Khóa luận tốt nghiệp ngành Y đa khoa: Nghiên cứu nồng độ cystatin C ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 có tổn thương thận

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

KHOA Y DƯỢC ----------***----------

ĐÀO THỊ MINH TÂM

NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ CYSTATIN C HUYẾT THANH Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYPE 2 CÓ TỔN THƯƠNG THẬN

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC

NGÀNH Y ĐA KHOA

HÀ NỘI – 2019

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

KHOA Y DƯỢC

----------***----------

ĐÀO THỊ MINH TÂM

NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ CYSTATIN C HUYẾT THANH Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYPE 2 CÓ TỔN THƯƠNG THẬN

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC

NGÀNH Y ĐA KHOA

Khóa: QH2013.Y

Người hướng dẫn khoa học: TS.BS. BÙI TUẤN ANH

ThS.BS. VŨ VÂN NGA

HÀ NỘI – 2019

PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the watermark

LỜI CẢM ƠN

Trong quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành khóa luận này, em đã nhận

được nhiều sự giúp đỡ của thầy cô và bạn bè. Với lòng biết ơn sâu sắc, em xin chân thành gửi lời cảm ơn tới:

Ban Chủ nhiệm Khoa Y Dược, các thầy cô giáo đã truyền lửa, trang bị cho em

kiến thức, kỹ năng trong suốt 6 năm học.

Chủ nhiệm bộ môn, thầy cô giáo Bộ môn Y Dược học cơ sở, Khoa Y Dược,

Đại học Quốc gia Hà Nội.

Ban Giám đốc Bệnh viện, Phòng Kế hoạch Tổng hợp, khoa Hóa sinh, khoa

Nội tiết - Bệnh viện Bạch Mai, khoa Nội Tổng hợp – Bệnh viện E Trung ương

Đã tạo điều kiện thuận lợi cho em trong quá trình học tập và nghiên cứu.

Em xin tỏ lòng kính trọng và biết ơn tới TS.BS. Bùi Tuấn Anh và ThS. Vũ

Vân Nga, những người thầy cô đã tận tâm dìu dắt, giúp đỡ, hướng dẫn em trong

suốt quá trình học tập và hoàn thành khóa luận.

Em xin cảm ơn đề tài “Quy trình kĩ thuật và bước đầu ứng dụng xét nghiệm

cystatin C huyết thanh trên nhóm bệnh nhân ĐTĐ type 2 có tổn thương thận tại Hà Nội” – mã số CS 18.05 – khoa Y-Dược đã hỗ trợ nghiên cứu này.

Cuối cùng em xin bày tỏ lòng biết ơn tới cha mẹ, anh chị em trong gia đình,

bạn bè đã động viên, chia sẻ với em trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu.

Trong suốt quá trình làm khóa luận và nghiên cứu tại Bộ môn, em đã luôn cố

gắng nỗ lực hết sức mình để hoàn thành khóa luận này. Tuy nhiên do kiến thức còn

hạn hẹp, thời gian có hạn và nguồn tài liệu còn hạn chế nên khóa luận của em không

tránh khỏi thiếu sót nên em rất mong nhận được sự góp ý của các thầy cô để bản

khóa luận của em được hoàn thiện hơn.

Em xin chân thành cảm ơn!

Hà Nội, ngày tháng năm 2019

PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the watermark

Sinh viên

LỜI CAM ĐOAN

Em xin cam đoan đề tài “Nghiên cứu nồng độ cystatin C ở bệnh nhân ĐTĐ type 2 có tổn thương thận” là đề tài do bản thân em thực hiện.

Các số liệu trong đề tài là hoàn toàn trung thực, chưa từng được công bố ở bất kì nghiên cứu nào khác.

Hà Nội, ngày tháng năm 2019

Sinh viên

PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the watermark

Đào Thị Minh Tâm

CÁC TỪ VIẾT TẮT

Tỉ lệ albumin/creatinin nước tiểu (albumin – creatinin ratio) ACR

Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kì (American Diabetes Association) Tốc độ bài xuất albumin (albumin excretion rate) ADA AER

CDC

Trung tâm Kiểm soát và phòng chống bệnh Hoa Kì (Centers for Disease Control and Prevention)

Đái tháo đường ĐTĐ

KDIGO

Bệnh thận: Cải thiện kết quả toàn cầu (Kidney Disease: Improving Global Outcomes)

Sáng kiến chất lượng kết quả bệnh thận (Kidney Disease Outcomes KDOQI

Quality Initiative)

Mức lọc cầu thận

Mức lọc cầu thận dựa vào creatinin MLCT MLCTCre

Mức lọc cầu thận dựa vào cystatin C

Tổ chức bệnh thận quốc gia (National Kidney Foundation)

(particle-enhanced MLCTCys NKF PENIA

Phương pháp miễn dịch đo độ đục nephelometric immunoassay)

Phương pháp miễn dịch đo độ đục tán xạ (particle-enhanced PETIA

turbidimetric immunoassay)

PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the watermark

Tổ chức Y tế Thế giới (World Health Organization) WHO

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................. 1

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN ....................................................................................... 2

1.1. ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYPE 2 VÀ TỔN THƯƠNG THẬN DO ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYPE 2 ..................................................................................................... 2

1.1.1. Đái tháo đường type 2 ................................................................................ 2

1.1.2. Tổn thương thận do đái tháo đường type 2. ............................................... 5

1.2. Nồng độ cystatin C huyết thanh để đánh giá tổn thương thận ở bệnh nhân ĐTĐ type 2 .......................................................................................................... 13

1.2.1. Đại cương về cystatin C ........................................................................... 13

1.2.2. Cystatin C trong vai trò là chất chỉ điểm tổn thương thận ĐTĐ ........... 15

1.2.3. Một số nghiên cứu về cystatin C huyết thanh trong đánh giá tổn thương thận…………………………………………………………………………….17

CHƯƠNG 2 – ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...................... 20

2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU .................................................................... 20

2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn ............................................................................... 20

2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ .................................................................................. 20

2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .............................................................. 21

2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ................................................................................ 21

2.2.2. Các biến số, chỉ số trong nghiên cứu ...................................................... 21

2.2.3. Thời gian nghiên cứu .............................................................................. 23

2.2.4. Địa điểm nghiên cứu ............................................................................... 23

2.2.5. Xử lý số liệu............................................................................................ 23

2.3. VẤN ĐỀ ĐẠO ĐỨC Y HỌC TRONG NGHIÊN CỨU ............................ 24

2.4. SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU ................................................................................ 25

CHƯƠNG 3 – KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN............................................................. 26

3.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu. ................................................... 26

3.1.1. Đặc điểm tuổi, giới đối tượng nghiên cứu ................................................ 26

PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the watermark

3.1.2. Một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của đối tượng nghiên cứu ... 28

3.2. Nồng độ Cystatin C huyết thanh ở đối tượng nghiên cứu. ............................. 31

3.2.1. Nồng độ cystatin C huyết thanh ở các nhóm theo tổn thương thận ......... 31

3.2.2. Nồng độ cystatin C huyết thanh theo nhóm tuổi ...................................... 32

3.2.3. Nồng độ cystatin C theo giới tính ............................................................. 34

3.3. Mối liên quan giữa Cystatin C huyết thanh và một số yếu tố......................... 35

3.3.1. Mối liên quan giữa cystatin C với creatinin và MLCTcre ......................... 35

3.3.2. Cystatin C huyết thanh và các giai đoạn bệnh thận mạn .......................... 40

3.3.3. Cystatin C và các nhóm giá trị ACR ........................................................ 41

KẾT LUẬN ............................................................................................................... 43

KIẾN NGHỊ .............................................................................................................. 44

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC 1. BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU

PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the watermark

PHỤ LỤC 2. DANH SÁCH ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1. Phân độ bệnh thận mạn theo mức lọc cầu thận (KDIGO 2013) Bảng 1.2. Phân độ bệnh thận mạn theo albumin niệu

Bảng 1.3. Tiên lượng bệnh thận mạn theo albumin và mức lọc cầu thận

Bảng 1.4. Các phương trình tính mức lọc cầu thận bằng cystatin C Bảng 2.1: Định nghĩa và phân loại tăng huyết áp theo huyết áp đo tại phòng khám Bảng 3.1. So sánh tuổi trung bình của đối tượng nghiên cứu

Bảng 3.2. So sánh tỉ lệ đối tượng nghiên cứu theo nhóm tuổi Bảng 3.3. Một số bệnh lý kèm theo của đối tượng nghiên cứu Bảng 3.4. Một số đặc điểm cận lâm sàng của đối tượng nghiên cứu

Bảng 3.5. Nồng độ cystatin C và thể bệnh.

Bảng 3.6. Nồng độ cystatin C huyết thanh theo nhóm tuổi.

Bảng 3.7. Nồng độ cystatin C huyết thanh (mg/L) theo giới tính

Bảng 3.8. Tương quan giữa nồng độ Cystatin C và creatinin huyết thanh

Bảng 3.9. Tương quan giữa mức lọc cầu thận ước tính bằng cystatin C huyết thanh

và bằng creatinin huyết thanh Bảng 3.10: Tương quan giữa mức lọc cầu cystatin C huyết thanh và mức lọc cầu

thận ước tính bằng creatinin huyết thanh Bảng 3.11. Nồng độ cystatin C huyết thanh theo các giai đoạn bệnh thận mạn

PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the watermark

Bảng 3.12. Nồng độ cystatin C huyết thanh theo phân nhóm giá trị ACR

DANH MỤC CÁC HÌNH ẢNH, BIỂU ĐỒ

BIỂU ĐỒ Biểu đồ 1.1. Các yếu tố liên quan tới tăng đường máu trong ĐTĐ type 2

Biểu đồ 1.2. Cơ chế tổn thương thận ĐTĐ

Biểu đồ 3.1. Số lượng đối tượng nghiên cứu theo từng nhóm Biểu đồ 3.2. Tương quan giữa nồng độ cystatin C với creatinin huyết thanh Biểu đồ 3.3. Tương quan giữa mức lọc cầu thận ước tính bằng cystatin C

huyết thanh với creatinin huyết thanh Biểu đồ 3.4. Tương quan giữa cystatin C huyết thanh với mức lọc cầu thận ước tính bằng creatinin huyết thanh

HÌNH ẢNH Hình 1.1. Tiến triển của albumin niệu.

PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the watermark

Hình 1.2. Cấu trúc không gian của cystatin C.

ĐẶT VẤN ĐỀ

Đái tháo đường (ĐTĐ) là bệnh lý nội tiết - chuyển hóa gây gánh nặng lớn

cho toàn thế giới bởi tác động của bệnh đến sức khỏe và sự tăng nhanh tỉ lệ mắc bệnh. Trong đó, ĐTĐ type 2 chiếm tới khoảng 90% số bệnh nhân ĐTĐ, thường

được chẩn đoán muộn khi đã có nhiều biến chứng gây nên ảnh hưởng lớn đến bệnh nhân [91]. Biến chứng của ĐTĐ type 2 bao gồm biến chứng mạch máu lớn

và mạch máu nhỏ. Biến chứng thận ĐTĐ là biến chứng vi mạch có tỉ lệ mắc cao,

luôn ở mức 20-40%. Bệnh tiến triển lâu dài, để lại hậu quả nặng nề cho bệnh nhân và xã hội [24].

Bệnh thận do ĐTĐ có sự tác động của nhiều cơ chế, chức năng thận suy giảm được xác định bằng mức lọc cầu thận nhỏ hơn 60 mL/phút/1,73m2. Mức lọc cầu thận thường được xác định bằng nồng độ creatinin huyết thanh nhưng đây là chỉ số chịu ảnh hưởng của nhiều yếu tố nhân trắc học như tuổi, thể trạng,

chế độ dinh dưỡng, ….[97] Chính vì vậy, hiện nay đã có thêm các xét nghiệm

khác để góp phần đánh giá sớm chức năng thận. Trong đó, cystatin C huyết thanh là chỉ số đã được Hội thận học Hoa Kỳ khuyến cáo sử dụng để đánh giá và

phân loại bệnh thận mạn tính [70].

Cystatin C là protein trọng lượng phân tử thấp, được sản xuất với tốc độ

hằng định ở các tế bào có nhân, lọc tự do qua cầu thận, tái hấp thu và chuyển hóa

ở tế bào ống thận. Bởi vậy, nồng độ cystatin C huyết thanh hầu có giá trị để đánh

giá mức lọc cầu thận [98]. Trong ĐTĐ type 2, nồng độ cystatin C bị biến đổi do

tổn thương ở cả cầu thận lẫn ống thận. Trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu về

nồng độ cystatin C ở bệnh nhân có biến chứng thận do ĐTĐ, cho thấy giá trị của

cystatin C có nhiều ưu điểm hơn so với creatinin huyết thanh [46]. Tuy nhiên ở Việt Nam chưa có nhiều nghiên cứu về cystatin C huyết thanh, vì vậy chúng tôi

tiến hành đề tài: “ Nghiên cứu nồng độ cystatin C huyết thanh ở bệnh nhân

ĐTĐ type 2 có tổn thương thận” với mục tiêu:

1. Khảo sát nồng độ cystatin C huyết thanh ở bệnh nhân ĐTĐ type 2. 2. Tìm hiểu mối liên quan giữa nồng độ cystatin C huyết thanh với creatinin huyết thanh, mức lọc cầu thận, giai đoạn bệnh và chỉ số albumin/creatinin niệu ở bệnh nhân ĐTĐ type 2 có tổn thương thận.

1

PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the watermark

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN

1.1. ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYPE 2 VÀ TỔN THƯƠNG THẬN DO ĐÁI

THÁO ĐƯỜNG TYPE 2

1.1.1. Đái tháo đường type 2 1.1.1.1. Tổng quan về đái tháo đường type 2

Theo Tổ chức Y tế thế giới (WHO), ĐTĐ là bệnh lý mạn tính gây ra bởi

thiếu hụt sản xuất insulin của tụy do di truyền hoặc mắc phải, hoặc bởi sự hoạt

động thiếu hiệu quả của insulin được tạo ra. Sự thiếu hụt này dẫn tới tăng nồng độ glucose trong máu, gây ra phá hủy các hệ thống của cơ thể, đặc biệt là hệ mạch máu và thần kinh. Định nghĩa của Hiệp hội ĐTĐ Hoa Kì (ADA) “ĐTĐ là

nhóm các bệnh chuyển hóa đặc trưng bởi tăng đường máu - là hậu quả của thiếu sót trong tiết insulin, hoạt động của insulin, hoặc cả 2. Tăng đường máu mạn tính trong ĐTĐ liên quan tới sự phá hủy dài kì, rối loạn chức năng và suy các cơ

quan, đặc biệt là mắt, thận, thần kinh, tim và hệ mạch máu” nhấn mạnh các cơ

quan đích chịu tổn thương do ĐTĐ [54]. ĐTĐ được chia thành 4 type chính bao gồm type 1, type 2, ĐTĐ thai kì và ĐTĐ do các nguyên nhân khác, trong đó 2

type mà biểu hiện lâm sàng và tiến triển bệnh đáng được quan tâm nhất là type 1

và type 2 với cơ chế bệnh sinh, triệu chứng lâm sàng cũng như cách điều trị khác

nhau. Trong khi ĐTĐ type 1 được định nghĩa là tình trạng thiếu hụt sản xuất

insulin do tụy, liên quan chặt chẽ tới một số gen di truyền, thì ĐTĐ type 2, dù

cũng mang tính chất gia đình, lại được định nghĩa là tình trạng giảm đáp ứng của

insulin lúc ban đầu, dẫn tới thiếu hụt insulin về sau [88]. ĐTĐ type 2 là thể bệnh

chiếm tỉ lệ lớn, có biểu hiện kém rầm rộ, thường được chẩn đoán muộn, nhiều

biến chứng mạn tính. Theo số liệu năm 2017 công bố bởi Trung tâm Kiểm soát và phòng chống bệnh Hoa Kì (CDC- Centers for Disease Control and

Prevention), ĐTĐ type 2 chiếm tới 90 đến 95 % số ca ĐTĐ nói chung [91]. Tính

đến hết tháng 1 năm 2018, có tới khoảng 425 triệu người trên toàn thế giới chịu

ảnh hưởng bởi ĐTĐ. Chỉ tính riêng ở Mỹ, tỉ lệ mắc của ĐTĐ type 2 là 8,5%. Ở

Việt Nam, theo nghiên cứu tổng quan của tác giả Nguyễn Thy Khuê vào năm

2012, có khoảng 5,4% dân số mắc ĐTĐ, 13,7% trong tình trạng tiền ĐTĐ [8].

Báo cáo năm 2013 của Phạm Ngọc Minh trên 16282 đối tượng là người dân

miền Bắc Việt Nam, từ 30 đến 69 tuổi cho kết quả 2 số liệu trên lần lượt là 6% và 13,5% [13]. Tính đến hết năm 2017, ở Việt Nam có khoảng 3,54 triệu người

2

PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the watermark

mắc ĐTĐ, tương đương 5,5% dân số [58]. Như vậy có thể thấy, xu hướng tăng tỉ

lệ mắc mới của ĐTĐ là xu hướng chung của cả thế giới và của Việt Nam. Ở Việt

Nam, nền kinh tế đang phát triển và chế độ ăn nhiều tinh bột góp phần giải thích

cho thực trạng mắc ĐTĐ. Điều này đưa tới hàng loạt thách thức cho y tế và kinh tế của các nước, đặc biệt là các nước có thu nhập thấp như Việt Nam.

 Các yếu tố liên quan tới tăng đường máu trong ĐTĐ type 2

Tới hiện tại, có 8 bất thường sinh lý bệnh riêng biệt được cho là có liên

Ruột

Tế bào beta

Tế bào mỡ

Thận

Tế bào anpha

Tăng đường máu

quan tới hình thành ĐTĐ type 2. Các yếu tố này được trình bày ở biểu đồ 1.1.

Gan

Cơ

Não

Biểu đồ 1.1. Các yếu tố liên quan tới tăng đường máu trong ĐTĐ type 2 [56]

Có bằng chứng rõ ràng cho thấy giảm hấp thu glucose ngoại vi (chủ yếu ở

cơ) kết hợp với tăng sản xuất glucose là đặc trưng của kháng insulin. Tăng ly

giải mỡ, tăng axit béo tự do cùng với tích lũy các chất chuyển hóa lipid trung

gian góp phần làm tăng thêm glucose máu, làm trầm trọng hơn tình trạng sử

dụng glucose ở ngoại vi và suy giảm chức năng tế bào beta của tụy. Mức độ tiết

insulin lúc đầu được bù bởi tăng hoạt động các tế bào beta tụy, nhưng đồng thời

chức năng tiết này cũng suy giảm theo thời gian. Thêm vào đó, glucagon được

giải phóng một cách không phù hợp từ tế bào alpha của tụy, đặc biệt là giai đoạn

sau bữa ăn. Hai điều này góp phần vào khiếm khuyết increatin – tình trạng giảm

giải phóng hoặc kém đáp ứng đối với hoocmon increatin đường ruột sau ăn. Hơn

nữa, tình trạng kháng insulin vùng dưới đồi làm giảm khả năng lưu thông của

3

PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the watermark

insulin để ức chế sản xuất glucose và tái thấp thu glucose ở ống thận [56]. Xem

xét kĩ các cơ chế trên góp phần lựa chọn phương pháp điều trị hiệu quả cho bệnh

nhân ĐTĐ type 2.

1.1.1.2. Các biến chứng của đái tháo đường type 2.

Theo số liệu năm 2015, ĐTĐ chịu trách nhiệm cho gần 5 triệu cái chết

trên toàn thế giới, mặc dù cũng trong năm này, ngân sách của y tế dành tới 12%

để giải quyết các vấn đề của bệnh này cùng các biến chứng của bệnh [57]. Biến chứng của ĐTĐ type 2 về cơ bản có thể chia ra làm 2 nhóm: biến chứng cấp tính

và biến chứng mạn tính.

Hạ đường huyết và tăng áp lực thẩm thấu máu là hai biến chứng cấp tính

có thể gặp ở ĐTĐ type 2. Hai biến chứng này liên quan nhiều hơn đến quá trình

điều trị của bệnh nhân. Hạ đường huyết xảy ra khi nồng độ glucose tụt xuống rất thấp, với biểu hiện lâm sàng thay đổi theo từng bệnh nhân, nhưng triệu chứng

thường gặp bao gồm: nhịp tim nhanh, đổ mồ hôi, da nhợt, bồn chồn lo lắng, đau

đầu…và hôn mê khi glucose huyết tương quá thấp mà không được điều trị. Tình

trạng này thường xảy ra ở các bệnh nhân điều trị bằng insulin hoặc các thuốc kích thích tiết insulin như nhóm sulfunylurea, khi bệnh nhân dùng thuốc mà ăn ít

hơn thường lệ hoặc hoạt động thể lực quá sức. Ngược lại, tăng áp lực thẩm thấu

máu là tình trạng tăng rất cao nồng độ glucose, gây đến mất cân bằng áp lực máu, biểu hiện ra các triệu chứng của mất nước. Biến chứng này hiếm khi xảy

ra, thường xuất hiện khi bệnh nhân kiểm soát đường máu rất kém như đang có

các bệnh mắc kèm khác hoặc ở người già đơn thân, trình độ nhận thức thấp [82].

Biến chứng mạn tính của ĐTĐ type 2 có thể được chia ra thành biến chứng mạch máu lớn và mạch máu nhỏ. Biến chứng mạch máu nhỏ bao gồm

bệnh lý thần kinh, bệnh lý thận, bệnh lý võng mạc, còn biến chứng mạch máu

lớn được phân loại gồm các bệnh tim mạch, đột quỵ và bệnh động mạch ngoại

biên. Biến chứng thần kinh ĐTĐ được định nghĩa là tình trạng loét bàn chân liên

quan tới bệnh lý thần kinh, bệnh động mạch ngoại biên và nhiễm trùng [27]. Xét

về tổng thể, tỉ lệ mắc của biến chứng mạch máu nhỏ lớn hơn so với mạch máu

lớn, đây là một trong những nguyên nhân nghiên cứu của chúng tôi tập trung vào

biến chứng thận ở bệnh nhân ĐTĐ [18].

4

PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the watermark

1.1.2. Tổn thương thận do đái tháo đường type 2.

Bệnh thận ĐTĐ được định nghĩa là tình trạng có protein liên tục trong

nước tiểu (lớn hơn 500 mg protein hoặc hơn 300 mg albumin trong mẫu nước

tiểu 24h) ở bệnh nhân không có nhiễm trùng đường tiểu hoặc các bệnh khác gây ra protein niệu. Ở bệnh nhân ĐTĐ type 2, protein niệu có thể xuất hiện ở thời

điểm chẩn đoán. Tỉ lệ mắc mới của bệnh thận ĐTĐ type 2 thường thấp trong 10- 15 năm đầu, sau đó tăng nhanh vào khoảng năm thứ 18 rồi giảm dần. Tỉ lệ bắt

gặp biến chứng thận khoảng 20-40% tùy vào nghiên cứu [20]. Đây là nguyên

nhân hàng đầu đưa tới bệnh thận mạn giai đoạn cuối. Trong năm 2002, theo CDC, các bệnh thận liên quan tới ĐTĐ chiếm tới 44% các ca mới của bệnh thận mạn giai đoạn cuối, khoảng 153730 người trong số này đã được ghép thận hoặc

được điều trị bằng lọc thận dài kì [91]. Ở Việt Nam, theo số liệu thống kê tại các bệnh viện, tỉ lệ bệnh thận ĐTĐ dao động từ 27,6 tới 39,6% trong quần thể bệnh

nhân ĐTĐ [5, 7, 12]. Tỉ lệ mắc của bệnh thận ĐTĐ liên tục gia tăng theo tỉ lệ

mắc mới của ĐTĐ trên toàn thế giới [36]. Bệnh nhân ĐTĐ type 2 có biến chứng

thận cũng tăng nguy cơ phát triển các biến chứng khác của ĐTĐ. Biến chứng thận – võng mạc nhiều năm nay đã được biết tới về khả năng xuất hiện cùng thời

điểm. Bên cạnh đó, nhóm này cũng tăng nguy cơ mắc các bệnh lý mạch vành và

đột quỵ, các bệnh mạch máu lớn hơn khi so sánh với nhóm không có bệnh thận

[18].

1.1.2.1. Sinh lý bệnh của tổn thương thận do đái tháo đường

Cơ chế tổn thương thận trong ĐTĐ type 2 là cơ chế đa yếu tố, bắt nguồn

từ tăng đường máu là sự kiện đầu tiên dẫn tới thay đổi cấu trúc và chức năng các thành phần của bộ máy lọc trong thận, như là siêu lọc cầu thận, phì đại biểu mô

cầu thận và ống thận, microalbumin niệu, tiếp đến là dày màng lọc cầu thận, tích

tụ chất nền mesangial rồi protein niệu và cuối cùng là xơ hóa cầu thận và bệnh

thận giai đoạn cuối [101]. Sinh lý bệnh tổn thương thận bao gồm cơ chế chuyển

hóa và cơ chế huyết động. Ngoài ra, tuy chưa được hiểu rõ, gần đây cơ chế di

truyền cũng được chứng minh là có liên quan [95]. Ba cơ chế này được trình bày

tóm lược trong biểu đồ 1.2.

5

PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the watermark

Biểu đồ 1.2: Cơ chế tổn thương thận ĐTĐ [61]

PKC - protein kinase C, A II – Angiotensin II, P38-MAPK – P38-mitogen

actived protein kinase, TGF- ß1 - Transforming growth factor ß1), MIP-1 –

macrophage-inhibitor protein 1, VEGF - vascular endothelial growth factor.

- Con đường chuyển hóa

Quá trình vận chuyển glucose của tế bào mesangial là một hoạt động quan

trọng, phụ thuộc vào chất vận chuyển glucose-1 (glucose transporter-1 – GLUT1). GLUT1 là protein quan trọng trong quá trình điều hòa nhập glucose

vào tế bào và glucose trong các con đường chuyển hóa ảnh hưởng tới sự mở

rộng mesangial, sản xuất chất nền tế bào mesangial, quá trình tự chết tế bào

mesangial và sự thay đổi cấu trúc. Nếu có sự biểu hiện quá mức của GLUT-1 cũng sẽ gây ra sự thay đổi tương tự ngay cả khi nồng độ glucose bình thường

[20]. Quá trình glycosyl hóa không enzym sản xuất chất chuyển hóa tên gọi

AGEs (advanced glycosylation end products), sự hoạt hóa protein kinase C

(PKC), sự tăng tốc của con đường polyol cùng với sự thay đổi huyết động dẫn

tới hoạt hóa các chất trung gian như yếu tố phát triển nội mạc mạch máu

(vascular endothelial growth factor – VEGF), yếu tố phát triển chuyển dạng ß1

(TGF - transforming growth factor ß1), interleukin-1 (IL-1), IL-6, IL-18, yếu tố

hoại tử u (TNF-α). Tất cả các hoạt động này hiệp đồng gây nên sự tăng thấm

6

PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the watermark

albumin qua màng lọc cầu thận và tích lũy chất nền ngoại bào, dẫn tới tăng

protein niệu, xơ hóa cầu thận và xơ hóa ống thận [101].

Các nhà nghiên cứu cũng nhận thấy vai trò của áp lực oxi hóa (oxidative tress) và các gốc oxi hóa hoạt động (reactive oxygen species) tạo ra bởi sự tăng glucose máu. Các gốc oxi hóa này tác động lên nhiều quá trình như sự peroxid

của lipid màng tế bào, oxi hóa protein, sự co mạch thận, phá hủy DNA hay các

con đường như PKC, tạo thành AGE, TGF-beta hay ANG-II.

Với vitamin D, dù đã có những nghiên cứu lâm sàng cho thấy bổ sung

vitamin D không có hiệu quả kiểm soát đường máu hay chống lại sự tiến triển của ĐTĐ, song vẫn thấy được ảnh hưởng của vitamin D tới hệ renin-

angiotensin, quá trình viêm, bệnh lý khoáng xương, có liên quan mật thiết với

bệnh thận mạn [25].

- Yếu tố huyết động:

Siêu lọc và tổn thương tăng tính thấm quan sát được ở bệnh thận ĐTĐ

được cho là do tác dụng của các chất như prostanoid, nitric oxid, yếu tố ANF

(atrial natriuretic factor), hormon tăng trưởng GH (growth hormone), glucagon, insulin và angiotensin-II (ANG-II). Ngoài ra còn có sự tăng trở kháng ở cả động

mạch đến và đi, tăng nhiều hơn ở động mạch đi gây tăng áp lực mao mạch cầu

thận làm tăng gradient áp lực thủy tĩnh. Tất cả điều trên làm tăng áp lực trong cầu thận, tăng sản xuất chất nền tế bào mesangial và sự dày lên của màng lọc cầu

thận, biểu hiện ra là protein niệu, tiến triển từ microalbumin niệu tới

macroalbumin niệu [64].

- Yếu tố di truyền:

Chỉ có khoảng 25 tới 40% bệnh nhân ĐTĐ type 2 biến chứng bệnh thận

bất kể việc kiểm soát đường máu. Thêm vào đó, bệnh thường liên quan giữa các

anh chị em trong cùng gia đình hoặc rộng hơn là ở vài nhóm chủng tộc. Tỉ lệ

mắc bệnh cao hơn thường thấy ở những người có bố mẹ mắc bệnh. Song xét về

chủng tộc, bệnh thường gặp hơn ở các nhóm như người Ấn Pima và nhiều hơn ở

người da đen so với người da trắng. Sự khác biệt chủng tộc này có thể được gây

ra bởi sự phân nhóm cụ thể của các locus khác nhau trên gen, gây ra sự nhạy

cảm di truyền đối với căn bệnh này [95].

 Cơ chế bệnh sinh protein niệu trong đái tháo đường type 2

7

PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the watermark

Microalbumin niệu và macroalbumin niệu không chỉ là dấu ấn của bệnh thận mà

còn là nguyên nhân của tiến triển bệnh. Huyết động học cầu thận và hệ renin –

angiotensin đóng vai trò lớn trong sự xuất hiện của protein niệu. Sự mất cân

bằng giữa tiểu động mạch đến và đi xảy ra khi các cầu thận nguyên vẹn hoạt động bù cho các cầu thận xơ hóa, bằng cách giãn các tiểu động mạch đến và co

các tiểu động mạch đi, làm màng lọc bị tổn thương dẫn tới thoát albumin vào nước tiểu. Hệ renin – angiotensin bao gồm angiotensin II có tác dụng cảm ứng

sự biểu hiện của yếu tố chuyển dạng β ở tế bào mesangial. Như vậy, thuốc ức

chế men chuyển Angiotensin và chẹn thụ thể Angiotensin có thể làm chậm tiến triển xơ hóa cầu thận mà không làm thay đổi áp lực cầu thận [44].

o Hàng rào nội mạc và màng đáy cầu thận: Đường kính albumin nhỏ hơn kích thước lỗ lọc trên hàng rào nội mạc, nhưng nhờ cấu trúc của lớp glycoprotein hoạt động như một rào chắn dạng gel nên lớp nội mạc này

không hoạt động như một sàng lọc. Màng đáy cầu thận lại hoạt động như

rào chắn cơ học và điện học. Mất điện tích âm của các proteoglycan liên

quan tới thoát albumin. Dù trong đái tháo đường có sự dày lên của màng đáy, song đi kèm nó lại là sự tăng thoát albumin vào nước tiểu.

o Các tế bào có chân: Các tế bào này giúp chống mất protein vào nước tiểu thông qua hoạt động của khung xương tế bào trong các “chân” của chúng. Các tế bào có chân trong bệnh thận dẹt và co rút lại, làm giảm quá trình

siêu lọc và làm tăng áp lực trong lòng cầu thận, gây protein niệu.

o Ống lượn gần: Ống lượn gần trải qua một số thay đổi cấu trúc và chức năng trong bệnh thận ĐTĐ. Ống này phì đại và màng đáy ống dày lên trước khi protein niệu xuất hiện. Sự lọc của ống suy giảm liên quan tới vài

cơ chế: rối loạn chức năng lysosome, sự giảm các albumin vận chuyển, thay đổi diềm bàn chải…

1.1.2.2. Chẩn đoán và các giai đoạn bệnh thận đái tháo đường

Chẩn đoán và phân chia giai đoạn tổn thương thận trong ĐTĐ cũng giống

như trong bệnh thận mạn nói chung. Định nghĩa và phân chia giai đoạn được sử

dụng trong nghiên cứu này dựa theo hướng dẫn của KDIGO (Kidney disease

improving global outcomes): Bệnh thận mạn được định nghĩa là bất thường về

8

PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the watermark

cấu trúc hoặc chức năng thận, tồn tại dài hơn 3 tháng, với các ảnh hưởng tới sức

khỏe

Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh thận mạn (mỗi tiêu chuẩn tồn tại dài hơn 3

tháng): [70]

- Có các dấu ấn của tổn thương thận (một hoặc nhiều hơn):

 Albumin niệu (AER ≥ 30 mg/24h; ACR ≥ 30 mg/g (≥ 3mg/mmol))

 Cặn nước tiểu bất thường

 Điện giải hoặc bất thường khác do rối loạn của ống thận

 Bất thường xác định bởi mô học

 Bất thường cấu trúc xác định bởi hình ảnh

 Có tiền sử ghép thận

- Giảm mức lọc cầu thận: mức lọc cầu thận < 60 mL/phút/1.73 m2

Bệnh thận mạn được khuyến cáo phân chia theo nguyên nhân, theo

mức lọc cầu thận và theo mức albumin niệu như theo bảng dưới:

Bảng 1.1 : Phân độ bệnh thận mạn theo mức lọc cầu thận (KDIGO 2012)

Mức độ Đánh giá Mức lọc cầu thận (ml/phút/1.73 m2)

G1 ≥ 90 Bình thường hoặc cao

G2 60-89 Giảm nhẹ

G3a 45-59 Giảm nhẹ tới trung bình

G3b 30-44 Giảm trung bình tới nghiêm trọng

G4 15-29 Giảm nghiêm trọng

G5 <15 Suy thận

Phân chia này được thực hiện dựa trên mức lọc cầu thận được tính bởi

creatinin huyết thanh và/hoặc cystatin C huyết thanh [70]. Phân độ bệnh thận

dựa vào mức lọc cầu thận có nhiều hạn chế do phải hiệu chỉnh theo nhiều đặc

điểm của bệnh nhân. Vì vậy ngoài ra còn có cách phân độ khác dựa theo albumin

niệu. Microalbumin niệu đã được chứng minh giá trị trong chẩn đoán sớm bệnh thận ĐTĐ [41]. Theo albumin niệu, có 3 mức độ tiến triển của bệnh thận mạn.

9

PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the watermark

Microalbumin niệu có một số thay đổi tùy theo cách thức đo, song lấy mẫu 24h

đôi khi gặp khó khăn trong thực hành lâm sàng nên có thêm chỉ số được khuyến

cáo sử dụng là tỉ lệ albumin/creatinin (albumin-to-creatinin ratio- ACR).

Bảng 1.2: Phân độ bệnh thận mạn theo albumin niệu [70]

Đánh giá Tỉ lệ albumin/creatinine (ACR) Mức độ Tốc độ bài xuất albumin (AER) (mg/24h) mg/mmol mg/g

Bình thường A1 <30 <3 <30 hoặc tăng nhẹ

trung Tăng A2 30-300 3-30 30-300 bình

A3 >300 >30 >300 Tăng nghiêm trọng

KDIGO 2013 cũng đưa ra hướng dẫn tiên lượng cho bệnh thận mạn dựa

trên GFR và albumin niệu. Công thức này giúp hạn chế nhược điểm của cả 2

cách phân loại [17].

Bảng 1.3: Tiên lượng bệnh thận mạn theo albumin và mức lọc cầu thận [70].

Màu xanh: nguy cơ thấp

Màu vàng: tăng nguy cơ trung bình

Màu cam: nguy cơ cao

Màu đỏ: nguy cơ rất cao

10

PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the watermark

1.1.2.3. Các phương pháp đánh giá tổn thương thận

Từ chẩn đoán của bệnh thận mạn, trên thực hành lâm sàng, người ta sử

dụng các phương pháp sau để đánh giá tổn thương thận: đánh giá các chỉ số hóa sinh máu, xét nghiệm nước tiểu, đánh giá thay đổi trên chẩn đoán hình ảnh và trên mô học thận.

 Chẩn đoán hình ảnh: Kích thước thận teo nhỏ trên siêu âm là bằng chứng của tổn thương mạn của thận gây xơ hóa dẫn đến teo hai thận. Tuy nhiên, trong bệnh thận mạn do ĐTĐ, kích thước hai thận có thể bình thường [2].

 Mô học thận qua sinh thiết: Trên sinh thiết thận, tổn thương cuối cùng của bệnh thận mạn tính do ĐTĐ cũng như nhiều nguyên nhân khác nhau là tổn

thương xơ hóa cầu thận, xơ hóa tổ chức kẽ và teo ống thận. Ở tiêu bản nhuộm

miễn dịch huỳnh quang, có sự lắng đọng IgG dọc theo thành mao mạch cầu thận, ngoài ra còn có IgM, C3, fibrinogen, albumin. Quan sát trên kính hiển vi

điện tử, màng nền dày lên ở hầu hết các quai mao mạch cầu thận được coi là

thay đổi sớm nhất ở bện nhân ĐTĐ có tổn thương thận. Kèm theo đó là giãn

rộng, tăng sinh chất mầm gian mạch tạo thành các hạch cùng với sự gia tăng số lượng tế bào gian mạch [15]. Tuy nhiên, chỉ định sinh thiết thận để tìm

bằng chứng của bệnh thận mạn là rất hạn chế, đặc biệt ở bệnh nhân nghĩ đến

bệnh thận mạn do ĐTĐ. Sinh thiết thận có ý nghĩa đối với bệnh thận giai đoạn 1 đến 3, khi có khả năng điều trị bằng các thuốc ức chế miễn dịch. Khi suy

thận mạn đã tiến triển nặng, thận bị xơ hóa, teo, sinh thiết thận không được

chỉ định vì không có ý nghĩa lâm sàng [2]. Như vậy, sinh thiết thận ở bệnh

nhân ĐTĐ ít có ý nghĩa trong thực hành lâm sàng.

 Đánh giá các chỉ số xét nghiệm nước tiểu:

 Protein niệu: Protein niệu là thuật ngữ chung chỉ sự tăng lượng protein trong nước tiểu. Protein niệu phản ánh sự mất protein từ huyết thanh bởi a) tăng

tính thấm màng lọc đối với các protein trọng lượng phân tử lớn như albumin

hoặc protein khác, b) chức năng tái hấp thu không hoàn toàn của ống thận, c)

tăng nồng độ trong máu của các protein trọng lượng phân tử thấp như chuỗi

nhẹ globulin miễn dịch. Protein niệu cũng có thể phản ánh sự mất protein từ

ống thận hoặc đường tiểu dưới. Nếu protein niệu cao ≥ 1g/24h thường là có

tổn thương cầu thận. Nếu protein niệu < 1g/24h, tốc độ giảm mức lọc cầu

11

PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the watermark

thận tương ứng khoảng 1,7 mL/phút/1,73 m2/năm, nhưng nếu giá trị này > 3g/24h, tốc độ giảm tương ứng vào khoảng 8,3 mL/phút/1,73 m2/năm [2].  Albumin niệu: thường gặp trong bệnh thận mạn, tuy nhiên đây không phải là phát hiện không đổi ở mọi bệnh thận. Trong xơ hóa cầu thận do ĐTĐ, đây được coi là dấu ấn sớm nhất khi mà chưa có sự giảm mức lọc cầu thận. Với

cơ chế xuất hiện albumin là do tổn thương cầu thận và ống thận, albumin niệu được tính toán là thành phần chủ yếu của protein niệu, ngoài ra còn có

các protein trọng lượng phân tử thấp khác như β2 microglobulin, amylase,

protein Tamm-Horsfall [14]. Tốc độ mất qua nước tiểu của albumin được biểu hiện qua chỉ số AER với ngưỡng xác định bệnh thận mạn là ≥ 30 mg/24h. con số này tương đương với chỉ số ACR ở mẫu nước tiểu ngẫu

nhiên ở giá trị ≥ 3mg/mmol [70]. Tiến triển của albumin niệu qua các phương pháp đánh giá được trình bày như trong hình 1.1.

Hình 1.1. Tiến triển của albumin niệu [51]

 Cặn nước tiểu bất thường: các cấu trúc như tế bào, trụ, vi sinh vật có thể xuất hiện trong cặn nước tiểu ở nhiều rối loạn bệnh thận khác nhau, nhưng tế bào

ống thận, hồng cầu, trụ bạch cầu…và số lượng lớn các hồng cầu bất thường

hình dáng là đặc trưng của tổn thương thận.

 Điện giải và các bất thường bởi ống thận: do rối loạn tái hấp thu và bài tiết của ống thận. Các đặc điểm này có thể không phổ biến, nhưng lại đặc trưng

cho bệnh thận [70].

 Đánh giá các chỉ số sinh hóa máu: creatinin là chỉ số được sử dụng phổ biến nhất trong thực hành lâm sàng để ước lượng mức lọc cầu thận. Creatinin có

12

PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the watermark

trọng lượng phân tử 108,1 kDa nên dễ dàng lọc qua cầu thận, không bị ống

thận tái hấp thu, ống lượn xa bài tiết một lượng không đáng kể. Creatinin dễ

định lượng, vì vậy độ thanh thải creatinin được dùng để đánh giá mức lọc cầu

thận [9]. Hạn chế chính của các phương pháp dựa trên creatinine thường được sử dụng để ước tính chức năng thận là chúng thiếu khả năng áp dụng trên toàn

bộ các giá trị mức lọc cầu thận và đánh giá thấp mức hơn các mức lọc cầu thận > 60 mL/phút/1,73m2. Lấy với công thức MDRD làm ví dụ, các nhà nghiên cứu cho thấy công thức này thường đánh giá mức lọc cầu thận thấp

hơn ở đối tượng có chức năng thận bình thường. Do được xây dựng trên đối tượng là các bệnh nhân bệnh thận mạn, MDRD được hiệu chỉnh tốt nhất cho bệnh thận ĐTĐ, ghép thận hoặc cho người Mỹ - Phi. Công thức này vẫn chưa

được hiệu chỉnh cho các chủng tốc khác hoặc ở trẻ em hay người già hơn 70 tuổi [16]. Các phương pháp ước tính chính xác sự suy giảm bệnh lý sớm của

mức lọc cầu thận đặc biệt cần thiết để có các biện pháp can thiệp thích hợp đã

được chứng minh là làm chậm tiến triển bệnh thận mạn giai đoạn cuối và

giảm nguy cơ bệnh tim mạch ở những người mắc bệnh tiểu đường. Các nghiên cứu gần đây cho thấy rằng ước tính mức lọc cầu thận dựa trên nồng độ

cystatin C huyết thanh có thể cung cấp một phương pháp đơn giản và chính

xác để phát hiện và theo dõi sự suy giảm sớm chức năng thận [23].

1.2. Nồng độ cystatin C huyết thanh để đánh giá tổn thương thận ở bệnh

nhân ĐTĐ type 2

1.2.1. Đại cương về cystatin C

Năm 1985, lần đầu tiên nồng độ của cystatin C được Simonsen chỉ ra là

có mối liên hệ với mức lọc cầu thận [96]. Tên gọi Cystatin được sử dụng chính thức từ năm 1981, đặt bởi Barrett là nhà khoa học làm việc với các chất ức chế

cystein proteinase. Tuy vậy, người tìm ra cystatin C trong dịch não tủy lại là

Clausen khi ông điện di và phát hiện ra một “vết gamma” lạ, vào năm 1961,

cùng thời điểm với Flynn và Butler tìm thấy chất này trong nước tiểu [39, 48].

Cystatin C là một protein trọng lượng phân tử thấp, M= 13.359 kDa, bao

gồm 120 acid amin [43]. Cystatin C cuộn xoắn dạng monomer, ở dạng không

gian 3 chiều cũng cuộn dạng dimer, bao gồm 2 phân tử (hình) [76].

13

PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the watermark

Hình 1.1 : Cấu trúc không gian của cystatin C. . (A). mô hình cuộn xoắn dạng monomer của cystatin C. (B) Mô hình cuộn xoắn 3D dimer [76]

Chức năng sinh lý của cystatin C được cho là để điều hòa các proteinase nội sinh do lysosome của tế bào chết hoặc bị bệnh tiết ra [33]. Cystatin C dường

như cũng có vai trò trong phòng vệ chống lại sự xâm nhập của vi khuẩn, hay sự

nhân lên của virus [86].

 Tổng hợp và bài xuất cystatin C

Cystatin C được mã hóa bởi gene CST3. Gene CST3 gồm 3 exon, 2

intron với chiều dài khoảng 4,3Kb [76]. Gene này có các đặc điểm giống như

các gene “giữ nhà” (house keeping gene) như không có hộp CAAT, có vùng đa GGGCGG, có đoạn giàu AT trong vùng điều hòa phiên mã [52].

Qua thí nghiệm nghiên cứu ở chuột sử dụng protein gắn iodine, người ta

thấy độ thanh thải của cystatin C khoảng xấp xỉ 94%, mức giải phóng thêm ở thận ít hơn 0,34 ml/phút, nghĩa là cystatin C gần như bị loại bỏ sau khi qua bộ

lọc tiểu cầu thận [98]. Ngoài ra, cystatin C cũng được chuyển hóa bởi papain

protease hay elastase bạch cầu trung tính. Sau chuyển hóa, cystatin C trở thành

các đoạn peptid nhỏ hơn hoặc các acid amin thành phần [55]. Nếu không có tổn

thương của ống thận, cũng sẽ không có sự rò rỉ của cystatin C từ mạch máu vào

ống thận [43, 99]. Những đặc điểm trên khiến cystatin C có ưu thế hơn creatinin

trong việc đánh giá mức lọc cầu thận.

 Dải nồng độ cystatin C

Nồng độ cystatin C chịu ảnh hưởng rất ít bởi giới và tuổi, tùy từng nghiên

cứu sử dụng các kĩ thuật định lượng khác nhau, dải nồng độ cystatin C cũng khác nhau, Song giữa các độ tuổi trong cùng nghiên cứu thì không có sự khác

14

PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the watermark

biệt nồng độ cystatin C huyết thanh [84]. Nhìn chung, cystatin C huyết thanh ở

người trưởng thành khỏe mạnh dao động trong khoảng 0,5-1,2 mg/L cho cả 2

giới nam và nữ, không có sự khác biệt có ý nghĩa giữa hai giới này [87].

1.2.2. Cystatin C trong vai trò là chất chỉ điểm tổn thương thận ĐTĐ

Cystatin C được sản xuất với tốc độ hằng định ở tất cả tế bào có nhân và

được lọc tự do qua cầu thận. Giống như các protein trọng lượng phân thử thấp khác, cystatin C được tái hấp thu và chuyển hóa ở ống lượn gần. Các ống lượn

không bài xuất thêm và chỉ có một lượng cực kì nhỏ được bài tiết ngoài thận.

Bởi vậy, nồng độ trong máu của cystatin C chỉ phụ thuộc vào mức lọc cầu thận và không bị ảnh hưởng bởi các yếu tố như chế độ ăn, tình trạng dinh dưỡng, trạng thái viêm hoặc các bệnh lý ác tính khác. Sau nhiều nghiên cứu, các hạn chế

của cystatin C trong vai trò là marker của mức lọc cầu thận cũng được chỉ ra, bao gồm: cường giáp không điều trị làm tăng nhẹ cystatin C, suy giáp làm giảm

nhẹ nồng độ cystatin C. Vài nghiên cứu khác chỉ ra sử dụng glucocorticoid liều

cao làm tăng nồng độ cystatin C sau ghép gan. Thêm vào đó, các nghiên cứu

dịch tễ học lớn quan sát thấy mối quan hệ giữa tăng nồng độ cystatin C và tăng biến cố tim mạch về cả tỉ lệ mắc và tỉ lệ chết. Điều này gợi ý mối liên quan trực

tiếp giữa sinh bệnh học của biến cố tim mạch và cystatin C, trong đó cystatin C

là protein bảo vệ của thành mạch trong tình trạng xơ vữa mạch.

Cystatin C có lợi ích trong việc phát hiện bệnh thận mạn mới phát triển

mà không cần hiệu chỉnh tuổi và các yếu tố nhân trắc học. Một số nhóm nghiên

cứu đã phát triển các phương trình tính mức lọc cầu thận ước tính từ cystatin C huyết thanh bằng cách sử dụng các phương pháp tương tự như đã dùng cho

creatinin. Một số công thức tính MLCT dựa vào cystatin C huyết thanh trong các

nghiên cứu được thể hiện trong bảng 1.4.

15

PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the watermark

Phương trình

Kĩ thuật

Tiêu chuẩn

Quần thể

Cystatin C (mg/L)

đo

vàng xác định

nghiên cứu

cystatin

MLCT

C

MLCT= (78/cystatin C) + 4

PENIA

51Cr-EDTA

Người được

ghép thận

(n=25)

MLCT= (87,1/cystatin C) – 6,87

PETIA

Iohexol

Người lớn (n=40, 29 có

ĐTĐ)

MLCT= (80,35/cystatin C) – 4,32

PENIA

Bệnh thận mạn

(n=123)

125I- iothalamate

Người lớn

MLCT= 77,239×cystatin C -1,2623

PENIA

Iohexol

(n=100)

Người lớn

MLCT= 99,434×cystatin C -1,5837

PETIA

Iohexol

(n=100)

Người lớn

PETIA

Iohexol

(n=451)

Người lớn

PETIA

Iohexol

(n=451)

MLCT= 99,19×cystatin C -1,713 ×0,823 (nếu là nữ) MLCT= (87,62×cystatin C)-1,693×0,94 (nếu là nữ)

PENIA

99-Tc-DTPA ĐTĐ (n=251)

PENIA

Iothalamate

Bệnh thận mạn

(n=357)

MLCT= (86,7/cystatin C) - 4,2 MLCT= 66,8 ×cystatin C -1.30 MLCT = 76,6 × cystatin C -1,16

PENIA

Iothalamate

Người được

ghép thận

(n=103)

MLCT= (162/cystatin C) - 30

PETIA

Inulin

Bệnh thận mạn

(n=184)

Log MLCT = 1,962 + [1,123 ×

PENIA

99-Tc-DTPA

Bệnh thận mạn

(n=536)

PETIA

Iohexol

Trẻ em (n=85)

log(1/cystatin C)] MLCT= 87,62 × cystatin C-1,693 ×1,376 (nếu nhỏ hơn 14 tuổi) × 0,94

(nếu là nữ)

Bảng 1.4: Các phương trình tính mức lọc cầu thận bằng cystatin C [62]

16

PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the watermark

Không giống như phương trình MDRD được tính toán từ dữ liệu của 1628

bệnh nhân từ nghiên cứu đa trung tâm, phương trình dựa trên cystatin C được tạo

ra từ các cỡ mẫu nhỏ hơn trong các nghiên cứu đơn trung tâm sử dụng các định

lượng tiêu chuẩn vàng khác nhau. Tương tự như phương trình MDRD, hầu hết phương trình cystatin C được tính toán dựa trên mô hình hồi quy tuyến tính giữa

nghịch đảo của cystatin C hoặc biến đổi giá trị log cystatin C và mức lọc cầu thận theo tiêu chuẩn vàng. Các phương trình này đều có thể được chấp nhận

nhưng không đủ chắc chắn để bao quát hết các biến đổi. Hiện tại, các dữ liệu sẵn

có vẫn còn quá sơ bộ để ủng hộ một phương trình hơn các phương trình khác. Các phương trình này đều cần phải được đánh giá lại trong các quần thể da dạng hơn ở các nghiên cứu đa trung tâm.

Dù vậy, với các nghiên cứu hiện nay, cystatin C đã được chứng minh là một marker hữu ích cho việc phát hiện tổn thương thận sớm ở bệnh nhân ĐTĐ.

Trong một nghiên cứu của Y.K.Jeon (2011) trên 322 bệnh nhân ĐTĐ type 2

(gồm 210 bệnh nhân có albumin niệu bình thường, 83 bệnh nhân có

microalbumin niệu và 42 bệnh nhân có albumin niệu đại thể), các nhà khoa học quan sát thấy sự tăng nồng độ cystatin C trong huyết thanh và nước tiểu đồng

thời với mức độ tăng protein niệu. Đặc biệt, ở bệnh nhân có albumin niệu bình

thường, cystatin C huyết thanh được định nghĩa như một yếu tố độc lập có liên quan tới mức lọc cầu thận ước tính < 60mL/phút/1,73m2 được tính bằng công thức MDRD. Trong nghiên cứu này, các tác giả rút ra kết luận cystatin huyết

thanh có thể là marker hữu ích trong suy chức năng thận ở bệnh nhân ĐTĐ type 2 có albumin niệu bình thường [21]. So sánh với creatinin huyết thanh, cystatin

C được cho là tốt hơn trong phát hiện bệnh thận ĐTĐ ở mức độ nhẹ, tuy nhiên, ở

mức độ nặng, creatinin huyết thanh có giá trị ngang bằng với cystatin C [47]. Nghiên cứu phân tích tổng hợp Amanda V.C đăng năm 2019 trên tập san Nature

kết luận các công thức tính mức lọc cầu thận dựa trên cystatin C cho kết quả tốt

nhất ở bệnh nhân ĐTĐ, với sự dao động tương đối giữa các công thức được đề

nghị [46]. Khuyến cáo của KDIGO về lựa chọn các marker đánh giá chức năng

thận cũng đưa cystatin C vào để cân nhắc với creatinin [69].

1.2.3. Một số nghiên cứu về cystatin C huyết thanh trong đánh giá tổn

thương thận

 Nghiên cứu về nồng độ cystatin C ở các nhóm đối tượng

17

PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the watermark

Nghiên cứu tiến cứu của tác giả Nguyễn Hồng Hà (2012) thực hiện trên

130 bệnh nhân có các bệnh lý cầu thận ở bệnh viện Chợ Rẫy từ tháng 12/2009

tới tháng 8/2010, kết quả cho thấy nồng độ cystatin C huyết thanh không có sự

khác biệt giữa giới nam và nữ. Nồng độ cystatin C đo được ở nhóm bệnh nhân nam là 3,54 ± 1,54, ở nhóm bệnh nhân nữ là 2,93 ± 1,71 mg/L (p>0,25). Cũng

trong nghiên cứu này, nhóm nghiên cứu quan sát thấy khi mức lọc cầu thận < 90 ml/phút/1,73 m2 thì cystatin C huyết thanh bắt đầu tăng có ý nghĩa thống kê và tăng nhiều hơn so với creatinin huyết thanh. Diện tích dưới đường cong ROC

của cystatin C huyết thanh cao hơn so với creatinin có ý nghĩa thống kê gợi ý cystatin C có thể phát hiện sớm suy giảm mức lọc cầu thận so với creatinin [6]. Ở phía Bắc, trong nghiên cứu của Bùi Tuấn Anh (2012) trên 55 người khỏe

mạnh và 94 bệnh nhân thận ở bệnh viện Bạch Mai, tác giả cũng rút ra kết luận nồng độ cystatin C không khác biệt có ý nghĩa giữa 2 giới, ở cả hai nhóm bệnh

và chứng [1]

Nghiên cứu trên 77 đối tượng không có tiền ĐTĐ, ĐTĐ và 70 bệnh nhân

ĐTĐ type 2, Đặng Anh Đào (2017) và cộng sự đưa ra kết quả nồng độ cystatin C ở bệnh nhân có ĐTĐ (1,45 ± 0,97 mg/L) cao hơn so với nhóm chứng (0,97 ±

0,23 mg/L) (p < 0,001). Nồng độ cystatin C tăng dần theo mức độ albumin niệu

[3].

Trong năm 2018, tác giả K.J. Hye nghiên cứu trên đối tượng là 806 bệnh

nhân ĐTĐ type 2 không có bệnh thận, nồng độ cystatin C huyết thanh cũng được

chỉ ra là có mối tương quan thuận với nguy cơ mắc các biến chứng mạch máu khác của ĐTĐ type 2. Tác giả chia nồng độ cystatin C thành 4 nhóm (< 0,65,

0,66 – 0,79, 0,80 – 0,94, >0,95 mg/L). Tỉ lệ bệnh nhân mắc các biến chứng mạch

bao gồm bệnh võng mạc, bệnh động mạch vành, đột quỵ đều tăng theo 4 nhóm (p <0,001) [22].

 Nghiên cứu về vai trò của cystatin C trong ước tính mức lọc cầu thận Nhằm so sánh mức lọc cầu thận được ước tính bởi các công thức khác nhau

dựa cả trên creatinin và cystatin C huyết thanh, N.R. Robles đã tiến hành nghiên

cứu trên 727 bệnh nhân ngoại trú. Tác giả sử dụng công thức MDRD cho ước

lượng dựa trên creatinin, và 5 công thức ước lượng dựa vào cystatin C bao gồm

các công thức:

18

PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the watermark

Tên công thức Công thức

Hoek

Filler

Larsson

Hojs

Công thức đơn giản MLCT = −4.32 + (80.35 × 1/cystatin C MLCT = e[1.962 + (1.123 × log(1/cystatin C))] MLCT = 77.239 + cystatin C−1.2623 MLCT = 90.63 × cystatin C−1.192 MLCT = 100/cystatin C

Kết quả cho thấy công thức đơn giản nhất cho ra mức lọc cầu thận lớn nhất và công thức Hoek cho kết quả thấp nhất với sự chênh lệch được tính giữa 2

công thức này là 25,1 ± 8,7 mL/phút (p<0,001). Không có sự khác biệt về giới

được quan sát thấy giữa các công thức. Tất cả các công thức sử dụng cystatin C

đều làm giảm số bệnh nhân được chẩn đoán suy thận mạn khi so sánh với công thức MDRD. Các kết quả trên nhắc nhở các nhà thực hành lâm sàng cần cân nhắc vấn đề này để tránh chẩn đoán sai chức năng thận [94].

Từ kết quả nghiên cứu của mình, Lesley A. Inker (2012) đưa ra kết luận

rằng công thức kết hợp creatinin và cystatin C cho kết quả tốt hơn so với khi sử dụng từng marker đơn độc. Các công thức này được xây dựng dựa trên dữ liệu

của 5352 đối tượng từ 13 nghiên cứu sau đó tác giả áp dụng các công thức này

cho 1119 đối tượng thuộc 5 nghiên cứu khác nhau mà mỗi đối tượng đã được đo mức lọc cầu thận không qua các công thức ước lượng. Sau tính toán, giá trị mức

lọc cầu thận của công thức kết hợp được cho là chính xác hơn, đồng thời cũng đáng tin cậy hơn qua so sánh phần trăm những ước lượng sai khác >30% [65].

Kết quả này được ủng hộ bởi nghiên cứu của Levey (2017) với mức lọc cầu thận

được ước tính bởi công thức kết hợp, công thức LMR creatinin và CAPA cystatin C [80].

Ở Việt Nam, trong nghiên cứu của Đặng Anh Đào và Trần Hữu Dàng (2017), MLCTcys có tương quan thuận mức độ rất chặt với mức lọc cầu thận xạ hình thận (r=0,71, p<0,001). Tuy nhiên, Sự tương quan giữa MLCT tính bởi

công thức kết hợp còn chặt hơn với r = 0,746 (p<0,001). Ngoài ra, nghiên cứu

cũng cho thấy cystatin C huyết thanh có giá trị trong ước đoán giảm mức lọc cầu

thận với độ nhạy 84,2%, độ đặc hiệu 98% [3].

19

PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the watermark

CHƯƠNG 2 – ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

Nghiên cứu được thực hiện trên các bệnh nhân ĐTĐ type 2 điều trị nội trú tại Bệnh viện Bạch Mai trong hai năm 2018 - 2019, đáp ứng các tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ.

2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn

 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân nhóm bệnh o Bệnh nhân được chẩn đoán ĐTĐ type 2 o Bao gồm cả nam và nữ o Xác định là tổn thương thận khi có ít nhất một trong 3 yếu tố

 Mức lọc cầu thận ước tính < 60mL/phút (ước lượng dựa vào creatinin)  Chỉ số ACR của xét nghiệm tổng phân tích nước tiểu bất thường  Chỉ số protein niệu của xét nghiệm tổng phân tích nước tiểu bất

thường

Phân loại trong nhóm bệnh:

- Bệnh nhân có mức lọc cầu thận < 60mL/phút (ước lượng dựa vào

creatinin) xếp vào nhóm “suy thận mạn tính”

- Bệnh nhân có protein dương tính trong xét nghiệm tổng phân tích xếp vào

nhóm “protein niệu”

- Bệnh nhân có chỉ số ACR ≥ 17 và ≥ 33,9 xếp vào nhóm “ACR”  Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân nhóm chứng o Bệnh nhân được chẩn đoán ĐTĐ type 2 o Bao gồm cả nam và nữ o Xác định là không có tổn thương thận khi đáp ứng đủ các tiêu chuẩn: mức lọc cầu thận ≥ 60mL/phút (ước tính dựa vào creatinin), chỉ số A/C

và protein của xét nghiệm tổng phân tích nước tiểu bình thường

2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ

Loại trừ bệnh nhân đáp ứng ít nhất một trong các tiêu chuẩn sau:

 ĐTĐ type 1, ĐTĐ thai kì, ĐTĐ thứ phát  Bệnh nhân có sỏi tiết niệu hoặc viêm thận bể thận mạn  Sử dụng corticoid trong vòng một tháng trước thời điểm nghiên cứu

20

PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the watermark

 Mắc các bệnh lý nội tiết kèm theo: bệnh tuyến giáp, u tủy thượng thận,

bệnh tuyến yên

2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.2.1. Thiết kế nghiên cứu

Thiết kế nghiên cứu mô tả cắt ngang, lấy mẫu thuận tiện

2.2.2. Các biến số, chỉ số trong nghiên cứu  Thông tin của đối tượng nghiên cứu

o Tuổi, giới tính, địa chỉ, lý do vào viện, tiền sử phát hiện bệnh ĐTĐ type

2 và điều trị, tiền sử các bệnh lý mắc kèm khác.

o Các phát hiện khi thăm khám các cơ quan và toàn thân. o Các xét nghiệm: tổng phân tích nước tiểu, định lượng nồng độ glucose huyết thanh, ure huyết thanh, creatinin huyết thanh, HbA1c huyết

thanh.

o Các công thức, tiêu chuẩn và phân loại sử dụng trong nghiên cứu

 Tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐ (Hướng dẫn của Hiệp hội ĐTĐ Mỹ 2019)

[32]

Chẩn đoán ĐTĐ khi:

o Nồng độ glucose tĩnh mạch khi đói ≥ 126 mg (7mmol/L). “Đói” được định nghĩa là khi không dung nạp calo trong vòng ít nhất 8 giờ. Hoặc o Glucose tĩnh mạch 2 giờ sau nghiệm pháp dung nạp đường huyết ≥ 200mg/dL (11,1 mmol/L). Nghiệm pháp này nên được thực hiện theo

hướng dẫn của WHO. Hoặc

o Giá trị HbA1c ≥ 6,5% (48mml/mol). Xét nghiệm này nên được thực hiện ở phòng thí nghiệm sử dụng phương pháp được công nhận bởi

NGSP (National Glycohemoglobin Standardization Program – Chương

trình chuẩn hóa glycohemoglobin quốc gia của Hoa Kì) và được chuẩn

hóa bởi DCCT (Diabetes Control and Conplications Trial – Thử

nghiệm kiểm soát và biến chứng ĐTĐ). Hoặc

o Bệnh nhân có các triệu chứng kinh điển của tăng đường máu hoặc cơn tăng đường máu, có kết quả xét nghiệm glucose huyết tương ngẫu

nhiên ≥ 200mg/dL (11,1 mmol/L)

21

PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the watermark

 Tiêu chuẩn chẩn đoán biến chứng thận (Hướng dẫn của Hội đồng Thận

học quốc gia Mỹ 2013): như trình bày mục 1.1.2.2 trên

 Chẩn đoán tăng huyết áp: dựa vào đo huyết áp chính xác tại phòng khám, khai thác tiền sử cá nhân và tiền sử gia đình, khám thực thể và xét nghiệm. Phân độ tăng huyết áp như bảng:

Bảng 2.1: Định nghĩa và phân loại tăng huyết áp theo huyết áp đo tại phòng khám[10]

Huyết áp tâm thu Huyết áp tâm trương

Tối ưu < 120 Và < 80

Bình thường 120 - 129 Và/ hoặc 80 – 84

Bình thường cao 130 – 139 Và/ hoặc 85 – 89

Độ 1 140 – 159 Và/ hoặc 90 – 99

Độ 2 160 – 179 Và/ hoặc 100 – 109

Độ 3 ≥ 180 Và/ hoặc ≥ 110

≥ 140 Và Tâm thu đơn độc < 90

 Tiêu chuẩn chẩn đoán rối loạn mỡ máu [92]: thỏa mãn ≥ 1 điều kiện sau

o Cholestrol toàn phần ≥ 5,2 mmol/L o LDL – C (low-density lipoprotein cholesterol) ≥ 3,4 mmol/L o HDL – C (high-density lipoprotein cholesterol) < 1,0 mmol/L (ở nam)

hoặc < 1,3 mmol/L(ở nữ) o Triglyceride ≥ 1,7 mmol/L; o Và/hoặc có tiền sử rối loạn mỡ máu  Công thức ước tính mức lọc cầu thận

o Dựa vào creatinin: công thức MDRD (Modification of Diet in Renal

Disease)

MLCTcre = 186,3 × creatinin-1,154 (mg/dL) × tuổi-0,203 × 0,742 (nếu là nữ)

o Dựa vào Cystatin C: công thức xây dựng bởi CKD-EPI

Với cystatin C > 0,8 mg/L:

22

PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the watermark

MLCTcys = 133 × (cystatin C/0,8)-1,328 × 0,996tuổi × 0,932 (nếu là nữ)

Với cystatin C ≤ 0,8 mg/L:

MLCTcys = 133 × (cystatin C/0,8)-0,499 × 0,996tuổi × 0,932 (nếu là nữ)

 Các kĩ thuật xét nghiệm

o Định lượng Glucose: theo phương pháp hexokinase

o Định lượng Creatinin trong mẫu máu của bệnh nhân theo phương pháp

động học hai điểm.(AU 5800 và ARCHITECT i2000SR)

o Định lượng triglycerid, HDL- C, LDL – C, cholesterol toàn phần theo

phương pháp so màu enzym.

o Định lượng HbA1c: miễn dịch đo độ đục o Định lượng cystatin C: miễn dịch đo độ đục (PETIA) bằng máy

Architect C8000

o Các thông số hoá sinh nước tiểu được định tính bán định lượng bằng thanh giấy thử sử dụng kỹ thuật đo phản quang trên máy phân tích

nước tiểu Cliniteck novus

2.2.3. Thời gian nghiên cứu

Nghiên cứu được thực hiện từ tháng 06 năm 2018 đến tháng 01 năm 2019.

2.2.4. Địa điểm nghiên cứu

Khoa Hóa sinh, khoa Nội tiết và ĐTĐ, Bệnh viện Bạch Mai.

2.2.5. Xử lý số liệu

 Quản lý số liệu bằng phần mềm Microsoft Office Excel 2016.  Số liệu được xử lý theo thuật toán thống kê, sử dụng phần mềm SPSS

20.0.

 Các đồ thị được vẽ tự động bằng phần mềm SPSS và Excel.

 Các thuật toán thống kê sử dụng trong nghiên cứu.

- Kiểm định phân phối chuẩn bằng kiểm định Kolmogorov-Smirnov (mẫu >

50).

- Biến liên tục: xác định giá trị trung bình ( X ), độ lệch chuẩn (SD ) với độ

tin cậy 95%.

- So sánh 2 hay nhiều tỉ lệ bằng test χ2.

23

PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the watermark

- So sánh giá trị trung bình của 2 nhóm phân phối chuẩn bằng test t

không ghép cặp.

- So sánh giá trị trung bình nhiều hơn 2 nhóm phân phối chuẩn bằng

test ANOVA.

- So sánh giá trị trung bình 2 nhóm phân phối không chuẩn bằng test

Mann-Whitney U.

- So sánh giá trị trung bình nhiều hơn 2 nhóm phân phối không chuẩn

bằng test Kruskal-Wallis.

Tính hệ số tương quan

. │r│ ≥ 0,7 tương quan rất chặt chẽ.

. 0,7> │r│ ≥ 0,5 tương quan chặt chẽ.

. 0,5 > │r│ ≥ 0,3 tương quan vừa

. │r│ < 0,3 ít tương quan.

. r (-) tương quan nghịch.

. r (+) tương quan thuận.

. p < 0,05: tương quan có ý nghĩa

. p ≥ 0,05: tương quan không ý nghĩa

Xác định đường thẳng hồi quy bằng phép tính hồi quy tuyến tính.

y = ax + b

Trong đó y là biến số phụ thuộc, x là biến độc lập, a và b là hệ số.

2.3. VẤN ĐỀ ĐẠO ĐỨC Y HỌC TRONG NGHIÊN CỨU

Các thông tin thu nhận được đều được giữ bí mật. Các kết quả thu được chỉ

nhằm phục vụ cho mục đích nghiên cứu. Trong quá trình nghiên cứu, bệnh nhân

không bị gián đoạn điều trị. Xét nghiệm cystatin C huyết thanh do nhóm nghiên

cứu chi trả.

24

PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the watermark

Lựa chọn bệnh nhân

(phù hợp tiêu chuẩn lựa chọn)

Lấy mẫu xét nghiệm hóa sinh

2.4. SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU

Thông tin hành chính

Nước tiểu

Mẫu máu

Triệu chứng lâm sàng

Tổng phân tích,

Glucose, creatinin,

microalbumin

HbA1c, cystatin C, lipid

Kết quả xét nghiệm

Phân nhóm đối tượng

Nhóm chứng

Nhóm bệnh

Hỏi bệnh Khám lâm sàng

25

PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the watermark

CHƯƠNG 3 – KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN

3.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu.

3.1.1. Đặc điểm tuổi, giới đối tượng nghiên cứu

Biểu đồ 3.1. Số lượng đối tượng nghiên cứu theo từng nhóm

Trong nghiên cứu của chúng tôi có 45 bệnh nhân nam chiếm 57,0% và 34

bệnh nhân nữ chiếm 43%, tỉ lệ nam/nữ là 1,3/1. Kết quả này tương đồng với nghiên

cứu của Hoàng Thị Ngọc Bích tại Bệnh viện Trung ương Huế năm 2016, nhưng

khác với nghiên cứu của Nguyễn Thị Thu Minh năm 2011 trên nhóm bệnh nhân cao tuổi ở Thái Nguyên (tỉ lệ nam/nữ là 0,82/1), sự khác biệt có thể do độ tuổi và vùng

địa lý của 2 nhóm nghiên cứu [11].

Giới là yếu tố nguy cơ của ĐTĐ typ 2 và nhiều nghiên cứu cũng cho thấy

đây là một yếu tố có vai trò nhất định trong hình thành và tiến triển của bệnh thận

ĐTĐ. Số liệu của USRDS và CDC năm 2016 cho thấy tỉ lệ bệnh thận mạn giai

đoạn cuối ở bệnh nhân nam da trắng ĐTĐ cao hơn nữ. Ở cộng đồng người da đen

thì số liệu lại ngược lại [85, 102].

Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy tỉ lệ đối tượng nam cao hơn nữ, trong đó

tỉ lệ có tổn thương thận khác nhau ở 2 giới, điều này ủng hộ quan điểm giới tính

nam là yếu tố nguy cơ cho tiến triển tổn thương thận so với giới nữ [49].

26

PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the watermark

Bảng 3.1. So sánh tuổi trung bình của đối tượng nghiên cứu

Tuổi trung bình

Nhóm bệnh (𝑥̅± SD) Nhóm chứng (𝑥̅± SD) (năm)

Chung 64,30±14,12 55,41±14,12

Nam 62,58±14,86 52,05±14,12

Nữ 65,88±13,55 64,25±10,11

Các đối tượng mắc ĐTĐ type 2 trong nghiên cứu có tuổi trung bình là 61,04

± 14,69, trong đó tuổi trung bình của nhóm có tổn thương thận là 64,30 ± 14,12, của nhóm chứng là 55,41 ±14,12. Như vậy, nhóm bệnh có tuổi trung bình cao hơn có ý

nghĩa so với nhóm chứng với p = 0,010. Độ tuổi trung bình của các đối tượng trong

nghiên cứu của chúng tôi tương đồng với các nghiên cứu của Nguyễn Anh Dũng (56,3 tuổi), Hoàng Thị Bích Ngọc (67 tuổi) [4, 11].

Ở nữ giới, estrogen được chứng minh là có nhiều tác dụng bảo vệ hệ mạch

máu, do đó ngăn chặn được quá trình tổn thương mạch trong diễn biến của ĐTĐ.

Tuy nhiên, tuổi trung bình của nữ giới trong nghiên cứu của chúng tôi không có sự

khác biệt (p = 0,336) so với nam giới, có thể do các đối tượng nữ trong nghiên cứu

đã ở lứa tuổi mãn kinh, có sự sụt giảm sinh lý lượng estrogen. Hơn nữa, có bằng chứng cho thấy trong điều kiện đường máu cao như ĐTĐ type 2, tác dụng bảo vệ

của estrogen bị ảnh hưởng nhiều, kèm theo, ở nữ, chức năng thận bị giảm theo thời gian nhanh hơn so với nam [68, 102].

Bảng 3.2. So sánh tỉ lệ đối tượng nghiên cứu theo nhóm tuổi

Nhóm bệnh (n=50) Nhóm chứng (n=29) Tuổi (năm) n n % %

8 <49 9 16 31

8 50-59 9 16 31

15 60-69 4 30 13,8

19 >70 7 38 24,2

27

PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the watermark

Các bệnh nhân có tổn thương thận chủ yếu > 60 tuổi (68%) trong khi nhóm

chứng có 62% dưới 60 tuổi. Điều này phản ảnh xu hướng tăng khả năng mắc bệnh khi độ tuổi tăng lên.

ĐTĐ type 2 nói chung hay bệnh thận ĐTĐ nói riêng đều có tiến triển thầm

lặng, kéo dài theo thời gian mắc bệnh. Bởi vậy, tuổi cao và thời gian mắc bệnh kéo dài là yếu tố nguy cơ cho phát triển bệnh thận mạn. Theo Công trình nghiên cứu dự

đoán bệnh tiểu đường của nước Anh (UKPDS – 2006), mỗi năm có khoảng 2-3 %

bệnh nhân tiến triển từ albumin niệu bình thường sang microalbumin hoặc macroalbumin niệu [93]. Trung bình khoảng 15 năm sau chẩn đoán, 40% bệnh nhân sẽ xuất hiện microalbumin niệu, khoảng 30% tiến triển tới mức lọc cầu thận ước tính <60mL/phút hoặc tăng gấp đôi nồng độ creatinin huyết thanh [34]. Theo ADA,

ở những nước đang phát triển, trong đó có Việt Nam, phần lớn bệnh nhân ĐTĐ ở độ

tuổi 45 -64, trong khi con số này ở các nước phát triển là lớn hơn 64 [74, 104]. Năm

2015, trong nghiên cứu về cystatin C ở 136 bệnh nhân ĐTĐ có tổn thương thận ở

Việt Nam, Phạm Quốc Toản cũng cho thấy kết quả tương tự, với nhóm bệnh nhân

từ 60 tuổi trở lên chiếm 60,3% tổng số bệnh nhân [15]. Điều này phù hợp với các kết quả nghiên cứu cho thấy đa phần các bệnh nhân có tổn thương thuộc nhóm lớn

hơn 60 tuổi với thời gian mắc ĐTĐ lâu năm [91, 20].

3.1.2. Một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của đối tượng nghiên cứu

Bảng 3.3. Một số bệnh lý kèm theo của đối tượng nghiên cứu

Nhóm bệnh p Nhóm chứng (n=29) (n=50) Bệnh mắc kèm

n % n %

Tăng huyết áp 27 54 12 41,4 0,001

Rối loạn mỡ máu 32 64 19 65,6 0,53

Ở cả hai nhóm có tổn thương thận và nhóm chứng, tăng huyết áp và rối loạn

mỡ máu gặp với tỉ lệ cao, 54% và 64% ở nhóm bệnh, 41,4% và 65,6% ở nhóm chứng.

28

PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the watermark

Tình trạng tăng đường máu mạn tính cùng với sự rối loạn chuyển hóa trong

ĐTĐ là nguy cơ đưa tới hàng loạt các rối loạn cơ quan khác, đặc biệt là hệ tim mạch trong đó có tăng huyết áp. Mặt khác, tăng huyết áp cũng tham gia vòng xoắn

bệnh lý với các tổn thương thận, càng làm nặng hơn tình tạng suy giảm chức năng

thận. Thời gian mắc ĐTĐ không làm tăng tỉ lệ mắc của tăng huyết áp, trong khi suy giảm chức năng thận lại có thể. Tỉ lệ mắc tăng huyết áp tăng từ 36% trong bệnh thận mạn giai đoạn 1 lên tới khoảng 84% ở bệnh thận mạn giai đoạn tiến triển 4 và

5 [50]. Tăng huyết áp dẫn tới tiến triển xa hơn của bệnh thận và góp phần làm tăng tỉ lệ mắc của bệnh động mạch ở quần thể này [31]. Trong một số nghiên cứu được công bố giai đoạn 1990 - 1999, có khoảng 58% bệnh nhân mới chẩn đoán ĐTĐ type

2 (không có protein niệu) được chẩn đoán tăng huyết áp, có nghiên cứu còn chỉ ra tỉ

lệ cao hơn ở mức 70% [67, 73]. Sự xuất hiện đồng thời của tăng huyết áp ở bệnh

nhân ĐTĐ có thể do 2 bệnh có chung các yếu tố nguy cơ như béo phì và rối loạn

mỡ máu. Kết quả nghiên cứu chỉ ra tỉ lệ tăng huyết áp cao hơn một cách có ý nghĩa

ở nhóm có tổn thương thận so với nhóm không có. Kết quả này được ủng hộ bởi kết

luận của nhiều nghiên cứu trước đó, ví dụ như trong nghiên cứu của Raven Press, cho thấy tỉ lệ hiện mắc tăng huyết áp của bệnh nhân có bệnh thận ĐTĐ tăng dần

theo mức độ protein niệu, từ không có tới microalbumin và macroalbumin niệu [67]. Như vậy, trong thực hành lâm sàng, 2 bệnh trên được đặt ra như là vấn đề

được ưu tiên giải quyết trong kiểm soát lâu dài ĐTĐ.

Rối loạn mỡ máu là kết quả của mất điều hòa chuyển hóa lipid trong bệnh thận mạn. Ở bệnh nhân có ĐTĐ, tăng đường máu và kháng insulin càng làm trầm

trọng hơn tình trạng rối loạn mỡ máu. Một nghiên cứu tiến cứu sử dụng ghi chép

của Cơ quan ghi nhận ĐTĐ Hồng Kông (Hong Kong Diabetes Registry) cho thấy

tăng macroalbumin niệu là yếu tố nguy cơ của tăng cholesterol và LDL-C (low-

density lipoprotein cholesterol) máu. Giảm mức lọc cầu thận ước tính, bắt đầu từ 110 ml/phút/1,73 m2 có thể dự đoán mức giảm HDL-C (high-density lipoprotein cholesterol) [77]. Ngược lại, rối loạn mỡ máu cũng được chứng minh là nguy cơ

tiến triển bệnh thận mạn ở bệnh nhân ĐTĐ type 2. Điều này xảy ra do sự phá hủy

cầu thận và tăng tính thấm màng bởi các sản phẩm chuyển hóa trung gian của con

đường TGF-β. Con đường này được kích hoạt do sự tăng các lipoprotein giàu

29

PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the watermark

triglycerid [17]. Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy không có sự khác biệt tỉ lệ bệnh

nhân rối loạn mỡ máu giữa 2 nhóm (p = 0,53). Điều này có thể do cỡ mẫu nghiên cứu của chúng tôi còn nhỏ và không có đủ kết quả xét nghiệm mỡ máu của các

bệnh nhân.

Bảng 3.4. Một số đặc điểm cận lâm sàng của đối tượng nghiên cứu

Nhóm bệnh Nhóm chứng p

Glucose (mmol/L) 14,1 ± 7,77 12,4 ± 6,7 0,331 (𝑥̅± SD)

HbA1c (%) 10,2 ± 3,4 11,2 ± 11,6 0,562 (𝑥̅± SD)

Creatinin (µmol/L) 119,5 ± 101,2 72,2 ± 14,5 0,02 (𝑥̅± SD)

Chỉ số glucose và HbA1C máu ở hai nhóm nghiên cứu không có sự khác biệt. Nồng độ creatinin máu ở nhóm bệnh cao hơn có ý nghĩa so với nhóm chứng

với p = 0,02.

HbA1c là chỉ số cận lâm sàng đánh giá tình trạng tăng glucose máu mạn tính

trong ĐTĐ. Đây không chỉ là thông số dùng để chẩn đoán mà còn để theo dõi điều

trị bệnh. Trong cơ chế các biến chứng cấp và mạn tính của ĐTĐ đều có sự tham gia của tình trạng trạng tăng đường máu, bởi vậy biến động của nồng độ glucose huyết

thanh và HbA1c đều có ảnh hưởng nhất định tới kết cục bệnh. Theo kết quả của

nhiều nghiên cứu, kiểm soát chặt glucose máu có hiệu quả ngăn ngừa tiến triển của

bệnh thận. Các nghiên cứu chưa cho thấy tác động của biến động glucose huyết

thanh trong ngày tới sự tiến triển bệnh thận ĐTĐ, trong khi đó sự kiểm soát HbA1C

lại được chỉ ra có liên quan tới nguy cơ bệnh thận [23]. Trong nghiên cứu của chúng

tôi, kết quả cho thấy cả glucose và HbA1c lúc nhập viện của bệnh nhân giữa 2

nhóm có và không có tổn thương thận không có sự khác biệt. Tình trạng bệnh lý về

máu và thời gian lấy máu có thể ảnh hưởng đến 2 chỉ số này. Nghiên cứu đa trung

tâm thực hiện năm 2013 đã chỉ ra rằng sự biến đổi của chỉ số HbA1c qua nhiều thời

30

PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the watermark

điểm là yếu tố liên quan không độc lập với bệnh thận ĐTĐ, chứ không phải giá trị

trung bình của HbA1c [29]. Dù vậy, theo khuyến cáo của NKF và KDOQI, mức HbA1c được đưa ra để làm mục tiêu trong kiểm soát đường huyết trong ĐTĐ type 2

là 7,0% dành cho bệnh nhân chưa tiến triển tới bệnh thận mạn giai đoạn cuối [28].

Nồng độ creatinin máu tăng cao một cách có ý nghĩa ở nhóm bệnh so với nhóm chứng (p = 0,02). Ở nhóm có tổn thương, sự gia tăng nồng độ creatinin như là

một hậu quả tất yếu của suy giảm chức năng thận, dù nhóm bệnh trong nghiên cứu

này bao gồm cả những bệnh nhân có chỉ số ACR bất thường và mức lọc cầu thận bình thường. Ngoài giá trị trung bình của creatinin có thể phản ánh phân độ của bệnh thận mạn, biến thiên của creatinin huyết thanh cũng được nghiên cứu chỉ ra như một yếu tố dự báo trước sự xuất hiện của albumin niệu [83]. Đây cũng có thể là

một hướng nghiên cứu mới trong việc tìm kiếm yếu tố tiên lượng bệnh thận ĐTĐ.

3.2. Nồng độ Cystatin C huyết thanh ở đối tượng nghiên cứu.

3.2.1. Nồng độ cystatin C huyết thanh ở các nhóm theo tổn thương thận

Bảng 3.5. Nồng độ Cystatin C và thể bệnh.

Nhóm bệnh

Nhóm chứng Các nhóm Suy thận mạn ACR bệnh nhân tính (𝑥̅± SD) Protein niệu (𝑥̅± SD) (𝑥̅± SD) (𝑥̅± SD)

0,96 ± 0,08 0,95 ± 0,28 2,01 ± 1,07 Cystatin C 0,93 ± 0,21 (mg/L) 1,40 ± 0,89

Các đối tượng trong nhóm bệnh được chia nhỏ hơn thành các phân nhóm: suy thận mạn tính (MLCTcre < 60 mL/phút), protein niệu (khi protein trên xét nghiệm tổng phân tích ≥ 0,1 g/L), ACR (khi chỉ số ACR trên xét nghiệm tổng phân

tích ≥ 17 mmol/mg).

Nồng độ cystatin C ở các nhóm đối tượng nghiên cứu không bằng nhau,

trong đó, thấp nhất là ở nhóm chứng với trung bình là 0,93 ± 0,21 mg/L, cao nhất ở

nhóm bệnh nhân suy thận mạn tính là 2,01 ± 1,07 mg/L. Tuy nhiên, giá trị ở 2 nhóm

31

PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the watermark

có ACR bất thường và có protein niệu lại không có sự khác biệt (p ACR – protein

niệu =0,911).

Trong diễn biến tự nhiên của ĐTĐ, màng lọc cầu thận chịu ảnh hưởng của tình trạng tăng đường huyết mạn tính đưa đến các rối loạn chuyển hóa, thay đổi

trong huyết động kết hợp với các yếu tố di truyền, gây đến kết quả xơ khoảng kẽ và xơ hóa cầu thận. Với tổn thương như vậy, quá trình lọc các chất qua màng lọc cầu

thận bị ảnh hưởng từ từ, biểu hiện là tăng các sản phẩm chuyển hóa trong máu và

xuất hiện các chất bất thường trong nước tiểu. Cystatin C là chất sẽ tăng tích lũy trong huyết thanh khi tình trạng tổn thương này xảy ra. Đây là cơ sở để nghiên cứu cystatin C như một chất chỉ điểm tổn thương thận [52]. Kết quả nghiên cứu cho thấy nồng độ cystatin C ở nhóm bệnh nhân suy thận mạn tính cao hơn có ý nghĩa so

với cả 3 nhóm còn lại (p < 0,001), trong khi không có sự khác biệt giữa nhóm

chứng với nhóm ACR và protein niệu dương tính. Nghiên cứu năm 2011 của Jeon

J.K và cộng sự thực hiện trên 335 bệnh nhân ĐTĐ type 2 cho thấy nồng độ cystatin

C huyết thanh tăng cùng với mức độ của albumin niệu, ở bệnh nhân có albumin

niệu bình thường là 0,91 ± 0,26, có microalbumin niệu là 1,05 ± 0,38, đạt mức cao nhất ở nhóm có macroalbumin niệu là 2,04 ± 1,19 [21]. So sánh từng cặp giữa các

nhóm trong nghiên cứu của Jeon, người ta nhận thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với giá trị p lần lượt là < 0,01 và < 0,001. Kết quả này này khác so với phát hiện

của chúng tôi. Điều này có thể giải thích do các phân nhóm khác nhau giữa 2

nghiên cứu: nhóm albumin niệu bình thường của Jeon có thể bao gồm cả bệnh nhân có mức lọc cầu thận < 60mL/phút. Hơn nữa nghiên cứu của chúng tôi sử dụng chỉ

số ACR thay vì giá trị microalbumin niệu như của Jeon. Dù vậy, cả 2 nghiên cứu

đều cho thấy sự tăng cystatin C khi so với nhóm đã có suy thận mạn tính, hay nghĩa

là cystatin C huyết thanh tăng theo mức độ giảm của mức lọc cầu thận. Kết quả

nghiên cứu trên 101 bệnh nhân có bệnh thận mạn ĐTĐ của Ogawa năm 2018 cũng

có kết luận tương tự như trên [26].

3.2.2. Nồng độ cystatin C huyết thanh theo nhóm tuổi

32

PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the watermark

Bảng 3.6. Nồng độ Cystatin C huyết thanh (mg/L) theo nhóm tuổi.

Tuổi (năm) <49 50-59 60-69 >70 p

Nhóm bệnh 0,81 ± 0,18 1,17 ± 0,47 1,31 ± 0,70 1,82 ± 1,12 0,002 (𝑥̅± SD)

Nhóm chứng 0,80 ± 0,15 0,90 ± 0,14 1,00 ± 0,20 1,09 ± 0,26 0,127 (𝑥̅± SD)

Trong nghiên cứu của chúng tôi, nồng độ cystatin C được thấy tăng theo

nhóm tuổi ở cả 2 nhóm nghiên cứu. Nồng độ cystatin C ở nhóm bệnh là lớn hơn so

với nhóm chứng, khi so từ nhóm tuổi < 49 tới > 70, ở nhóm bệnh tăng từ 0,81 tới

1,82 mg/L, tương đương tăng 125%, còn ở nhóm chứng chỉ tăng từ 0,80 tới 1,09 mg/L, ứng với tăng 36%.

Khác với creatinin, cystatin C qua hàng loạt nghiên cứu được cho là ít chịu

ảnh hưởng của các yếu tố nhân trắc học như tuổi, giới, khối lượng cơ hay chế độ ăn hơn [59]. Theo số liệu nghiên cứu công bố năm 2002 của J.Y Tiao trên 98688 bệnh

nhân, nồng độ creatinin huyết thanh sẽ tăng dần theo tuổi, ở nữ giới bắt đầu từ năm

40 tuổi và ở nam là từ 60 tuổi [100]. Nhiều nghiên cứu khác, tuy có kết quả khác nhau về mức độ và độ tuổi thay đổi, nhưng nhìn chung đều ủng hộ kết luận rằng

nồng độ creatinin huyết thanh chịu ảnh hưởng nhất định của tuổi [90]. Kết quả nghiên cứu này cho thấy ở đối tượng chưa có tổn thương thận, sự khác nhau theo

nhóm tuổi của nồng độ cystatin C là không đáng kể. Nghiên cứu của Knight (2004)

về cystatin C trong mối liên quan với các yếu tố tuổi, giới, cân nặng cũng cho kết

quả tương tự [75].

Theo sinh lý tự nhiên, mức lọc cầu thận giảm dần theo tuổi, kể cả ở người

không mắc bệnh thận. Sự giảm này còn thể hiện rõ hơn ở những bệnh nhân có yếu

tố nguy cơ như ĐTĐ hoặc khi đã có tổn thương thận. Khi mức lọc cầu thận giảm, khả năng được lọc qua màng lọc cầu thận của cystatin C cũng giảm tương ứng, gây

33

PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the watermark

ra tăng nồng độ cystatin C huyết thanh. Xem xét kết quả của cystatin C ở nhóm

bệnh, chúng tôi nhận thấy có sự cao hơn có ý nghĩa ở nhóm bệnh nhân lớn tuổi hơn (bảng 3.7). So sánh riêng rẽ từng nhóm tuổi, sự khác nhau này được thấy rõ nhất ở

nhóm > 70 tuổi và nhóm < 49 tuổi (p=0,006), trong khi với nhóm 50 - 59 và 60 - 69

tuổi, sự khác biệt không rõ rệt (p=0,07 và p=0,08). Lu Wei và cộng sự (2014) phân tích từ 800 bệnh nhân cũng cho thấy có sự tăng nồng độ cystatin C huyết thanh, dù nghiên cứu này mới chỉ dừng lại ở việc chia đối tượng thành 2 nhóm < 60 tuổi (0,98

mg/L) và ≥ 60 tuổi (1.34 mg/L) với p < 0,01 [103]. Từ kết quả nghiên cứu trên 654 bệnh nhân của mình, A. Ognibene (2006) đưa ra kết luận rằng cần cân nhắc kĩ lưỡng việc sử dụng khoảng giá trị cystatin C, bởi có mối liên hệ rõ ràng của chất

này với tuổi [87]. Trong nghiên cứu này, sự tăng cystatin C theo nhóm tuổi một

cách rõ ràng là kết quả của sự suy giảm nhanh chóng của mức lọc cầu thận trong

nhóm bệnh nhân đã có tổn thương thận, khác với việc giảm từ từ như ở nhóm

chứng.

3.2.3. Nồng độ cystatin C theo giới tính

Bảng 3.7. Nồng độ cystatin C huyết thanh (mg/L) theo giới tính

Nhóm bệnh Nhóm chứng Chung

(𝑥̅ ± SD) (𝑥̅ ± SD) (𝑥̅ ± SD)

Nam 1,29 ± 0,61 0,93 ± 0,22 1,12 ± 0,50

Nữ 1,51 ± 1,09 0,92 ± 0,16 1,37 ± 0,98

p Mann-Whitney U 0,381 0,941 0,179

Kết quả nghiên cứu cho thấy không có sự khác biệt về nồng độ cystatin C

giữa giới tính nam và nữ, trong cả nhóm bệnh và nhóm chứng hoặc ở đối tượng

bệnh nhân ĐTĐ type 2 nói chung. Các nghiên cứu trước đó hầu hết cũng đưa ra kết

quả tương tự, làm nền tảng ủng hộ các lợi thế của cystatin C so với creatinin [35,

30]. Nghiên cứu của Phạm Quốc Toản (2015) cũng so sánh cystatin C huyết thanh ở

hai nhóm có và không có tổn thương thận ở bệnh nhân ĐTĐ type 2, đưa ra kết luận

rằng không có sự khác biệt giữa hai giới [15]. Như vậy, có thể nói, theo kết quả

nghiên cứu, cystatin C độc lập với yếu tố giới ở đối tượng bệnh nhân ĐTĐ type 2.

34

PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the watermark

3.3. Mối liên quan giữa Cystatin C huyết thanh và một số yếu tố

3.3.1. Mối liên quan giữa cystatin C với creatinin và MLCTcre

Bảng 3.8. Tương quan giữa nồng độ Cystatin C và creatinin huyết thanh

Phương trình r p

Nhóm bệnh y = 0,008x + 0,410 0,944 < 0,001

Nhóm chứng y = 0,006x + 0,461 0,462 < 0,05

Cả 2 nhóm y = 0,008x + 0,369 0,938 < 0,001

Biểu đồ 3.2. Đồ thị biểu diễn tương quan giữa nồng độ cystatin C với creatinin

huyết thanh

(A): Cả 2 nhóm, (B): nhóm bệnh.

35

PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the watermark

Creatinin và cystatin C cùng tăng nồng độ trong huyết thanh ở trường hợp có

tổn thương thận. Cystatin C được sử dụng với mong muốn khắc phục được các hạn chế của creatinin. Đánh giá mối tương quan với creatinin là việc làm cần thiết trước

khi sử dụng cystatin C như một chất chỉ điểm thay thế. Phân tích mối liên hệ này

trên toàn bộ bệnh nhân nghiên cứu, kết quả cho thấy giữa cystatin C và creatinin có sự tương quan chặt chẽ (r = 0,938; bảng 3.9, biểu đồ 3.1). Mối liên quan này được thấylà chặt hơn ở nhóm bệnh (r = 0,944) so với nhóm chứng (r = 0,462). Cũng trên

nghiên cứu có đối tượng là bệnh nhân ĐTĐ, Buysschaert (2003) cho ra hệ số tương quan giữa nồng độ cystatin C và creatinin là 0,92 [40]. Nghiên cứu của Dsa (2017) trên đối tượng là 120 bệnh nhân có bệnh thận mạn cho kết quả mối tương quan này

với r = 0,875, p < 0,001 [19]. Khi nghiên cứu trên bệnh nhân trong khoa điều trị tích

cực, M. Lipcsey (2011) cũng cho ra kết quả tương tự [81]. Dù có sự khác nhau về

đối tượng và phương pháp nghiên cứu, nhưng các kết quả đều cho thấy có sự tương

quan chặt giữa cystatin C và creatinin. Điều này có thể dễ dàng giải thích bởi cả 2

chất đều có cùng một cơ chế tăng nồng độ, sự khác biệt nằm ở các yếu tố ảnh hưởng

của mỗi chất.

Bảng 3.9. Tương quan giữa mức lọc cầu thận ước tính bằng cystatin C huyết thanh

và bằng creatinin huyết thanh

Phương trình r p

Nhóm bệnh y = 0,520x + 26,3 0,772 < 0,001

Nhóm chứng y = 0,442x + 45,85 0,597 < 0,001

Cả 2 nhóm y = 0,532x + 28,7 0,763 < 0,001

36

PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the watermark

Biểu đồ 3.3. Đồ thị biểu diễn tương quan giữa mức lọc cầu thận ước tính bằng

cystatin C huyết thanh và bằng creatinin huyết thanh

(A): Cả 2 nhóm, (B): nhóm bệnh.

Đã có nhiều nghiên cứu được thực hiện với mục tiêu xây dựng các công thức

toán học để ước lượng mức lọc cầu thận. Nghiên cứu của chúng tôi sử dụng công

thức MDRD cho tính toán dựa vào creatinin và CKD - EPI cho tính toán sử dụng

cystatin C. Cả 2 công thức đều được hiệu chỉnh theo tuổi và giới để cho kết quả gần đúng nhất. Phân tích mức lọc cầu thận giữa 2 công thức này cho thấy MLCTcre và MLCTcys có tương quan thuận chặt (r = 0,763; bảng 3.9, biểu đồ 3.2). Kết quả này

37

PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the watermark

ủng hộ việc sử dụng cystatin C thay cho creatinin trong tính toán mức lọc cầu thận

ước tính. Trong nghiên cứu năm 2007 của L.B.Wan trên 320 bệnh nhân bệnh thận ĐTĐ type 2, tác giả đã so sánh MLCTcys với các mức lọc tính bằng công thức MDRD, C-G và độ thanh thải creatinin. Kết quả cho thấy có tương quan chặt giữa

mức lọc tính bằng các công thức này với r lần lượt là 0,589, 0,569 và 0,479 (p <0,001) [78].

Ngoài việc tính toán trực tiếp tương quan giữa MLCTcre và MLCTcys, các nhà khoa học còn so sánh giá trị chẩn đoán của mức lọc cầu thận dựa vào 2 chất thông qua giá trị mức lọc cầu thận chính xác được tính theo một hợp chất ngoại sinh. Chất ngoại sinh này thường được đánh dấu phóng xạ, cho phép đo được mức lọc cầu thận ở mức chính xác nhất. Nghiên cứu của F. J. Hoek (2003) trên tổng số 123 bệnh nhân sử dụng mức lọc cầu thận tính bởi 125I cho thấy giá trị này tương quan với nghịch đảo cystatin C (1/cystatin C) tương đương với độ thanh thải creatinin theo

công thức Cockcroft – Gault. Phân tích Bland-Altman chỉ ra công thức tính mức lọc

cầu thận đơn giản dựa trên cystatin C được rút ra từ nghiên cứu cho giá trị chặt hơn

(p = 0,024) và chính xác hơn (p < 0,0001) so với công thức Cockcroft – Gault. Theo dõi trong vòng 2 năm ở bệnh nhân ĐTĐ trong nghiên cứu, giá trị cystatin C được

thấy là có tương quan chặt (r = 0,66) với những thay đổi ở mức lọc cầu thận của bệnh nhân [63]. Nghiên cứu năm 2014 của Kwang-Sook Woo năm 2014 trên 37

bệnh nhân bệnh thận mạn do ĐTĐ và 40 người khỏe mạnh cho thấy có mối tương quan thuận giữa MLCTcre và MLCTcys với giá trị tương quan lần lượt là r = 0,79 (p <0,0001) và r = 0,36 (p = 0,01) [105]. Như vậy, có thể thấy MLCTcys có mối tương quan chặt với MLCTcre và có độ chính xác cao hơn.

Bảng 3.10. Tương quan giữa mức lọc cầu cystatin C huyết thanh và mức lọc cầu

thận ước tính bằng creatinin huyết thanh

Phương trình r p

Nhóm bệnh y = -0,01x + 2,229 -0,603 < 0,001

Nhóm chứng y = -0,003x + 1,257 -0,51 < 0,005

Cả 2 nhóm y = -0,01x + 2,088 -0,609 < 0,001

38

PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the watermark

Biểu đồ 3.4. Đồ thị biểu diễn tương quan giữa cystatin C huyết thanh với mức lọc

cầu thận ước tính bằng creatinin huyết thanh

(A): Cả 2 nhóm, (B): nhóm bệnh.

Khi sử dụng cystatin C không qua các công thức ước lượng mức lọc cầu

thận, chúng tôi vẫn thấy có mối tương chặt giữa 2 giá trị này (r = -0,609). Đây là

tương quan nghịch khi cystatin C huyết thanh tăng trong trường hợp bệnh nhân có

39

PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the watermark

MLCTcre giảm. Có thể thấy kết quả tương tự như trên trong nghiên cứu của Lee Sung Hyun trên 73 bệnh nhân ĐTĐ với hệ số tương quan r = 0,637 (p < 0,01) giữa 1/cystatin C với MLCTcre, trong khi giữa 1/creatinin và MLCTcre là r = 0,516 (p < 0,01) [79]. Không chỉ vậy, so sánh với mức lọc cầu thận được đo chính xác bằng 51Cr-EDTA, cystatin C vẫn thể hiện tương quan chặt hơn so với các chỉ số khác như creatinin và mức lọc cầu thận ước tính bằng công thức Cockcroft – Gault (0,84 so với 0,65 và 0,7) [84].

Như vậy, cystatin C có tương quan chặt với các giá trị creatinin và MLCTcre ước tính bởi nhiều công thức là kết luận chung của nhiều nghiên cứu [53]. Tuy

nhiên để đưa vào thực hành lâm sàng, nghiên cứu thêm về chất này trong hoàn cảnh thực tế của cơ sở y tế và các đặc điểm của bệnh nhân là việc cần thiết. Nghiên cứu

này góp phần ủng hộ sử dụng cystatin C thay thế creatinin trong các trường hợp creatinin tỏ ra kém chính xác khi ước lượng mức lọc cầu thận.

3.3.2. Cystatin C huyết thanh và các giai đoạn bệnh thận mạn

Bảng 3.11. Nồng độ cystatin C huyết thanh theo các giai đoạn bệnh thận mạn

So với So với khoảng Giai

Creatinin Cystatin C đoạn khoảng creatinin cystatin C bình thường (mg/dL) (mg/L) n bình thường 0,5-1,2 bệnh thận (𝑥̅ ± SD) (𝑥̅ ± SD)

mạn mg/L 50-120 µmol/L [42]

55,45 ± 15,83 Bình thường 0,83 ± 0,15 Bình thường 11 1

80,44 ± 12,43 Bình thường 1,03 ± 0,32 Bình thường 18 2

14 124,86 ± 16,65 1,44 ± 0,29 Tăng Tăng 3

219,60 ± 79,67 2,55 ± 0,62 Tăng Tăng 5 4

534,67 ± 10,61 4,66 ± 0,51 Tăng Tăng 2 5

Tất cả 50 119,46 ± 101,1 1,40 ± 0,80 Tăng Tăng

40

PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the watermark

Nồng độ cystatin C huyết thanh tăng dần theo các giai đoạn bệnh thận mạn.

So với giá trị trung bình trong nhóm bệnh, các giai đoạn 1, 2, 3 đều có nồng độ cystatin C thấp hơn; nồng độ cao hơn trung bình được thấy ở giai đoạn 4 và 5. Sự

khác biệt nồng độ cystatin C giữa các giai đoạn có ý nghĩa thống kê (p < 0,001)

Mức lọc cầu thận giảm theo các giai đoạn thể hiện sự suy giảm khả năng lọc của cầu thận. Cystatin C cũng tăng dần theo các giai đoạn như là biểu hiện tự nhiên

của giảm chức năng thận. Trong nghiên cứu của D. Janice (2017), cystatin C được

đánh giá theo 4 nhóm, trong đó 1 nhóm bao gồm các bệnh nhân giai đoạn 1 và 2. Kết quả cũng cho thấy cystatin C tăng dần theo các giai đoạn, mức tăng này có ý nghĩa thống kê (p<0,001). Nồng độ cystatin C trung bình đo được là 2,44 mg/L, cao hơn so với nghiên cứu của chúng tôi, có thể do sự khác nhau về số lượng đối tượng

trong mỗi nhóm. Ngoài ra, nghiên cứu còn quan sát thấy creatinin ở nhóm đối tượng

có mức lọc cầu thận 45-60 mL/phút vẫn nằm trong khoảng bình thường (0,7-1,4

mg/dL), trong khi cystatin C đã bắt đầu tăng ở nhóm này [19]. Ở nghiên cứu của

chúng tôi, nồng độ creatinin và cystatin C đều tăng so với giá trị trên của khoảng

bình thường. Tuy nhiên, sự tăng cao của cystatin C là có sự khác biệt (p=0,008) trong khi của creatinin là không có sự khác biệt giữa các nhóm (p=0,295). Kết quả

nghiên cứu của P.Giri (2011) trên 106 bệnh nhân bệnh thận mạn cũng tương đồng với quan sát của chúng tôi, đều ủng hộ luận điểm cystatin C huyết thanh là dấu ấn

sinh học phản ánh sớm suy giảm mức lọc cầu thận [60].

3.3.3. Cystatin C và các nhóm giá trị ACR

Bảng 3.12. Nồng độ cystatin C huyết thanh theo phân nhóm giá trị ACR

Chỉ số ACR Cystatin C (mg/L) p n (mg/mmol) Kruskal-Wallis (𝑥̅ ± SD)

Bình thường 34 1,08 ± 0,63

> 17.0 27 1,08 ± 0,42 0,008

≥ 33,9 16 1,81 ± 1,14

Tất cả 77 1,23 ± 0,76

41

PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the watermark

Trong diễn biến bệnh thận mạn, albumin và protein xuất hiện trong nước tiểu

do tổn thương màng lọc cầu thận. Một nghiên cứu diện rộng trên 107192 bệnh nhân ở Okinawa xác định protein niệu là yếu tố dự báo mạnh nhất của nguy cơ bệnh thận

mạn giai đoạn cuối 10 năm ở quần thể chung [66]. Điều tương tự cũng xảy ra đối

với bệnh nhân ĐTĐ. Kết quả của nghiên cứu UKPDS 74 (UK Prospective Diabetes Study 74) chỉ ra rằng tăng albumin niệu trong giới hạn bình thường liên quan độc lập với tiến triển microalbumin niệu hoặc suy yếu thận ở bệnh nhân ĐTĐ type 2.

Chỉ số ACR được sử dụng với mục tiêu làm giảm các hạn chế của phương pháp đo albumin niệu trong mẫu nước tiểu 24 giờ như sai số do bảo quản mẫu, sai số do ảnh hưởng của thể tích nước tiểu, bởi đây là tỉ số của hai chất được định lượng [71]. Ở

bệnh nhân có bệnh thận ĐTĐ, chỉ số ACR là yếu tố dự báo độc lập của bệnh thận

mạn giai đoạn cuối theo các nghiên cứu RENAAL (Reduction of Endpoints in

NIDDM with the AII Antagonist Losartan), IDNT (Irbesartan Diabetic

Nephropathy Trial) [38, 72].

Trong nghiên cứu của chúng tôi, nồng độ cystatin C huyết thanh khác nhau ở

các mức độ kết quả ACR. Trong đó, ở mức giá trị ACR bình thường và > 17 mg/mmol, cystatin C có trung bình như nhau (1,08 mg/L), có sự khác biệt về nồng

độ cystatin C huyết thanh ở nhóm có ACR nhỏ hơn và lớn hơn 33,9 mg/mmol. Điều này tương đồng với kết quả các nghiên cứu trước đó, đều cho thấy cystatin C huyết

thanh và ACR có mối tương quan thuận trong bệnh cảnh ĐTĐ [37, 89]. Một nghiên

cứu năm 2012 trên đối tượng là 113 trẻ em và thiếu niên Mỹ mắc ĐTĐ nhằm đánh giá giá trị lâm sàng của ACR và cystatin C trong tiếp cận bệnh thận ĐTĐ so với

microalbumin niệu cho thấy cystatin C huyết thanh tăng cao có ý nghĩa ở nhóm có

microalbumin niệu (0,69 ± 0,33 mg/L ) so với nhóm không có (0,52 ± 0,29 mg/L).

Chỉ số ACR cũng cao có ý nghĩa khi so sánh 2 nhóm này (77,8 ± 34,4 mg/g so với

14,4 ± 12,9 mg/g) [45]. Trong nghiên cứu của chúng tôi không quan sát thấy sự

khác biệt về nồng độ cystatin C giữa 2 nhóm ACR bình thường và ACR ≥ 17. Sự

khác biệt này có thể do trong nghiên cứu chúng tôi sử dụng phương pháp định tính

bán định lượng để tính toán chỉ số ACR.

42

PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the watermark

KẾT LUẬN

Nghiên cứu nồng độ cystatin C trong huyết thanh ở 50 bệnh nhân ĐTĐ type 2 có

tổn thương thận và 29 bệnh nhân ĐTĐ chưa có tổn thương thận, chúng tôi đưa ra các kết luận sau:

1. Nồng độ cystatin C huyết thanh ở bệnh nhân ĐTĐ type 2. - Nồng độ cystatin C huyết thanh trung bình ở nhóm bệnh là 1,4 ± 0,89 mg/L, cao hơn có ý nghĩa so với ở nhóm chứng là 0,93 ± 0,21 mg/L. Nồng độ

cystatin C ở các phân nhóm ACR, protein niệu đều không có sự khác biệt so với nhóm chứng. Chỉ có nồng độ cystatin C ở nhóm suy thận mạn tính cao hơn có ý nghĩa so với nhóm chứng (2,01 ± 1,07 so với 0,93 ± 0,21).

- Giá trị trung bình cystatin C huyết thanh tăng dần theo lứa tuổi. Sự khác biệt rõ ở nhóm bệnh (p = 0,002), ở nhóm chứng không quan sát thấy sự khác biệt

(p = 0,127).

- Nồng độ cystatin C không có sự khác biệt theo giới tính ở cả nhóm chứng và

nhóm bệnh (1,12 ± 0,50 mg/L ở nam so với 1,37 ± 0,98 mg/L ở nữ, p = 0,179).

2. Mối liên quan cystatin C huyết thanh với creatinin huyết thanh, mức lọc cầu thận, các giai đoạn bệnh thận mạn và chỉ số ACR ở bệnh nhân ĐTĐ

type 2 có tổn thương thận.

- Tương quan giữa cystatin C huyết thanh với creatinin huyết thanh là tương quan thuận mức rất chặt với phương trình y = 0,008x + 0,410 (r = 0,944). - Cystatin C huyết thanh và MLCTcre có mối tương quan nghịch chặt với

phương trình y = - 0,01x + 2,229 (r = - 0,603).

- Nồng độ cystatin C tăng dần theo các giai đoạn bệnh thận mạn. Sự khác biệt giữa các nhóm có ý nghĩa thống kê (p < 0,001). Ở MLCT 30 - 60 mL/phút,

nồng độ cystatin C huyết thanh cao hơn giá trị bình thường trong khi nồng độ

creatinin không có ý nghĩa thống kê (p = 0,295).

- Nồng độ cystatin C huyết thanh tăng cao có ý nghĩa ở nhóm có ACR ≥ 33,9 mg/mmol (1,81 ± 1,14 mg/L) so với 2 nhóm có ACR bình thường (1,08 ±

0,63 mg/L) và ≥ 17 mg/mmol (1,08 ± 0,42 mg/L), p = 0,008.

43

PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the watermark

KIẾN NGHỊ

Qua kết quả nghiên cứu chúng tôi có kiến nghị sau:

Bên cạnh các chỉ số truyền thống và tùy thuộc vào trang thiết bị, kĩ thuật, có thể sử dụng cystatin C huyết thanh để đánh giá giảm mức lọc cầu thận ở những bệnh nhân có MLCTcre nằm trong khoảng 60 – 90 ml/phút để phát hiện sớm tổn thương thận.

44

PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the watermark

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

Bùi Tuấn Anh (2012), Ước tính mức lọc cầu thận theo nồng độ creatinin và cystatin C trong huyết tương, Hội nghị khoa học của Hội Hóa sinh Y dược Hà Nội và các tỉnh phía Bắc lần thứ XVIII, 12-18. PGS.TS. Ngô Quý Châu (2012), Bệnh học Nội khoa, tập 1, Nhà xuất bản Y học, 404. Đặng Anh Đào và Trần Hữu Dàng (2017), "Nghiên cứu chức năng thận ở bệnh nhân đái tháo đường thể 2 bằng cystatin C huyết thanh", Y Dược học - Trường Đại học Y Dược Huế 6(6), 44-50. Nguyễn Hữu Dũng (2011), Nghiên cứu nồng độ HbA1c trong chẩn đoán đái tháo đường ở bệnh nhân đến khám tại bệnh viện trường Đại học Y Dược Huế, Luận văn Thạc sĩ Y học, Đại học Y dược Huế. Bế Thu Hà (2009), Nghiên cứu thực trạng bệnh đái tháo đương điều trị tại bệnh viện đa khoa tỉnh Bắc Kạn, Luận văn Thạc sĩ Y học. Nguyễn Hồng Hà (2012), "Sử dụng cystatin C huyết thanh trong đánh giá giảm độ lọc cầu thận sớm theo phương pháp Diazyme", Y học TP. Hồ Chí Minh, 16(Chuyên đề Nội Khoa I), 58-60. Phạm Thị Hồng Hoa (2010), Nghiên cứu kết quả kiểm soát một số chỉ số lâm sàng, cận lâm sàng, biến chứng ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 được quản lý ngoại trú, Luận án Tiến sĩ Y học, Học viện Quân y. Nguyen Thy Khue (2015), "Diabetes in Vietnam", Annals of Global Health, 81(6), 870-873. Hà Hoàng Kiệm (2014), Phân biệt độ lọc cầu thận và hệ số thanh thải của thận, truy cập ngày 04/04-2019, tại trang web http://hahoangkiem.com/benh- than/phan-biet-do-loc-cau-than-va-he-so-thanh-thai-cua-than-198.html.

10. Hội Tim mạch học quốc gia Việt Nam (2018), Khuyến cáo về chẩn đoán và điều

trị tăng huyết áp, 6-8.

11. Hoàng Thị Bích Ngọc (2016), Nghiên cứu Glucose máu đói và HbA1c trên bệnh

12.

nhân đái tháo đường mới được chẩn đoán. Phạm Ngọc Hoa và Nguyễn Huỳnh Nguyên (2016), Tỉ lệ và yếu tố nguy cơ của bệnh đái tháo đường có biến chứng tại khoa Nội tổng hợp bệnh viện đa khoa An Giang, Hội nghị Khoa học Bệnh viện An Giang.

13. Ngoc Minh Pham, Karen Eggleston (2016), "Prevalence and determinants of diabetes and prediabetes among Vietnamese adults", Diabetes Research and Clinical Practice, 113, 116-124.

14. Bộ Y tế (2015), Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị một số bệnh về thận - tiết niệu,

15.

chủ biên, Hà Nội, 11. Phạm Quốc Toản (2015), Nghiên cứu nồng độ cystatin C huyết thanh, nước tiểu ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 có tổn thương thận, Luận án Tiến sĩ, Học viện Quân Y.

PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the watermark

TÀI LIỆU THAM KHẢO

16. Badrick T., Turner P. (2013), "The Uncertainty of the eGFR", Indian journal of

clinical biochemistry : IJCB, 28(3), 242-247.

17. Chen S.-c., Tseng C.-H. (2013), "Dyslipidemia, kidney disease, and cardiovascular disease in diabetic patients", The review of diabetic studies : RDS, 10(2-3), 88-100.

18. Deshpande A. D., Harris-Hayes M.,Schootman M. (2008), "Epidemiology of diabetes and diabetes-related complications", Physical therapy, 88(11), 1254- 1264.

19. Dsa J., Shetty S., Bhandary R. R., et al. (2017), "Association Between Serum Cystatin C and Creatinine in Chronic Kidney Disease Subjects Attending a Tertiary Health Care Centre", Journal of clinical and diagnostic research : JCDR, 11(4), BC09-BC12.

20. Gheith O., Farouk N., Nampoory N., et al. (2015), "Diabetic kidney disease: factors", Journal of

risk

21.

world wide difference of prevalence and nephropharmacology, 5(1), 49-56. Jeon Y. K., Kim M. R., Huh J. E., et al. (2011), "Cystatin C as an early biomarker of nephropathy in patients with type 2 diabetes", Journal of Korean medical science, 26(2), 258-263.

22. Kim H. J., Byun D. W., Suh K., et al. (2018), "Association between Serum Cystatin C and Vascular Complications in Type 2 Diabetes Mellitus without Nephropathy", Diabetes & metabolism journal, 42(6), 513-518.

23. MacIsaac R. J., Jerums G.,Ekinci E. I. (2017), "Effects of glycaemic management on diabetic kidney disease", World journal of diabetes, 8(5), 172- 186.

24. Martínez-Castelao A., Navarro-González J. F., Górriz J. L., et al. (2015), "The Concept and the Epidemiology of Diabetic Nephropathy Have Changed in Recent Years", Journal of clinical medicine, 4(6), 1207-1216.

25. Nakashima A., Yokoyama K., Yokoo T., et al. (2016), "Role of vitamin D in diabetes mellitus and chronic kidney disease", World journal of diabetes, 7(5), 89-100.

27.

28.

29.

26. Ogawa-Akiyama A., Sugiyama H., Kitagawa M., et al. (2018), "Serum cystatin C is an independent biomarker associated with the renal resistive index in patients with chronic kidney disease", PloS one, 13(3), e0193695-e0193695. Papatheodorou K., Banach M., Bekiari E., et al. (2018), "Complications of Diabetes 2017", Journal of diabetes research, 2018, 3086167-3086167. Park T. S. (2012), "How much glycemic control is needed to prevent progression of diabetic nephropathy?", Journal of diabetes investigation, 3(5), 411-412. Penno G., Solini A., Bonora E., et al. (2013), "HbA1c variability as an independent correlate of nephropathy, but not retinopathy, in patients with type 2 diabetes: the Renal Insufficiency And Cardiovascular Events (RIACE) Italian multicenter study", Diabetes care, 36(8), 2301-2310.

PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the watermark

30.

Piwowar A., Knapik-Kordecka M., Buczynska H., et al. (1999), "Plasma cystatin C concentration in non-insulin-dependent diabetes mellitus: relation with nephropathy", Arch Immunol Ther Exp (Warsz), 47(5), 327-31.

32.

31. Van Buren P. N.,Toto R. (2011), "Hypertension in diabetic nephropathy: epidemiology, mechanisms, and management", Advances in chronic kidney disease, 18(1), 28-41. "2. Classification and Diagnosis of Diabetes: Standards of Medical Care in Diabetes—2019" (2019), Diabetes Care, 42(Supplement 1), S13-S28.

33. Abrahamson M., Ritonja A., A Brown M., et al. (1987), Identification the probable inhibitory reactive sites of the cysteine proteinase inhibitors human cystatin C and chicken cystatin, Vol. 262, 9688-94.

34. Adler A. I., Stevens R. J., Manley S. E., et al. (2003), "Development and progression of nephropathy in type 2 diabetes: the United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS 64)", Kidney international, 63(1), 225-232.

35. Al Musaimi O., Abu-Nawwas A. H., Al Shaer D., et al. (2019), "Influence of age, gender, smoking, diabetes, thyroid and cardiac dysfunctions on cystatin C biomarker", Medicina de Familia. SEMERGEN, 45(1), 44-51.

36. Alicic R. Z., Rooney M. T.,Tuttle K. R. (2017), "Diabetic Kidney Disease",

Challenges, Progress, and Possibilities, 12(12), 2032-2045.

37. Ashok.M.L P. V. N. (2017), "A study of serum cystatin-c and its correlation with microalbuminuria as marker for diabetic nephropathy in a tertiary care hospital", International Journal of Basic Mediacal Science, 7(5).

38. Atkins R. C., Briganti E. M., Lewis J. B., et al. (2005), "Proteinuria reduction and progression to renal failure in patients with type 2 diabetes mellitus and overt nephropathy", American Journal of Kidney Diseases, 45(2), 281-287. 39. Barrett A. J., Davies M. E.,Grubb A. (1984), "The place of human γ-trace (cystatin C) amongst the cysteine proteinase inhibitors", Biochemical and Biophysical Research Communications, 120(2), 631-636.

40. Buysschaert M., Joudi I., Wallemacq P., et al. (2003), "Comparative performance of serum cystatin-c versus serum creatinine in diabetic subjects", Diabetes & Metabolism, 29(4), 377-383.

41. Camargo J. L., Gross J. L., Incerti J., et al. (2005), "Evaluation of tests for microalbuminuria screening in patients with diabetes", Nephrology Dialysis Transplantation, 20(11), 2402-2407.

42. Canada M. C. o. Clinical Laboratory Tests - Normal Values, truy cập ngày, tại

trang web https://mcc.ca/objectives/normal-values/.

43. Carone F. A., Peterson D. R., Oparil S., et al. (1979), "Renal tubular transport and catabolism of proteins and peptides", Kidney International, 16(3), 271-278. 44. Cernes R.,Zimlichman R. (2013), "Diabetes Mellitus Type 2 and Proteinuria",

Type 2 Diabetes.

PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the watermark

45. Chae H.-W., Shin J. I., Kwon A.-R., et al. (2012), Spot Urine Albumin to Creatinine Ratio and Serum Cystatin C are Effective for Detection of Diabetic Nephropathy in Childhood Diabetic Patients, 27, 784-7.

46. Cheuiche A. V., Queiroz M., Azeredo-da-Silva A. L. F., et al. (2019), "Performance of Cystatin C-Based Equations for Estimation of Glomerular Filtration Rate in Diabetes Patients: A Prisma-Compliant Systematic Review and Meta-Analysis", Scientific Reports, 9(1), 1418.

47. Christensson A. G., Grubb A. O., Nilsson J.-Å., et al. (2004), "Serum cystatin C advantageous compared with serum creatinine in the detection of mild but not severe diabetic nephropathy", Journal of Internal Medicine, 256(6), 510-518.

48. Clausen J. (1961), "Proteins in Normal Cerebrospinal Fluid Not Found in Serum", Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, 107(1), 170-172.

49. Clotet S., Riera M., Pascual J., et al. (2016), "RAS and sex differences in diabetic nephropathy", American Journal of Physiology-Renal Physiology, 310(10), F945-F957.

50. Collins A. J., Foley R. N., Herzog C., et al. (2013), "US Renal Data System 2012 annual data report", American Journal of Kidney Diseases, 61(1), A7. 51. Committee D. C. C. P. G. E. (2018), "Diabetes Canada 2018 Clinical Practice Guidelines for the Prevention and Management of Diabetes in Canada", Can J Diabetes, 42(1). "Cystatin C" (2002), Annals of Clinical Biochemistry, 39(2), 89-104.

54.

55.

56.

57.

58.

tại

59.

52. 53. Dharnidharka V. R., Kwon C.,Stevens G. (2002), "Serum cystatin C is superior to serum creatinine as a marker of kidney function: A meta-analysis", American Journal of Kidney Diseases, 40(2), 221-226. "Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus" (2004), Diabetes Care, 27(suppl 1), s5-s10. Ekiel I., Abrahamson M., Fulton D. B., et al. (1997), "NMR structural studies of human cystatin C dimers and monomers11Edited by P. E. Wright", Journal of Molecular Biology, 271(2), 266-277. Eugenio Cersosimo M. D. P., Curtis Triplitt, PharmD, Carolina Solis-Herrera, MD, Lawrence J Mandarino, Ph.D., and Ralph A DeFronzo, M.D. (2018), Pathogenesis of Type 2 Diabetes Mellitus, Endotext. Federation I. D. (2015), IDF Diabetes Atlas . 7th, chủ biên, Brussels, Belgium: International Diabetes Federation. Federation I. D. (2018), 28 Members in 22 countries and territories, truy cập ngày 04/04-2019, trang web https://www.idf.org/our-network/regions- members/western-pacific/members/119-vietnam.html. Filler G., Bökenkamp A., Hofmann W., et al. (2005), "Cystatin C as a marker of GFR—history, indications, and future research", Clinical Biochemistry, 38(1), 1-8.

PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the watermark

60. Giri P.,Kumaresan R., "Is cystatin c estimation a better marker in chronic kidney disease patients?", Int journal of pharma and biosciences. Vol2/issue 1/jan–mar 2011.

61. Harbord N. B., Winchester J. F., Charen E., et al. (2017), "Diabetic Nephropathy", trong Poretsky, L, chủ biên, Principles of Diabetes Mellitus, Springer International Publishing, Cham, 347-353.

62. Herget-Rosenthal S., Bökenkamp A.,Hofmann W. (2007), "How to estimate GFR-serum creatinine, serum cystatin C or equations?", Clinical Biochemistry, 40(3), 153-161.

63. Hoek F. J., Kemperman F. A. W.,Krediet R. T. (2003), "A comparison between cystatin C, plasma creatinine and the Cockcroft and Gault formula for the estimation of glomerular filtration rate", Nephrology Dialysis Transplantation, 18(10), 2024-2031.

64. Hostetter T. H. (2003), "Hyperfiltration and glomerulosclerosis", Seminars in

65.

66.

67.

Nephrology, 23(2), 194-199. Inker L. A., Schmid C. H., Tighiouart H., et al. (2012), "Estimating Glomerular Filtration Rate from Serum Creatinine and Cystatin C", New England Journal of Medicine, 367(1), 20-29. Iseki K., Iseki C., Ikemiya Y., et al. (1996), "Risk of developing end-stage renal disease in a cohort of mass screening", Kidney international, 49(3), 800-805. Ismail N., Becker B., Strzelczyk P., et al. (1999), "Renal disease and hypertension in non–insulin-dependent diabetes mellitus", Kidney international, 55(1), 1-28.

68. Kajiwara A., Kita A., Saruwatari J., et al. (2016), "Sex Differences in the Renal Function Decline of Patients with Type 2 Diabetes", Journal of Diabetes Research, 2016, 8.

69. Kar S., Paglialunga S.,Islam R. (2018), "Cystatin C Is a More Reliable Biomarker for Determining eGFR to Support Drug Development Studies", The Journal of Clinical Pharmacology, 58(10), 1239-1247.

70. KDIGO (2013), "Chapter 1: Definition and classification of CKD", Kidney

International Supplements, 3(1), 19-62.

71. Keane W. F.,Eknoyan G. (1999), "Proteinuria, albuminuria, risk, assessment, detection, elimination (PARADE): a position paper of the National Kidney Foundation", American Journal of Kidney Diseases, 33(5), 1004-1010.

72. Keane W. F., Zhang Z., Lyle P. A., et al. (2006), "Risk scores for predicting outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy: the RENAAL study", Clinical journal of the American Society of Nephrology, 1(4), 761-767.

73. Keller C., Bergis K., Fliser D., et al. (1996), "Renal findings in patients with short-term type 2 diabetes", Journal of the American Society of Nephrology, 7(12), 2627-2635.

PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the watermark

74. King H., Aubert R. E.,Herman W. H. (1998), "Global burden of diabetes, 1995– 2025: prevalence, numerical estimates, and projections", Diabetes care, 21(9), 1414-1431.

75. Knight E. L., Verhave J. C., Spiegelman D., et al. (2004), "Factors influencing serum cystatin C levels other than renal function and the impact on renal function measurement", Kidney International, 65(4), 1416-1421.

76. Kolodziejczyk R., Michalska K., Hernandez-Santoyo A., et al. (2010), "Crystal structure of human cystatin C stabilized against amyloid formation", The FEBS Journal, 277(7), 1726-1737.

78.

79.

80.

81.

82.

83.

77. Kong A., Ko G., Chow C.-C., et al. (2008), "Effects of albuminuria and renal dysfunction on development of dyslipidaemia in type 2 diabetes—the Hong Kong Diabetes Registry", Nephrology Dialysis Transplantation, 23(9), 2834- 2840. Lee B.-W., Ihm S.-H., Choi M.-G., et al. (2007), "The comparison of cystatin C and creatinine as an accurate serum marker in the prediction of type 2 diabetic nephropathy", Diabetes Research and Clinical Practice, 78(3), 428-434. Lee S. H. (2005), "Usefulness of Serum Cystatin C for the Evaluation of Renal Function in Diabetic Patient", Korean J Lab Med, 25(3), 155-161. Levey A. S., Tighiouart H., Simon A. L., et al. (2017), "Comparing Newer GFR Estimating Equations Using Creatinine and Cystatin C to the CKD-EPI Equations in Adults", American Journal of Kidney Diseases, 70(4), 587-589. Lipcsey M., Furebring M., Rubertsson S., et al. (2010), Significant differences when using creatinine, modification of diet in renal disease, or cystatin C for estimating glomerular filtration rate in ICU patients, Vol. 116, 39-46. Lisa M. Leontis RN A.-C. (2019), Type 2 Diabetes complicaitons, truy cập ngày 04/04-2019, tại trang web https://www.endocrineweb.com/conditions/type-2- diabetes/type-2-diabetes-complications. Low S., Zhang X., Ang K., et al. (2018), "Discovery and validation of serum creatinine variability as novel biomarker for predicting onset of albuminuria in Type 2 diabetes mellitus", Diabetes Research and Clinical Practice, 138, 8-15.

84. Mussap M., Vestra M. D., Fioretto P., et al. (2002), "Cystatin C is a more sensitive marker than creatinine for the estimation of GFR in type 2 diabetic patients", Kidney International, 61(4), 1453-1461.

85. National Institutes of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases T. N. I. o. H.

(2006), "U.S. Renal Data System: USRDS 2006 Annual Data Report".

86. North M. J., Mottram J. C.,Coombs G. H. (1990), "Cysteine proteinases of

parasitic protozoa", Parasitology Today, 6(8), 270-275.

87. Ognibene A., Mannucci E., Caldini A., et al. (2006), "Cystatin C reference

values and aging", Clinical Biochemistry, 39(6), 658-661. 88. Organization W. H. (2019), "Diabetes mellitus", 138(Fact sheet). 89.

Pavkov M. E., Knowler W. C., Hanson R. L., et al. (2013), "Comparison of Serum Cystatin C, Serum Creatinine, Measured GFR, and Estimated GFR to

PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the watermark

90.

91.

92.

Assess the Risk of Kidney Failure in American Indians With Diabetic Nephropathy", American Journal of Kidney Diseases, 62(1), 33-41. Pottel H., Vrydags N., Mahieu B., et al. (2008), "Establishing age/sex related serum creatinine reference intervals from hospital laboratory data based on different statistical methods", Clinica Chimica Acta, 396(1), 49-55. Prevention C. f. D. C. a., "National Diabetes Statistics Report, 2017. Atlanta, GA: Centers for Disease Control and Prevention, US Department of Health and Human Services; 2017.". Program N. C. E. (2002), National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) Third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) expert panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III) final report, Circulation.

93. Retnakaran R., Cull C. A., Thorne K. I., et al. (2006), "Risk factors for renal dysfunction in type 2 diabetes: UK Prospective Diabetes Study 74", Diabetes, 55(6), 1832-1839.

95.

96.

97.

98.

99.

94. Robles N. R., Mena C.,Cidoncha J. (2012), "Estimated Glomerular Filtration Rate from Serum Cystatin C: Significant Differences among Several Equations Results", Renal Failure, 34(7), 871-875. Schena F. P.,Gesualdo L. (2005), "Pathogenetic Mechanisms of Diabetic Nephropathy", Journal of the American Society of Nephrology, 16(3 suppl 1), S30-S33. Simonsen O., Grubb A.,Thysell H. (1985), "The blood serum concentration of cystatin C (γ-trace) as a measure of the glomerular filtration rate", Scandinavian Journal of Clinical and Laboratory Investigation, 45(2), 97-101. Stevens L. A., Coresh J., Greene T., et al. (2006), "Assessing Kidney Function — Measured and Estimated Glomerular Filtration Rate", New England Journal of Medicine, 354(23), 2473-2483. Tenstad O., Roald A. B., Grubb A., et al. (1996), "Renal handling of radiolabelled human cystatin C in the rat", Scandinavian Journal of Clinical and Laboratory Investigation, 56(5), 409-414. Thielemans N., Lauwerys R.,Bernard A. (1994), "Competition between Albumin and Low-Molecular-Weight Proteins for Renal Tubular Uptake in Experimental Nephropathies", Nephron, 66(4), 453-458.

100. Tiao J. Y.-H., Semmens J. B., Masarei J. R. L., et al. (2002), "The effect of age on serum creatinine levels in an aging population: relevance to vascular surgery", Cardiovascular Surgery, 10(5), 445-451.

101. Vinod P. B. (2012), "Pathophysiology of diabetic nephropathy", Clinical

Queries: Nephrology, 1(2), 121-126.

102. Wannamethee S., Papacosta O., Lawlor D., et al. (2012), "Do women exhibit greater differences in established and novel risk factors between diabetes and

PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the watermark

non-diabetes than men? The British Regional Heart Study and British Women’s Heart Health Study", Diabetologia, 55(1), 80-87.

103. Wei L., Ye X., Pei X., et al. (2014), "Reference Intervals for Serum Cystatin C and Factors Influencing Cystatin C Levels Other than Renal Function in the Elderly", PLOS ONE, 9(1), e86066.

104. Wild S., Roglic G., Green A., et al. (2004), "Global Prevalence of Diabetes", Estimates for the year 2000 and projections for 2030, 27(5), 1047-1053. 105. Woo K.-S., Choi J.-L., Kim B.-R., et al. (2014), "Clinical Usefulness of Serum

Cystatin C as a Marker of Renal Function", Diabetes Metab J, 38(4), 278-284.

PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the watermark

PHỤ LỤC 1. BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU

KHOA Y- DƯỢC, ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

ĐỀ TÀI NGHIÊN CỨU KHOA HỌC KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP BÁC SĨ

Nghiên cứu nồng độ cystatin C huyết thanh ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 có tổn thương thận

1. HÀNH CHÍNH

- Mã nghiên cứu: - Mã bệnh án: - Họ tên: - Tuổi: - Giới: - Liên hệ:

 Địa chỉ:  Sđt:  Người thân: số điện thoại:

- Ngày đến khám: - Ngày vào khoa: - Ngày hoàn thành hồ sơ:

2. CHUYÊN MÔN

2.1. LÝ DO VÀO VIỆN

- Tiểu ít □ - nôn, buồn nôn □

- Phù □ - Gầy sút: □

- Tăng cân □ - Tiểu máu: □

- Đau thắt lưng □ - Khó thở □

- Chướng bụng □

- Khác:

2.2. TIỀN SỬ:

PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the watermark

2.2.1. Tiền sử bản thân

- ĐTĐ: phát hiện trước đó □

 Thời điểm phát hiện:  Điều trị:

Tên thuốc: Liều: Tên thuốc: Liều:

Tên thuốc: Liều: Tên thuốc: Liều:

Tên thuốc: Liều:

Tên thuốc: Liều: Tên thuốc: Liều:

 Điều trị thường xuyên: □  Chi tiết:

- Tiền sử điều trị corticoid: □

Tên thuốc : Liều: Tên thuốc : Liều:

Tên thuốc : Liều:

- Bệnh lý khác:

Bệnh tuyến giáp: □

Tên bệnh: Điều trị:

Tên bệnh: Điều trị:

Tên bệnh: Điều trị:

Tên bệnh: Điều trị: Tên bệnh: Điều trị:

2.2.2. Tiền sử gia đình

Người mắc Tên bệnh

Gia đình có người mắc

ĐTĐ □

Có người mắc các bệnh

PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the watermark

chuyển hóa khác □

Có người mắc các bệnh

di truyền khác □

Có người mắc các bệnh tự miễn khác □

2.2.3. Triệu chứng lâm sàng

- Chiều cao: cm - Cân nặng: kg - Huyết áp: mmHg - Nhịp tim: lần/phút - Nhịp thở: lần/phút

Phù: □ Rối loạn cảm giác: □

Vị trí Vị trí:

Rối loạn phản xạ gân xương: □ Tràn dịch màng bụng: □ Vị trí:

Yếu liệt cơ: □ Tràn dịch màng phổi: □ Vị trí:

Liệt dây thần kinh: □ Tràn dịch màng tim: □ Vị trí:

Tràn dịch màng tinh hoàn: □ Teo cơ: □

Đái máu: □ Đầy bụng, chậm tiêu: □

Đái ít: □ Khó nuốt: □ Số lượng/24h: ml/ngày

Đái mủ: □ Đi lỏng: □

Đau thắt lưng: □ Táo bón: □

PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the watermark

Nhìn mờ: □ Cầu bàng quang: □

Nhìn đôi: □ Hạ huyết áp tư thế: □

Đau mắt: □ Cứng tay do co kéo da: □

Chảy nước mắt: □ Tổn thương dạng chai chân: □

Loét bàn chân: □ Xuất huyết võng mạc: □ Độ:

Viêm da: □ Đau thắt ngực: □

Viêm sinh dục: □ Đau cách hồi: □

Hoại tử chi: □

Vị trí:

- Triệu chứng khác:

Ghi rõ:

2.2.4. Cận lâm sàng

2.2.4.1. Xét nghiệm huyết học

Số lượng hồng cầu (T/L)

Hemoglobin (g/L)

Hematocrit (L/L)

MCH (fL)

MCV (pg)

MCHC (g/L)

Phân bố kích thước hồng cầu (%)

Số lượng tiểu cầu (G/L)

Số lượng bạch cầu (G/L)

PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the watermark

Tỉ lệ % bạch cầu trung tính (%)

Tỉ lệ % bạch cầu ưa axit (%)

Tỉ lệ % bạch cầu ưa bazo (%)

Tỉ lệ % bạch cầu mono (%)

Tỉ lệ % bạch cầu lympho (%)

Tế bào bất thường

Tế bào kích thích

2.2.4.2. Xét nghiệm hóa sinh- miễn dịch máu

Định lượng ure (mmol/L)

Định lượng glucose (mmol/L)

Định lượng creatinin (µmol/L)

Định lượng protein toàn phần (g/L)

Định lượng albumin (g/L)

Định lượng acid uric (µmol/L)

Định lượng calci toàn phần (mmol/L)

Đo hoạt độ AST (U/L – 37oC)

Đo hoạt độ ALT (U/L – 37oC)

Định lượng cholesterol toàn phần

(mmol/L)

Định lượng triglycerid (mmol/L)

Định lượng HDL-C (mmol/L)

Định lượng LDL-C (mmol/L)

Định lượng HbA1c (%)

CRP (mg/L)

PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the watermark

Cystatin C (mg/L)

2.2.4.3. Xét nghiệm nước tiểu

LEU (cells/uL)

PRO (g/L)

SG

GLU (mmol/L)

NIT

pH

KET (mmol/L)

UBG (µmol/L)

ERY (cells/uL)

BIL

A/C (mg/mmol)

Microalbumin niệu (mg/L)

2.2.4.4. Xét nghiệm khác

- Siêu âm bụng:

Sỏi tiết niệu: □

Kích thước thận bình thường: □

Ứ nước thận: □

Ứ mủ thận: □

- Điện tim: - Soi đáy mắt: - Chỉ số huyết áp cổ chân cánh tay (ABI) - Xét nghiệm khác:

Tên xét nghiệm Kết quả

PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the watermark

3. CHẨN ĐOÁN:

4. ĐIỀU TRỊ

Tên thuốc: Liều:

Tên thuốc: Liều: Tên thuốc: Liều:

Tên thuốc: Liều: Tên thuốc: Liều:

Tên thuốc: Liều:

PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the watermark

Tên thuốc: Liều:

PHỤ LỤC 2. DANH SÁCH ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the watermark

Tên Đoàn Văn P. Nguyễn Thị T. Nguyễn Văn M. Tạ Văn B. Nguyễn Huy T. Trần Ngọc O. Mai Thị T. Đào Văn H. Phạm Văn Q. Nguyễn Thị H. Đỗ Xuân T. Lê Duy K. Nguyễn Thị S. Giang Duy P. Nguyễn Văn B. Lê Văn T. Phạm Văn Q. Đỗ Đình Đ. Nguyễn Đăng L. Đỗ Thị T. Nguyễn Văn T. Bùi Thị X. Cao Văn T. Vũ Thị H. Bùi Minh T. Trần Thị L. Nguyễn Thị N. Nguyễn Thị N. Trịnh B. Bùi Thị T. Nguyễn Thị M. Nguyễn Bá T. Trần Văn T. Vũ Thị H. Trần Thị M. Phạm Thị T. Lê Văn D. STT 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 Nữ 1943 1940 1938 1948 1962 1958 1948 1953 1941 1949 1966 1947 1972 1960 1947 Nam 1949 1955 1951 1959 1939 1940 1962 1966 1987 1989 1936 1968 1985 1974 1948 1964 1964 1970 1937 1950 1946 1956 Mã bệnh án 180022303BM 180019162BM 180201758BM 180022676BM 180002354BM 180223477BM 180019703BM 180022001BM 180023057BM 180023261BM 180023291BM 182001010BM 180024264BM 190003623BM 180222241BM 180024739BM 180222291BM 180024668BM 180023611BM 180024568BM 180237508BM 180222023BM 180024927BM 180024898BM 180237363BM 180025410BM 180024943BM 180310210BM 180025781BM 180027434BM 180026107BM 180026418BM 180025960BM 180025877BM 180025830BM 180238730BM 180026780BM

PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the watermark

Trần Thị Ý. Nguyễn Thị N. Kiều Thị T. Hồ Sỹ T. Nguyễn Văn C. Đào Thị H. Nguyễn Văn H. Nguyễn Văn D. Nguyễn Thị L. Nguyễn Mỹ H. Nguyễn Thị N. Nguyễn Mạnh T. Đặng Thị H. Ngô Thị T. Nguyễn Thị Thu H. Thích Đàm Đ. Trần Văn L. Nguyễn Đức K. Trần Thị H. Cao Thị L. Vũ Thị L. Nguyễn Trọng L. Nguyễn Thị T. Lương Ngọc T. Lê Thị M. Đới Ích X. Nguyễn Danh V. Từ Bá Q. Lê Thị T. Nguyễn Thị Ngọc H. Bùi Văn H. Đinh Văn T. Nguyễn Văn G. Nguyễn Thị L. Đỗ Quang Á. Chu Thị H. Nguyễn Ngọc D. Trần Văn B. Phạm Thị T. 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 180026840BM 180025743BM 180027528BM 182001049BM 180027795BM 180234538BM 180234550BM 18002810BM 180028228BM 180041823BM 180041956BM 180041005BM 180041797BM 180243496BM 180042166BM 180042071BM 180042361BM 180042390BM 180043242BM 180040017BM 180223382BM 180042448BM 180042803BM 180042698BM 180043031BM 180043151BM 180043207BM 180043709BM 180567815BM 190201981BM 190201593BM 190003430BM 190003578BM 192000426BM 190202313BM 190003734BM 190301450BM 192000394BM 190003585BM 1940 1937 1971 1944 1947 1941 1973 1960 1988 1945 1969 1946 1937 1963 1941 1965 1941 1956 1965 1967 1939 1926 1957 1953 1987 1950 1964 1950 1956 1956 1950 1972 1979 1972 1973 1962 1963 1985 1954

PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the watermark

77 78 79 Lê Thị C. Hà Văn T. Lê Văn T. 1953 1987 1949 190003764BM 190004159BM 192000310BM