BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP
CỬ NHÂN HÓA HỌC
Chuyên ngành: Hóa Hữu cơ
ĐỀ TÀI:
TRẦN THỊ DƯỠNG
TP.Hồ Chí Minh, tháng 5 năm 2012
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP
CỬ NHÂN HÓA HỌC
Chuyên ngành: Hóa Hữu cơ
ĐỀ TÀI:
Giáo viên hướng dẫn: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG
Sinh viên thực hiện: TRẦN THỊ DƯỠNG
TP.Hồ Chí Minh, tháng 5 năm 2012
Lời cảm ơn
Để hoàn thành tốt đề tài nghiên cứu này em xin chân
thành cảm ơn thầy Nguyễn Tiến Công, người thầy đã tận
tình hướng dẫn, động viên và tạo mọi điều kiện thuận lợi
cho em trong suốt quá trình hoàn thành đề tài.
Bên cạnh đó em cũng xin được bày tỏ lòng biết ơn
đối với các thầy cô đang công tác tại khoa Hóa, các thầy cô
phụ trách phòng thí nghiệm khoa Hóa trường Đại học Sư
phạm TP.HCM đã giúp đỡ và tạo điều kiện cho em hoàn
thành luận văn được thuận lợi.
Cuối cùng xin được cảm ơn các bạn sinh viên phòng
tổng hợp hữu cơ, các bạn lớp Hóa 4C đã giúp đỡ tôi trong
quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thiện đề tài.
Tôi xin trân trọng cảm ơn.
MỤC LỤC
CHƯƠNG I:MỞ ĐẦU .................................................................................................... 7
CHƯƠNG II:TỔNG QUAN ........................................................................................... 7
II.1. KHÁI NIỆM, CẤU TẠO ......................................................................................... 9
II.2. MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP VÒNG CUMARIN ............................... 10
II.2.1. Tổng hợp cumarin theo phương pháp ngưng tụ Perkin ........................... 10
II.2.2. Tổng hợp cumarin theo phương pháp Pechmann .................................... 10
II.2.4. Tổng hợp cumarin theo phương pháp Wittig .......................................... 11
II.4. MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP DỊ VÒNG THIAZOLE ....................... 14
II.4.1. Phương pháp 1: Tổng hợp Hantzsch ...................................................... 14
II.4.3. Phương pháp Cook-Heibron .................................................................... 15
II.4.2. Phương pháp 3 ......................................................................................... 15
II.4.4. Phương pháp 4 ....................................................................................... 15
II.5. HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ HỢP CHẤT THIAZOLE CÓ CHỨA KHUNG COUMARIN .................................................................................................. 16
CHƯƠNG III:THỰC NGHIỆM .................................................................................... 20
III.1. SƠ ĐỒ PHẢN ỨNG ............................................................................................ 20
III.2. Tổng hợp 2-hydroxy-5-iodobenzaldehyde (A) .................................................... 21
III.3. Tổng hợp 3-acetyl-6-iodo-2H-chromen-2-one (B) .............................................. 22
II.3. Tổng hợp 3-(2-bromacetyl)-6-iodo-2H-chromen-2-one (C) ................................. 23
II.4. Tổng hợp 3-(amino-1,3-thiazol-4-yl)-6-iodo-2H-chromen-2-one (D) .................. 24
II.5. Tổng hợp 3-{2-[2-(5-bromo-2-hydroxybenzylidene)hydrazinyl]thiazol-4-yl}-6- iodo-2H-chromen-2-one (D1) ........................................................................................ 25
II.6. Tổng hợp 3-{2-[2-(2-nitrobenzylidene)hydrazinyl]thiazol-4-yl}- 6-iodo-2H- chromen-2-one (D2) ...................................................................................................... 27
II.7. Tổng hợp 3-{2-[2-(4-chlorobenzylidene)hydrazinyl]thiazol-4-yl}- 6-iodo-2H- chromen-2-one (D3) ...................................................................................................... 28
II.8. Tổng hợp 3-{2-[2-(4-methoxybenzylidene)hydrazinyl]thiazol-4-yl}-6-iodo-2H- chromen-2-one (D4) ...................................................................................................... 29
II.9. Tổng hợp các dẫn xuất của thiosemicarbazone……………….............................31 CHƯƠNG IV:KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ............................................................... 33
IV.1. Tổng hợp 2-hydroxy-5-iodobenzaldehyde (A) .................................................... 33
IV.1.1. Phương trình phản ứng: ......................................................................... 33
IV.1.2. Cơ chế phản ứng: ................................................................................... 33
IV.1.3. Nghiên cứu cấu trúc ............................................................................... 35
IV.1.3.1. Phổ hồng ngoại ................................................................................... 35 IV.1.3.2. Phổ 1H-NMR ...................................................................................... 36
IV.2. Tổng hợp 3-acetyl-6-iodo-2H-chromen-2-one (B) .......................................... 37
IV.2.1. Phương trình phản ứng .......................................................................... 37
IV.2.2. Cơ chế phản ứng: .................................................................................. 37
IV.2.3. Nghiên cứu cấu trúc ............................................................................... 38
IV.2.3.1 Phổ hồng ngoại .................................................................................... 38 IV.2.3.2. Phổ 1H-NMR ....................................................................................... 39
III.3. Tổng hợp 3-(2-bromacetyl)-6-iodo-2H-chromen-2-one (C) .......................... 40
IV.3.1. Phương trình phản ứng: ......................................................................... 40
IV.3.2. Cơ chế phản ứng..................................................................................... 40
IV.3.3. Nghiên cứu cấu trúc ............................................................................... 42
IV.3.3.1. Phổ hồng ngoại ................................................................................... 42 IV.3.3.2. Phổ 1H-NMR ..................................................................................... 43
IV.4. Tổng hợp 3-(amino-1,3-thiazol-4-yl)-6-iodo-2H-chromen-2-one (D) ........... 44
IV.4.1. Phương trình phản ứng: ......................................................................... 44
IV.4.2. Cơ chế phản ứng: ................................................................................... 44
IV.4.3. Nghiên cứu cấu trúc ............................................................................... 45
IV.4.3.1. Phổ hồng ngoại ..................................................................................... 45 IV.4.3.2. Phổ 1H-NMR ........................................................................................ 46
IV.5. Tổng hợp các dẫn xuất của thiosemicarbazone……………………………...48
IV.5.1. Phương trình phản ứng...........................................................................48
IV.5.2. Cơ chế phản ứng………………………………………………………48
IV.6. Tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng thiazole từ 3-acetyl-6-iodocumarin với các dẫn xuất của semicarbazone .......................................................................... 48
IV.6.1. Phương trình phản ứng ........................................................................... 48
IV.6.2. Cơ chế phản ứng: ................................................................................... 48
IV.6.3. Nghiên cứu cấu trúc ............................................................................... 49
IV.6.3.1. Phổ hồng ngoại ..................................................................................... 49 IV.6.3.2. Phổ 1H-NMR ....................................................................................... 51
CHƯƠNG V:KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT .................................................................... 60
TÀI LIỆU THAM KHẢO ............................................................................................. 61
CHƯƠNG I: MỞ ĐẦU
Trong những thập kỷ gần đây ngành hóa học, đặc biệt là hoá học hữu cơ đã có
những bước phát triển kỳ diệu. Rất nhiều hợp chất phức tạp có cấu trúc tinh vi đã được
tổng hợp và nghiên cứu. Trong các quá trình đó cũng đã phát minh ra nhiều phương
pháp tổng hợp mới đem lại hiệu quả cao. Những hướng nghiên cứu này đã đạt được
thành tựu to lớn về các ứng dụng rộng rãi trong cuộc sống. Trong những hướng phát
triển mũi nhọn hiện nay là tổng hợp các hợp chất có hoạt tính sinh học cao, có khả
năng chống lại các căn bệnh nguy hiểm đang ảnh hưởng trực tiếp đến tính mạng con
người, cũng như phục vụ tốt hơn các nhu cầu thiết yếu trong cuộc sống. Các dị
vòng cumarin, thiazole và các dẫn xuất của chúng đã được phát hiện và tổng hợp từ
khá sớm với nhiều ứng dụng rộng rãi, do chúng là các hợp chất khá hoạt động, thích
nghi cho nhiều quá trình tổng hợp, tồn tại trong tự nhiên ở dạng độc lập hay liên kết
với các hợp chất khác. Hiện nay các hợp chất chứa dị vòng Thiazole, đặc biệt là dị
vòng thiazole gắn với khung cumarin đã và đang nhận được sự quan tâm nghiên cứu
của nhiều tác giả bởi chúng mang những dược tính có khả năng ứng dụng trong ngành
dược liệu như: hoạt tính kháng khuẩn, chống HIV, chống đông tụ và chống dị ứng.
Ngoài ra một số dẫn xuất chứa dị vòng thiazole gắn với khung cumarin cũng được
thấy có thuộc tính chữa bệnh như: thuốc chống vi trùng, chống tăng huyết áp, ngăn
chặn sự chuyển đổi canxi, ngăn chặn sự đông tụ máu và ảnh hưởng tới động mạch
vành… [1- 3]; các dẫn xuất này cũng còn được thấy có những ứng dụng khác trong đời
sống và sản xuất như dùng làm thuốc nhuộm, làm chất phụ gia làm bền chất dẻo... [1].
Từ những ứng dụng quan trọng trên, với mong muốn góp phần vào việc nghiên cứu
thêm về cấu tạo và hoạt tính của dị vòng thiazol chứa khung cumarin chúng tôi quyết
định chọn đề tài “Tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng thiazole từ 3-acetyl-6-
iodocoumarin”.
Nhiệm vụ của đề tài là:
Đi từ chất đầu là Salicyaldehyde tiến hành tổng hợp 2-hydroxy-5-
iodobenzaldehyde. Tiếp tục vòng hóa tạo 3-acetyl-6-iodo-2H-chromen-2-one và 3-(2-
bromacetyl)-6-iodo-2H-chromen-2-one. Sau đó tổng hợp nên các hợp chất chứa dị
vòng thiazole qua phản ứng của 3-(2-bromacetyl)-6-iodo-2H-chromen-2-one với
thioure hoặc các thiosemicarbazone.
Nghiên cứu cấu trúc và tính chất của các hợp chất tổng hợp được thông qua
việc xác định nhiệt độ nóng chảy, ghi và phân tích phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ
proton.
CHƯƠNG II: TỔNG QUAN
II.1. KHÁI NIỆM, CẤU TẠO
Thiazole là tên gọi của dị vòng 5 cạnh trong phân tử có chứa 1 nguyên tử nitơ
và 1 nguyên tử lưu huỳnh ở các vị trí 1,3 với nhau. Hợp chất thiazole có đồng phân
3
N
2
N
S
1
1
S thiazole
isothiazole
isothiazole (các nguyên tử nitơ và lưu huỳnh ở các vị trí 1, 2 với nhau).
Theo tài liệu [4] dị vòng thiazole có cấu tạo phẳng chứa 6 electron π liên hợp,
bao gồm 2 electron π của liên kết C=C, 2 electron π của liên kết C=N và cặp electron p
của nguyên tử lưu huỳnh. Theo quan điểm của phương pháp cặp hóa trị, cấu trúc của
dị vòng thiazole được xem như sự lai tạo cộng hưởng của một dãy các cấu trúc giới
N
N
N
N
N
S
S
S
S
S
hạn như sau:
Dưới đây đưa ra các dữ kiện về sự phân bố mật độ electron và độ dài liên kết trong
0.569
-0.103
-0.328 N
N
0.756
0.697
-0.070
+0.023
+0.478
0.590
0.589
S
S
phân tử thiazole [4].
Độ dài liên kết Mật độ electron
Từ sự mô tả cấu trúc ở trên ta thấy trên dị tố nitơ của vòng còn một cặp electron
tự do không tham gia vào sự ổn định hóa vòng thơm. Chính cặp electron tự do này làm
cho thiazole có tính bazơ và tạo ra các liên kết mới.
Như đã trình bày ở phần mở đầu, trong khuôn khổ của đề tài này chúng tôi sẽ
tiến hành tổng hợp các hợp chất của dị vòng thiazole có nhóm thế chứa khung cumarin
ở vị trí số 4.
II.2. MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP VÒNG CUMARIN
II.2.1. Tổng hợp cumarin theo phương pháp ngưng tụ Perkin
Cumarin có thể được tổng hợp bằng phản ứng giữa Salicyaldehyde và anhidrit
axetic với xúc tác là natri axetat. Đây là phương pháp đơn giản và thuận tiện nhất để
CHO
CH3COONa
(CH3CO)2O
CH3COOH
toC
OH
O
O
tổng hợp cumarin [5].
COOC2H5
CHO
COOC2H5
piperidine axetat
+
COOC2H5
- C2H5OH, toC
O
O
OH
Phản ứng của anđehit salixylic với este malonat tạo thành dẫn xuất cumarin [5].
Phản ứng ngưng tụ Knoevenagel giữa các dẫn xuất của anđehit salixylic và
etylcacboxylat với xúc tác là piperiđin dưới tác dụng của sóng điện từ cũng tạo thành
CHO
R3
R3
piperidine
dẫn xuất cumarin [6].
+
OH
R1
O
O
R1
COOC2H5
R2
R2
II.2.2. Tổng hợp cumarin theo phương pháp Pechmann
Phương pháp Pechmann tổng hợp cumarin đi từ phenol và axit cacboxylic hoặc
este chứa nhóm β-cacbonyl, thông thường hay được sử dụng là etyl axetoaxetat dưới
tác dụng của axit sunfuric [5].
CH3
OH
COCH3
H2SO4
C2H5OH
100oC
COOC2H5
O
O
Phản ứng loại này xảy ra trong các điều kiện rất khác nhau tuỳ thuộc vào cấu
tạo của phenol và loại xúc tác. Nhưng tốt hơn cả là thực hiện phản ứng với phenol có
CH3
COCH3
H2SO4
C2H5COOH
20oC, 24 h
COOC2H5
HO
HO
OH
O
O
( 85%)
khả năng phản ứng lớn nhất là resoxinol [5].
II.2.4. Tổng hợp cumarin theo phương pháp Wittig
Hai tác giả Mali và Yadav đã tổng hợp các dẫn xuất của cumarin theo phương
pháp Wittig sử dụng chất đầu là dẫn xuất của salicyaldehyde phản ứng với
CO2R1
CHO
R3
CO2R1
R3
Ph3P
R2
R2
OH
OH
R2
R3
O
O
R1 = CH3, C2H5
R2 = CH3, H
R3 = Cl, NO2, H
Ph3P=C(R1)(R2) [7]:
Theo tài liệu tham khảo [8] các tác giả Rama Ganesh CK, Yadav D Bodke và
Venkatesh KB đã tổng hợp một số dẫn xuất của cumarin theo sơ đồ sau:
O
CHO
COOEt
Piperidin, MeOH
OEt
COOEt
OH
O
O
1
2
3
NH2NH2, MeOH refluxed for 4 hr
R
O
O
NH2
R
CHO
N
N H
N H
O
O
O
O
EtOH
4
5a-e
SHCH2COOH ZnCl2 / DMF
O
O
S
N
R = H (a), -OCH3 (b), -Cl (c), -OH (d), -CH3 (e)
N H
O
O
R
6a-e
Bảng 1.1: Kết quả thử hoạt tính chống vi trùng của các hợp chất 6a-e
Giới hạn ảnh hưởng (mm)
Hợp chất Gram (+) Gram (-)
S.aureus B.subtilis K.pneumoniaes E.coli
6a 16 20 13 14
6b 14 12 11 09
6c 12 13 16 11
6d 07 05 09 06
6e 11 09 17 12
< 8 mm: không tác động; 8-12 mm: tác động yếu; 13-15 mm: tác động vừa phải; >16
mm: tác động mạnh.
Rao VR tổng hợp thành công một số dẫn xuất chứa khung cumarin có hoạt tính
O
CH2
Cl
CH2Br
CH2Br
O
O
O
O
NO2
3-(3-bromoprop-1-en-2-yl)- 6-chloro-2H-chromen-2-one
3-(2-bromoacetyl)-8-nitro- 2H-chromen-2-one
diệt vi khuẩn diệt nấm mốc [9].
Jayashree BS, Sahu AR, Murthy SM và Venugopala KN đã tổng hợp, xác định
tính chất và hệ số phân bố của một số triazolothiadiazinyl bromocoumarin và dẫn xuất
S
N
N
N
Br
N
Ar
O
O
Ar = C6H5, 3-Br C6H4, 4-Br C6H4, 2-OH C6H4, 2-Cl C6H4
của chúng có hoạt tính chống vi trùng cao [10].
Hansch C tổng hợp thành công dẫn xuất chứa khung cumarin có hoạt tính trừ
CH3
Cl
OC2H5
P
S
O
O
OC2H5
O,O-diethyl (3-chloro-4-methyl-2-oxo-2H-chromen-7- yl)methylphosphonothioate
giun sán [11].
Kumar VP và Rao VR đã tổng hợp thành công một số dẫn xuất chứa khung
coumarin có hoạt tính kháng độc, chống ung thư, chống bệnh lao [9].
S
S
N
N
N
N
N
N
R
N
N
R2
R2
O
O
O
O
R1
R1
R = H, Cl, Br R1 = H, OCH3, Cl, NO2 R2 = -CH2-SH, HS-CH-CH3, -CH2-CH2-SH
II.4. MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP DỊ VÒNG THIAZOLE
II.4.1. Phương pháp 1: Tổng hợp Hantzsch
Đây là phương pháp đơn giản, hữu ích và toàn diện để tổng hợp thiazole, trong
phương pháp này phản ứng giữa một α-halogen cacbonyl với một thioamid. Phương
pháp này đóng vai trò quan trọng trong các trường hợp điều chế các hợp chất chứa
H3C
H
O
NH
N
C6H6
C
H3C
C
toC , -H2O
Cl
H2C
CH3
S
CH3
S
vòng thiazole có nhóm chức ở vị trí số 2 [4].
Khi dùng thioure thay cho thioamide (R= NH2) phản ứng đóng vòng xảy ra
nhanh và thu được 2-aminothiazole có nhóm thế ở vị trí 4 và 5 với hiệu suất tốt cả
trong môi trường acid là môi trường mà thioamid không bền vững.
Theo tài liệu tham khảo [12] các tác giả đã điều chế được 2-aminothiazol với
hiệu suất tốt mà không cần sử dụng α-halogen cacbonyl mà dùng thẳng hỗn hợp ceton
R
S
S
I2
C
H2N
NH2
R
COCH3
H2N
N
R= Ph, p-Cl-Ph, p-OCH3-Ph
và thioure với một chất oxi hóa bất kỳ để đưa halogen vào ( I2 hay SO2Cl2).
II.4.3. Phương pháp Cook-Heibron
Phản ứng xảy ra giữa α-aminonitril với carbon disulfide tạo thành 5-amino-2-
NH2
R
S
CS2
N
R
HS
NH2
N
mercaptothiazole [13].
II.4.2. Phương pháp 3
Phản ứng xảy ra giữa α-halogenoceton với thiocyanat kim loại (Na, K, Ba) tạo
ra α-thiocyanatceton là sản phẩm trung gian. Phản ứng đóng vòng nội phân tử hợp
O
O
N
S
Br
R
R
KSCN/ SiO2 Benzen, 80oC
NH4OAc/ Al2O3 Benzen, 80oC
S
NH2
N
R= 4-OCH3, 3-OCH3, 2-OCH3, 4-Cl
R
chất trung gian này cho 2-aminothiazole trong điều kiện có NH4OAc và Al2O3 làm xúc tác trong benzen ở 80oC [13].
II.4.4. Phương pháp 4
N
HN
CH2
P2S5
CH3
H3C
CHCl3 , toC
S
H3C
CH3
O
O
Đóng vòng hóa các hợp chất 1,4-đicacbonyl mà giữa 2 nhóm đó là dị tố S. Về nguyên tắc phương pháp này tương tự tổng hợp các đơn dị vòng 5 cạnh 1 dị tố theo phương pháp Paal-Knorr [4].
II.5. HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ HỢP CHẤT THIAZOLE
CÓ CHỨA KHUNG COUMARIN
Theo tài liệu [2] hai tác giả Deepthi Kini và Man Junath Ghate đã tổng hợp thành công và thử hoạt tính sinh học của các hợp chất 3-[5’-methyl-2’-aryl-3’-(thiazol- 2’’-ylamino)thiazolidin-4’-one]coumarin cho thấy chúng có tác dụng giảm mỡ. Công
O
O
R
N
S C
Br
NH2
N H
C H
Br2
CH3
CH3COOH
Ethanol
O
O
O
O
R
R
HC
N
N
S
HN
HN
SH
N
O
OH
N
CH3
H3C
S
S
O
ZnCl2 / Dioxan
O
O
O
O
R =
4-Cl , 4-OH , 4-F, 4-NO2
trình nghiên cứu của hai tác giả trên được thực hiện theo sơ đồ sau:
Theo tài liệu tham khảo [14] ba tác giả người Ấn Độ là Nadeem Siddiqui,
M.Faiz Arshad and Suroor A. Khan tiến hành tổng hợp một số hợp chất mới của vòng
cumarin kết hợp với thiazolyl semicarbazones có hoạt tính chống co giật. Việc tổng
hợp các chất trong công trình nghiên cứu này được thực hiện theo như sơ đồ sau:
O
CHO
COCH3
CH3
piperidine ethanol
COOC2H5
OH
O
O
1
Br2 /CHCl3
NH2
S
O
N
Br
S
NH2
H2N
O
O
O
O
2
3
NaCNO
NHCONH2
NHCONHNH2
N
N
S
S
NH2-NH2 / H2O
toC
O
O
O
O
5
4
aromatic / heteromatic aldehydes and ketones
R1
NHCONHN
R2
N
S
O
O
6 a-d
a : R1 = C6H5 , R2 = CH3 b : R1 = 4-Cl.C6H4 , R2 = CH3 c : R1 = 2,4-Cl.C6H3 , R2 = CH3 d : R1 = 3,4-Cl.C6H3 , R2 = CH3
Bảng 1.2: Kết quả thử hoạt tính chống co giật của các hợp chất 6a-d
MES scPTZ Neurotoxicity Hợp %Mortality chất 0.5h 4h 0.5h 4h 0.5h 4h
6a 100 (-) 100 (-) 300 (-) 33
6b (-) (-) X X X X X
6c 100 300 300 (-) 100 300 66
6d 30 300 100 (-) (-) (-) 33
Rao VR tổng hợp thành công một số dẫn xuất của dị vòng thiazole có chứa
khung cumarin. Các hợp chất này đã được thử hoạt tính sinh học và cho kết quả về khả
S
S
CH3
N
CH3
N
O
O
O
O
NO2
3-(2-methylthiazol-4-yl)-2H-chromen-2-one
3-(2-methylthiazol-4-yl)-8-nitro- 2H-chromen-2-one
S
S
Br
CH3
CH3
N
N
O
O
O
O
Br
CH3
6,8-dibromo-3-(2-methylthiazol-4-yl) -2H-chromen-2-one
8-methyl-3-(2-methylthiazol-4-yl) -2H-chromen-2-one
năng diệt vi khuẩn và diệt nấm mốc cao [9].
Venugopala KN và Jayashree BS tổng hợp thành công các bazơ Schiff dùng
làm thuốc giảm đau, tác nhân chống cháy là dẫn xuất của aminothiazolyl
bromocumarin [15].
R
R1
S
Br
R2
N C H
N
R3
O
O
R = R1 = R2 = R3 = H, Cl, NO2, OCH3, N(CH3)2
Siddiqui N tổng hợp thành công hợp chất chứa khung cumarin gắn với thiazolyl
O
S
N
R2
N H
N H
N
R1
O
O
R1 = C6H5, 4-Cl-C6H4 R2 = CH3
semicarbazone có hoạt tính chống co giật [16].
Từ những tài liệu tổng hợp ở trên cho thấy các dẫn xuất của dị vòng thiazole
ngày càng được tổng hợp nhiều và có ứng dụng rộng rãi đặc biệt là trong nghành dược
phẩm. Với mong muốn tổng hợp những hợp chất mới chứa dị vòng thiazole và những
nhóm thế khác nhau góp phần vào việc nghiên cứu cấu trúc cũng như hoạt tính của
chúng, chúng tôi đã tổng hợp và nghiên cứu một số hợp chất chứa dị vòng thiazole từ
3-acetyl-6-iodocoumarin.
CHƯƠNG III: THỰC NGHIỆM
III.1. SƠ ĐỒ PHẢN ỨNG
Các hợp chất của dị vòng thiazole có gắn khung chromen và dẫn xuất của nó
O
CHO
I
CHO
I
1.KI, NaClO 2.HCl
CH3
Ethyl acetoacetate piperidine
0-50C
OH
OH
O
O
(B)
(A)
Br2 / Dioxan
NH2
O
S
N
I
Br
S
I
H2N
NH2
O
O
O
O
(C)
( D)
S
X
N
C
NH2
N H
C H
H C
HN
N
X
N
S
I
O
O
X = o-OH, m-Br
(D1)
X = o-NO2
X = p-Cl X = p-OCH3
(D2)
(D3) (D4)
được chúng tôi tiến hành tổng hợp theo sơ đồ phản ứng sau
III.2. Tổng hợp 2-hydroxy-5-iodobenzaldehyde (A)
Hợp chất (A) được tổng hợp dựa theo quy trình mô tả trong tài liệu [17].
CHO
I
CHO
+
KI + NaClO
+ NaCl
+ KOH
0-50C
OH
OH
2-hydroxybenzaldehyde
2-hydroxy-5-iodobenzaldehyde
Phương trình phản ứng:
Hóa chất sử dụng
Tên hóa chất Khối lượng Mol
1 Salicyladehyde Khối lượng phân tử 122 (d= 1.17 g/cm3) 0.134 mol 14 ml
166 0.134 mol 22.24 g 2 KI
74.5 90ml 3 NaClO
36.5 400 ml 4 HCl 2N
32 365 ml 5 CH3OH tuyệt đối
40 10 ml 6 NaOH 5N
158 180 ml 7 Na2S2O3 10%
Cách tiến hành
Cho 14ml salicylaldehyde vào cốc 500ml, thêm tiếp 365 ml CH3OH, sau đó
cho 22.24g KI vào hỗn hợp trên, khuấy cho KI tan hoàn toàn. Đặt cốc chứa hỗn hợp
phản ứng vào thau (đá + muối) và đặt trên máy khuấy từ khuấy khoảng 15 phút cho hỗn hợp xuống 0-5oC. Sau đó vừa khuấy vừa cho từng lượng nhỏ nước Javen vào đến
khi không thấy có sự chuyển màu của dung dịch (từ màu nâu sang màu vàng rơm nếu
cho tiếp nước Javel vào mà dd không mất màu vàng rơm thì dừng lại). Nếu lâu mất
màu có thể cho thêm từng lượng nhỏ NaOH 5N vào. Tiếp tục khuấy hỗn hợp phản ứng
thêm 1 giờ nữa.
Trong suốt quá trình phản ứng luôn giữ nhiệt độ ở 0-5oC. Loại bỏ NaClO dư
bằng Na2S2O3 10% (khoảng 180ml). Acid hóa hỗn hợp phản ứng bằng HCl 2N đến
nc= 98-100oC). Hiệu suất 45%.
môi trường acid (khoảng 400ml), khuấy mạnh thu được chất rắn. Kết tinh lại trong hỗn hợp rượu: nước thu được 14.95g sản phẩm màu vàng nhạt có to nc= 98.2oC (Theo [18] to
Bảng tính chất vật lý của sản phẩm:
Màu sắc Vàng nhạt
Công thức phân tử C7H5IO2
Khối lượng phân tử 248
Nhiệt độ nóng chảy 98.2oC
Khối lượng thực tế 14.95 g
Khối lượng lý thuyết 33,23 g
Hiệu suất 45%
Dung môi kết tinh Rượu : nước
III.3. Tổng hợp 3-acetyl-6-iodo-2H-chromen-2-one (B)
Quy trình tổng hợp chất (B) được phỏng theo tài liệu tổng hợp 3-
acetylcoumarin được mô tả trong tài liệu [19].
O
I
I
COCH3
piperidine
CHO +
CH3 +
+
C2H5OH
H2O
OH
O
O
COOC2H5
3-acetyl-6-iodo-2H-chromen-2-one
Phương trình phản ứng
Hóa chất sử dụng
Tên hóa chất Khối lượng phân tử Khối lượng Mol
1 2-hydroxy-5-iodosalicyaldehyde 6.2 g 0.025 mol
2 Ethyl acetoacetate 3.19 ml 0.025 mol
3 Piperidine 248 130 (d= 1.02g/cm3) 85 (d= 0.862g/cm3) 2.47ml 0.025 mol
Cách tiến hành
Cân 6.2 gam chất (A) cho vào cốc 150ml, cho thêm 3,19ml dung dịch ethyl
acetoacetate, lắc đều hỗn hợp. Sau đó cho tiếp khỏang 2.47ml piperidine lắc lên (hỗn
hợp tỏa nhiệt), chất rắn ban đầu tan ra sau đó đặc lại và chuyển sang màu đỏ cam. Cho
cốc vào lò vi sóng 450W công suất máy 50% trong vòng 90 giây.
Kết tinh lại trong hỗn hợp dioxan: nước thu được 6.2g sản phẩm màu vàng nâu
nc= 203.2oC. Hiệu suất 78.98%.
có to
Bảng tính chất vật lý của sản phẩm:
Màu sắc Vàng nâu
Công thức phân tử C11H7IO3
Khối lượng phân tử 314
Nhiệt độ nóng chảy 203.2oC
Khối lượng thực tế 6.2 g
Khối lượng lý thuyết 7.85 g
Hiệu suất 78.98%
Dung môi kết tinh Dioxan : nước
II.3. Tổng hợp 3-(2-bromacetyl)-6-iodo-2H-chromen-2-one (C)
Quy trình tổng hợp chất (C) được phỏng theo quy trình tổng hợp 3-(2-
bromacetyl)coumarin được mô tả trong tài liệu [2].
O
O
I
I
Br
CH3
Br2
HBr
O
O
O
O
3-(2-bromoacetyl)-6-iodo-2H-chromen-2-one
Phương trình phản ứng:
Hóa chất sử dụng
Tên hóa chất Khối lượng phân tử Khối lượng Mol
1 3-acetyl-6-iodo-2H-chromen-2- 314 3.14g 0.01mol one
160 1.6g 0.01mol 2 Brom
88 45 ml 3 Dioxan
Cách tiến hành
Cân 3.14g chất (B) cho vào bình cầu dung tích 250 ml, thêm 30ml dioxan đun
hồi lưu đến khi chất trong bình được hòa tan hoàn toàn sau đó để nguội. Cho 10 ml
dung dịch dioxan vào bình tam giác nhỏ, thêm vào đó 1.6 g brom vào lắc cho tan. Cho
từ từ từng lượng nhỏ dung dịch brom vào bình cầu chứa chất đã chuẩn bị ở trên, vừa
cho vừa lắc bình cầu đến khi dung dịch brom nhạt màu. Thực hiện như trên đến khi hết
dung dịch brom trong bình tam giác tiếp tục lắc bình cầu trong vài phút. Đậy kĩ bình
nc= 189.4oC. Hiệu suất 46.32%.
cầu để yên qua đêm. Kết tinh lại trong hỗn hợp dioxan: nước thu được 1.82g sản phẩm màu vàng rơm có to
Bảng tính chất vật lý của sản phẩm:
Màu sắc Vàng rơm
Công thức phân tử C11H6IO3Br
Khối lượng phân tử 393
Nhiệt độ nóng chảy 189.4oC
Khối lượng thực tế 1.82 g
Khối lượng lý thuyết 3.93 g
Hiệu suất 46,32%
Dung môi kết tinh Dioxan : nước
II.4. Tổng hợp 3-(amino-1,3-thiazol-4-yl)-6-iodo-2H-chromen-2-one (D)
Quy trình tổng hợp chất (D) được phỏng theo quy trình tổng hợp dị vòng
thiazole được mô tả trong tài liệu [2].
S
O
NH2
I
I
Br
S
N
HBr
H2O
H2N
NH2
O
O
O
O
3-(2-aminothiazol-4-yl)-6-iodo-2H-chromen-2-one
Phương trình phản ứng:
Hóa chất sử dụng
Tên hóa chất Khối lượng phân tử Khối lượng Mol
393 0.393 g 0.001 mol 1 3-(2-bromacetyl)-6-iodo- 2H-chromen-2-one
2 Thioure 76 0.076g 0.001 mol
3 Natri acetate 82 0.082 g 0.001 mol
4 Dioxan 30 ml
Cách tiến hành
Cân 0.393g chất (C) cho vào bình cầu dung tích 100 ml, thêm 0.082g natri
acetate và vài viên đá bọt. Cho vào hỗn hợp trên 20ml dung dịch dioxan rồi đun hồi
lưu đến khi chất trong bình được hòa tan hoàn toàn (natri acetate không tan). Cân
0.076g Thioure cho vào cốc dung tích 50ml, thêm vào cốc khoảng 10ml dioxan, đun
nhẹ cho thioure tan hoàn toàn. Sau đó cho từ từ từng lượng nhỏ dung dịch thioure vào
bình cầu chứa chất đã chuẩn bị ở trên, thấy xuất hiện ngay kết tủa. Đun hồi lưu trong 1
nc= 183.4oC. Hiệu suất 37.83%.
giờ. Kết tinh lại trong hỗn hợp rượu: nước thu được 0.14g sản phẩm màu vàng rơm có to
Bảng tính chất vật lý của sản phẩm:
Màu sắc Vàng rơm
Công thức phân tử C12H7IN2O2S
Khối lượng phân tử 370
Nhiệt độ nóng chảy 183.4oC
Khối lượng thực tế 0.14 g
Khối lượng lý thuyết 0.37 g
Hiệu suất 37.83%
Dung môi kết tinh Rượu : nước
II.5. Tổng hợp 3-{2-[2-(5-bromo-2-hydroxybenzylidene)hydrazinyl]thiazol-
4-yl}-6-iodo-2H-chromen-2-one (D1)
Quy trình tổng hợp chất (D1) được phỏng theo quy trình tổng hợp dị vòng
thiazole được mô tả trong tài liệu [2].
OH
H C
HN N
N
S
Br
O
I
OH
I
Br
HBr
H2O
S
Br
O
O
O
O
N
C
NH2
N H
C H
3-(2-(2-(5-bromo-2-hydroxybenzylidene) hydrazinyl)thiazol-4-yl)-6-iodo -2H-chromen-2-one
Phương trình phản ứng:
Hóa chất sử dụng
Mol Tên hóa chất Khối lượng phân tử Khối lượng
1 3-(2-bromacetyl)-6-iodo-2H-chromen-2-one 393 0.393 g 0.001 mol
2 2-(5-bromo-2- 247 0.247g 0.001 mol hydroxybenzylidene)hydrazinecarbothioamide
3 Natri acetate 82 0.082 g 0.001 mol
4 Dioxan 88 30 ml
Cách tiến hành
Cân 0.393g chất (C) cho vào bình cầu dung tích 100 ml, thêm 0.082g natri
acetate và vài viên đá bọt. Cho vào hỗn hợp trên 20ml dung dịch dioxan rồi đun hồi
lưu đến khi chất trong bình được hòa tan hoàn toàn (natri acetate không tan). Cân
0.247g 2-(5-bromo-2-hydroxybenzylidene)hydrazinecarbothioamide cho vào cốc dung
tích 50ml, thêm vào cốc khoảng 10ml dioxan, đun nhẹ cho tan hoàn toàn. Sau đó cho
từ từ từng lượng nhỏ dung dịch trong cốc vào bình cầu chứa chất đã chuẩn bị ở trên
nc= 306.7oC. Hiệu suất 70.25%.
thấy xuất hiện ngay kết tủa. Đun hồi lưu trong 1 giờ. Kết tinh lại trong hỗn hợp DMF: nước thu được 0.399g sản phẩm màu nâu có to
Bảng tính chất vật lý của sản phẩm:
Màu sắc Nâu
Công thức phân tử C19H11IBrN3O3S
Khối lượng phân tử 568
Nhiệt độ nóng chảy 306.7oC
Khối lượng thực tế 0.399g
Khối lượng lý thuyết 0.568 g
Hiệu suất 70.25%
Dung môi kết tinh DMF : nước
II.6. Tổng hợp 3-{2-[2-(2-nitrobenzylidene)hydrazinyl]thiazol-4-yl}- 6-iodo-
2H-chromen-2-one (D2)
Quy trình tổng hợp chất (D2) được phỏng theo quy trình tổng hợp dị vòng
thiazole được mô tả trong tài liệu [2].
NO2
H N
H C
N
N
O
NO2
S
I
I
Br
HBr
H2O
S
O
O
O
O
N
C
NH2
N H
C H
3-(2-(2-(2-nitrobenzylidene)hydrazinyl) thiazol-4-yl)-6-iodo-2H-chromen-2-one
Phương trình phản ứng:
Hóa chất sử dụng
Mol Tên hóa chất Khối lượng phân tử Khối lượng
1 3-(2-bromacetyl)-6-iodo-2H-chromen-2- 393 0.393g 0.001mol one
2 2-(2- 224 0.224g 0.001mol nitrobenzylidene)hydrazinecarbothioamide
3 Natri acetate 82 0.082g 0.001mol
4 Dioxan 88 30 ml
Cách tiến hành
Cân 0.393g 3-(2-bromacetyl)-6-iodo-2H-chromen-2-one cho vào bình cầu
dung tích 100 ml, thêm 0.082g natri acetate và vài viên đá bọt. Cho vào hỗn hợp trên
20ml dung dịch dioxan rồi đun hồi lưu đến khi chất trong bình được hòa tan hoàn toàn
(natri acetate không tan). Cân 0.224g 2-(2-nitrobenzylidene)hydrazinecarbothioamide
cho vào cốc dung tích 50ml, thêm vào cốc khoảng 10ml dioxan, đun nhẹ cho tan hoàn
toàn. Sau đó cho từ từ từng lượng nhỏ dung dịch trong cốc vào bình cầu chứa chất đã
chuẩn bị ở trên thấy xuất hiện ngay kết tủa. Đun hồi lưu trong 1 giờ. Kết tinh lại trong nc= 302.2oC. Hiệu hỗn hợp DMF: nước thu được 0.304g sản phẩm màu đỏ cam có to
suất 56.69%.
Bảng tính chất vật lý của sản phẩm:
Màu sắc Đỏ cam
Công thức phân tử C19H11IN4O4S
Khối lượng phân tử 518
Nhiệt độ nóng chảy 302.2oC
Khối lượng thực tế 0.304g
Khối lượng lý thuyết 0.518 g
Hiệu suất 56.69%
Dung môi kết tinh DMF : nước
II.7. Tổng hợp 3-{2-[2-(4-chlorobenzylidene)hydrazinyl]thiazol-4-yl}- 6-
iodo-2H-chromen-2-one (D3)
Quy trình tổng hợp chất (D3) được phỏng theo quy trình tổng hợp dị vòng
thiazole được mô tả trong tài liệu [2].
H C
HN N
N
Cl
S
O
Cl
I
Br
I
HBr
H2O
O
O
O
O
HC N
S
HN C
3-(2-(2-(4-chlorobenzylidene)hydrazinyl) thiazol-4-yl)-6-iodo-2H-chromen-2-one
NH2
Phương trình phản ứng:
Hóa chất sử dụng
Mol Tên hóa chất Khối lượng phân tử Khối lượng
1 3-(2-bromacetyl)-6-iodo-2H-chromen-2-one 393 0.393g 0.001mol
2 2-(4- 213,5 0.214g 0.001mol chlorobenzylidene)hydrazinecarbothioamide
3 Natri acetate 82 0.082g 0.001mol
4 Dioxan 88 30 ml
Cách tiến hành
Cân 0.393g chất (C) cho vào bình cầu dung tích 100 ml, thêm 0.082g natri
acetate và vài viên đá bọt. Cho vào hỗn hợp trên 20ml dung dịch dioxan rồi đun hồi
lưu đến khi chất trong bình được hòa tan hoàn toàn (natri acetate không tan). Cân
0.214g 2-(4-chlorobenzylidene)hydrazinecarbothioamide cho vào cốc dung tích 50ml,
thêm vào cốc khoảng 10ml dioxan, đun nhẹ cho tan hoàn toàn. Sau đó cho từ từ từng
lượng nhỏ dung dịch trong cốc vào bình cầu chứa chất đã chuẩn bị ở trên thấy xuất
nc= 283.1oC. Hiệu suất 51.97%.
hiện ngay kết tủa. Đun hồi lưu trong 1 giờ. Kết tinh lại trong hỗn hợp DMF: nước thu được 0.264g sản phẩm màu vàng nhạt có to
Bảng tính chất vật lý của sản phẩm:
Màu sắc Vàng nhạt
Công thức phân tử C19H11IClN3O2S
Khối lượng phân tử 507.5
Nhiệt độ nóng chảy 283.1oC
Khối lượng thực tế 0.264 g
Khối lượng lý thuyết 0.508 g
Hiệu suất 51.97 %
Dung môi kết tinh DMF : nước
II.8. Tổng hợp 3-{2-[2-(4-methoxybenzylidene)hydrazinyl]thiazol-4-yl}-6-
iodo-2H-chromen-2-one (D4)
Quy trình tổng hợp chất (D4) được phỏng theo quy trình tổng hợp dị vòng
thiazole được mô tả trong tài liệu [2].
H C
HN N
O
N
OCH3
OCH3
I
Br
S
I
HBr
H2O
O
O
O
O
S
HC N
C
N H
NH2
3-(2-(2-(4-methoxybenzylidene)hydrazinyl) thiazol-4-yl)-6-iodo-2H-chromen-2-one
Phương trình phản ứng:
Hóa chất sử dụng
Tên hóa chất Mol Khối lượng phân tử Khối lượng
1 3-(2-bromacetyl)-6-iodo-2H-chromen-2-one 393 0.393g 0.001mol
2 2-(4- 209 0.209g 0.001mol methoxybenzylidene)hydrazinecarbothioamide
3 Natri acetate 82 0.082g 0.001mol
4 Dioxan 88 30 ml
Cách tiến hành
Cân 0.393g chất (C) cho vào bình cầu dung tích 100 ml, thêm 0.082g natri
acetate và vài viên đá bọt. Cho vào hỗn hợp trên 20ml dung dịch dioxan rồi đun hồi
lưu đến khi chất trong bình được hòa tan hoàn toàn (natri acetate không tan). Cân
0.205g 2-(4-methoxybenzylidene)hydrazinecarbothioamide cho vào cốc dung tích
50ml, thêm vào cốc khoảng 10ml dioxan, đun nhẹ cho tan hoàn toàn. Sau đó cho từ từ
từng lượng nhỏ dung dịch trong cốc vào bình cầu chứa chất đã chuẩn bị ở trên thấy
nc= 247oC. Hiệu suất 49.90%.
xuất hiện ngay kết tủa. Đun hồi lưu trong 1 giờ. Kết tinh lại trong hỗn hợp DMF: nước thu được 0.251g sản phẩm màu vàng nâu có to
Bảng tính chất vật lý của sản phẩm
Màu sắc Vàng nâu
Công thức phân tử C20H14IN3O3S
Khối lượng phân tử 503
Nhiệt độ nóng chảy 247oC
Khối lượng thực tế 0.251g
Khối lượng lý thuyết 0.503 g
Hiệu suất 49.90 %
Dung môi kết tinh DMF : nước
II.9. Quy trình tổng hợp chung các dẫn xuất của thiosemicarbazone Các dẫn xuất của thiosemicarbazone được tổng hợp dựa theo quy trình mô tả
trong tài liệu [21].
S
Dioxan
R
H2O
NH2NHCNH2
R
N
NH2
CHO
N H
S
(E)
(F)
R = o-OH, m-Br
R = p-Cl
(F3)
(F1)
R = o-NO2
(F2)
R = p-OCH3
(F4)
Phương trình phản ứng:
Hóa chất sử dụng
Tên hóa chất Mol Khối lượng phân tử Khối lượng
1 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde 201 2.01g 0.01mol
2 2-nitrobenzaldehyde 151 1.51g 0.01mol
3 4-chlorobenzaldehyde 140.5 1.405g 0.01mol
4 4-methoxybenzaldehyde 136 1.36g 0.01mol
5 thiosemicacbazide 91 3.64g 0.04mol
6 Etanol 46
Cách tiến hành
Cho 0.01mol chất (E) vào bình cầu có chứa sẵn 20 ml etanol, lắc cho tan hoàn
toàn. Cho 0.01mol thiosemicacbazide vào cốc 50ml, thêm vào cốc 15ml etanol rồi đun
nóng nhẹ cho tan hoàn toàn. Sau đó cho từ từ từng lượng nhỏ dung dịch trong cốc vào
bình cầu chứa chất đã chuẩn bị ở trên. Đun hồi lưu bình phản ứng khoảng 1h.
Bảng tính chất vật lý của sản phẩm
(F1) (F2) (F3) (F4)
Màu sắc Tinh thể Dạng bột Tinh thể
Chất rắn màu trắng xanh màu vàng màu trắng màu trắng
Công thức phân tử C8H8OSN3Br C8H8O2SN4 C8H8SN3Cl C9H11OSN3
Khối lượng phân tử 274 224 213.5 209
231.8 213.2 210.2 219.6 Nhiệt độ nóng chảy (oC)
Khối lượng thực tế (g) 2.36 1.94 1.50 1.36
Khối lượng lý thuyết 2.74 2.24 2.13 2.09 (g)
Hiệu suất (%) 86.13 86.61 70.42 65.07
Dung môi kết tinh Dioxan:nước Dioxan:nước Dioxan:nước Dioxan:nước
nc (F1) = 234-236oC, theo [21] : to
nc (F2) = 214-215oC, to
nc (F3) = 210-
Theo [20] : to
nc (F4) = 217-220oC
212oC, to
CHƯƠNG IV: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
IV.1. Tổng hợp 2-hydroxy-5-iodobenzaldehyde (A)
CHO
I
CHO
+
KI + NaClO
+ NaCl
+ KOH
0-50C
OH
OH
2-hydroxybenzaldehyde
2-hydroxy-5-iodobenzaldehyde
IV.1.1. Phương trình phản ứng:
IV.1.2. Cơ chế phản ứng:
Phản ứng tổng hợp 2-hydroxy-5-iodobenzaldehyde là phản ứng thế
electrophile vào nhân thơm (SEAr), trong đó iod (sinh ra ra từ phản ứng giữa KI và
NaClO) đóng vai trò là tác nhân electrophile tấn công vào vị trí giàu điện tích âm của
OH
O
O
O
CHO
CHO
CHO
CHO
OH
O
O
CHO
CHO
CHO
vòng thơm. Có thể thấy sự phân bố điện tích thông qua sơ đồ cộng hưởng sau:
Cơ chế phản ứng xảy ra như sau:
2 KI + NaClO + H2O I2 + NaCl + 2KOH
Đầu tiên KI tác dụng với NaClO tạo iod
Sau đó iod đóng vai trò là tác nhân nucleophin tấn công vào vào vị trí giàu điện
tích âm của vòng thơm
O
O
OH
O
CHO
CHO
CHO
CHO
- H+
I
H
I
H
I
H
Nếu dùng I2 để iod hoá trực tiếp nhân benzene thì hiệu suất rất thấp, cân bằng
dễ chuyển dịch về hỗn hợp đầu, do iod hoạt động kém. Để cân bằng chuyển dịch sang
phải, thường phải loại HI bằng phản ứng trung hoà hoặc bởi chất oxy hoá (như HNO3,
HIO3,…) hoặc tạo kết tủa AgI bởi AgClO4 hay Ag2SO4/H2SO4 [22].
Trong phản ứng này NaClO đóng vai trò là chất oxy hóa, đồng thời cung cấp I2
2 I
ClO
Cl
2OH
+
H2O
+
+
I2
+
cho phản ứng
Vì vậy trong quá trình điều chế nên cho từ từ NaClO vì NaClO dễ bị phân hủy tạo
NaClO
NaCl
O
thành oxy nguyên tử
Phản ứng được duy trì ở 0oC để vừa tránh sự phân hủy của NaClO và vừa tránh
sự tạo thành sản phẩm thế iod ở hai vị trí.
Tuy nhiên, trong quá trình phản ứng khi cho NaClO vào nếu thấy dung dịch lâu
mất màu thì ta có thể thêm từng giọt NaOH 5N vào nhằm 2 mục đích sau:
1) Trung hoà lượng HI sinh ra giúp cân bằng chuyển dịch sang phải. 2) Lấy H+ trong nhóm OH tạo O- làm hoạt hóa vòng thơm, tăng mật độ điện tích
âm trên vòng thơm
- OH
O
H
O
O
CHO
CHO
CHO
- H2O
O
O
O
CHO
CHO
CHO
IV.1.3. Nghiên cứu cấu trúc
I
CHO
OH
IV.1.3.1. Phổ hồng ngoại
Hình 1: Phổ IR của (A)
Phổ IR của sản phẩm có đám vân hấp thụ trên một khoảng rộng ở 3100- 3350cm-1 đặc trưng của nhóm O-H; Trên phổ cũng có vân hấp thụ rất mạnh ở 1668cm-1 đặc trưng cho nhóm C=O, ngoài ra còn xuất hiện thêm vân hấp thụ ở 2874 cm-1 cường độ yếu đặc trưng cho liên kết C(O)-H của anđehit; vân hấp thụ ở 1604 cm-1 và 1466 cm-1 là của C=C thơm; C-I cho vân hấp thụ ở 557cm-1.
6
I
1 CHO
5
4
2 OH
3
IV.1.3.2. Phổ 1H-NMR
Hình 2: Phổ 1H-NMR của (A)
Quan sát trên phổ 1H-NMR của sản phẩm có thể thấy ở vùng thơm có 2 tín
hiệu doublet ở δ= 6.850ppm (1H, J=9Hz ) và δ=7.872ppm (1H, J=2.5Hz ) và một tín
hiệu doublet-doublet ở δ=7.771ppm (1H, J1 =2.5Hz và J2 =9Hz ). Như vậy có 2
proton tương tác spin-spin với nhau điều đó cho thấy 2 proton này ở vị trí ortho với
nhau. Vậy iod đã phải gắn vào vị trí para với nhóm OH. Có thể thấy tín hiệu tách doublet là của H3 và H6, do H3 tách với H4 thông qua 3 liên kết nên có thông số tách J sẽ lớn hơn so với H6 tách với H4 thông qua 4 liên kết. Ngoài ra do có nhóm hydroxyl
trong vòng benzen đẩy electron làm cho các vị trí ortho và para so với nó giàu điện tích âm hơn các vị trí còn lại. Do đó proton ở H3 bị chắn nhiều hơn nên sẽ chuyển dịch về phía trường mạnh hơn so với proton H6, vậy tín hiệu ở δ=6.850ppm (J = 9Hz) được quy kết cho proton H3 và tín hiệu ở δ= 7.872ppm (J = 2.5Hz) là của H6. Proton H4 có
sự tương tác spin-spin với proton H3 và H6, nên tín hiệu mà proton H4 cho trên phổ sẽ
xuất hiện dưới dạng doublet-doublet. Vì vậy tín hiệu có δ=7.771 ppm được quy kết cho proton H4.
Tín hiệu ở δ=10.160ppm (s,1H) là của proton trong nhóm CHO và ở
δ=10.926ppm (s,1H ) là của proton trong nhóm OH.
IV.2. Tổng hợp 3-acetyl-6-iodo-2H-chromen-2-one (B)
O
I
I
COCH3
piperidine
CHO +
CH3 +
+
C2H5OH
H2O
OH
O
O
COOC2H5
3-acetyl-6-iodo-2H-chromen-2-one
IV.2.1. Phương trình phản ứng
III.2.2. Cơ chế phản ứng
Tổng hợp chất (B) được thực hiện theo phản ứng ngưng tụ Pechmann trong môi
trường bazơ. Cơ chế xảy ra như sau [3]:
Đầu tiên cặp electron trên nguyên tử oxi của nhóm –OH đóng vai trò là tác
nhân nucleophin tấn công vào cacbon cacbonyl của ester đồng thời tách loại một phân
O
O
O
O
O
H3C
I
I
I
O
H
H
H
CH3
CH3
- C2H5OH
O
O
O
O
CH3
O H
O
O H
O
CH3
tử C2H5OH.
C=O tạo cacbanion.
O
O
O
O
Piperidine
H
I
I
H
CH3
CH3
-
O
O
N
O
O
H
H
Sau đó piperidin lấy một hidro linh động của cacbon nằm giữa hai nhóm rút
Tiếp theo xảy ra phản ứng đóng vòng nội phân tử do sự tấn công của cacbanion
vào cacbon cacbonyl của nhóm –CHO mang một phần điện tích dương, sau đó tách
loại môt phân tử nước tạo ra chất (B).
O
O
O
O
H
I
I
CH3
CH3
O
O
O
O
H+
O
O
OH H
I
I
CH3
CH3
- H2O
O
O
O
O
(B)
IV.2.3. Nghiên cứu cấu trúc
O
I
CH3
O
O
IV.2.3.1 Phổ hồng ngoại
Hình 3: Phổ IR của (B)
Trên phổ hồng ngoại thấy mất đi tín hiệu đặc trưng cho dao động hoá trị của
nhóm - OH; đồng thời thấy sự xuất hiện 2 đỉnh hấp thụ đặc trưng cho dao động hoá trị của nhóm CO với cường độ mạnh νCO lacton = 1728 cm-1; νCOCH3= 1686cm-1 tương tự
như các tín hiệu tương ứng của hợp chất 3-axetylcumarin được đề cập đến trong tài liệu tham khảo [3] , các pic hấp thụ tiêu biểu ở 3037 cm-1 của Csp2 -H; vân hấp thụ với cường độ yếu ở 2945cm-1 là của Csp3-H; C=C trong vòng thơm cho tín hiệu ở 1601 và 1470cm-1, C-I cho tín hiệu ở 559cm-1.
O
1
2
5
I
CH3
3
O
O
4
III.2.3.2. Phổ 1H-NMR
Hình 4: Phổ 1H-NMR của (B)
Trên phổ cộng hưởng từ proton thấy xuất hiện các tín hiệu đặc trưng cho chuyển
dịch hoá học của các proton trong công thức dự kiến, đặc biệt là trên phổ cộng hưởng
từ proton không thấy xuất hiện tín hiệu của proton trong nhóm OH. Dữ kiện phổ 1HNMR được dẫn ra dưới đây:
Tín hiệu singlet có cường độ bằng 3 và có độ dịch chuyển hóa học δ = 2,580 ppm ứng với 3 proton trong nhóm –CH3 (H5). Ngoài ra trên phổ còn xuất hiện một tín hiệu singlet với độ chuyển dịch δ = 8.583 ppm, đó là tín hiệu của proton H1. Do
không có tương tác spin-spin với các proton khác và do có nhóm C=O tham gia cộng hưởng nên vị trí H1 nghèo điện tích âm hơn nên dịch chuyển về trường yếu hơn so
với các proton khác trong vòng thơm.
Ở vùng thơm còn xuất hiện tín hiệu của 3 proton H2, H3 và H4. Có thể thấy rằng giữa H3 và H4 có tương tác spin-spin mạnh hơn so với H3 và H2, trong khi giữa H4 và H2 xem như không có tương tác. Do đó H4 và H2 sẽ cho tín hiệu doublet nhưng tín hiệu của H2 sẽ có hệ số tách nhỏ hơn, trong khi tín hiệu của H3 là doublet-doublet. Vì vậy ta có thể quy kết như sau: δ= 7.293ppm (J = 9Hz ) là của proton H4; δ=8.016ppm ( J1 = 2Hz, J2 = 8.5Hz ) là của proton H3; δ=8.354ppm (J = 2Hz ) là của proton H2.
III.3. Tổng hợp 3-(2-bromacetyl)-6-iodo-2H-chromen-2-one (C)
O
O
I
I
Br
CH2
Br2
HBr
O
O
O
O
3-(2-bromoacetyl)-6-iodo-2H-chromen-2-one
III.3.1. Phương trình phản ứng:
III.3.2. Cơ chế phản ứng
Do có nhóm C=O rút electron nên proton trong nhóm acetyl tương đối linh
R
CH2
R
H2 C
R
CH2
R
CH2
H
O
O
O
OH
động, trong dung dịch chúng tồn tại cả 2 dạng ceto và enol.
Dạng enol là dạng hoạt động nên chúng sẽ tham gia phản ứng với brom. Tính
nucleophile thể hiện ở carbon mà không thể hiện ở oxi trong nhóm carbonyl do hiện
tượng cộng hưởng vào nối đôi.
R
R
CH2
H2 C
Br
Br
Br
Br
OH
OH
R
H2 C
Br
HBr
O
Phản ứng ban đầu xảy ra chậm, sau đó nhanh hơn là do HBr sinh ra làm xúc tác
H
H
Br
H
Br
Br
O
O
O
Br
H
H
R
C
R
C
R
CH3
H
H
H
H
H
O
O
O
Br
Br
HBr
R
C
R
R
C
CH2Br
H
H
H
H
I
R =
O
O
cho phản ứng
IV.3.3. Nghiên cứu cấu trúc
IV.3.3.1. Phổ hồng ngoại
Hình 5: Phổ IR của (C)
So với phổ IR của chất (C) các liên kết trong cấu tạo của chất (B) cũng cho những tín hiệu tương tự. Tín hiệu trong vùng từ 3000-3100cm-1 là dao động hóa trị của Csp2-H, vân hấp thụ với cường độ rất yếu ở 2950-2850 cm-1 là tín hiệu của Csp3-H, C=O lacton cho tín hiệu với cường độ mạnh ở 1728cm-1 và tín hiệu ở 1676 cm-1 là của COCH2-, vân hấp thụ với cường độ mạnh ở 1471 cm-1 và 1600 cm-1 là dao động hóa trị của C=C trong vòng thơm, vân hấp thụ ở 559cm-1 là tín hiệu của liên kết C-I và
C-Br cho tín hiệu ở 684 cm-1.
O
1
2
I
5 CH2Br
3
O
O
4
IV.3.3.2. Phổ 1H-NMR
Hình 6: Phổ 1H-NMR của (C)
Quan sát trên phổ đồ ta thấy chất (C) có 5 proton, giảm 1 proton so với chất (B)
và tín hiệu tách singlet, 2H ở δ= 4.878ppm là của 2 proton ở vị trí số 5 cho ta tin
tưởng rằng chất (C) đã tổng hợp thành công. So với proton số 5 của chất (B) thì proton
số 5 của chất (C) chuyển về trường yếu hơn, điều này có thể giải thích là do carbon số
5 của chất (C) có liên kết với brom độ âm điện lớn rút electron làm proton số 5 bị giảm chắn nên chuyển về trường yếu hơn so với proton H5 của chất (B).
Các tín hiệu còn lại ta có thể quy kết tương tự như trên phổ của chất (B) : pic hấp thụ ở δ=8.744ppm, singlet, 1H là của proton H1, tín hiệu tách doublet-doublet, 1H ở δ=8.039ppm (J1=2Hz, J2= 9Hz) là của proton H3, proton H2 cho tín hiệu ở δ=8.374 ppm (J= 2Hz ) và tín hiệu ở δ=7.312ppm (J= 8.5Hz ) được quy kết cho proton H4.
IV.4. Tổng hợp 3-(amino-1,3-thiazol-4-yl)-6-iodo-2H-chromen-2-one (D)
S
O
NH2
I
I
Br
S
N
HBr
H2O
NH2
H2N
O
O
O
O
3-(2-aminothiazol-4-yl)-6-iodo-2H-chromen-2-one
IV.4.1. Phương trình phản ứng
IV.4.2. Cơ chế phản ứng
Tổng hợp chất (D) từ (C ) và thioure được thực hiện theo phản ứng ngưng tụ
Hantzsch, dùng natri acetate làm xúc tác.
Cơ chế thường xảy ra theo 2 giai đoạn:
O
O
O
Br
R
R
R
CH2
CH2
C H2
S
S
S
H2N
- HBr
NH2
H2N
NH2
Br H2N
NH
Giai đoạn 1: Tách HBr, tạo liên kết C-S
Giai đoạn 2: Đóng vòng nội phân tử xảy ra theo cơ chế cộng nucleophile vào
hợp chất carbonyl, xảy ra theo hai bước:
Bước 1: Cặp electron tự do trên N trong nhóm –NH2 đóng vai trò tác nhân
nucleophile tấn công vào carbon carbonyl mang một phần điện tích dương, đây là giai
O
R
S
CH2
O
S
H2N
NH
R
N H2
NH
đoạn chậm, quyết định tốc độ phản ứng.
Bước 2: Quá trình tách nước tạo thành dạng tautome hóa của vòng 2-
aminothiazole. Quá trình tatome xảy ra ưu tiên chuyển dị vòng thu được về dạng dị
H
S
S
S
HO
O
- H2O
NH
NH
R
R
NH
R
N H
N H2
N H
S
I
R =
R
NH2
N
O
O
vòng thơm.
IV.4.3. Nghiên cứu cấu trúc
NH2
N
S
I
O
O
IV.4.3.1. Phổ hồng ngoại
Hình 7: Phổ IR của (D)
Trên phổ xuất hiện một vân đôi có cường độ trung bình hấp thụ ở 3300 – 3500 cm-1 đặc trưng cho nhóm -NH2. Tín hiệu hấp thụ có cường độ yếu ở 3138 cm-1 và
3202cm-1 là của Csp2-H. Vân hấp thụ với cường độ mạnh ở 1712cm-1 đặc trưng cho
dao động hóa trị của nhóm C=O lacton. So sánh với phổ IR của chất (C) ta thấy đã mất đi tín hiệu của COCH2- ở 1676cm-1. Dao động hóa trị của liên kết C=C thơm đặc trưng với tần số ở 1614 cm-1 và 1471 cm-1.
5
S
1
2
I
6 NH2
N
3
O
O
4
IV.4.3.2. Phổ 1H-NMR
Hình 8 : Phổ 1H-NMR của (D)
Quan sát trên phổ 1H-NMR cuả hợp chất (D) thấy có tổng cộng 7 proton phù
hợp với số nguyên tử hidro trong phân tử chất (D)
Pic hấp thụ ở δ=7.168ppm (s, 2H) là tín hiệu của 2 proton của nhóm NH2. Trên
phổ xuất hiện một tín hiệu singlet với độ chuyển dịch δ = 8.418 ppm được quy kết cho proton H1. Do không có tương tác spin-spin với các proton khác và do có sự cộng hưởng với nhóm C=O nên proton H1 được giảm chắn mạnh nên dịch chuyển về
trường yếu hơn so với các proton khác trong vòng thơm.
Ở vùng thơm còn xuất hiện tín hiệu của 3 proton H2, H3, H4 và H5 . Giải thích
tương tự như các tín hiệu trong phổ của chất (C) ta có thể quy kết như sau:
Pic hấp thụ ở δ=7,245ppm (d, 1H, J=8.5Hz ) là của proton H4; ở δ=7,869ppm (dd, 1H, J1= 2Hz, J2= 8.5Hz ) là tín hiệu của proton H3; ở δ=8.226ppm (d, J=1.5Hz, 1H) được quy kết cho proton H2; tín hiệu siglet, 1H hấp thụ ở δ=7.531ppm được quy kết cho proton H5.
IV.5. Tổng hợp các dẫn xuất của thiosemicarbazone
S
Dioxan
R
H2O
NH2NHCNH2
R
N
NH2
CHO
N H
S
(E)
(F)
R = o-OH, m-Br
R = p-Cl
(F3)
(F1)
R = o-NO2
(F2)
R = p-OCH3
(F4)
IV.5.1. Phương trình phản ứng
IV.5.2. Cơ chế phản ứng
Phản ứng xảy ra theo cơ chế cộng nucleophin vào carbon carbonyl gồm 2 giai
đoạn như sau:
Giai đoạn 1: cặp electron tự do trên nguyên tử nitơ đóng vai trò là tác nhân
S
H N
NH2
R
R
H
H2N
H2 N
NH2
N H
O
S
O
S
R
H N
NH2
N H
OH
nucleophin tấn công vào cacbon carbonyl mang điện tích dương.
Giai đoạn 2: tách loại một phân tử nước tạo sản phẩm.
H
S
S
R
R
N
N
- H2O
NH2
NH2
N H
N H
OH
Các hợp chất đã tổng hợp được đo nhiệt độ nóng chảy và chúng cho kết quả
phù hợp với dữ liệu mà các tài liệu tham khảo [20] và [21] đã công bố.
IV.6. Tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng thiazole từ 3-acetyl-6-
iodocumarin với các dẫn xuất của semicarbazone (D1-D4)
H C
X
HN N
N
S
O
I
Br
X
I
HBr
H2O
O
O
O
O
HC N
S
X = o-OH, m-Br
(D1)
HN C
NH2
X = o-NO2
X = p-Cl X = p-OCH3
(D2)
(D3) (D4)
IV.6.1. Phương trình phản ứng
IV.6.2. Cơ chế phản ứng
Được thực hiện theo phản ứng ngưng tụ Hantzsch cơ chế xảy ra tương tự như
phản ứng điều chế chất (D) như sau:
O
O
O
Br
R
R
R
CH2
CH2
C H2
S
S
S
H2N
- HBr
Br
R1
R1
NH2
NH2
N
N H
N H
R1
S
S
R1
R1
- H2O
R
N
R
N H
N
N H
I
R1=
X
N
R =
C H
O
O
X = o-OH, m-Br
(D1)
X = o-NO2
X = p-Cl X = p-OCH3
(D2)
(D3) (D4)
IV.6.3. Nghiên cứu cấu trúc
IV.6.3.1. Phổ hồng ngoại
H C
HN N
X
N
S
I
O
O
X = p-Cl
( D2)
( D3)
X = o-NO2
X = o-OH, m-Br
( D1)
X = p-OCH3
( D4)
Do các hợp chất (D1, D2 ,D3, D4) được tổng hợp có công thức chung dạng
Nên hầu như các tín hiệu xuất hiện trên phổ hồng ngoại của chúng không khác
nhau nhiều và có các tín hiệu đặc trưng sau:
So sánh với phổ hồng ngoại của chất (D) ta thấy vân đôi có cường độ trung bình hấp thụ ở 3300 – 3400 cm-1 đặc trưng cho nhóm NH2 đã biến mất thay vào đó là một vân đơn hấp thụ trong vùng 3400-3600 cm-1 đó là tín hiệu của –NH .
Ở vùng từ 3100-3200 cm-1 xuất hiện các vân hấp thụ với cường độ rất yếu đặc
trưng cho dao động hóa trị của liên kết của Csp2-H. Pic hấp thụ với cường độ mạnh từ 1700- 1770 cm-1 đặc trưng cho liên kết C=O lacton. Vân hấp thụ ở 1430 – 1515 cm-1
tương ứng với dao động hóa trị của liên kết đôi C=C thơm.
Đối với phổ IR của chất (D1) ta chỉ thấy một vân hấp thụ dạng tù, rộng trong vùng 3400 – 3600 cm -1 tuy nhiên trong công thức cấu tạo của (D1) còn có nhóm –OH
dao động cùng vùng trên và do hai nhóm –OH và –NH có tần số dao động xấp xỉ nhau
nên cho tín hiệu chập lên nhau do đó mà trên phổ chỉ xuất hiện một tín hiệu đặc trưng cho cả hai nhóm. Vân hấp thụ ở 667 cm-1 đặc trưng cho liên kết C-Br.
Dưới đây là bảng tóm tắt kết quả tổng hợp và một số tín hiệu trên phổ IR của
các hợp chất chứa dị vòng thiazole có gắn khung chromen (D –D4) mà chúng tôi đã
H C
X
HN N
N
S
S
I
I
NH2
N
O
O
O
O
X = o-OH, m-Br
X = p-Cl
( D1)
( D3)
( D)
X = o-NO2
( D2)
X = p-OCH3
( D4)
tổng hợp được.
Bảng 1.3: Một số hấp thụ tiêu biểu trên phổ IR của các hợp chất D –D4
Tần số (cm-1)
C=C Hợp X C=O OH NH NH2 Csp2-H chất C=N
1471 3138 3300 - - - 1712 D 3202 3400 1614
3400 3400 3000 1477 o-OH 1717 - D1 3600 3600 3100 1618 m-Br
1573 3360 1730 3200 - - o-NO2 D2 1478 3620
3360 3100 1597 1717 p-Cl - - D3 3600 3250 1489
1605 3400 1724 3160 - - p-OCH3 D4 1512 3600
III.5.3.2. Phổ 1H-NMR
Như đã trình bày trên phần phân tích phổ hồng ngoại, dãy hợp chất D1 đến D4
chỉ khác nhau về nhóm thế X do đó để thuận tiện cho việc phân tích phổ của các hợp
5
S
6 H N
N
7 CH
1
2
I
N
8
13
12 X
3
O
O
9
11
4
10
chất này tôi đã chia công thức thành hai phần và đánh số như sau:
Hợp phần A Hợp phần B
Có thể thấy rằng các nhóm thế X trong hợp phần B ở xa so với các proton trong
hợp phần A nên xét về mức độ ảnh hưởng của nhóm thế X này lên chúng là không
đáng kể hay có thể nói là các proton trong hợp phần A từ proton H1 đến proton H10 sẽ cho các tín hiệu trên phổ 1H-NMR giống nhau về cường độ, dạng xuất hiện, và hằng
số tách (nếu có). Các proton còn lại trong hợp phần B thì phụ thuộc vào nhóm thế X và vị trí của nó mà chúng sẽ cho các tín hiệu trên phổ 1H-NMR khác nhau về độ chuyển
dịch, cường độ tín hiệu cũng như dạng xuất hiện của nó. Vì vậy mà dưới đây tôi sẽ
phân tích hợp phần A của chất (D1) để từ đó quy kết cho các chất D2, D3 và D4 .
Hợp phần A của D1
Trên phổ đồ xuất hiện một tín hiệu singlet với cường độ bằng 2 và độ chuyển dịch δ = 8.451 ppm được quy kết cho proton H1. Tương tự như (D), do không có
tương tác spin-spin với các proton khác và do có sự cộng hưởng với nhóm C=O nên proton H1 được giảm chắn mạnh nên dịch chuyển về trường yếu hơn so với các proton
khác trong vòng thơm.
Tín hiệu tách doublet ở δ=8.255 ppm, 1H là của proton H2, do tương tác với proton H3 qua 4 liên kết nên có hệ số tách nhỏ J=2 Hz. Proton H4 cũng xuất hiện với
dạng doublet trên phổ đồ nhưng có hệ số tách lớn J=9 Hz do tương tác spin-spin với proton H3 qua 3 liên kết và ở δ=7.269 ppm.
Ở δ=7.895 ppm là tín hiệu được quy kết cho proton H3, do có tương tác spin- spin với H2 và H4 nên cho dạng xuất hiện là doublet-doublet với J1=2Hz và J2=8.5Hz. So với phổ của (D) thì tín hiệu siglet ở δ=7.799 ppm được quy kết cho proton H5.
55
SS
11
22
II
66 HH NN NN
77 CCHH
NN
OOHH
88
1111
33
OO
OO
44
1100
BBrr
99
Hình 9 : Một phần phổ 1H-NMR dãn rộng của (D1)
Hợp phần B của (D1)
Tại vùng trường yếu xuất hiện hai tín hiệu singlet có cường độ tích phân bằng nhau được quy kết cho proton của nhóm –NH- và –OH. So sánh phổ 1H-NMR của D1 với
D2, D3 và D4 ta thấy proton của –NH- cho pic hấp thụ ở δ >12 ppm. Do đó ta có thể
quy kết tín hiệu ở δ =12.283 ppm là proton của –NH- và tín hiệu ở δ = 10.390ppm ứng
với proton của nhóm –OH.
55
SS
11
22
II
66 HH NN NN
77 CCHH
NN
OOHH
88
1111
33
OO
OO
44
1100
BBrr
99
Hình 10 : Phổ 1H-NMR của (D1)
Trong vùng thơm còn xuất hiện tín hiệu ở δ =7.357 ppm, 1H được quy kết cho proton H9, do có tương tác spin-spin với proton H8 và H10 nên cho dạng xuất hiện là doublet-doublet với hệ số tách lần lượt là J1= 2Hz và J2= 8.5Hz.
Tín hiệu tách doublet ở δ =6.871 ppm được quy kết cho proton H10, do bị ảnh hưởng bởi hiệu ứng +R của nhóm –OH làm cho proton số 10 bị chắn mạnh nên chuyển về trường mạnh nhất so với các proton khác trong vùng thơm.
Tín hiệu tách doublet ở δ =7.752 ppm là của proton H8 do tương tác spin-spin với proton H9 thông qua 4 liên kết nên sẽ có hệ số tách nhỏ J= 2.5 Hz. Còn lại tín hiệu ở δ =8.291 ppm, singlet, 1H được quy kết cho proton H7.
Hợp phần B của (D2)
Nhìn vào phổ 1H-NMR đầy đủ của (D2) tín hiệu xuất hiện dưới dạng singlet ở
trường yếu nhất với δ=12.612ppm được quy kết cho proton trong nhóm –NH-. Dựa vào công thức cấu tạo của (D2), phổ 1H-NMR giãn rộng và sự quy kết các tín hiệu trên phổ của chất trước. Ta có thể dự đoán proton H1, H5, H7 sẽ xuất hiện dưới dạng singlet như vậy tín hiệu xuất hiện ở δ=7.853ppm được quy kết cho proton H5, hai tín hiệu
singlet bị chập vào nhau ở δ=8.479ppm và δ=8.477ppm được quy kết cho proton H1 và H7.
Do hiệu ứng -I,-R của nhóm -NO2 làm cho proton H9 và H11 được giảm chắn mạnh nên sẽ cho tín hiệu ở trường yếu hơn proton H8 và H10. Mặt khác do sự tương tác spin-spin giữa proton H9 với H8 và H10, giữa proton H10 với H9 và H11, nên hai proton H9 và H10 sẽ xuất hiện dưới dạng doublet-doublet. Vậy 2 tín hiệu xuất dưới dạng doublet-doublet ở δ=7.797ppm, J1=J2=7.75Hz được quy kết cho proton H9 và ở δ=7.625ppm, J1=J2=7.75Hz được quy kết cho proton H10. Proton H8 và H11 sẽ cùng
cho tín hiệu ở dạng doublet như vậy tín hiệu ở δ=8.045ppm với cường độ bằng 2 sẽ
NNOO22
77 HH CC
1111
66 HHNN NN
88
NN
1100
22
11
SS
99
II
55
33
OO
OO
44
được quy kết cho 2 proton này.
Hình 11 : Một phần phổ 1H-NMR dãn rộng của (D2)
Hợp phần B của (D3)
Tại vùng trường yếu xuất hiện tín hiệu singlet, 1H ở δ =12.076 ppm được quy
kết cho proton của nhóm –NH-
Do nhóm thế -Cl ở vị trí para của vòng benzene nên hai proton H9 và H11cũng như H8 và H12 tương đương nhau do đó chúng sẽ xuất hiện trên phổ từng cặp một.
= 7.684 ppm, J=
= 7,497ppm là của δ
= 8.060 ppm được quy kết cho δ
1122
77 HH CC
1111
66 HHNN NN
88
NN
CCll
22
11
SS
99
II
55
33
OO
OO
44
Trong vùng thơm xuất hiện hai tín hiệu doublet với độ chuyển dịch 8.5Hz được quy kết là tín hiệu của các cặp proton (H9, H11) và các cặp proton (H8, H12). Tín hiệu singlet hấp thụ ở proton H7. δ
Hình 12 : Một phần phổ 1H-NMR dãn rộng của (D3)
Hợp phần B của (D4)
Tương tự như hợp phần B của chất D3, D4 có nhóm thế -OCH3 ở vị trí para của vòng benzene nên hai proton H9 và H11cũng như H8 và H12 tương đương nhau do
đó chúng sẽ xuất hiện trên phổ từng cặp một. Trên phổ đồ xuất hiên cụm tín đặc trưng
của các proton trong vòng thơm trong đó có hai tín hiệu xuất hiện với dạng doublet với cường độ tương đối bằng 2 chỉ có thể là tín hiệu của các cặp proton H9 và H11 , H8 và H12. Do trong vòng benzene có nhóm thế -OCH3 là nhóm đẩy electron mạnh bằng
hiệu ứng cộng hưởng dương (+R) nên mật độ electron tại các vị trí 9,11 cao hơn 8,12 nên các proton H9 và H11 bị chắn mạnh, tín hiệu trên phổ của cặp proton này sẽ dịch chuyển về trường mạnh hơn so với cặp proton H8 và H12. Vậy tín hiệu doublet có độ = 7.007 ppm, J = 8,5Hz được quy kết là tín hiệu của cặp proton H9 và = 7,610 ppm, J= 9Hz được quy kết cho hai proton H8 δ
1122
77 HH CC
1111
66 HHNN NN
88
NN
1133 OOCCHH33
22
11
SS
99
II
55
33
OO
OO
44
dịch chuyển H11 còn tín hiệu tách doublet ở và H12. δ
Hình 13 : Một phần phổ 1H-NMR dãn rộng của (D4)
Bảng 1.4: Bảng quy kết tín hiệu trên phổ 1H-NMR của các hợp chất (D – D4)
12
7 H C
11
6 HN
N
X
13
5
8
N
S
1
2
S
9
1
2
I
I
6 NH2
N
5
3
3
O
O
O
O
4
4
X = p-Cl
X = o-OH, m-Br
( D3)
( D)
( D1)
( D4)
X = o-NO2
X = p-OCH3
( D2)
Các Tín hiệu [ (ppm), J (Hz)]
proton δ D D1 D3 D4 D2 ở vị trí
8.418 8.451 8.477 8.449 8.452 1 (s, 1H) (s, 1H) (s, 1H) (s, 1H) (s, 1H)
8.256 8,288 8.252 8.226 8.255 2 (d,1H,J=2) (d,1H,J=1,5) (d,1H,J=2) (d,1H,J=2) (d,1H,J=1,5)
7.895 7.904 7.893 7.893 7,869
3 (dd, 1H, J1= 2, (dd, 1H, J1= (dd, 1H, J1= (dd, 1H, J1= (dd, 1H, J1=
J2= 8.5 ) 2, J2= 8.5) 2, J2= 8.5) 2, J2= 8.5) 2, J2= 8.5)
7,273 7,245 7.269 7,277 7,267 4 (d, (d, 1H, J=8.5) (d, 1H,J=9) (d, 1H,J=9) (d, 1H,J=9) 1H,J=8.5)
7.531 7.799 7,853 7.807 7.779 5 (s,1H) (s,1H) (s, 1H) (s, 1H) (s, 1H)
7.168 12.283 12.612 12.317 12.076 6 (s, 2H) (s, 1H) (s, 1H) (s, 1H) (s, 1H)
8.291 7.479 8.060 8.027 - 7 (s, 1H) (s, 1H) (s, 1H) (s, 1H)
7.752 8.045 7.497 7,610 - 8 (d,1H,J=2.5) (d,1H, J=8) (d,1H,J=8.5) (d,1H,J=9)
7,007 7.797 7,684 7.357
- 9 (d, 1H, (dd, 1H, (d, 1H, (dd, 1H, J1=
J=8.5) J=8.5) 2.5, J2= 8.5) J1=J2=7.75)
6.871 7.625
- - - 10 (d,1H, J=9) (dd, 1H,
J1=J2=7.75)
10.390 8.045 7,684 7,007 - 11 (s, 1H) (d,1H, J=8) (d, 1H,J=8.5) (d,1H,J=8.5)
7.497 7,610 - - - 12 (d,1H,J=8.5) (d,1H,J=9)
3.799 - - - - 13 (s, 3H)
CHƯƠNG V: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT
Đi từ chất đầu là Salicyaldehyde chúng tôi đã tiến hành tổng hợp môt dãy các
chất sau:
1) 2-hydroxy-5-iodobenzaldehyde (A)
2) 3-acetyl-6-iodo-2H-chromen-2-one (B)
3) 3-(2-bromacetyl)-6-iodo-2H-chromen-2-one (C)
Từ (C) đem ngưng tụ với thioure cho sản phẩm (D) và ngưng tụ với các dẫn xuất của
thiosemicarbazone cho các sản phẩm (D1), (D2), (D3), (D4)như sau:
1) 3-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-6-iodo-2H-chromen-2-one (D)
2) 3-(2-(2-(5-bromo-2-hydroxybenzylidene)hydrazinyl)thiazol-4-yl)-6-iodo-2H-
chromen-2-one (D1)
3) 3-(2-(2-(2-nitrobenzylidene)hydrazinyl)thiazol-4-yl)- 6-iodo-2H-chromen-2-one
(D2)
4) 3-(2-(2-(4-chlorobenzylidene)hydrazinyl)thiazol-4-yl)-6-iodo-2H-chromen-2-one
(D3)
5) 3-(2-(2-(4-methoxybenzylidene)hydrazinyl)thiazol-4-yl)-6-iodo-2H-chromen-2-
one (D4).
Trong số 8 hợp chất đã tổng hợp, các hợp chất (B), (C), (D),(D1), (D2), (D3)
và (D4) chưa thấy trong các tài liệu mà chúng tôi tham khảo. Hợp chất (A) có nhiệt độ
nóng chảy, phổ hồng ngoại phù hợp với dữ liệu mà các tài liệu tham khảo đã công bố.
Việc ngưng tụ tiếp tục (D) với các benzaldehyde thế khác hay cho phản ứng với các
clorua acid để tạo ra các hợp chất azometin và các amid thế cũng như khảo sát hoạt
tính sinh học của các hợp chất mới tổng hợp đang được chúng tôi tiếp tục nghiên cứu.
TÀI LIỆU THAM KHẢO [1] Jignesh P.Raval, Jignasu P.Desai, Chintan K.Desai and Kishor R.Desai; A
comparative study of microwave assisted and convetional systhesis; General papers
Arkivoc 2008, 233-244.
[2] Deepthi Kini and Man Junath Ghate; Synthesis and Oral Hypoglycemic Activity of 3-[5’-methyl-2’-aryl-3’-(thiazol-2’’-ylamino)thiazolidin-4’-one]coumarinDerivatives;
Coden Ecjhao 2011, 386-390.
[3] Bùi Tất Thành, Nghiên cứu và chuyển hóa dẫn xuất 3-acetylcumarin và 3-
acetylcromon đi từ o-hidroxiacetophenon, luận văn thạc sĩ khoa học, trường ĐHSP
Thái Nguyên 2009.
[4] Nguyễn Minh Thảo; Hoá học các hợp chất dị vòng; NXB Giáo Dục 2001,73-80.
[5] Nguyễn Minh Thảo; Hoá học các hợp chất dị vòng; NXB Giáo Dục 2001, 203-203.
[6] Darek Bogdal; Coumarins - Fast Synthesis by the Knoevenagel Condensation
under Microwave Irradiation; J.Chem.Res.(S) 1998, 468-469.
[7] Musiliyu Ayodele Musa; Applications of the baylis-hillman reaction in the
synthesis of coumarin derivationtives; Rhodes University Grahamstown 2002; 25-27.
[8] RamaGanesh CK, Yadav D Bodke, Venkatesh KB; Synthesisand biological
evaluation of some innovative coumarin derivatives containing thiazolidin-4-one ring;
Indian Journal of chemistry 2010, 1151 -1154.
[9] Kumar VP, Rao VR; Synthesis and antitubercular, antiviral and anticancer activity
of 3-(3-mercaptoalkyl-7H-[1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]-thiazin-6-yl)chromen-2-one
and its derivatives; Ind J Chem 2008, 11-106.
[10] Jayashree BS, Sahu AR, Murthy SM, Venugopala KN; Synthesis, determination
of partition co-efficient and antimicrobial activity of triazolo thiadiazinyl
chlorocoumarin derivatives for their antimicrobial activity; Mat Sci Ind 2005, 187-190.
[11] Hansch C; Coumarin as anthelmintic agents; Comprehensive medicinal
chemistry, Pergamon Press, Inc., New York, USA1990.
[12] Ming-Shien Yen, Chien-Wen Chen, The synthesis of vinyltriethoxysilane-
modified heteroaryl thiazole dyes and silica hybrid materials; Dyes and Pigments
2010, 129-132
[13] Girish A.Kashid; Synthesis characterization and in-vitro anti-oxiant activity and
inhabitation of plate aggregation of few novel thiazol; Bangalore-560 050 2010.
[14] Nadeem Siddiqui, M.Faiz Arshad and Suroor A. Khan; Synthesis of some new
coumarin incorporated thiazolyl semicarbazones as anticonvulsants; Acta Poloniac
Pharm 2009, 161-167.
[15] Venugopala KN, Jayashree BS; Microwave-induced synthesis of Schiff bases of
aminothiazolyl bromocoumarin antibacterials, Indian JPharm Sci 2008, 88-91.
[16] Siddiqui N, Arshad MF, Khan SA; Synthesis of some new coumarin incorporated
thiazolyl semicarbazones as anticonvulsants; Acta Poloniac Pharm 2009, 161-167.
[17] http://www.chem.wwu.edu/kriz/Iodination%20of%20Phenols.pdf
[18] http://www.lookchem.com/Benzaldehyde-2-hydroxy-5-iodo-/
[19] Nguyễn Tiến Công, Vũ Thị Hải Yến; Tổng hợp 3-axetylcoumarin bằng lò vi sóng
gia dụng; Kỷ yếu Hội hóa Tp. Hồ Chí Minh trong thời kỳ hội nhập 2008.
[20] Hasnah Osman, Afsheen Arshad, Chan Kit Lam, Mark C Bagley; Microwave-
assisted synthesis and antioxidant properties of hydrazinyl thiazolyl coumarin
derivatives; Chemistry Central Journal 2012.
[21] N. Raghav, M. Singh, S. Jangra, A. Rohilla, R. Kaur and P. Malik; In-vitro
studies of various carbonyl derivatives on liver alkaline phosphatase; J. Chem. Pharm.
Res 2010; 801-807.
[22] Từ Minh Thạnh; Giáo trình hóa học hữu cơ 1; Trường Đại học Sư phạm TP.HCM
2006; 177
I
CHO
OH
O
I
CH3
O
O
O
I
CH3
O
O
OO
II
CCHH 22BBrr
OO
OO
NH2
N
S
I
O
O
SS
II
HH NN NN
CCHH
NN
OOHH
OO
OO
BBrr
SS
II
HH NN NN
CCHH
NN
OOHH
OO
OO
BBrr
NNOO22
HH CC
HHNN NN
NN
SS
II
OO
OO
NNOO22
HH CC
HHNN NN
NN
SS
II
OO
OO
HH CC
HHNN NN
NN
CCll
SS
II
OO
OO
HH CC
HHNN NN
NN
CCll
SS
II
OO
OO
HH CC
HHNN NN
NN
OOCCHH 33
SS
II
OO
OO
HH CC
HHNN NN
NN
OOCCHH 33
SS
II
OO
OO
