Khóa luận tốt nghiệp: Điều chế một số dẫn xuất của protocetraric acid

Chia sẻ: Minh Nhân | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:78

Thêm vào BST

Báo xấu

20
lượt xem 5
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Các phản ứng điều chế dẫn xuất ester của protocetraric acid cho đến nay ít được nghiên cứu do nguồn cung cấp còn hạn chế của protocetraric acid từ tự nhiên. Trong đề tài này, tác giả thực hiện điều chế các dẫn xuất ester của protocetraric acid với một số acid đơn chức như benzoic acid, gyrophoric acid, trans-cinnamic acid và một số dẫn xuất của nó là trans-4-methylcinnamic acid, (E)-α-methylcinnamic acid, trans-4-methoxycinnamic acid, trans-4-nitrocinnamic acid.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Khóa luận tốt nghiệp: Điều chế một số dẫn xuất của protocetraric acid

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP. HỒ CHÍ MINH KHOA HÓA – BỘ MÔN HÓA HỮU CƠ  KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐIỀU CHẾ MỘT SỐ DẪN XUẤT PROTOCETRARIC ACID SVTH: Ngô Thị Tuyết Nhung GVHD: Th.S Phạm Đức Dũng Thành Phố Hồ Chí Minh năm 2016
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP. HỒ CHÍ MINH KHOA HÓA – BỘ MÔN HÓA HỮU CƠ  KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐIỀU CHẾ MỘT SỐ DẪN XUẤT CỦA PROTOCETRARIC ACID SVTH : Ngô Thị Tuyết Nhung GVHD: Th.S Phạm Đức Dũng Thành Phố Hồ Chí Minh năm 2016
LỜI CẢM ƠN Bằng tất cả sự trân trọng và biết ơn sâu sắc, em xin gửi lời cảm ơn chân thành nhất đến với:  Thầy Phạm Đức Dũng, người Thầy đã tận tình hướng dẫn, tạo mọi điều kiện thuận lợi để em có thể hoàn thành khóa luận này.  Thầy Dương Thúc Huy, người Thầy đã hết lòng chỉ bảo, đóng góp nhiều ý kiến quý giá trong suốt quá trình em thực hiện khóa luận.  Tất cả quý Thầy Cô khoa Hóa, Trường Đại học Sư phạm Tp.HCM đã tận tình truyền đạt những kiến thức quý báu trong suốt thời gian em theo học và hoàn thành khóa luận.  Các bạn trong nhóm làm khóa luận K38, các bạn sinh viên khóa K39 Khoa Hóa Trường Đại học Sư phạm Tp.HCM, các anh chị sinh viên ở Bộ môn hóa Hữu cơ trường Đại học Khoa học Tự nhiên, bạn Lưu Trần Thiên Ân, đã tận tình cộng tác, giúp đỡ em trong quá trình nghiên cứu và hoàn thành khóa luận này.  Và cuối cùng con xin cảm ơn gia đình – chỗ dựa vững chắc về tinh thần trong suốt thời gian con theo học và thực hiện đề tài ở trường ĐHSP Tp.HCM. i
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT VÀ KÍ HIỆU DMSO DiMethyl SulfOxide d Mũi đôi (Doublet) HMBC Tương quan 1H-13C qua 2, 3 nối (Heteronuclear Multiple Bond Coherence) HPLC Sắc ký lỏng hiệu năng cao (High - Performance Liquid Chromatography) HSQC Tương quan 1H-13C qua 1 nối (Heteronuclear Single Quantum Correlation) IC 50 Nồng độ ức chế sự phát triển của 50% số tế bào thử nghiệm (Half Maximal Inhibitory Concentration) m Mũi đa (Multiplet) MIC Nồng độ tối thiểu ức chế sự phát triển của tế bào (Minimum Inhibitory Concentration) NMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy) s Mũi đơn (Singlet) ii
DANH MỤC HÌNH ẢNH, SƠ ĐỒ, BẢNG BIỂU  HÌNH ẢNH Hình 3.1. Cấu trúc các sản phẩm trong phản ứng giữa protocetraric acid và benzoic acid Hình 3.2. Cấu trúc các sản phẩm trong phản ứng giữa protocetraric acid và trans-cinnamic acid Hình 3.3. Cơ chế đề nghị của sự chuyển hóa protocetraric acid thành parmosidone A (C3) Hình 3.4. Cấu trúc sản phẩm trong phản ứng giữa protocetraric acid và trans-4- methylcinnamic acid Hình 3.5. Cấu trúc các sản phẩm trong phản ứng giữa protocetraric acid và trans-4-methoxycinnamic acid Hình 3.6. Cơ chế đề nghị của sự tạo thành sản phẩm Pr.C4M2 Hình 3.7. Cấu trúc các sản phẩm trong phản ứng giữa protocetraric acid và (E)- α-methylcinnamic acid Hình 3.8. Cấu trúc sản phẩm trong phản ứng giữa protocetraric acid và gyrophoric acid  SƠ ĐỒ Sơ đồ 1.1. Tổng hợp protocetraric acid Sơ đồ 3.1. Quá trình đề nghị tạo thành của sản phẩm Pm.GXR1  BẢNG BIỂU Bảng 1.1.Kết quả thử nghiệm hoạt tính ức chế một số chủng nấm, chủng vi khuẩn, dòng tế bào ung thư của protocetraric acid và fumarprotocetraric acid. iii
Bảng 1.2. Kết quả thử nghiệm hoạt tính ức chế một số dòng tế bào ung thư của 9’- O-methylprotocetraric acid. Bảng 2.1. Kết quả khảo sát phản ứng ester hóa giữa protocetraric acid và các carboxylic acid đơn chức sử dụng xúc tác AlCl3. Bảng 3.1. Dữ liệu phổ 1H-NMR, 13C-NMR của các hợp chất Bảng 3.2. Dữ liệu phổ 13C-NMR của các hợp chất đã tổng hợp Bảng 3.3. Dữ liệu phổ 1H-NMR, 13 C-NMR của Pm.GXR1, Pr.C4M2 và parmosidone D. Bảng 3.4. Hiệu suất cô lập của một số hợp chất điều chế được. iv
DANH MỤC CÁC PHỤ LỤC Phụ lục 1: Phổ 1H-NMR của hợp chất Pr.B2 Phụ lục 2: Phổ 13C-NMR của hợp chất Pr.B2 Phụ lục 3: Phổ 1H-NMR của hợp chất Pr.B1 Phụ lục 4: Phổ 13C-NMR của hợp chất Pr.B1 Phụ lục 5: Phổ 1H-NMR của hợp chất Pm.C2 Phụ lục 6: Phổ 13C-NMR của hợp chất Pm.C2 Phụ lục 7: Phổ HMBC của hợp chất Pm.C2 Phụ lục 8: Phổ 1H-NMR của hỗn hợp C3 và Pm.C2 Phụ lục 9: Phổ 1H-NMR của hợp chất Pm.CM2 Phụ lục 10: Phổ 13C-NMR của hợp chất Pm.CM2 Phụ lục 11: Phổ HMBC của hợp chất Pm.CM2 Phụ lục 12: Phổ 1H-NMR của hợp chất Pm.C4M1 Phụ lục 13: Phổ 1H-NMR của hợp chất Pr.C4M1 Phụ lục 14: Phổ 13C-NMR của hợp chất Pr.C4M1 Phụ lục 15: Phổ 1H-NMR của hợp chất Pr.C4M2 Phụ lục 16: Phổ 13C-NMR của hợp chất Pr.C4M2 Phụ lục 17: Phổ HMBC của hợp chất Pr.C4M2 Phụ lục 18: Phổ 1H-NMR của hợp chất Pr.Cα Phụ lục 19: Phổ 13C-NMR của hợp chất Pr.Cα Phụ lục 20: Phổ 1H-NMR của hợp chất Pm.GXR1 Phụ lục 21: Phổ 13C-NMR của hợp chất Pm.GXR1 Phụ lục 22: Phổ HMBC của hợp chất Pm.GXR1 Phụ lục 23: Phổ HSQC của hợp chất Pm.GXR1 v
MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN i DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT VÀ KÍ HIỆU ii DANH MỤC HÌNH ẢNH, SƠ ĐỒ, BẢNG BIỂU iii DANH MỤC CÁC PHỤ LỤC v MỤC LỤC vi LỜI NÓI ĐẦU.................................................................................................................... 1 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN.......................................................................................... 2 1.1. DEPSIDONE ........................................................................................................ 2 1.1.1. Định nghĩa ......................................................................................................... 2 1.1.2. Phản ứng ester hóa trên depsidone ................................................................. 2 1.2. PROTOCETRARIC ACID VÀ MỘT SỐ DẪN XUẤT CỦANÓ ................... 4 1.2.1. Tổng quát........................................................................................................... 4 1.2.2. Hoạt tính sinh học của protocetraric acid ...................................................... 4 1.2.3. Các phản ứng đã nghiên cứu trên protocetraric acid ................................. 10 1.2.3.1. Phản ứng tổng hợp protocetraric acid ........................................................ 10 1.2.3.2. Phản ứng điều chế các dẫn xuất của protocetraric acid ............................. 10 CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM .................................................................................. 15 2.1. HÓA CHẤT ........................................................................................................ 15 2.2. THIẾT BỊ ............................................................................................................ 15 2.3. QUY TRÌNH ĐIỀU CHẾ CÁC DẪN XUẤT ESTER CỦA PROTOCETRARIC ACID ......................................................................................... 16 2.3.1. Phản ứng giữa protocetraric và benzoic acid .............................................. 16 2.3.2. Phản ứng giữa protocetraric acid và trans-cinnamic acid .......................... 16 2.3.3. Phản ứng giữa prototocetraric acid và trans-4-methylcinnamic acid ....... 17 vi
2.3.4. Phản ứng giữa protocetraric acid và trans-4-methoxycinnamic acid ........ 17 2.3.5. Phản ứng giữa protocetraric acid và (E)-α-methylcinnamic acid ............. 17 2.3.6. Phản ứng giữa protocetraric acid và trans-4-nitrocinnamic acid .............. 17 2.3.7. Phản ứng giữa protocetraric acid và gyrophoric acid ................................ 17 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN .............................................................. 19 3.1. SẢN PHẨM CỦA PHẢN ỨNG GIỮA PROTOCETRARIC ACID VỚI BENZOIC ACID .......................................................................................................... 19 3.1.1. Cấu trúc hóa học của sản phẩm Pr.B2 ......................................................... 19 3.1.2. Cấu trúc hóa học sản phẩm Pr.B1 ................................................................ 20 3.2. SẢN PHẨM CỦA PHẢN ỨNG GIỮA PROTOCETRARIC ACID VỚI TRANS-CINNAMIC ACID ......................................................................................... 20 3.2.1. Cấu trúc hóa học sản phẩm Pm.C2 và Pm.C3 ............................................. 21 3.3. SẢN PHẨM CỦA PHẢN ỨNG GIỮA PROTOCETRARIC ACID VỚI TRANS-4-METHYLCINNAMIC ACID .................................................................... 22 3.3.1. Cấu trúc hóa học sản phẩm Pm.CM2........................................................... 23 3.4. SẢN PHẨM CỦA PHẢN ỨNG GIỮA PROTOCETRARIC ACID VỚI TRANS-4-METHOXYCINNAMIC ACID ................................................................ 23 3.4.1. Cấu trúc sản phẩm Pr.C4M1 và Pm.C4M2 ................................................. 24 3.4.2. Cấu trúc sản phẩm Pr.C4M2 ........................................................................ 25 3.5. SẢN PHẨM CỦA PHẢN ỨNG GIỮA PROTOCETRARIC ACID VỚI (E)- α-METHYLCINNAMIC ACID.................................................................................. 26 3.5.1. Cấu trúc sản phẩm Pr.Cα .............................................................................. 27 3.6. SẢN PHẨM CỦA PHẢN ỨNG GIỮA PROTOCETRARIC ACID VỚI GYROPHORIC ACID................................................................................................. 27 3.6.1. Cấu trúc hóa học sản phẩm Pm.GXR1 ........................................................ 28 CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT.................................................................. 26 4.1. KẾT LUẬN ......................................................................................................... 26 vii
4.2. ĐỀ XUẤT ............................................................................................................ 26 TÀI LIỆU THAM KHẢO............................................................................................... 27 PHỤ LỤC viii
LỜI NÓI ĐẦU Những năm gần đây các hợp chất depsidone được quan tâm nghiên cứu vì những hoạt tính sinh học hấp dẫn như khả năng kháng khuẩn, kháng nấm, chống oxy hóa, ức chế enzym estrogen, ngăn cản sự phân bào… mở ra những triển vọng trong việc điều chế các hợp chất dẫn xuất nhằm điều trị ung thư, đặc biệt là ung thư vú và ung thư buồng trứng. Quá trình nghiên cứu loài địa y Parmotrema sp. cho thấy protocetraric acid là một thành phần chính của loài địa y này.[8] Với mong muốn điều chế một số dẫn xuất của protocetraric acid là những hợp chất mới với hoạt tính sinh học đáng kỳ vọng, chúng tôi tiến hành khảo sát phản ứng ester hóa trên hợp chất depsidone này. Các phản ứng điều chế dẫn xuất ester của protocetraric acid cho đến nay ít được nghiên cứu do nguồn cung cấp còn hạn chế của protocetraric acid từ tự nhiên. Trong đề tài này, chúng tôi thực hiện điều chế các dẫn xuất ester của protocetraric acid với một số acid đơn chức như benzoic acid, gyrophoric acid, trans-cinnamic acid và một số dẫn xuất của nó là trans-4-methylcinnamic acid, (E)-α-methylcinnamic acid, trans-4-methoxycinnamic acid, trans-4-nitrocinnamic acid. 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1. DEPSIDONE 1.1.1.Định nghĩa Depsidone là những dẫn xuất phenol, với khung sườn gồm hai phân tử phenol được liên kết nhau qua một nối ester và một nối ether. Thí dụ một vài hợp chất depsidone như stictic acid, physodic acid, corynedidone. Corynesidone Physodic acid Stictic acid Các nghiên cứu về hoạt tính sinh học của depsidone cho thấy depsidone từ địa y có khả năng ngăn tia UV, tiêu diệt hàng loạt tế bào ung thư ác tính.[20] Một số depsidone có hoạt tính chống oxy hóa.[7,9] Những nghiên cứu mới cho thấy một số depsidone có khả năng ngăn cản quá trình phân bào, cùng với các hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm và ức chế enzyme estrogen.[3,5,13,18] 1.1.2.Phản ứng ester hóa trên depsidone Một số hợp chất depsidone có nhóm chức carboxylic acid. Nhóm chức này có thể được biến đổi thành nhóm chức ester, thực hiện bằng cách cho tác dụng với các tác chất thân hạch như diazomethane trong dung môi ether hoặc iodomethane trong môi trường kiềm. Năm 1996, Chicita F. Culberson[6] thực hiện phản ứng tạo các dẫn xuất ester của physodic acid và 4-O-methylphysodic acid với tác chất diazomethane trong dung môi ether ở nhiệt độ 0–5°C. 2
C5H11 C5H11 O C O C CH2 O CH2 O O O CH2N2/ ether HO O OH HO O OH Làm lạnh C5H11 O C5H11 O HO H3CO Physodic acid (Hiệu suất 63%) C5H11 C5H11 O C O C CH2 O CH2 O O CH2N2/ ether O H3CO O OH Làm lạnh H3CO O OH C5H11 O C5H11 O HO H3CO 4-O-methylphysodic acid (Hiệu suất 70%) Đến năm 1975, Teruhisa Hirayama và các cộng sự người Nhật[10] đã điều chế dẫn xuất methyl ester của triacetylvittatolic acid cũng sử dụng tác chất diazomethane trong dung môi ether. OAc OAc CH2 CH C3H7 CH2 CH C3H7 O C O C CH2 O CH2 O O CH2N2/ ether O AcO O OAc Làm lạnh AcO O OAc C5H11 O C5H11 O H3CO HO Triacetylvittatolic acid (Bài báo không cho biết hiệu suất) Đến năm 1975, Teruhisa Hirayama và các cộng sự người Nhật[10] đã điều chế dẫn xuất methyl ester của triacetylvittatolic acid cũng sử dụng tác chất diazomethane trong dung môi ether. Năm 2009, Porntep Chomcheon và các cộng sự[5] đã điều chế dẫn xuất methyl ester của corynesidone B, sử dụng tác chất là iodomethane. 3
O O CH3I H3CO O CH3 HO O CH3 DMF K2CO3 O O O OCH3 O OH Khuấy từ ở nhiệt OCH3 OH độ phòng OCH3 OH Corynesidone B (Hiệu suất 75%) 1.2. PROTOCETRARIC ACID VÀ MỘT SỐ DẪN XUẤT CỦANÓ 1.2.1.Tổng quát Protocetraric acid, với tên khoa học 4-formyl-3,8-dihydroxy-9-hydroxymethyl- 1,6-dimethyl-11-oxo-11H-dibenzo[b,e][1,4]dioxepin-7-carboxylic acid, là chất bột màu trắng đục, tan kém trong methanol, acetone, chloroform, …, tan nhiều hơn trong dimethyl sulfoxide. Protocetraric acid được tìm thấy nhiều trong nhiều loài địa y khác nhau như địa y Parmotrema (Parmotrema dilatatum, Parmotrema lichenxanthonicum, Parmotrema sphaerospora[11],…), Parmelia (Parmelia caperata, Parmelia conspresa[17],…), Ramalina (Ramalina sp.[11],…), Cladonia (Cladonia ochrochlora1[3],…),… 1.2.2.Hoạt tính sinh học của protocetraric acid Protocetraric acid đã được thử nghiệm hoạt tính sinh học trên nhiều loại nấm, vi khuẩn, cũng như hoạt tính kháng nhiều loại ung thư khác nhau (Bảng 1.1), dưới liều MIC (μg/mL). Hợp chất có liều MIC càng nhỏ, hợp chất có hoạt tính càng mạnh. Kết quả Bảng 1.1 cho thấy protocetraric acid có khả năng kháng 6 dòng nấm (Aspergillus fumigatus, Candida albicans, Cryprococcus var. difluens, Fusarium oxysporum, Mucor mucedo và Paecilomyces variotii), 6 dòng vi khuẩn khác nhau (B. cereaus, B. subtilis, M. tuberculosis, P. vulgaris, S. lutea và S. aureus) và không ức chế được 3 dòng tế bào ung thư (Ehrlich carcinoma, Ehrlich sarcoma và Yoshina sarcoma). 4
Fumarprotocetraric acid, một hợp chất được cô lập nhiều từ địa y, đồng thời cũng là dẫn xuất 9’-monofumarylprotocetraric acid, đã được kiểm tra hoạt tính sinh học trên nhiều dòng vi khuẩn, nấm khác nhau.[16] Kết quả được trình bày trong Bảng 1.1 cho thấy fumarprotocetraric acid có khả năng kháng 7 chủng vi khuẩn (Aeromonas hydrophila, Bacillus cereaus, Bacillus subtilis, Listeriamono cytogenes, Proteus vulgaris, Staphylococcus aureus và Streptococcus faecalis) và 2 dòng nấm (Candida albicans và Candida glabrata). Trong khi đó, protocetraric acid không có khả năng ức chế dòng vi khuẩn Streptococcus faecalis. Điều này cho thấy các dẫn xuất của protocetraric acid có tiềm năng hoạt tính sinh học cao. Do hợp chất này hiện diện với số lượng nhiều trong địa y Parmotrema sp. nên chúng tôi tiến hành điều chế các dẫn xuất của protocetraric acid với hy vọng tạo được nhiều dẫn xuất có hoạt tính sinh học cao. 5
Bảng 1.1. Kết quả thử nghiệm hoạt tính ức chế một số chủng nấm, chủng vi khuẩn, dòng tế bào ung thư của protocetraric acid và fumarprotocetraric acid. Tên chủng nấm, chủng vi khuẩn, dòng tế Protocetraric acid Fumarprotocetraric acid MIC (μg/mL) MIC (μg/mL) bào ung thư Nấm[17,19,23] Aspergillus flavus Không có hoạt tính * Aspergillus fumigatus 500 * Candida albicans 18.7 18.7 Candida glabrata * 18.7 Cryprococcus var. difluens 53.1 * Fusariumoxysporum 500 * Mucor mucedo 500 * Paecilomyces variotii 500 * Penicillium purpurescens Không có hoạt tính * Penicillium verrucosum Không có hoạt tính * Trichoderma harsianum Không có hoạt tính * Vi khuẩn[11,19,23] Aeromonas hydrophila * 150.0 Bacillus cereaus 85.5 4.6 Bacillus subtilis 740.7 4.6 Esherichia coli Không có hoạt tính * Klebsiella pneumoniae Không có hoạt tính * Listeria monocytogenes * 4.6 Micrococcus luteus Không có hoạt tính * Mycobacterium tuberculosis 125.0 * Proteus vulgaris 23.4 37.5 Sarcina lutea 196.0 * Staphylococcus aureus 60.7 37.5 Streptococcus faecalis Không có hoạt tính 150.0 Bệnh ung thư[16] Ehrlich carcinoma Không có hoạt tính * Ehrlich sarcoma Không có hoạt tính * Yoshida sarcoma Không có hoạt tính * (*) Không thử nghiệm 6
Năm 2004, Carine Bezivin và các đồng sự đã cô lập dẫn xuất 9’-O- methylprotocetraric acid từ địa y Cladonia convoluta và đã kiểm tra hoạt tính sinh học của hợp chất này với 6 dòng tế bào ung thư khác nhau,[3] kết quả được trình bày ở liều IC 50 (μg/mL) (Bảng 1.2). Bảng 1.2. Kết quả thử nghiệm hoạt tính ức chế một số dòng tế bào ung thư của 9’-O- methylprotocetraric acid. Dòng tế bào ung thư IC50 Hoạt tính (μg/mL) Murine lympholytic leukaemia >100 Không có hoạt tính Murine Lewis lung carcinoma >100 Không có hoạt tính Human chronic myelogenous leukaemia >100 Không có hoạt tính Human brain metastasis of a prostate carcinoma >100 Không có hoạt tính Human breast adenocarcinoma >100 Không có hoạt tính Human glioblastoma >100 Không có hoạt tính 7
PhCH2I K2CO3 CH3COCH3 Khuấy từ, kết hợp thổi khí N2 (CH3)2SO4 K2CO3 CH3COCH3 Ethyl acetate HCl Pd/C Khuấy từ kết hợp thổi khí H2 1/ Hexamethylenetetramine CF3COOH Pd/C Khuấy từ kết hợp đun nóng 2/ Đuổi dung môi 3/ H2O Khuấy từ 4/ Đun nóng trong K2CO3 PhCH2I N,N-dimethylformamide Khuấy từ kết hợp thổi khí N2 1/ Pyridine 2/ (NCH4)2MnO4 3/ Khuấy từ ở nhiệt độ phòng 1/ 1,3-bisbenzyloxy-2,5- dimethylbenzene pha trong CH2Cl2 2/ CF3COOH 3/ Khuấy từ ở nhiệt độ phòng trong 2 giờ Ethyl acetate HCl Pd/C Khuấy từ kết thổi khí H2 1/ Thêm vào dung dịch K2CO3 2/ Thêm vào dung dịch K3[Fe(CN)6] 3/ Khuấy từ trong Sơ đồ 1.1.Tổng hợp protocetraric acid[21] 8
CH3I K2CO3 N,N-dimethylformamide 1/ CCl4 2/ Đun hoàn lưu kết hợp nhỏ từ từ Br2 3/ Tiếp tục đun hoàn lưu 4/ Sản phẩm thô đem hòa tan trong dung dịch dioxan 5/ Đun hoàn lưu 1/ CH2Cl2 2/ BCl3 3/ Khuấy từ trong 4/ Sản phẩm thô đem hòa tan trong dung dịch dioxan 5/ Đun hoàn lưu 1/ CH3C6H6SO3H.H2O 2,2-dimethylpropane N,N-dimethylformamide 2/ Để yên trong 70 giờ 3/ Thêm 2,2-dimethylpropane 4/ Sản phẩm thô đem hòa tan trong CH2Cl2 5/ Cho vào một hỗn hợp pyridinium chlorochromate và CH3COONa pha trong CH2Cl2 6/ Khuấy từ CH3COOH 50% Khuấy từ ở 50°C 1/ LiI Hexamethylphosphoric triamide 2/ Khuấy từ kết hợp thổi khí N2 ở 80°C Sơ đồ 1.1.Tổng hợp protocetraric acid[21] (tiếp theo) 9
1.2.3.Các phản ứng đã nghiên cứu trên protocetraric acid 1.2.3.1. Phản ứng tổng hợp protocetraric acid Năm 1981, Tony Sala và Melvyn V. Sargent[21] đã đề nghị quy trình tổng hợp protocetraric acid đi từ methyl 2,4-dihydroxy-3,6-dimethylbenzoate qua 13 giai đoạn (Sơ đồ 1.1). 1.2.3.2. Phản ứng điều chế các dẫn xuất của protocetraric acid a/ Năm 1933, Yasuhiko Asahina và Tyo-Taro Tukamo[2] đã thực hiện phản ứng hydrogen hóa xúc tác Pd/C để điều chế hydroprotocetraric acid từ protocetraric acid. Sản phẩm thu được đều được đo nhiệt độ nóng chảy và xác định cấu trúc hóa học bằng phương pháp phân tích nguyên tố và các phản ứng định tính nhóm định chức. CH3COOH H2, Pd/C Protocetraric acid Hydroprotocetraric acid (Hiệu suất 87 %) b/ Năm 1952, Josef Klosa[12] đã điều chế một số dẫn xuất phenylhydrazone, thiosermicarbazone, benzimidazole của protocetraric acid. Sản phẩm thu được đều được đo nhiệt độ nóng chảy và xác định cấu trúc hóa học bằng phương pháp phân tích nguyên tố và các phản ứng định tính nhóm định chức. Các dẫn xuất phenylhydrazone của protocetraric acid được điều chế bằng cách đun hoàn lưu protocetraric acid (hoặc các dẫn xuất 9’-O-alkylprotocetraric acid) với phenylhydrazine trong dung môi benzene trong 6 giờ. 10