cm-1 không còn nữa, chứng

tỏ nhóm NH 2 đã tham gia phản ứng đóng vòng. Nhưng ta vẫn còn thấy xuất hiện một vân hấp thụ với cường độ yếu trong vùng từ 3100-3300 cm-1 đặc trưng cho

dao động hóa trị của nhóm -NH.

2-H.

 Ở vùng từ 3000-3100 cm-1xuất hiện các vân hấp thụ với cường độ yếu đặc

trưng cho dao động hóa trị của liên kết C sp

 Hai vân hấp thụ với cường độ mạnh ở vùng 1580-1620 cm-1 tương ứng

với dao động hóa trị của liên kết đôi C=C thơm và C=N.

 Vân hấp thụ mạnh ở 1470 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết

đội C=N trong vòng thiazole.

 Vân xuất hiện với dạng tù và rộng có cường độ yếu ở 3200 cm-1 tương

ứng với dao động của nhóm -OH.

 Một tín hiệu ở 610-630 cm-1 tương ứng cho dao động của liên kết C-Br.

Bên cạnh những vân hấp thụ có đặc điểm chung như trên thì ta còn thấy

những vân hấp thụ riêng, đặc trưng cho từng chất. Cụ thể:

Đối với hợp chất (3e), (3f) thì ta thấy xuất hiện thêm các vân hấp thụ ở

1710 cm-1 và 1707 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết >C=O.

Hợp chất (3c) và (3d) còn có vân hấp thụ của nhóm -NO 2 lần lượt ở 1506

cm-1 và 1510 cm-1.

Một số vân hấp thụ tiêu biểu trên phổ IR của các hợp chất chứa dị vòng

thiazole (3a-f) được trình bày ở bảng 2.

Bảng 2: Một số vân hấp thụ tiêu biểu trên phổ IR của các hợp chất

N H

C H

N H

C H

chứa dị vòng thiazole (3a-f).

3a-d

3e-f

Tần số (cm-1)

Hợp C=C OH C=N X C=O C-Br C sp2-H chất C=N NH (thiazole)

3111- 1604 1477 3061 - 623 3a -H 3169 1593

3111- 1618 1478 3060 - 625 3b 4-Br 3180 1585

3113- 1597 1481 3050 - 630 3c 4-NO 2 3308 1576

3173- 3113 1618 1478 - 635 3d 3-NO 2 3268 3055 1587

3227 1478 3126 1583 1710 630 3e -H

1478 3250 3110 1579 1707 630 3f -Br

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR)

Để tiện cho việc quy kết phổ 1H-NMR thì chúng tôi đánh số các proton và

chia công thức cấu tạo thành 2 phần như sau:

B

11 12 13

C H 7

N H 8

3a. X = H

3b. X = p-Br

A

(3a-d)

3c. X = p-NO2

3d. X = m-NO2

B

N H 8

C H 7

3e. X = H

A

(3e-f)

3f. X = Br

Như đã nói ở trên, các hợp chất (3a-f) chỉ khác nhau về nhóm thế số 4 trên vòng thiazole vì vậy các tín hiệu trên phổ 1H-NMR của proton H1-H10 sẽ giống

nhau về dạng xuất hiện, cường độ, hằng số tách (nếu có), chúng tôi gọi hợp phần

này là A, các proton còn lại (gọi là hợp phần B). Tùy từng chất và tùy vào vị trí của proton mà chúng sẽ cho các tín hiệu khác nhau trên phổ 1H-NMR. Sau đây chúng tôi phân tích phổ 1H-NMR của hợp chất (3c) để quy kết các tín hiệu giống nhau trên hợp phần A của phổ 1H-NMR cho các hợp chất còn lại.

Các proton trên hợp phần A Nhìn vào phổ 1H-NMR của (3c) (xem phụ lục 12), ta thấy ở vùng trường

yếu xuất hiện hai tín hiệu dưới dạng singlet đều có cường độ bằng 1. Tín hiệu có

NO2

N H 8

độ chuyển dịch δ=12.344 ppm được quy kết cho proton trong nhóm -NH và tín hiệu có δ=10.386 ppm được quy kết cho proton trong nhóm -OH [21].

Hình 5. Phổ 1H-NMR đầy đủ của 4-bromo-2-[{2-[4-(4-nitrophenyl)-1,3-

thiazol-2-yl]hydrazinylidene}methyl]phenol (3c)

Nhìn vào phổ 1H-NMR giãn rộng (xem phụ lục 13) và dựa vào công thức cấu tạo của hợp chất (3c) ta có thể quy kết proton H7 và H10 sẽ cho tín hiệu dưới

dạng singlet. Như vậy hai tín hiệu xuất hiện dưới dạng singlet, đều có cường độ bằng 1 được quy kết cho proton H7 và H10. Tín hiệu có độ chuyển dịch δ=8.272 ppm được quy kết cho proton H10 và tín hiệu còn lại ở δ=7.732 ppm được quy kết cho proton H7 [7, 18, 21].

Tín hiệu xuất hiện dưới dạng doublet-doublet ở δ=7.361 ppm, J 1=2.5 Hz, J 2=8.5 Hz với cường độ bằng 1 được quy kết cho proton H3 vì proton này có sự tương tác spin-spin với proton H2 và H5. Do đó proton H2 và H5 cũng sẽ xuất hiện dưới dạng doublet. Proton H2 tương tác spin-spin với H3 thông qua 3 liên kết,

proton H5 tương tác spin-spin với H3 thông qua 4 liên kết, nên proton H2 sẽ cho tín hiệu với hằng số tách J (Hz) lớn khoảng 8.5 Hz còn proton H5 sẽ cho tín hiệu

NO2

N H 8

với hằng số tách J (Hz) nhỏ hơn khoảng 2.5 Hz. Như vậy hai tín hiệu xuất hiện dưới dạng doublet ở δ=6.838 ppm, J=8.5 Hz được quy kết cho proton H2 và ở δ=7.756 ppm, J=8.5 Hz được quy kết cho proton H5.

Hình 6. Phổ 1H-NMR giãn rộng của 4-bromo-2-[{2-[4-(4-nitrophenyl)-1,3-

thiazol-2-yl]hydrazinylidene}methyl]phenol (3c)

N H 8

C H 7

Các tín hiệu của những proton này được tóm tắt qua bảng 3 (δ, ppm và J, Hz):

C H 7 3a-d

3e-f

Bảng 3: Một số tín hiệu trên phổ 1H-NMR của các hợp chất (3a-f)

3e 3b 3c 3d 3a 3f Hợp chất

H H 4-Br Br 4-NO 2 3-NO 2 X

10.379 s 10.373 s 10.351 s 10.386 s 10.371 s 10.417 s OH

6.863 d 6.876 d 6.871 d 6.873 d 6.875d 6.875 d H2 J=8.5 J=9.0 J=8.5 J=9.0 J=8.5 J=9,0

7.349 dd 7.353 dd 7.354 dd 7.361 dd 7.361 dd 7.360 dd

J 1=2.5 J 1=2.5 J 1=2.5 J 1=2.5 J 1=2.5 J 1=2.5 H3

J 2=9.0 J 2=8.5 J 2=8.5 J 2=8.5 J 2=8.5 J 2=8.5

7.741 d 7.756 d 7.748 d 7.756 d 7.759 d 7.759 d H5 J=2.5 J=2.5 J=2.5 J=2.5 J=2.0 J=2.5

8.286 s 8.262 s 8.255 s 8.272 s 8.261s 8.277 s H7

12.268 s 12.241 s 12.232 s 12.344 s 12.350 s 12.289 s H8

7.782 s 7.317 s 7.415 s 7.732 s 7.673 s 7.798 s H10

Các proton trên hợp phần B

 4-Bromo-2-{[2-(4-phenyl-1,3-thiazol-2-yl)hydrazinylidene]methyl}phenol

(3a)

Nhìn vào phổ giãn rộng của (3a) (xem phụ lục 7) và nhìn vào công thức cấu tạo thì các cặp proton H13, H17 và H14, H16 là những cặp proton tương đương nhau nên chúng sẽ cho những tín hiệu giống nhau trên phổ 1H-NMR. Tín hiệu

xuất hiện dưới dạng doublet có cường độ bằng 2 với độ chuyển dịch δ=7.855 ppm, J=7,5 Hz được quy kết cho proton H13 và H17. Tín hiệu xuất hiện

dưới dạng doublet-doublet δ=7.406 ppm, J 1=J 2=7.5Hz được quy kết cho proton H14 và H16. Tín hiệu xuất hiện dưới dạng triplet với δ=7.301 ppm, J=7.5 Hz được quy kết cho proton H15 do proton này có tương tác spin-spin với proton tương đương H14 và H16.

 4-Bromo-2-[{2-[4-(4-bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]hydrazinylidene}

methyl]phenol (3b)

Nhìn vào phổ giãn rộng và công thức cấu tạo của (3b) (xem phụ lục 10) thì hai proton H13 và H17 là tương đương nhau, chúng sẽ cho cùng một tín hiệu trên phổ 1H-NMR. Tương tự proton H14 và H16 cũng tương đương nhau. Do có sự tương tác spin-spin giữa H13 và H14, giữa H16 và H17 nên 2 cặp proton này sẽ xuất

hiện trên phổ dưới dạng doublet với cường độ bằng 2 và có hằng số tách J (Hz)

N H 8

tương đối lớn. Trên phổ còn thấy xuất hiện 2 tín hiệu doublet với cường độ bằng 2. Do sự rút electron của dị vòng thiazole nên proton H13, 17 sẽ dịch chuyển về phía trường yếu hơn proton H14, 16 . Vậy tín hiệu có δ=7.806 ppm, J=8.5 Hz được quy kết cho proton H13, 17 và tín hiệu xuất hiện ở δ=7.598 ppm, J=8.0 Hz được quy kết cho proton H14, 16.

Hình 7: Phổ 1H-NMR giãn rộng của 4-bromo-2-[{2-[4-(4-bromophenyl)-

1,3-thiazol-2-yl]hydrazinylidene}methyl]phenol (3b)

 4-Bromo-2-[{2-[4-(4-nitrophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]hydrazinylidene}

methyl]phenol (3c)

Dựa vào công thức cấu tạo của (3c) ta thấy hai proton H13 và H17 là tương đương nhau, H14 và H16 cũng là 2 proton tương đương nhau. Proton H13 và H14 có sự tương tác spin-spin với nhau, tương tự thì proton H16 cũng có tương tác spin- spin với proton H17 vì thế chúng sẽ xuất hiện trên phổ 1H-NMR dưới dạng

doublet (xem phụ lục 13) và mỗi tín hiệu đều có cường độ bằng 2. Trên vòng benzen do có nhóm thế NO 2, nhóm này gây ra hiệu ứng -I, -R do đó làm cho H14 và H16 trở nên thiếu hụt electron vì vậy 2 proton này sẽ cộng hưởng ở trường yếu hơn so với hai proton H13 và H17. Như vậy, ta có thể quy kết các tín hiệu trên phổ

như sau: tín hiệu xuất hiện dưới dạng doublet có độ chuyển dịch δ=8.277 ppm và có hằng số tách J=9.0 Hz được quy kết cho proton H14, 16, tín hiệu xuất hiện dưới

NO2

N H 8

dạng doublet nhưng ở trường mạnh hơn có độ chuyển dịch δ=8.111 ppm cũng có J=9.0 Hz được quy kết cho proton H13, 17.

Hình 8: Phổ 1H-NMR giãn rộng của 4-bromo-2-[{2-[4-(4-nitrophenyl)-

1,3-thiazol-2-yl]hydrazinylidene}methyl]phenol (3c)

 4-Bromo-2-[{2-[4-(3-nitrophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]hydrazinylidene}

methyl]phenol (3d)

Nhìn vào phổ giãn rộng của (3d) ta có thể quy kết các tín hiệu như sau: tín

hiệu xuất hiện dưới dạng singlet ở trường yếu có δ= 8.673 ppm được quy kết cho proton H13. Do proton H15,17 chỉ có tương tác spin-spin với proton H16, nên hai proton này sẽ xuất hiện dưới dạng doublet ở trường yếu. Proton H15 sẽ cộng hưởng ở trường yếu hơn proton H17 (do hiệu ứng -I, -R của nhóm NO 2). Như vậy ta có thể quy kết các tín hiệu của H15, 16, 17 như sau: tín hiệu doublet ở δ=8.305 ppm, J=8.0 Hz được quy kết cho proton H15, tín hiệu doublet ở δ=8.152 ppm, J=8.0 Hz được quy kết cho proton H17, proton H16 xuất hiện dưới dạng doublet-

NO2

N H 8

doublet, J 1=J 2= 8.0 Hz và có độ chuyển dịch δ= 7.712 ppm.

Hình 9: Phổ 1H-NMR giãn rộng của 4-bromo-2-[{2-[4-(3-nitro phenyl)-1,3-

thiazol-2-yl]hydrazinylidene}methyl]phenol (3d)

 3-{2-[-2-(5-Bromo-2-hydroxybenzylidene)hydrazinyl]-1,3-thiazol-4-yl}-

2H-chromen-2-one (3e)

Nhìn vào công thức cấu tạo kết hợp với kết quả thu được từ phổ 1H-NMR của (3e) ta có thể dự đoán proton H13 sẽ xuất hiện dưới dạng singlet do không có

tương tác spin-spin với các proton khác, nên tín hiệu có δ=8.544 ppm được quy kết cho proton H13. Proton H15 và H18 cho tín hiệu dưới dạng doublet, proton H16 cho tín hiệu dưới dạng doublet-doublet vì có tương tác spin-spin với 2 proton H15, 17 và proton H17 cho tín hiệu dưới dạng doublet-doublet do tương tác spin- spin với proton H16, 18. Mặt khác do ảnh hưởng của dị tố oxi trong dị vòng chromen làm cho các vị trí H16, 18 giàu electron so với các vị trí còn lại, nên các proton này sẽ cộng hưởng về phía trường mạnh hơn so với H15, 17. Kết hợp 2 yếu

tố này ta có thể quy kết các tín hiệu của các proton trên vòng chromen như sau:

tín hiệu xuất hiện dưới dạng doublet ở trường yếu có δ=7.863 ppm, J=7.0 Hz được quy kết cho proton H15, tín hiệu cũng xuất hiện dưới dạng doublet có δ=7.460 ppm, J=8.5 Hz được quy kết cho proton H18. Hai tín hiệu xuất hiện dưới

N H 8

dạng doublet-doublet có δ=7.635 ppm, J 1=J 2=7.5 Hz được quy kết cho proton H17 và ở δ=7.396 ppm, J 1=J 2= 8.5 Hz được quy kết cho proton H16.

Hình 10: Phổ 1H-NMR giãn rộng của 3-{2-[-2-(5-Bromo-2-

hydroxybenzylidene)hydrazinyl]-1,3-thiazol-4-yl}-2H-chromen-2-one (3e)

 6-Bromo-3-{2-[-2-(5-bromo-2-hydroxybenzylidene)hydrazinyl]-1,3-

thiazol-4-yl}-2H-chromen-2-one (3f)

Giống với hợp chất (3e) thì proton H13 xuất hiện dưới dạng singlet ở

trường yếu δ=8.460 ppm vì không có tương tác spin-spin với các proton khác. Nhìn vào công thức cấu tạo (3f) thì ta thấy proton H16 bị thay thế bởi nguyên tử

Br vì vậy tín hiệu của các proton trên vòng chromen sẽ khác so với (3e). Tín hiệu

xuất hiện dưới dạng doublet ở δ=7.412 ppm, J=8.5 Hz được quy kết cho proton H18 vì proton này có tương tác spin-spin với proton H17, một tín hiệu khác cũng

xuất hiện dưới dạng doublet nhưng ở trường yếu hơn δ=8.122 ppm và có hằng số tách nhỏ hơn J=2.5 Hz được quy kết cho proton H15 (bị tách bởi proton H17 thông

N H 8

qua 4 liên kết). Tín hiệu xuất hiện dưới dạng doublet-doublet cộng hưởng ở δ=7.748 ppm có J 1=2.5, J 2=8.5 Hz được quy kết cho H17 (do có tương tác spin- spin với proton H15,18).

Hình 11: Phổ 1H-NMR giãn rộng của 6-Bromo-3-{2-[-2-(5-bromo-2-

hydroxybenzylidene)hydrazinyl]-1,3-thiazol-4-yl}-2H-chromen-2-one (3f)

Tín hiệu các proton trên phổ 1H-NMR của các hợp chất (3a-f) được tóm

tắt qua bảng 4 (δ ppm và J Hz):

Bảng 4: Tín hiệu các proton trên phổ 1H-NMR của các hợp chất (3a-f)

3e 3f 3a 3b 3c 3d Chất

H H 4-Br Br 4-NO 2 3-NO 2 X

10.379 s 10.373 s 10.351 s 10.386 s 10.371 s 10.417 s OH

H2 6.863 d J=9.0 6.876 d J=8.5 6.871 d J=9.0 6.873 d J=8.5 6.87 d J=9.0 6.875 d J=8.5

7.353 dd J 1=2.5 J 2=8.5 7.354 dd J 1=2.5 J 2=8.5 7.361 dd J 1=2.5 J 2=8.5 7.361 dd J 1=2.5 J 2=8.5 7.360 dd J 1=2.5 J 2=8.5

H5 7.349 dd J 1=2.75 J 2=8.75 7.741 d J=2.5 7.756 d J=2.5 7.748 d J=2.5 7.756 d J=2.5 7.759 d J=2.5 7.759 d J=2.0

8.286 s 8.262 s 8.255 s 8.272 s 8.261 s 8.277 s

12.268 s 12.289 s 12.241 s 12.232 s 12.344 s 12.350 s

7.782 s 7.798 s 7.317 s 7.415 s 7.732 s 7.673 s H7 H8 H10

8.544 s 8.460 s 8.673 s H13 7.806 d J=8.5 8.111 d J=9.0

- - - H14 7.598 d J=8.0 8.277 d J=9.0 7.855 d J=8.0 7.406 dd J 1=7.5 J 2=8.0

- - H15 7.863 d J=7.0 7.301 t J=7.5 8.305 d J=8.0 8.122 d J=2.5

- H16 7.598 d J=8.0 8.277 d J=9.0 7.396 dd J 1= 7.5 J 2=7.5 7.406 dd J 1=7.5 J 2=8.0 7.712 dd J 1= 8.0 J 2=8.0

H17 7.855 d J=7.5 7.806 d J=8.5 8.111 d J=9.0 8.152 d J=8.0 7.635 dd J 1= 7.5 J 2=7.5

- - - - H18 7.748 dd J 1=2.5 J 2=8.5 7.412 d J=8.5 7.460 d J=8.5

Như vậy thông qua việc xác định và phân tích phổ hồng ngoại cũng như phổ 1H-NMR ta có thể khẳng định các hợp chất chứa dị vòng thiazole (3a-f) đã

được tổng hợp thành công.

CHƯƠNG IV: KẾT

CHƯƠNG IV: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT

Trong đề tài “Tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng thiazole từ 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde” chúng tôi đã tổng hợp thành công các chất sau:

1. 5-Bromo-2-hydroxybenzaldehyde (1)

2. 5-Bromo-2-hydroxybenzaldehyde thiosemicarbazone (2)

3. 4-Bromo-2-[{2-(4-phenyl-1,3-thiazol-2-yl)hydrazinylidene]methyl}phenol

(3a)

4. 4-Bromo-2-[{2-[4-(4-bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]hydrazinylidene}

methyl]phenol (3b)

5. 4-Bromo-2-[{2-[4-(4-nitrophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]hydrazinylidene}

methyl]phenol (3c)

6. 4-Bromo-2-[{2-[4-(3-nitrophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]hydrazinylidene}

methyl]phenol (3d)

- 7. 3-{2-[-2-(5-Bromo-2-hydroxybenzylidene)hydrazinyl]-1,3-thiazol-4-yl}

2H-chromen-2-one (3e)

8. 6-Bromo-3-{2-[2-(5-bromo-2-hydroxybenzylidene)hydrazinyl]-1,3-thiazol-

4-yl}-2H-chromen-2-one (3f)

Tất cả các chất đã tổng hợp đều được xác định các tính chất vật lý (nhiệt độ

nóng chảy, trạng thái, dung môi kết tinh…) và phân tích cấu trúc phân tử bằng

các phương pháp vật lý hiện đại như phổ IR, phổ cộng hưởng từ hạt nhân. Từ đó

cho phép chúng ta khẳng định các hợp chất (3a-f) đã được tổng hợp thành công

và hoàn toàn phù hợp với công thức dự kiến.

Các nhóm thế khác nhau ở vòng B ít ảnh hưởng đến độ chuyển dịch hóa

học của các tín hiệu proton trên phổ cộng hưởng từ hạt nhân ở vòng A.

Từ kết quả thu được ở trên chúng tôi sẽ tiếp tục nghiên cứu:

 Tổng hợp thêm một số hợp chất chứa dị vòng thiazole theo hướng của đề tài

ban đầu, chẳng hạn như cho (2) ngưng tụ với những dẫn xuất của α-bromo

acetophenone và 3-(2-bromoacetyl)coumarin khác.

 Nghiên cứu cấu trúc phổ 13C-NMR, MS… và thử hoạt tính sinh học của các

hợp chất chứa dị vòng thiazole thu được.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

[1] Trần Quốc Sơn, Cơ sở hóa học dị vòng, Nhà xuất bản Đại học Sư phạm,

494-507, (2010).

[2] Nguyễn Minh Thảo, Hóa học các hợp chất dị vòng, Nhà xuất bản giáo

dục,74-84, (2004).

[3] Apexa D Patel, Dr. C. N. Patel, Synthesis and Biological Evaluation of

Substituted 4-Phenyl -1,3-Thiazole Derivatives as Potential Anti-Inflammatory

agents, International Journal of Drug Development and Research, Vol. 4, No. 1,

pp. 109-111, (2012).

[4] M. M. H. Bhuiyan and A. F. M. H. Rahman, Synthesis and

Antimicrobial Evaluation of Some Thiazole Derivatives, Journal of Scientific

Research, Vol. 3, No. 1, pp. 111-119, (2011).

[5] Issa Yavari, Tayebeh Sanaeishoar, Maryam Ghazvini and Nasir Iravani,

Solvent-free Synthesis of Functionalized 2,3-Dihydrothiazole from

Isothiocyanate, Primary Alkylamines and 2-Chloro-1,3-dicabonyl Compound.

Journal of Sulfur Chemistry, Vol. 31, No. 3, pp. 169-176, (2010).

[6] G. Saravanan, V. Alagarsamy, T.G.V Pavitra, G. Chanukya Kumar, Y.

Savithri, L. Naresh and P. Avinash, Synthesis, Characterization and Anti-

Microbial Activitives of Novel Thiazole Derivatives, International Journal of

Pharma and Bio Sciences, Vol.1, Issue-3, pp. 1-8, (2010).

[7] M.E.Abd El Fattah, A.H.Soliman and H.H.Abd Allah. Synthesis and Biological Activity of Some new Heterocyclic Compounds. 14th Int. Electron.

Conf. Synth. Org. Chem, b026, pp. 1-5, (2010).

[8] Neelima D. Kulkarni, P. K. Bhattacharya. Solution and Solid State

Studies of Some Ternary Complexes of Cu (II) Involving Heteroaromatic N-

Bases and o-hydroxy Aromatic Carbonyls. Candian Journal of Chemistry . Vol.

65, pp. 348-352, (1987).

[9] P. Manivel, F. Nawaz Khan. Synthesis of Some New 2,4-Disubstituted

Hydrazinothiazoles and 2,5-Disubstituted Thiazolidinones. Phosphorus, Sulfur

and Silicon, Vol. 184, pp. 2910-2922, (2009).

[10] Ismail Kayagil and Seref Demirayak, Synthesis and Anticancer

Activities of Some Thiazole Derivatives, Phosphorus, Sulfur and Silicon,184, pp.

2197–2207, (2009).

[11] Deepak Singh, Manish Srivastava, A.K. Gyananchandran and

P.D.Gokulan, Synthesis and Biological Evaluation of Some New Phenylthiazole

Derivatives for their Antimicrobial Activities, Journal of Current Pharmaceutical

Research, pp. 16-19, (04-2010).

[12] A Shafiee, M. Dolatabadi and F. Kamal, Synthesis and Antibacterial

and Antifungal Activities of 4-substituted-2-thiazolylhydrazones, J. Sci. I. R. Iran

Vol 1, No.2, pp. 107-110, (1990).

[13] Mostafa A. Hussin. Synthesis Biologycal Activitives of New

Substituted Thiazoline Quinoline Derivatives, Acta Pharm. Vol. 59, pp. 365–382,

(2009).

[14] Jisha Joseph, N. L. Mary and Raja Sidambaram. Synthesis,

Characterization, and Antibacterial Activity of the Schiff Bases Derived from

Thiosemicarbazide, Salicylaldehyde, 5-bromosalicylaldehyde and their Copper

(II) and Nickel (II) Complexes, Synthesis and Reactivity in Inorganic, Metal-

Organic, and Nano-Metal Chemistry, Vol. 40, pp. 930-933, (2010).

[15] K. C. Nicolaou, Y. He, D. Vourloumis, H. Vallberg, F. Roschangar, F.

Sarabia, S. Ninkovic, Z. Yang, and J. I. Trujillo, The Olefin Metathesis Approach

to Epothilone A and Its Analogues, J. Am. Chem. Soc. Vol. 119, pp. 7960-7973,

(1997).

[16] Athina Geronikaki, Dimitra Hadjipavlou-Litina, Alla Zablotskaya and

Izolda Segal, Organosilicon-Containing Thiazole Derivatives as Potential

Lipoxygenase Inhibitors and Anti-Inﬂammatory Agents, Bioinorganic Chemistry

and Applications, Volume 2007, Article ID 92145, pp 1-7, (2007).

[17] SR Pattan, NS Dighe, SA Nirmal, AN Merekar, RB Laware, V Shinde

and DS Musmade, Synthesis and Biological Evaluation of Some Substituted

Amino Thiazole Derivatives, Asian J. Research Chem, Vol 2, No.2 ,pp. 196-201,

2009.

[18] S M Mohamed, M Unis and H Abd El-Hady, Synthesis and Mass

Spectral Fragmentation Patterns of Some Thiazole and Imidazolidine

Derivatives, Indiand Journal of chemistry, Vol 45B, pp. 1453-1462, (2006).

[19] Nadeem Siddiqui, M. Faiz Arshad, Waquar Ahsan, M. Shamsher

Alam, Thiazoles: A Valuable Insight into the Recent Advances and Biological

Activities, International Journal of Pharmaceutical Sciences and Drug Research.

Vol. 1, No. 3, pp. 136-143, (2009).

[20] Ashishkumar Kantilal Prajapati and Vishal Pankajkumar Modi,

Synthesis and Biological Activity of N-(5-(4-methylphenyl)diazenyl-4-phenyl-

1,3-thiazol-2yl)benzamide Derivatives, Quim. Nova, Vol. XY, No. 00, pp 1-4,

(2011).

[21] Deepthikini Manjunath Ghate, Synthesis and Oral Hypoglycemic

Activity of 3-[5'-Methyl-2'-aryl-3'-(thiazol-2''-ylamino)thiazolidin-4'-one]

coumarin Derivatives, E-Journal of Chemistry, Vol. 8, No. 1, pp. 386-390,

(2011).

[22] G. Ramanjaneyulu, P. Raveendra Reddy, V. Krishna Reddy and T.

Sreenivasulu Reddy, Direct and Derivative Spectrophotometric Determination of

Copper (II) with 5-Bromosalicylaldehyde Thiosemicarbazone, The Open

Analytical Chemistry Journal, Vol. 2, pp. 78-82, (2008).

[23] Moustafa A. Gouda, Moged A. Berghot, Eman A. Baz, Wafaa S.

Hamama. Synthesis, Antitumor and Antioxidant Evaluation of Some new

Thiazole and Thiophene Derivatives Incorporated Coumarin Moiety, Med Chem

Res, DOI 10.1007/s00044-011-9610-8, (2011).

[24] Sudhakar A. Gaikwad, Amol A. Patil and Madhukar B. Deshmukh,

An Efficient, Uncatalyzed, and Rapid Synthesis of Thiazoles and Aminothiazoles

Under Microwave Irradiation and Investigation of Their Biological Activity,

Phosphorus, Sulfur and Silicon, Vol 185, pp. 103–109, (2010).

[25] Kumar Avanish, Kumar Rajesh. A Review on Synthesis of Schiff’s

Base of 2-Amino-4-phenylthiazole. International Rechearch Journal of Pharmacy

, Vol. 2, No. 6, pp. 11-12, (2011).

[26] Gülhan Turan-Zitouni, Ahmet Özdemir, Zafer Asim Kaplancikli, Jean-

Alain Fehrentz, Pierre Chevallet and Gislaine Dusart. Preparation of Some

Thiazolyl Hydrazone Derivatives and Evaluation of Their Antibacterial

Activities. Phosphorus, Sulfur, and Silicon, Vol. 184, pp. 2613–2623, (2009).

[27] Nadeem Siddiqui, Shaquiquzaman, Mujeeb Ur Rahamn, M.

Faizarshad, Waquar Ahsan, M. Shamsher Alam and Sharique Ahmed. Synthesis,

Characterization and Antimicrobial Eavluation of Some New 11,3-Thiazole-2,4-

diamine Derivativer, Acta Poloniae Pharmaceutica - Drug Research, Vol. 67, No.

3, pp. 239-246, (2010).

[28]. Hasnah Osman, Afsheen Arshad, Chan K Lam and Mark C Bagley,

Microwave-assisted Synthesis and Antioxidant Properties of Hydrazinyl

Thiazolyl Coumarin Derivatives, Chemistry Central Journal, Vol. 6, No. 32, pp.

1-24, (2012).

[29]. Thakur Devendra, Kashyap Pranita, VaishnaYogesh, BargahVirendra,

BandeyAjit, Synthesis and Biological Evaluation of Some Semicarbazones.

Joural of Pharmaceutical and Biomedical Science, Vol. 1, No. 14, pp. 1-5, (2010)

[30] http://www.medicinenet.com/ritonavir/article.htm

[31]http://en.wikipedia.org/wiki/Sulfathiazole

CHO

PHỤ LỤC

) 1 ( e d e y h e d l a z n e b y x o r d y h - 2 - o m o r b - 5 a ủ c i ạ o g n g n ồ h ổ h P : 1 c ụ l ụ h P

CHO

) 1 ( e d y h e d l a z n e b y x o r d y h - 2 - o m o r b - 5 a ủ c ủ đ y ầ đ R M N H

ổ h P : 2 c ụ l ụ h P

CHO

) 1 ( e d y h e d l a z n e b y x o r d y h - 2 - o m o r b - 5 a ủ c g n ộ r n ã i g R M N H

ổ h P : 3 c ụ l ụ h P

NH2

) 2 ( e n o z a b r a c i m e s o i h t e d y h e d l a z n e b y x o r d y h - 2 - o m o r b - 5 a ủ c i ạ o g n g n ồ h ổ h P : 4 c ụ l ụ h P

) a 3 ( l o n e h p ) l y h t e m ) e n e d i l y n i z a r d y h ) l y - 2 - l o z a i h t - 3 , 1 - l y n e h p - 4 ( - 2 ( ( - 2 - o m o r b - 4 a ủ c i ạ o g n g n ồ h ổ h P : 5 c ụ l ụ h P

4 1

5 1

3 1

2 1

0 1

6 1

1 1

7 1

) a 3 ( l o n e h p ) l y h t e m ) e n e d i l y n i z a r d y h ) l y - 2 - l o z a i h t - 3 , 1 - l y n e h p - 4 ( - 2 ( ( - 2 - o m o r b - 4 ủ đ y ầ đ R M N H

ổ h P : 6 c ụ l ụ h P

4 1

5 1

3 1

2 1

0 1

6 1

1 1

7 1

) a 3 ( l o n e h p ) l y h t e m ) e n e d i l y n i z a r d y h ) l y - 2 - l o z a i h t - 3 , 1 - l y n e h p - 4 ( - 2 ( ( - 2 - o m o r b - 4 a ủ c g n ộ r n ã i g R M N H

ổ h P : 6 c ụ l ụ h P

) b 3 ( l o n e h p ) l y h t e m

) e n e d i l y n i z a r d y h ) l y - 2 - l o z a i h t - 3 , 1 - ) l y n e h p o m o r b - 4 ( - 4 ( - 2 ( ( - 2 - o m o r b - 4 a ủ c i ạ o g n g n ồ h ổ h P : 8 c ụ l ụ h P

) b 3 ( l o n e h p ) l y h t e m

4 1

5 1

3 1

2 1

0 1

6 1

1 1

7 1

) e n e d i l y n i z a r d y h ) l y - 2 - l o z a i h t - 3 , 1 - ) l y n e h p o m o r b - 4 ( - 4 ( - 2 ( ( - 2 - o m o r b - 4 a ủ c ủ đ y ầ đ R M N H

ổ h P : 9 c ụ l ụ h P

l o n e h p ) l y h t e m

) b 3 (

4 1

5 1

3 1

2 1

0 1

6 1

1 1

7 1

) e n e d i l y n i z a r d y h ) l y - 2 - l o z a i h t - 3 , 1 - ) l y n e h p o m o r b - 4 ( - 4 ( - 2 ( ( - 2 - o m o r b - 4 a ủ c g n ộ r n ã i g R M N H

ổ h P : 0 1 c ụ l ụ h P

) c 3 ( l o n e h p ) l y h t e m

4 1

O2N

5 1

3 1

2 1

0 1

6 1

1 1

7 1

) e n e d i l y n i z a r d y h ) l y - 2 - l o z a i h t - 3 , 1 - ) l y n e h p o r t i n - 4 ( - 4 ( - 2 ( ( - 2 - o m o r b - 4 a ủ c i ạ o g n g n ồ h ổ h P : 1 1 c ụ l ụ h P

) c 3 ( l o n e h p ) l y h t e m

4 1

O2N

5 1

3 1

2 1

0 1

6 1

1 1

7 1

) e n e d i l y n i z a r d y h ) l y - 2 - l o z a i h t - 3 , 1 - ) l y n e h p o r t i n - 4 ( - 4 ( - 2 ( ( - 2 - o m o r b - 4 a ủ c ủ đ y ầ đ R M N H

ổ h P : 2 1 c ụ l ụ h P

l o n e h p ) l y h t e m

4 1

O2N

5 1

3 1

2 1

0 1

6 1

1 1

7 1

)

3 (

) e n e d i l y n i z a r d y h ) l y - 2 - l o z a i h t - 3 , 1 - ) l y n e h p o r t i n - 4 ( - 4 ( - 2 ( ( - 2 - o m o r b - 4 a ủ c g n ộ r n ã i g R M N H

ổ h P : 3 1 c ụ l ụ h P

) d 3 ( l o n e h p ) l y h t e m

NO2

4 1

5 1

3 1

2 1

0 1

6 1

1 1

7 1

3 4

) e n e d i l y n i z a r d y h ) l y - 2 - l o z a i h t - 3 , 1 - ) l y n e h p o r t i n - 3 ( - 4 ( - 2 ( ( - 2 - o m o r b - 4 i ạ o g n g n ồ h ổ h P : 4 1 c ụ l ụ h P

) d 3 ( l o n e h p ) l y h t e m

NO2

4 1

5 1

3 1

2 1

0 1

6 1

1 1

7 1

) e n e d i l y n i z a r d y h ) l y - 2 - l o z a i h t - 3 , 1 - ) l y n e h p o r t i n - 3 ( - 4 ( - 2 ( ( - 2 - o m o r b - 4 ủ đ y ầ đ R M N H

ổ h P : 5 1 c ụ l ụ h P

) d 3 ( l o n e h p ) l y h t e m

NO2

4 1

5 1

3 1

2 1

0 1

6 1

1 1

7 1

) e n e d i l y n i z a r d y h ) l y - 2 - l o z a i h t - 3 , 1 - ) l y n e h p o r t i n - 3 ( - 4 ( - 2 ( ( - 2 - o m o r b - 4 g n ộ r n ã i g R M N H

ổ h P : 6 1 c ụ l

ụ h P

7 1

6 1

5 1

8 1

4 1

3 1

0 1

2 1

1 1

) e 3 ( e n o - 2 - n e m o r h c - H 2 - ) l y - 4 - l o z a i h t 3 , 1 - ) l y n i z a r d y h ) e n e d i l y z n e b y x o r d y h - 2 - o m o r b - 5 ( - 2 - ( - 2 ( - 3 a ủ c i ạ o g n g n ồ h ổ h P : 7 1 c ụ l ụ h P

7 1

6 1

5 1

8 1

4 1

3 1

0 1

2 1

1 1

) e 3 ( e n o - 2 - n e m o r h c - H 2 -

) l y - 4 - l o z a i h t 3 , 1 - ) l y n i z a r d y h ) e n e d i l y z n e b y x o r d y h - 2 - o m o r b - 5 ( - 2 - ( - 2 ( - 3 a ủ c ủ đ y ầ đ R M N H

ổ h P : 8 1 c ụ l ụ h P

7 1

6 1

5 1

8 1

4 1

3 1

) e 3 ( e n o - 2 - n e m o r h c - H 2 -

0 1

2 1

1 1

) l y - 4 - l o z a i h t 3 , 1 - ) l y n i z a r d y h ) e n e d i l y z n e b y x o r d y h - 2 - o m o r b - 5 ( - 2 - ( - 2 ( - 3 a ủ c g n ộ r n ã i g R M N H

ổ h P : 9 1 c ụ l ụ h P

7 1

6 1

5 1

8 1

) f 3 ( e n o - 2 - n e m o r h c - H 2 -

4 1

3 1

0 1

2 1

1 1

) l y - 4 - l o z a i h t ) l y n i z a r d y h ) e n e d i l y z n e b y x o r d y h - 2 - o m o r b - 5 ( - 2 ( - 2 ( - 3 - o m o r b - 6 a ủ c i ạ o g n g n ồ h ổ h P : 0 2 c ụ l ụ h P

7 1

6 1

5 1

8 1

4 1

3 1

0 1

2 1

1 1

) f 3 ( e n o - 2 - n e m o r h c - H 2 -

) l y - 4 - l o z a i h t ) l y n i z a r d y h ) e n e d i l y z n e b y x o r d y h - 2 - o m o r b - 5 ( - 2 ( - 2 ( - 3 - o m o r b - 6 a ủ c ủ đ y ầ đ R M N H

ổ h P : 1 2 c ụ l ụ h P

7 1

6 1

5 1

8 1

4 1

3 1

0 1

2 1

1 1

) f 3 ( e n o - 2 - n e m o r h c - H 2 -

) 1 ( e d e y h e d l a z n e b y x o r d y h - 2 - o m o r b - 5 a ủ c i ạ o g n g n ồ h ổ h P : 1 c ụ l ụ h P

) l y - 4 - l o z a i h t ) l y n i z a r d y h ) e n e d i l y z n e b y x o r d y h - 2 - o m o r b - 5 ( - 2 ( - 2 ( - 3 - o m o r b - 6 a ủ c g n ộ r n ã i g R M N H