Khóa luận tốt nghiệp: Tổng hợp một số amide của dị vòng 2-mercaptobenzimidazole

TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP.HCM KHOA HÓA HỌC



PHẠM XUÂN PHÚ

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP Chuyên ngành: Hóa hữu cơ

ĐỀ TÀI:

TỔNG HỢP MỘT SỐ AMIDE CHỨA DỊ VÒNG 2-MERCAPTOBENZIMIDAZOLE

Tháng 5 năm 2012

TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP.HCM KHOA HÓA HỌC



KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP Chuyên ngành: Hóa hữu cơ

ĐỀ TÀI:

TỔNG HỢP MỘT SỐ AMIDE CHỨA DỊ VÒNG 2-MERCAPTOBENZIMIDAZOLE

GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG

SVTH: PHẠM XUÂN PHÚ

KHÓA:

34 Tháng 5 năm 2012

LỜI CẢM ƠN

Khóa luận tốt nghiệp hoàn thành, ngoài sự cố gắng của bản thân, em còn nhận

được rất nhiều sự giúp đỡ, động viên từ gia đình, thầy cô, bạn bè.

Trước hết, em xin gửi lời cảm ơn chân thành đến thầy Nguyễn Tiến Công - đã tận

tình chỉ bảo, hướng dẫn và giúp đỡ em trong suốt thời gian thực hiện khóa luận.

Em cũng xin chân thành cảm ơn đến ban chủ nhiệm khoa Hóa, các thầy cô trong

tổ Hóa Hữu Cơ nói riêng và khoa Hóa nói chung đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho

em trong suốt quá trình thực hiện khóa luận.

Và cuối cùng, em xin cám ơn sự nhiệt tình giúp đỡ, động viên của gia đình và các

bạn cùng làm khóa luận.

Trong thời gian thực hiện đề tài, có rất nhiều lần thất bại và cũng có nhiều niềm

vui khi tổng hợp thành công chất mới đã giúp em tiếp thu được nhiều kiến thức bổ ích,

rèn luyện kỹ năng làm thí nghiệm…Tuy nhiên, do khả năng còn hạn chế nên không

thể tránh khỏi những sai sót mong được sự góp ý của thầy cô và các bạn để đề tài được

hoàn thiện hơn .

Em xin chân thành cảm ơn.

Thành phố Hồ Chí Minh, tháng 4 năm

2012

Sinh viên

Phạm Xuân Phú

MỤC LỤC

MỤC LỤC ............................................................................................................... 02

LỜI MỞ ĐẦU ......................................................................................................... 05

CHƯƠNG I: TỔNG QUAN .................................................................................... 07

I.1 BENZIMIDAZOLE ........................................................................................... 08

I.1.1. Giới thiệu chung ............................................................................................. 08

I.1.2. Hiện tượng tautomer hóa trong vòng benzimidazole ..................................... 09

I.2. TỔNG HỢP BENZIMIDAZOLE ...................................................................... 10

I.2.1. Từ O-phenylenediamine .................................................................................. 10

I.2.2. Từ các benzimidazole khác ............................................................................. 15

I.2.3. Từ các phương pháp tổng hợp khác ................................................................ 16

I.2.4. Tổng hợp 2-mercaptobenzimidazole ............................................................... 17

I.3. TÍNH CHẤT CỦA CÁC BENZIMIDAZOLE .................................................. 19

I.3.1. Tính chất vật lí ................................................................................................ 19

I.3.2. Tính chất hóa học ........................................................................................... 22

I.4. HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA BENZIMIDAZOLE ....................................... 28

I.5. ỨNG DỤNG CỦA BENZIMIDAZOLE ........................................................... 30

CHƯƠNG II: THỰC NGHIỆM .............................................................................. 32

II.1. SƠ ĐỒ THỰC NGHIỆM ................................................................................ 33

II.2. QUI TRÌNH THỰC HIỆN .............................................................................. 33

II.2.1. Tổng hợp 2-Mercaptobenzimidazole (A2) .................................................. 33

II.2.2. Tổng hợp các amide thế của dị vòng 2-mercaptobenzimidazole ................. 35

II.3 XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC VÀ MỘT SỐ TÍNH CHẤT .................................... 39

II.3.1 Xác định nhiệt độ nóng chảy ......................................................................... 39

II.3.2 Phổ hồng ngoại (IR) ...................................................................................... 39 II.3.3. Phổ cộng hưởng từ proton ( 1H-NMR) ........................................................ 39

II.3.4. Thăm dò hoạt tính sinh học ........................................................................... 39

III.1. Tổng hợp 2-Mercaptobenzimidazole (A2) .................................................................. 42

III.1.1. Cơ chế phản ứng .................................................................................................................. 42

III.1.2 Phân tích phổ ......................................................................................................................... 44

CHƯƠNG III: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ........................................................ 40

III.2.1. Cơ chế phản ứng .................................................................................................................. 46

III.2.2. Phân tích phổ ......................................................................................................................... 47

III.2. Tổng hợp 2-[(benzimidazol-2-yl)thio]-N-phenylacetamide (A3) .................. 46

III.3.1. Cơ chế phản ứng .................................................................................................................. 50

III.3.2. Phân tích phổ ......................................................................................................................... 50

III.3 Tổng hợp 2-[(benzimidazol-2-yl)thio]-N-(4-nitrophenyl)acetamide (A4) ...... 50

III.4.1. Cơ chế phản ứng .................................................................................................................. 53

III.4.2. Phân tích phổ ........................................................................................................................ 53

III.4. Tổng hợp 2-[(benzimidazol-2-yl)thio]-N-(p-tolyl)acetamide (A5)………... 53

III.5.1. Cơ chế phản ứng .................................................................................................................. 55

III.5.2. Phân tích phổ ......................................................................................................................... 55

III.5. Tổng hợp 2-[(benzimidazol-2-yl)thio]acetamide (A6) ................................... 55

III.6. Hoạt tính sinh học ........................................................................................... 58

CHƯƠNG IV: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT ........................................................... 61

TÀI LIỆU THAM KHẢO ....................................................................................... 62

PHỤ LỤC ................................................................................................................ 65

LỜI MỞ ĐẦU

Trong những năm gần đây, hóa học dị vòng ngày càng phát triển mạnh mẽ.

Việc tổng hợp và nghiên cứu các hợp chất dị vòng đã thu hút sự chú ý của nhiều nhà

hóa học. Người ta quan tâm đến các dị vòng không chỉ về những tính chất lí hóa học

đặc biệt mà còn về những ứng dụng quan trọng của chúng trong thực tiễn. Một trong

số những dị vòng nhận được sự quan tâm của nhiều tác giả là dị vòng benzimidazole.

Các dẫn xuất chứa dị vòng benzimidazole đã trở thành đối tượng nghiên cứu hấp dẫn

bởi dược tính, hoạt tính sinh học và ứng dụng của chúng. Theo một số báo cáo, các

dẫn xuất này có khả năng làm giảm đau, diệt giun sán, kháng khuẩn, chống lỡ loét và

viêm nhiễm của vết thương, chống tăng huyết áp, kháng virus HIV… Đặc biệt, dẫn

xuất 2–mercaptobenzimidazole – một trong những dẫn xuất quan trọng của

benzimidazole – có hàng loạt những hoạt tính sinh học quý như: kháng khuẩn, kháng

histamine, giảm đau.... Mặt khác, các amide cũng là nhóm hoạt chất có nhiều

dược tính như kháng khuẩn, kháng nấm, chống viêm nhiễm, là thành phần của thuốc

chống trầm cảm, rối loạn thần kinh và có tác dụng hạ sốt.

Từ những vấn đề nêu trên, chúng tôi đã chọn đề tài:

“TỔNG HỢP MỘT SỐ AMIDE CỦA DỊ VÒNG 2-

MERCAPTOBENZIMIDAZOLE”

Mục tiêu của đề tài là:

Từ chất đầu o-phenylenediamine, tiến hành khép vòng benzimidazol với

cacbonđisunfua và kali hidroxit để thu được 2–mercaptobenzimidazole. Tiếp tục, cho

hợp chất trên tác dụng với các cloroacetamide thế khác nhau để thu được dãy các amide

có chứa dị vòng 2- mercaptobenzimidazole.

Nghiên cứu tính chất và cấu trúc các chất tổng hợp được thông qua nhiệt độ nóng chảy và các phổ IR, 1H-NMR. Sau đó, tiến hành thăm dò hoạt tính sinh học của các

amide vừa tổng hợp được.

CCCHHHƯƯƯƠƠƠNNNGGG III:::TTTỔỔỔNNNGGG

QQQUUUAAANNN

I.1.. BENZIMIDAZOLE

I.1.1 Giới thiệu chung

N H

Dị vòng benzimidazole có chứa 1 vòng benzen kết hợp với 1 vòng imidazole.

Các nhà hóa học nghiên cứu về benzimidazole đã khám phá ra 5,6 –

dimetylbenzimidazole nằm trong thành phần cấu trúc của vitamin B12.

Trong lịch sử, dị vòng benzimidazole được tìm ra năm 1872 bởi Hoebrecker [24].

Ông đã thu được 2,5 (hoặc 2,6)-dimethylbenzimidazole bằng phản ứng khử 2-nitro-4-

NO2

H3C

NH2

-H2O

HCl

NHCOCH3

H3C

H N

CH3

hay

H3C

metylacetanilide

Một vài năm sau đó, Ladenburg [38] thu được cùng một hợp chất bằng phản ứng

H3C

NH2

-H2O

+ CH3COOH

NH2

NHCOCH3

ngưng tụ 3,4 – diaminotoluen với axit acetic

Những hợp chất loại này được hình thành từ sự mất nước nên được gọi là những bazơ

khan nước [26,27,28].

Benzimidazole được biết đến là những dị vòng benzimidazole hoặc benzoglyoxaline.

Chúng cũng được đặt tên từ những dẫn xuất của o-phenylenediamine. Khi đó 2-

methylbenzimidazole sẽ được gọi là ethenyl-o-phenylenediamine

Chúng cũng được đặt tên như dẫn xuất của nhóm chức trong vỏng imidazole. Ví dụ:

Benzimidazole cũng được gọi là o-phenylformamidine. Và 2 (3H) – benzimidazolone

(1) và 2 (3H)- benzimidazolethione (2) lần lượt được gọi là o-phenyleneurea và o-

H N

N H

phenylenethiourea.

(1) (2)

Quy tắc đánh số trên vòng benzimidazole như sau:

7 H N 1

6

2

5

4 3 N

Đăc biệt, vị trí thứ 2 được chỉ rõ là vị trí –

μ I.1.2 Hiện tượng tautome hóa trong benzimidazole

Benzimidazole chứa nguyên tử hidro liên kết với nitơ ở vị trí số 1 dễ bị tautome

H N

N H

hóa. Điều này được miêu tả như sau [18]:

Sự tautome hóa này tương tự như trong imidazole và amidine. Mặc dù, có 2 công

thức được viết ra nhưng đó chỉ là 1 chất. Điều này được chứng tỏ với 5 (hoặc 6) –

H3C

methylbenzimidazole.

4

7

5

6 H N 1 2

N 3 2

6

5

7

4 3 N

1 N H

(3) (4)

Vì vậy, 5-methylbenzimidazole (3) là một tautome của 6-methylbenzimidazole (4)

và cả 2 cấu trúc (3 và 4) là của cùng 1 hợp chất.

I.2. TỔNG HỢP BENZIMIDAZOLE

I.2.1. Từ O-phenylenediamine

I.2.1.1. Phản ứng với acid cacboxylic

a. Phản ứng với monoacid

O–phenylenediamine phản ứng dễ dàng với tất cả axit cacboxylic tạo thành

benzimidazole với nhóm thế ở vị trí số 2. Phản ứng này hiệu suất rất cao. Phản ứng

được thực hiện bằng cách đun nóng hỗn hợp các chất phản ứng trong bình cầu được

NH2

H N

+ RCOOH

+ H2O

NH2

lắp sinh hàn hay trong 1 ống kín. Acid được sử dụng không cần thiết là axit khan.

Phản ứng đạt hiệu suất 83% - 85% khi dùng acid fomic 90% và nếu nồng độ acid

fomic thấp (25%) thì vẫn thành công. Khi dùng acid axetic thì hợp chất tổng hợp được

là 2-methylbenzimidazole (H = 68%) [13].

Acid acrylic không tạo được 2 –vinylbenzimidazole. Thay vào đó là sự hình thành

hợp chất vòng 7 cạnh.

H N

CH2

NH2

67%

CH2

CH2=CH-COOH

NH2

N H

Một số các dithio acid được sử dụng trong phản ứng này. Khi cho acid

dithiobenzoic phản ứng với o–phenylenediamin sẽ thu được 2–phenylbenzimidazole

NH2

H N

C6H5CSSH

2 H2S

C6H5

NH2

(H = 55%) [53].

b. Phản ứng với diacid

Khi diacid phản ứng với o-phenylenediamine các sản phẩm tạo thành phụ thuộc

vào tỷ lệ mol của các chất phản ứng và điều kiện tiến hành. Khi 2 hoặc nhiều mol o-

phenylenediamine đun nóng với 1 mol diacid, sản phẩm trong trường hợp này là

NH2

H N

(CH2)n(COOH)2

(CH2)n

NH2

N H

bisbenzimidazole [48].

-(2-benzimidazole)propinoic được tạo thành bằng cách o- Acid

H N

NH2

Na2CO3

CH2COOH

. 2HCl

CH2CH2COOH

CH2COOH

NH2

phenylenediaminedihydrochcloride với acid succinic và Na2CO3 ở 1800C [42]. β

I.2.1.2. Phản ứng với anhydric acid

a. Anhydric của monoacid

Phản ứng của anhidric acid và o-phenylenediamine sẽ tạo thành benzimidazole.

Không phải tất cả các anhydric acid đều tham gia phản ứng này. Thực nghiệm đã

chứng minh chỉ có anhydric axetic là tổng hợp được benzimidazole. O-

phenylenediamine khi đun hồi lưu vài giờ với anhydric axetic sẽ chuyển hoàn toàn

NH2

H N

CH3

+ 2 (CH3CO)2O

3 CH3COOH

NH2

thành 2-methylbenzimidazole [6].

b. Anhydric của diacid

Anhydric của diacid cho phản ứng như của monoacid. Ví dụ, anhydric của acid

succinic phản ứng với o-phenylenediamine sẽ tạo thành acid β-(2-

benzimidazole)propionic (5) và anhydric phthalic cũng tạo thành acid o-(2-

NH2

H N

CH2CO

CH2CH2COOH

NH2

CH2CO

benzimidazole)benzoic (6).

COOH

NH2

H N

NH2

(5)

(6)

I.2.1.3. Phản ứng với nitrile

a. Phản ứng với cyanogen bromide

Cyanogen bromide phản ứng với o-phenylenediamine tạo thành 2-

aminobenzimidazole.

NH2

H N

BrCN

NH2 .HBr

NH2

b. Phản ứng với các nitrile khác

Các nitrile khi đun nóng với o-phenylenediamine sẽ tạo thành benzimidazole với

nhóm thế ở vị trí số 2. Phản ứng này được nghiên cứu bởi Holljes và Wagner [25].

Phản ứng xảy ra trong môi trường axit; xúc tác là ion hydro. Cơ chế phản ứng này như

NH2

NH R C Cl

.HCl

+ RCN

NH2

o-C6H4(NH2)2

H N

NH2 .HCl

NH4Cl +

NHCR

I.2.1.4. Phản ứng với andehyde

Trong điều kiện thích hợp, aldehyde có thể phản ứng với o-phenylenediamine tạo

N=CHR

NH2

H N

-H2

+ RCHO

NH2

thành benzimidazole với nhóm thế ở vị trí số 2.

Phản ứng này tốt nhất nên thực hiện khi có mặt tác nhân oxi hóa. Quá trình oxi

hóa này có thể thực hiện ngoài không khí hoặc thuận lợi hơn là sử dụng các tác nhân

oxi hóa khác như đồng axetat. Phản ứng này được thực hiện đầu tiên bởi Weidenhagen

NH2

.2HCl

RCHO

2 (CH3COO)2Cu

NH2

H N

+ 2 H2O

4 CH3COOH

R + Cu2Cl2

[50].

I.2.2. Từ các benzimidazole khác

Chúng ta có thể tổng hợp được các benzimidazole với nhóm thế ở vị trí số 2 khác

nhau từ các acid benzimidazole-2-sulfonic. Trong khi đó, những acid này có thể thu

được với hiệu suất cao từ phản ứng oxi hóa 2-mercaptobenzimidazole bằng

H N

KMnO4

SO3H

kalipermanganat trong dung dịch kiềm [19].

Khi xử lí hỗn hợp muối kiềm của acid sunfonic trên và NaCN cùng với nước bằng cách nung nóng tại nhiệt độ 1500C trong vài giờ sau đó acid hóa bằng HCl sẽ thu được

H N

1500C

+ NaCN

SO3Na

H2O

H N

HCl

COOH

COONa

axit benzimidazole-2-carboxylic

Các hợp chất 2-benzimidazolone cũng có thể được tổng hợp từ các acid

H N

HCl 2%

H2O

SO3H

OH + SO2

1500C

benzimidazole-2-sulfonic [30]. Ví dụ, acid benzimidazole-2-sulfonic khi xử lí bằng dung dịch HCl 2% tại nhiệt độ 1500C sẽ thu được 2-hydroxybenzimidazole.

Từ acid benzimidazole-2-sulfonic và các amin bậc 1 hoặc bậc 2 sẽ tổng hợp được

H N

HNRR'

+ H2O + SO2

NRR'

SO3H

2-aminobenzimidazole.

I.2.3. Từ các phương pháp tổng hợp khác

I.2.3.1. Từ các o-aminobenzophenone oxime

Hợp chất 2-phenylbenzimidazole có thể tổng hợp được từ các o-

aminobenzophenone oxime. Phản ứng này được thực hiện bằng cách nung nóng o-

H N

NH2

C6H5

NHCOC6H5

CC6H5 NOH

aminobenzophenone và hydroxylamine hydrocloride trong dung dịch cồn ở 130 – 1400C trong một bình kín [8].

I.2.3.2. Theo phương pháp của Guha và Ray [23]

NO2

HCl

NHN=CHC6H5

H N

NH2

-NH3

C6H5

NHN=CHC6H5

NH2

+ HCl

NH4Cl

N=NCH3

CH3

I.2.3.3. Đi từ o-(methylazo)methylaniline và acid chlohidride [36]

I.2.3.4. Đi từ N-formyl-N, N'-dibenzoyl-o-phenylenediamine [37]

Đun nóng N-formyl-N, N'-dibenzoyl-o-phenylenediamine tại 180-200°C thu được

CHO

NCH2OC6H5

180 - 2000C

C6H5COOH

NHCOC6H5

COC6H5

1-benzoylbenzimidazole.

I.2.4. Tổng hợp 2-mercaptobenzimidazole

Các hợp chất 2-mercaptobenzimidazole và 2-benzimidazolthione là các tautome

H N

N H

của nhau.

I.2.4.1. Đi từ o-phenylenediamine và CS2

NH2

H N

C2H5OH

CS2

+ H2S

KOH

NH2

Phương pháp này rất dễ tổng hợp nên 2-mercaptobenzimidazole với hiệu suất cao

I.2.4.2. Từ o-phenylenediamine và thiocarbamide

Đun o–phenylenediamine và thiocarbamide ở nhiệt độ 170 – 1800C. Hỗn hợp phản

ứng đun hồi lưu trong ancol amylic cho đến khi lượng amoniac giải phóng không đáng

NH2

H N

170-1800C

.2 HCl

2 NH4Cl

+ NH2CSNH2

NH2

kể [43].

I.2.4.3. Từ o-phenylenediamine và thiophosgene

Billeter và Stainer là người đề xướng nên phản ứng này. Tác giả đã tổng hợp nên

hợp chất 2-benzimidazolethiol bằng cách cho o-phenylenediamine với thiophosgen với

NH2

H N

2 HCl

+ CSCl2

NH2

hiệu suất phản ứng là 78%.

I.2.4.5. Từ các hợp chất hidrazine với CS2

Hai tác giả Jacobson và Hugershoff [33] đã tổng hợp nên hợp chất (7) bằng cách

cho các hợp chất hidrazine phản ứng với CS2 ở 1500C.

NH2

R"'

H N

R"'

H N

CS2

R"'

(7)

I.3. Tính chất của benzimidazole

I.3.1. Tính chất vật lí

Nhiệt độ nóng chảy của một số benzimidazole đơn giản được liệt kê ở bảng bên

dưới. Từ bảng này, chúng ta có thể thấy rằng các benzimidazole có nhóm thế ở vị trí

số 1 có nhiệt độ nóng chảy thấp. Nguyên nhân là do hidro ở vị trí số 1 đã bị thế nên

giữa các benzimidazole không còn liên kết hidro liên phân tử.

Các benzimidazole thường tan tốt trong dung môi phân cực và rất khó hòa tan

trong dung môi hữu cơ. Ví dụ, benzimidazole tan tốt trong nước nóng, rất khó hòa tan

trong ether và khó hòa tan trong benzen. Với sự đưa vào các nhóm thế không phân cực

ở các vị trí khác trên vòng benzimidazole, độ hòa tan của chúng trong các dung môi

không phân cực tăng lên. Chẳng hạn, 2-methylbenzimidazole có thể dễ dàng hòa tan

trong ether. Ngược lại, sự đưa vào các nhóm thế phân cực vào cấu trúc phân tử làm

tăng độ hòa tan của chúng trong các dung môi phân cực; do đó, 2-aminobenzimidazole

tan được trong nước.

Bảng – Nhiệt độ nóng chảy của một số benzimidazole

Nhiệt Nhiệt

độ độ Benzimidazole Benzimidazole nóng nóng

chảy chảy

Benzimidazole 170 2,5-Dimethylbeneimidazole 203

1-Methylbensimidazole 61 2-Phenyl-5-methylbenzimida- 239

2-Methylbenzimidasole 176 zole

2-Phenylbenzimidazole 294 2(3H)-Benzimidazolone 308

1,2-Diphenylbenzirnidazole. 112 2(3H)-Benzimidazolethione 293

Benzimidazole là một bazơ yếu và yếu hơn cả imidazole. Theo đó, chúng có thể

hòa

tan trong axit.

Benzimidazole cũng có đầy đủ tính chất của một axit và thường hòa tan trong

dung dịch kiềm và dạng hợp chất N-kim loại. Tính axit của benzimidazole, giống

imidazole [45], dường như là do sự ổn định của ion cộng hưởng.

Độ tan của benzimidazole trong dung dịch kiềm phụ thuộc vào từng hợp chất cụ

thể. Các benzimidazole có tính axit càng nhiều thì được hòa tan trong dung dịch ít

bazơ như dung dịch kali cacbonat chẳng hạn. Hợp chất 2-benzimidazolone khó hòa tan

trong dung dịch NaOH. Nó khó tan trong dung dịch acid chlohidric loãng nhưng dễ

tan trong acid chlohidric đặc và đun nóng nhẹ. Acid 2-benzimidazolecarboxylic hòa

tan trong axit loãng một cách dễ dàng.

Hunter và Marriott [25] đã xác định khối lượng phân tử của một số benzimidazole

thông qua nhiệt độ đông đặc trong dung dịch naphthalene ở những nồng độ khác nhau.

Kết quả thu được chỉ ra rằng có liên kết giữa các phân tử thông qua liên kết N-H-N

trong những hợp chất có nhóm NH chưa bị thay thế. Lực liên kết này được tăng cường

bởi sự cộng hưởng trong vòng benzimidazole. Những hợp chất được thay thế ở vị trí

số 1 bằng nhóm akyl, acyl, aryl thì không có khả năng liên kết cao. Những hợp chất

như 2-benzoylbenzimidazole (8) thì nằm ở vị trí trung gian về khả năng liên kết liên

phân tử so với các benzimidazole khác chưa bị thay thế ở vị trí số 1. Chúng xuất hiện

phần lớn các phân tử có liên kết nội phân tử (9).

(8) (9)

Liên kết nội phân tử xuất hiện trong một số benzimidazole có nhóm thế ở vị trí số

2. Kết quả này được ghi nhận trong phổ hấp thụ tử ngoại [51]. Moment lưỡng cực của

benzimidazole đã được xác định và có giá trị là 3.93 D (trong dioxane) và 4.08D [49].

I.3.2. Tính chất hóa học

I.3.2.1.Phản ứng của vòng benzimidazole

Vòng benzimidazole có độ ổn ổn định cao. Ví dụ, benzimidazole không bị ảnh hưởng bởi acid sulfuric đặc khi đun nóng ở 2700C; cũng không tương tác mãnh liệt với

acid chlohidric nóng hoặc kiềm. Quá trình oxi hóa vòng benzimidazole chỉ xảy ra dưới

những điều kiện mãnh liệt. Vòng benzimidazole cũng khó khử. Tuy nhiên, vòng

benzen trong tetrahydro- hay hexahydrobenzimidazole chỉ bị khử khi có chất xúc tác

cho sự khử trong những điều kiện nhất định.

a. Phản ứng của nitơ ở vị trí số 1 và số 3

Benzimidazole dễ tác dụng với acid tạo muối. Như vậy, nó dễ dàng tạo thành

monohidrochloride, monopicrate, mononitrate và monoacetate.

 Phản ứng alkyl hóa

Benzimidazole khi ankyl hóa với alkyl halogenua thường sản phẩm tạo thành là

1-ankylbenzimidazole và trong điều kiện mãnh liệt sẽ tạo thành 1,3-

H N

N+

X -

diankylbenzimidazolium.

Khi phản ứng thực hiện ở nhiệt độ thấp với cùng tỉ lệ mol alkyl halogenua thì sản

phẩm chính là 1-alkylbenzimidazole.

Với benzimidazole có một nhóm thế, sẽ hình thành hỗn hợp các đồng phân.

Chẳng hạn khi cho 2,5 (hoặc 2,6)-dimethylbenzimidazole tác dụng với methyl iodua ở

nhiệt độ phòng sẽ tạo thành 1,2,5-trimethylbenzimidazole (10) và 1,2,6-

H3C

hay

CH3

CH3I

H3C

N H

CH3

trimethylbenzimidazole (11) [21].

(10) (11)

Hai hợp chất trên nếu tiếp tục phản ứng với methyl iodua sẽ tạo cùng 1 sản phẩm

là 1,2,3,5 (hoặc 1,2,3.6)-tetramethylbenzimidazolium iodua [22].

H3C

CH3I

CH3

I-

H3C

N+

CH3

CH3I

CH3

H3C

CH3

C2H5

N+

I -

+ C2H5I

C2H5

Phản ứng Auwers và Mauss [7]

Benzimidazole tác dụng với vinylcianua sẽ cho sản phẩm thế ở vị trí số 1 với hiệu

H N

+ CH2=CHCN

CH2CH2CN

suất cao [31,32]

 Phản ứng acyl hóa

N-acylbenzimidazole được tổng hợp bằng phản ứng giữa chloride acid hay

anhydric acid với benzimidazole. Phản ứng thường được thực hiện trong môi trường

không có sự hiện diện của nước. Nếu có nước hoặc dung dịch kiềm có thể xảy ra sự

tách vòng imidazole [12].

H N

(CH3CO)2O

COOH

+ CH3COOH + CO2

COCH3

H N

+ C2H5MgBr

+ C2H6

MgBr

 Phản ứng với hợp chất cơ magie [44]

 Phản ứng Mannich

Bachman và Heisey [9] đã nghiên cứu benzimidazole dựa vào phản ứng Mannich.

Một hỗn hợp đồng tỉ lượng gồm benzimidazole, formaldehyde và piperidin phản ứng

H N

CH2O +

CH2

với nhau tạo thành 1-(piperidinomethyl)benzimidazole với hiệu suất là 97%.

H N

N H

b. Phản ứng hidro hóa

c. Phản ứng halogen hóa

Khi 2,5-dimethylbenzimidazole trong dung dịch acid phản ứng với dung dịch

H3C

CaOCl2

CH3

N H

clorua vôi bão hòa ở 0 – 50C sẽ thu được 1-chloro-2,5-dimethylbenzimidazole.

Khi 2,5-dimethylbenzimidazole tác dụng với brom trong dung dịch acid acetic sẽ

thu được 4-bromo-2,5-dimethylbenzimidazole hoặc 6-bromo-2,5-

H3C

Br2

hay

CH3

N H

dimethylbenzimidazole.

I.3.2.2. Phản ứng ở nguyên tử lưu huỳnh của nhóm chức thiole

Hợp chất 2-mercaptobenzimidazole nói chung là chất ổn định và tan được trong

dung dịch kiềm loãng.

Phản ứng alkyl hóa dễ dàng thay thế hydro của mercapto tạo thành các dẫn xuất S-

alkyl. Ví dụ, khi cho 2-mercaptobenzimidazole tác dụng với acid chloracetic trong

H N

NaOH

+ ClCH2COOH

SCH2COOH

dung dịch NaOH 2M [20].

Phản ứng với dimethyl sunfat trong dung dịch kiềm [41]

(CH3)2SO4

SCH3

NaOH

CH3CHCH2N(C2H5)2

2-chlorobenzothiazole khi đun hồi lưu trong dung dịch cồn với 2-

mercaptobenzimidazole tạo thành 2-(benzothiazole-2’-mercapto)benzimidazole

H N

.HCl

+Cl

hydrochloride (H = 86%) [46].

Acetyl hóa 1-phenyl-6-ethoxy-2-mercaptobenzimidazole bằng cách đun nóng với

(CH3CO)2O

SCOCH3

CH3COONa

C2H5O

C6H5

anhidric acetic khi có mặt natri acetate sẽ tạo thành dẫn xuất 2-thioacetyl [34].

Nhóm mercapto của vòng 2-mercaptobenzimidazole có thể bị loại bỏ khi xử lí

H N

NaHCO3

bằng iot trong dung dịch natri hidrocacbonate [16].

H N

.HI

H2O

N H

2-mercaptobenzimidazole trong dung dịch iot tạo thành disulfide [17]

Phản ứng oxi hóa 2-mercaptobenzimidazole bằng kalipermanganat trong dung

dịch kiềm cho sản phẩm là acid benzimidazole-2-sunfonic.

H N

KMnO4

SO3H

I.4. Hoạt tính sinh học của benzimidazole

Benzimidazole và một số dẫn xuất của nó có hàng loạt hoạt tính sinh học.

Benzimidazole, 2-methylbenzimidazole và 2-phenylbenzimidazole đã được nghiên

cứu dược lí bởi Auverman [5]. Benzimidazole không độc và ít ảnh hưởng đến huyết

áp.

Vì cùng họ với histamine, nên một số dẫn xuất 8-aminoethyl của benzimidazole đã

được nghiên cứu. 5- -aminoethylbenzimidazole và 2-methyl- -

- aminoethylbenzimidazole được cho là nguyên nhân gây tăng huyết áp [40]. Chất 2- β β

aminoethylbenzimidazole dihidrochloride không có khả năng gây tăng huyết áp ngay β

cả khi dùng với liều lượng lớn [14] và không có hoạt tính giống histamine khi thử

nghiệm trên chuột lang [39].

Một số lượng lớn dẫn xuất của benzimidazole có hoạt tính trên vi khuẩn Spirochete và

chống lại các bệnh gây ra bởi động vật nguyên sinh. Các hợp chất này thường là

những dẫn xuất của 2-mercaptobenzimidazole. Dẫn xuất của acid 2-

benzimidazolonestibonic cũng có khả năng điều trị các bệnh gây ra bởi động vật

sinh. nguyên

Nhiều benzimidazole có khả năng chống sốt rét (13) được tổng hợp [4, 35]. Những

NH C

NHCH(CH3)2

N H

(12)

H N

NH C

NHCH(CH3)2

NH (13)

chất này có thể xem như là sản phẩm đóng vòng của Paludrine (12)

Một số hợp chất có cùng họ với (13) được tổng hợp. Chúng có khả năng chống sốt

H N

rét và có cấu trúc chung:

( G là nhóm dialkylaminoalkyl)

-benzimidazolylethylamine, acid 2-benzimidazolepropionic, acid 5-ethoxy-

benzimidazole-2-propionic và 5-ethoxybenzimidazolulethylamine đã được tổng hợp β

và kiểm tra khả năng chống sốt rét.

Một số benzimidazole được tổng hợp và thử nghiệm như thuốc tê tại chỗ. Một

trong số đó chính là 2-diethylaminopropyl-5-phenoxybenzimidazole. Hợp chất 2-

methyl-5-ethoxybenzimidazole không có khả năng gây tê [15].

2-ethoxymethylbenzimidazole, 5-ethoxy-2-ethoxymethylbenzimidazole, 2-

phenoxy-methylbenzimidazole và 5-ethoxy-2-phenoxymethylbenzimidazole đều là

những hợp chất có khả năng hạ sốt [10].

1-dimethylaminoethylbenzimidazole và các hợp chất tương tự có mang các nhóm

thế ở vị trí số 2 trên vòng benzimidazole đều có hoạt tính kháng histamine nhẹ [52].

Benzimidazole có khả năng chống co giật khi dùng liều lượng lớn. N-

benzoylbenzimidazole có khả năng chống co giật trong khi 2-aminobenzimidazole thì

không có khả năng đó. N-sulfanilyl-4-aminobenzimidazole có hoạt tính kháng khuẩn

chống lại Pseudomonas aeruginous.

Một số benzimidazole đã được thử nghiệm khả năng trị bướu cổ và những dẫn

xuất của 2-benzimidazolethione là các hợp chất (14) và (15) được thấy có tác dụng rõ

rệt.

(CH2)nCOOH

HOOC(CH2)n

H N

N H

(14) (15)

Hai hợp chất này cũng như các dẫn xuất hexahydro tương ứng thu được khi khử

nhân benzen của chúng đều có hoạt tính sinh học. Một số chất còn có khả năng kìm

khuẩn.

2-[benzyl(2-chloroethyl)aminomethyl]benzimidazole có thể chống Sarcoma 180 [47].

Benzimidazole có thể làm giảm trương lực cơ xương bằng các tác động vào hệ

thần kinh trung ương. Benzimidazole cũng có khả năng diệt nấm tốt. Nó ức chế sự

tăng trưởng của nấm men và vi khuẩn.

Dẫn xuất 2-alkylmercurimercaptobenzimidazole được thấy có khả năng khử trùng.

5,6-dimethylbenzimidazole và muối của nó được cho có giá trị như các tác nhân kích

thích tăng trưởng.

I.5. Ứng dụng của benzimidazole

Nhiều tài liệu đã đề cập đến những ứng dụng của các dẫn xuất của benzimidazole như

tác nhân làm ướt, nhũ hóa, tạo bọt, làm mềm hay làm phân tán thuốc nhuộm trong

công nghiệp dệt. Đó chính là những hợp chất của sulfonatebenzimidazole. Một số

khác được sử dụng để xử lí sợi làm tăng độ trắng của vật liệu chưa được nhuộm.

Một số aminobenzimidazole đã được sử dụng để tạo ra thuốc nhuộm sulfur hoặc

azo sử dụng trong ngành công nghiệp dệt may.

Những chất khác tổng hợp được thuốc nhuộm huỳnh quang được dùng trong các

chế phẩm như mực để đánh dấu quần áo cần giặt khô. Dấu hiệu này sẽ được nhìn thấy

dưới ánh sáng tử ngoại.

2-mercaptobenzimidazole và một vài benzimidazole nữa được sử dụng trong nhiếp

ảnh. Những hợp chất này có tác dụng tăng độ tương phản trong các bức ảnh. Do đó,

chúng được sử dụng trong công nghệ chỉnh sửa ảnh.

Hợp chất này còn được sử dụng như một thuốc thử đặc biệt để phát hiện ra kim loại.

Một vài dẫn xuất của benzimidazole có mặt trong thành phần của kem chống nắng.

Những hợp chất này bảo vệ da bằng việc hấp thụ tia cực tím.

5-methylbenzimidazole được dùng như sản phẩm thay thế long não. 2-

methylbenzimidazole đóng vai trò là chất ức chế và khơi mào cho quá trình trùng hợp

isopren. 2-mercaptobenzimidazole cũng có giá trị như một chất chống oxi hóa cho cao

su. Hợp chất 1-piperidinomethylbenzimidazole cũng được sử dụng như chất tăng

cường cho chất chống oxi hóa trong cao su. Một số muối của acid benzimidazole

sunfonic được dùng để chăm sóc răng miệng.

Từ những nghiên cứu trên chúng tôi nhận thấy các dẫn xuất của dị vòng

benzimidazole có nhiều dược tính và ứng dụng trong thực tiễn. Chính vì vậy, chúng tôi

chọn đề tài:

“TỔNG HỢP MỘT SỐ AMIDE CỦA DỊ VÒNG 2-

MERCAPTOBENZIMIDAZOLE”

CCCHHHƯƯƯƠƠƠNNNGGG IIIIII::: TTTHHHỰỰỰCCC

NNNGGGHHHIIIỆỆỆMMM

II.1. Sơ đồ thực nghiệm

H N

C2H5OH

NH2 +

CS2 + KOH

NH2

(A1)

(A2)

O ClH2C C

H N

(A3)

O S CH2 C

NO2

O ClH2C C

H N

(A4)

NO2

O S CH2 C

H N

CH3COCH3

CH3

O ClH2C C

H N

K2CO3

(A5)

CH3

O S CH2 C

(A2)

NH2

O ClH2C C

H N

(A6)

NH2

O S CH2 C

Các chất được tổng hợp theo sơ đồ tổng hợp sau:

II.2. Qui trình thực hiện

II.2.1. Tổng hợp 2-Mercaptobenzimidazole (A2)

 Phương trình phản ứng

H N

NH2

C2H5OH

S K

KOH

+ H2S

+ H2O

CS2

NH2

H N

S K

+ CH3COOK

+ CH3COOH

 Hóa chất

- 10,8g o-phenylenediamine (A1)

- 7.67g CS2

- 5.65g KOH

- 100ml ancol etylic 96%

- Acid acetic loãng

 Cách tiến hành

Hỗn hợp phản ứng gồm 10.8g A1, 5.65g KOH và 7.67g CS2, 100ml ancol etylic

96% và 15ml nước cho vào bình cầu 500ml. Đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng trong 3

giờ. Dung dịch từ trong suốt chuyển sang màu vàng nâu. Sau đó, thêm vào 1 – 1.5g

than hoạt tính và đun hồi lưu thêm khoảng 10 phút. Đem hỗn hợp trên lọc loại bỏ than hoạt tính. Dung dịch lọc đun tới nhiệt độ 60 – 700C và cho thêm vào 100ml nước ấm.

Vừa khuấy vừa acid hóa bằng acid acetic loãng. Sản phẩm được tách ra dưới dạng tinh

thể màu trắng và đặt vào tủ lạnh khoảng ba giờ cho tủa hoàn toàn. Lọc tách sản phẩm và để khô ở nhiệt độ khoảng 400C. Đem sản phẩm kết tinh lại bằng nước nóng, lọc

nóng loại bỏ tạp chất. Dung dịch thu được để yên sẽ có 2-mercaptobenzimidazole (A2)

tinh khiết tách ra.

 Sản phẩm

Tinh thề hình kim màu trắng. Nhiệt độ nóng chảy: 301-3050C (Tài liệu: 303 -3040C)

Hiệu suất: 53% (Tài liệu : 73%)

CTPT: C7H6N2S

II.2.2. Tổng hợp các amide thế của dị vòng 2-mercaptobenzimidazole

II.2.2.1. Tổng hợp 2-[(benzimidazol-2-yl)thio]-N-phenylacetamide (A3)

H N

aceton

+ K2CO3

O SH ClH2C C

H N

KCl

KHCO3

S CH2

 Phương trình phản ứng

 Hóa chất

- 1,5g (A2)

- 1,38g K2CO3

- 15ml aceton

- 1,7g 2-chloro-N-phenylacetamide

- Ancol etylic

 Cách tiến hành

Cho 1,5g (0,01mol) A2 cùng với 1,38g K2CO3 và 15ml acetone vào một bình cầu dung tích 100ml. Thêm 1,7g 2-chloro-N-phenylacetamide. Khuấy liên tục và đun hồi lưu trong 3 giờ với nhiệt độ máy khuấy 150oC. Để nguội, lọc bỏ phần không tan, cho toàn bộ hỗn hợp vào cốc nước lạnh rồi dùng đũa thủy tinh khuấy đều hỗn hợp thì thấy xuất hiện kết tủa. Sau đó, hỗn hợp được mang đi lọc lấy phần rắn. Chờ sản phẩm khô và đem kết tinh lại trong rượu. Lọc nóng, để nguội sẽ có chất A3 tinh khiết tách ra.

 Sản phẩm

Dạng bột màu trắng Nhiệt độ nóng chảy: 198 -2000C Hiệu suất: 43,5% CTPT: C15H13N3OS

II.2.2.2. Tổng hợp 2-[(benzimidazol-2-yl)thio]-N-(4-nitrophenyl)acetamide (A4)

H N

aceton

+ K2CO3

O SH ClH2C C

NO2

H N

KCl

KHCO3

S CH2

NO2

 Phương trình phản ứng

 Hóa chất

- 1,5g A2

- 1,38g K2CO3

- 15ml aceton

- 2,15g 2-chloro-N-(4-nitrophenyl)acetamide

- Ancol etylic

 Cách tiến hành

Tương tự tổng hợp A3 nhưng thay 2-chloro-N-phenylacetamide bằng 2-chloro-N-

(4-nitrophenyl)acetamide.

 Sản phẩm

Dạng bột màu trắng Nhiệt độ nóng chảy: 200-2010C Hiệu suất: 38,1% CTPT: C15H12N4O3S

II.2.2.3. Tổng hợp 2-[(benzimidazol-2-yl)thio]-N-(p-tolyl)acetamide (A5)

H N

aceton

+ K2CO3

O SH ClH2C C

CH3

H N

S CH2

CH3 +

KCl

KHCO3

 Phương trình phản ứng

 Hóa chất

- 1,5g A2

- 1,38g K2CO3

- 15ml aceton

- 1,84g 2-chloro-N-(p-tolyl)acetamide

- Ancol etylic

 Cách tiến hành

Tương tự tổng hợp A3 nhưng thay 2-chloro-N-phenylacetamide bằng 2-chloro-N-

(p-tolyl)acetamide.

 Sản phẩm

Dạng bột màu trắng Nhiệt độ nóng chảy: 204-2050C Hiệu suất: 46,1% CTPT: C16H15N3OS

II.2.2.4. Tổng hợp 2-[(benzimidazol-2-yl)thio]acetamide (A6)

H N

aceton

+ K2CO3

NH2

O SH ClH2C C

H N

NH2

S CH2

KCl

KHCO3

 Phương trình phản ứng

 Hóa chất

- 1,5g A2

- 1,38g K2CO3

- 15ml aceton

- 0,94g 2-chloroacetamide

- Ancol etylic

 Cách tiến hành

Tương tự tổng hợp A3 nhưng thay 2-chloro-N-phenylacetamide bằng 2-

chloroacetamide.

 Sản phẩm

Dạng bột màu trắng Nhiệt độ nóng chảy: 207-2090C Hiệu suất: 61,5% CTPT: C8H9N3OS

II.3. Xác định cấu trúc và một số tính chất

II.3.1. Xác định nhiệt độ nóng chảy

Các hợp chất đã tổng hợp đều là chất rắn. Nhiệt độ nóng chảy được đo trên máy SMP3 tại phòng thí nghiệm Hoá hữu cơ - Khoa Hoá - Trường Đại học Sư Phạm thành phố Hồ Chí Minh.

II.3.2. Phổ hồng ngoại (IR)

Phổ hồng ngoại của tất cả các hợp chất đã tổng hợp được ghi trên máy đo Shimadzu FTIR 8400S dưới dạng viên nén KBr, được thực hiện tại Khoa Hoá - Trường Đại học Sư Phạm thành phố Hồ Chí Minh.

II.3.3. Phổ cộng hưởng từ (H1-NMR)

Phổ 1H-NMR của một số chất được ghi trên máy Bruker Avance 500MHz trong dung môi DMSO được thực hiện tại Phòng Phổ cộng hưởng từ hạt nhân – Viện Hóa học – Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam, Hà Nội hoặc Phòng Phổ cộng hưởng từ hạt nhân, Trường ĐHKH Tự nhiên, ĐHQG Thành phố Hồ Chí Minh.

II.3.4. Thăm dò hoạt tính sinh học Các chất được tiến hành thăm dò hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm tại phòng thử hoạt tính sinh học - Viện Hóa học – Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam – Hà Nội.

CCCHHHƯƯƯƠƠƠNNNGGG IIIIIIIII::: KKKẾẾẾTTT QQQUUUẢẢẢ

VVVÀÀÀ TTTHHHẢẢẢOOO LLLUUUẬẬẬNNN

Bảng tóm tắt một số hằng số vật lý của các các chất tổng hợp được

to

nc

STT

Kí hiệu

CTCT

Đặc điểm

Hiệu suất (%)

(oC)

H N

301-305

1 A2

Tinh thể hình kim màu trắng

H N

198 -200

43,5

2 A3

O S CH2 C

Dạng bột màu trắng

H N

200-201

38,1

3 A4

Dạng bột, màu trắng

NO2

O S CH2 C

H N

204-205

46,1

4 A5

Dạng bột, màu trắng

CH3

O S CH2 C

H N

207-209

61,5

5 A6

NH2

O S CH2 C

Dạng bột, màu trắng

III.1 Tổng hợp 2-Mercaptobenzimidazole (A2)

III.1.1 Cơ chế phản ứng [1]

Phản ứng trên diễn ra theo cơ chế cộng nucleophin (AN) vào nhóm carben C=S,

tác nhân thân hạch là đôi điện tử tự do trên 2 nguyên tử nitơ của hợp chất o-

phenylenediamine.

Phản ứng trên xảy ra gồm 2 giai đoạn:

Giai đoạn 1: đôi điện tử của nitơ trong nhóm –NH2 sẽ ưu tiên tấn công thân hạch

NH2

S K

KOH

NH2

vào nhóm CS đồng thời tạo muối kali (2-aminophenyl)carbamodithioate.

Giai đoạn 2: đôi điện tử của nitơ trong nhóm -NH2 còn lại tấn công tiếp tục vào

carben C=S, đóng vòng tạo thành hợp chất 2-mercaptobenzimidazole.

S K

H N

S K

NH2

N H2

H N

- KHS

N H

+ H

KOH

S K

N H

Một số biện pháp tăng hiệu suất phản ứng:

Phản ứng xảy ra rất nhanh. Vì vậy, để tránh hỗn hợp phản ứng dễ đặc quánh thì

lượng ethanol tuyệt đối dùng sao cho chiếm 1/3 thể tích bình cầu. Lượng ethanol

không nên dùng quá dư vì sản phẩm có thể bị hoà tan một phần. Do sản phẩm dễ tan

trong nước nên cần dùng KOH và ethanol thật khan để không bị mất sản phẩm.

Khi axit hóa, nên cho từ từ lượng axit vào. Do sản phẩm vừa có nhóm NH vừa có

nhóm SH nên dễ tan trong dung dịch quá acid hay quá kiềm. Vì vậy, sau khi lọc cần

thử acid hoá và kiềm hoá nước lọc để xem còn sản phẩm tách ra nữa không.

III.1.2. Phân tích phổ

H N

N H

III.1.2.1. Phổ IR

Hình 1: Phổ IR của hợp chất A2

Trong phổ IR của chất (A2) chúng tôi nhận thấy xuất hiện những vân hấp thụ đặc

trưng:

- Vân hấp thụ ở 3156 cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết N-H. - Vân hấp thụ trong vùng 3000 – 2850 cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị của

liên kết đơn –Csp3-H.

- Vân hấp thụ ở 2567 cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết đơn –S-H. - Vân hấp thụ ở 1618 cm-1, 1512 cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết

–C=Cthơm, C=N .

Từ kết quả phổ IR, chúng tôi nhận thấy pic hấp thụ của nhóm NH2 không thấy xuất

hiện, thay vào đó là vân hấp thụ của nhóm N-H, đồng thời xuất hiện một vân hấp thụ ở 2567 cm-1 của liên kết S-H. Điều đó cho phép chúng tôi kết luận phản ứng đã xảy ra

- Vân hấp thụ ở 1259 cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kếtc C=S. - Vân hấp thụ ở 1215 cm-1 tương ứng với dao động hoá trị của liên kết đơn C-N.

và A2 đã được tổng hợp. Ngoài ra, trên phổ hồng ngoại cũng đã thể hiện rõ hiện tượng

tautome hóa của hợp chất A2: vừa có dao động hóa trị của liên kết N-H, vừa có dao

động hóa trị của liên kết S-H.

III.1..2.2. Phổ 1H-NMR

Hình 1: Phổ 1H-NMR của hợp chất A2

Hợp chất 2-mercaptobenzimidazol (A2) xuất hiện hiện tượng tautome hoá giữa 2

H N

N H

dạng thiole và thione:

Dựa vào độ chuyển dịch hoá học, sự tách spin-spin giữa các tín hiệu và cường độ

các peak hấp thụ chúng tôi quy kết các tín hiệu trong phổ cộng hưởng từ proton như

- Tín hiệu dạng singlet trong vùng trường yếu có độ dịch chuyển hoá học là

12,513 ppm được qui kết cho các proton của nhóm N-H và S-H. Do hợp chất

(A2) xuất hiện hiện tượng tautome hoá nên khó qui kết chính xác.

- Tín hiệu dạng multiplet với cường độ tương đối là 4H độ dịch chuyển là 7,121

ppm được qui kết cho các proton của vòng benzen. Sự chồng chập các tín hiệu

pronton của vòng benzen của 2 dạng thiol và thione nên tín hiệu có dạng multiplet. Như vậy, qua việc xác định tính chất của sản phẩm và phân tích phổ IR và phổ 1H-

NM chúng tôi khẳng định đã tổng hợp thành công hợp chất 2-mercaptobenzimidazole

(A2) phù hợp với công thức dự kiến.

III.2. Tổng hợp 2-[(benzimidazol-2-yl)thio]-N-phenylacetamide (A3)

2) qua trạng thái chuyển tiếp.

III.2.1. Cơ chế phản ứng

Phản ứng xảy ra theo cơ chế thế lưỡng phân tử (SN

Trong đó, tác nhân nucleophile là anion benzimidazole-2-thiolate [2].

Để tăng tính nucleophile cho tác nhân, chúng tôi tiến hành phản ứng trong môi trường kiềm. Chúng tôi chọn K2CO3 thay cho Na2CO3 vì mặc dù cation Na+ và K+ có cùng điện tích nhưng bán kính nguyên tử của K+ lớn hơn Na+ nên mật độ điện tích trên K+ nhỏ hơn, nên liên kết giữa K+ và anion benzimidazole-2-thiolate càng kém bền. Do

đó khi phân ly sẽ làm tăng nồng độ của tác nhân nucleophile.

H N

SH + K2CO3

H N

δ− S

δ+ C

δ− Cl

S +

C O

H N

- Cl

O S CH2 C

III.2.2. Phân tích phổ

H N

O S CH2 C

III.2.2.1. Phổ IR

Hình 3: Phổ IR của hợp chất A3

Hợp chất (A3) được tổng hợp từ hợp chất (A2) với hợp chất 2-chloro-N-

phenylacetamide .Trên phổ IR của chất (A3) chúng tôi nhận thấy xuất hiện những vân

hấp thụ đặc trưng:

- Vân hấp thụ ở 3368 cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết N-H của

nhóm –NH.

- Vân hấp thụ ở 3010 cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết Csp2-H. - Vân hấp thụ trong vùng 2965 – 2805 cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị của

liên kết đơn –Csp3-H.

- Vân hấp thụ ở 1674 cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết –C=O . - Vân hấp thụ ở 1596 cm-1 và 1529 cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị của liên

kết –C=Cthơm và C=N.

- Vân hấp thụ ở 1242 cm-1 tương ứng với dao động hoá trị của liên kết đơn C-N.

II.2.2.2. Phổ 1H-NMR

Hình 4: Phổ 1H-NMR của hợp chất A3

Dựa vào độ chuyển dịch hoá học, sự tách spin-spin giữa các tín hiệu và cường độ

các peak hấp thụ chúng tôi quy kết các tín hiệu trong phổ cộng hưởng từ proton như

88 1100

55

HH NN

22 77 NNHH

1122

66 CCHH22 CC

33

44

99 1111

- Tín hiệu của proton H6 của nhóm metylen –CH2- xuất hiện dạng singlet trong

vùng trường mạnh với độ dịch chuyển hóa học là 4,282 ppm, cường độ tương

đối là 2H.

- Hai tín hiệu dạng singlet trong vùng trường yếu với độ dịch chuyển hoá học là

10,520 ppm và 12,674 ppm, cường độ tương đối là 1H được qui kết cho proton H5 và H7 của nhóm -NH. Do H7 của nhóm NH gần nhóm –C6H5 rút điện tử làm

giảm mật độ điện tử trên nitơ, tín hiệu dịch chuyển về vùng trường yếu hơn so với proton H5.

- Trong vùng trường trung bình có sự xuất hiện của các tín hiệu proton của vòng

benzen.

o Tín hiệu dạng triplet có độ dịch chuyển hóa học là 7,312 ppm, cường độ tương đối là 2H được qui kết cho H10,11. Do có tương tác spin-spin giữa các proton H8,9 và H12 với H10,11 tín hiệu xuất hiện dưới dạng doublet- doublet với hằng số tách 3J=7,5 Hz.

o Tín hiệu hiệu triplet còn lại có độ dịch chuyển hóa học là 7,054 ppm, cường độ tương đối là 1H được qui kết cho H12. Proton H12 tương tác spin-spin với proton H10 và H11 với hằng số tách 3J=7,5 Hz nên tín hiệu

xuất hiện dưới dạng triplet.

o Tín hiệu của hợp chất H1,4 xuất hiện dưới dạng tù rộng với độ dịch chuyển

hóa học là 7,461 ppm cường độ tương đối là 2H.

o Tín hiệu dạng doublet còn lại có độ dịch chuyển hóa học là 7,132 ppm cường độ tương đối là 2H được qui kết cho H2,3. Proton H2,3 tương tác spin-spin với H1,4 ở vị trí ortho với hằng số tách 3J=8 Hz nên tín hiệu

xuất hiện dạng doublet.

Như vậy, qua việc xác định tính chất của sản phẩm và phân tích phổ IR và phổ 1H-

NMR chúng tôi khẳng định đã tổng hợp thành công hợp chất (A3) phù hợp với công

thức dự kiến.

III.3. Tổng hợp 2-[(benzimidazol-2-yl)thio]-N-(4-nitrophenyl)acetamide (A4)

2 tương tự như phản ứng tổng hợp

III.3.1. Cơ chế phản ứng

Phản ứng xảy ra theo cơ chế thế nucleophin SN

2-[(benzimidazol-2-yl)thio]-N-phenylacetamide

III.3.2. Phân tích phổ

H N

NO2

O S CH2 C

III.3.2.1. Phổ IR

Hình 5: Phổ IR của hợp chất A4

Hợp chất (A4) được tổng hợp từ hợp chất (A2) với hợp chất 2-chloro-N-(4-

nitrophenyl)acetamide. Trong phổ IR của chất (A4) chúng tôi nhận thấy xuất hiện

những vân hấp thụ đặc trưng:

- Vân hấp thụ ở 3267 cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết N-H của

nhóm N-H hay NH2.

- Vân hấp thụ trong vùng 3000 – 2804 cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị của

liên kết đơn –Csp3-H.

- Không có sự xuất hiện vân hấp thụ ở 2567 cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị

của liên kết đơn –S-H của hợp chất (A2) điều này bước đầu khẳng định thế

được thế vào vị trí S-H .

- Vân hấp thụ ở 1678 cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết –C=O . - Vân hấp thụ ở 1624 cm-1 và 1508 cm-1đặc trưng cho dao động hoá trị của liên

kết –C=Cthơm và C=N .

- Vân hấp thụ ở 1267 cm-1 tương ứng với dao động hoá trị của liên kết đơn C-N.

III.3.2.2. Phổ 1H-NMR

Dựa vào độ chuyển dịch hoá học, sự tách spin-spin giữa các tín hiệu và cường độ

các peak hấp thụ chúng tôi quy kết các tín hiệu trong phổ cộng hưởng từ proton như

8

10

5

H N

2

6 7 NH

CH2 C

NO2

3

4

9

11

- Tín hiệu dạng singlet trong vùng trường mạnh có độ dịch chuyển hoá học là 4,339 ppm cường độ tương đối là 2H được qui kết cho proton H6 của nhóm

metylen -CH2-.

- Hai tín hiệu dạng tù rộng trong vùng trường yếu có độ dịch chuyển hoá học là 12,659 ppm và 11,095 ppm được qui kết cho proton H5 và H7 của nhóm N-H. Do H7 của nhóm NH gần nhóm –C6H4NO2 rút điện tử làm giảm mật độ điện tử trên nitơ, tín hiệu dịch chuyển về vùng trường yếu hơn so với proton H5.

- Hai tín hiệu trong vùng trường trung bình dạng doublet có cường độ tương đối tương ứng là 2H tương ứng với 2 loại proton H8,9 và H10,11 trên vòng benzen.

Do hiệu ứng liên hợp rút electron của oxi trong nhóm nitro (-NO2) mạnh nên proton H10,11 sẽ dịch chuyển về phía trường yếu hơn so với proton H8,9 . Cả hai tín hiệu này đều ở dạng doublet do có tương tác spin-spin (H8 tương tác với H10 và H9 tương tác với H11) với cùng hệ số tách 3J = 8,5 Hz. Tín hiệu doublet có độ dịch chuyển 7,833 ppm được qui kết cho H8,9 và tín hiệu có độ dịch chuyển 8,228 ppm được qui kết cho H10,11.

- Hai tín hiệu còn lại trong vùng trường trung bình với cường độ tương đối là 2H, tín

hiệu có dạng multiplet với độ dịch chuyển là 7,126 ppm được qui kết cho các proton H2,3 của vòng benzen và tín hiệu còn lại dạng tù rộng được qui kết cho H1,4 Như vậy, qua việc xác định tính chất của sản phẩm và phân tích phổ IR và phổ 1H-

NM chúng tôi khẳng định đã tổng hợp thành công hợp chất (A4) phù hợp với công

thức dự kiến.

III.4. Tổng hợp 2-[(benzimidazol-2-yl)thio]-N-(p-tolyl)acetamide (A5)

2 tương tự như phản ứng tổng hợp

III.4.1. Cơ chế phản ứng

Phản ứng xảy ra theo cơ chế thế nucleophin SN

2-[(benzimidazol-2-yl)thio]-N-phenylacetamide

III.4.2. Phân tích phổ

H N

CH3

O S CH2 C

III.4.2.1. Phổ IR

Hình 6: Phổ IR của hợp chất A5

Hợp chất (A5) được tổng hợp từ hợp chất (A2) với hợp chất 2-chloro-N-(p-

tolyl)acetamide.Trong phổ IR của chất (A5) chúng tôi nhận thấy xuất hiện những vân

hấp thụ đặc trưng:

- Vân hấp thụ ở 3180 cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết N-H của

nhóm N-H hay NH2.

- Vân hấp thụ ở 3030 cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết Csp2-H. - Vân hấp thụ trong vùng 2976 – 2883 cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị của

liên kết đơn –Csp3-H.

- Không có sự xuất hiện vân hấp thụ ở 2567 cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị

của liên kết đơn –S-H của hợp chất (A2) điều này bước đầu khẳng định thế

được thế vào vị trí S-H .

- Vân hấp thụ ở 1662 cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết –C=O .

- Vân hấp thụ ở 1612 cm-1 và 1510 cm-1đặc trưng cho dao động hoá trị của liên

kết –C=Cthơm và C=N .

- Vân hấp thụ ở 1274 cm-1 tương ứng với dao động hoá trị của liên kết đơn C-N.

III.4.2.2. Phổ 1H-NMR

Dựa vào độ chuyển dịch hoá học, sự tách spin-spin giữa các tín hiệu và cường độ

các peak hấp thụ chúng tôi quy kết các tín hiệu trong phổ cộng hưởng từ proton như

8

10

5

H N

2

6 7 NH

CH2 C

12 CH3

3

4

9

11

- Tín hiệu dạng singlet trong vùng trường mạnh với độ dịch chuyển hoá học là 2,242 ppm, cường độ tương đối là 3H được qui kết cho các proton H12 của

nhóm CH3. Tín hiệu singlet còn lại trong vùng trường mạnh với độ dịch chuyển 4,245 ppm cường độ tương đối 2H được qui kết cho proton H6. Hai tín hiệu này

do không có tương tác spin-spin với các proton khác nên hai tín hiệu này đều có

dạng singlet.

- Hai tín hiệu dạng singlet trong vùng trường yếu có độ dịch chuyển hoá học là 12,633 ppm và 10,391 ppm được qui kết cho proton H5 và H7 của nhóm N-H. Do H7 của nhóm NH gần nhóm –C6H4CH3 rút điện tử làm giảm mật độ điện tử trên nitơ, tín hiệu dịch chuyển về vùng trường yếu hơn so với proton H5.

- Trong vùng trường trung bình có sự xuất hiện của tín hiệu dạng doublet cường

độ 4H và 1 bộ tín hiệu là sự trùng chập của tín hiệu dạng doublet và multiplet

với cường độ tương đối là 4H. Dựa vào công thức cấu tạo dự kiến của hợp chất (A5) chúng tôi nhận thấy có các cặp proton tương đương H8,9, H10,11, H1,4 và H2,3.

o Dựa vào tương tác spin – spin giữa các proton, H8,9 sẽ tương tác với H10,11 nên tín hiệu của chúng sẽ xuất hiện dưới dạng doublet và cùng hằng số tách 3J=9 Hz. Do nhóm -CH3 là nhóm đẩy điện tử làm giàu mật độ điện tử ở vị trí ortho nên proton H10,11 sẽ dịch chuyển về trường mạnh hơn so với proton H8,9. Tín hiệu có độ dịch chuyển 7,109 ppm được qui kết cho

proton H10,11. Tín hiệu có độ dịch chuyển 7,462 ppm được qui kết cho proton H8,9.

o Proton H2,3 sẽ tương tác spin-spin với proton H1,4 nên tín hiệu của proton H1,4 sẽ có dạng doublet cường độ 2H nhưng do trùng chập với tín hiệu doublet của proton H8,9 nên tín hiệu này xuất hiện dưới dạng doublet

cường độ là 4H. Tín hiệu multiplet trùng chập với tín hiệu doublet có độ dịch chuyển 7,109 ppm được qui kết cho H2,3.

Như vậy, qua việc xác định tính chất của sản phẩm và phân tích phổ IR và phổ 1H-

NMR chúng tôi khẳng định đã tổng hợp thành công hợp chất (A5) phù hợp với công

thức dự kiến.

III.5. Tổng hợp 2-[(benzimidazol-2-yl)thio]acetamide (A6)

2 tương tự như phản ứng tổng hợp

III.5.1. Cơ chế phản ứng

Phản ứng xảy ra theo cơ chế thế nucleophin SN

2-[(benzimidazol-2-yl)thio]-N-phenylacetamide

III.5.2. Phân tích phổ

H N

NH2

O S CH2 C

III.5.2.1. Phổ IR

Hình 7: Phổ IR của hợp chất A6

Hợp chất (A6) được tổng hợp từ hợp chất (A2) với hợp chất 2-chloroacetamide .

Trong phổ IR của chất (A6) chúng tôi nhận thấy xuất hiện những vân hấp thụ đặc

trưng:

- Vân hấp thụ ở 3372 cm-1 và 3184 cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị của liên

kết N-H của nhóm -NH và NH2.

- Vân hấp thụ ở 3076 cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết Csp2-H. - Vân hấp thụ trong vùng 2960 – 2860 cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị của

liên kết đơn –Csp3-H.

- Không có sự xuất hiện vân hấp thụ ở 2567 cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị

của liên kết đơn –S-H của hợp chất (A2) điều này bước đầu khẳng định thế

được thế vào vị trí S-H .

- Vân hấp thụ ở 1670 cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết –C=O . - Vân hấp thụ ở 1620 cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết C=Cthơm - Vân hấp thụ ở 1271 cm-1 tương ứng với dao động hoá trị của liên kết đơn C-N.

III.5.2.2. Phổ 1H-NMR

Hình 8: Phổ 1H-NMR của hợp chất A6

Dựa vào độ chuyển dịch hoá học, sự tách spin-spin giữa các tín hiệu và cường độ

các peak hấp thụ chúng tôi quy kết các tín hiệu trong phổ cộng hưởng từ proton như

1

5

H N

2

6 7 NH2

CH2 C

3

4

- Tín hiệu dạng singlet trong vùng trường mạnh với độ dịch chuyển hoá học là 4,000 ppm, cường độ tương đối là 2H được qui kết cho proton H6 của nhóm

metylen CH2. Tín hiệu này do không có tương tác spin-spin với các proton

khác nên hai tín hiệu này đều có dạng singlet.

- Tín hiệu dạng singlet trong vùng trường yếu có độ dịch chuyển hoá học là

12,563 ppm được qui kết cho proton H5 của nhóm N-H.

- Hai tín hiệu tù, rộng trong vùng trường trung bình có độ dịch chuyển là

7,481ppm và 7,314ppm được quy kết cho H7.

- Hai tín hiệu có hình dạng giống nhau xuất hiện ở δ=7.703 ppm và δ=7.216 ppm được quy kết lần lượt cho H1 và H4. Trong đó, tín hiệu ở vùng trường yếu hơn (δ=7.703 ppm) được quy cho H1 vì khi vẽ cơ cấu cộng hưởng ta thấy ở vị trí số

4 mật độ điện tích cao hơn o với vị trí số 1 trên vòng benzen. Do đó, tín hiệu ở vùng trường mạnh hơn (δ=7.216 ppm) được quy cho H4.

- Tín hiệu có hình dạng multiplet, so sánh với phổ của các chất trên ta qui kết cho

H2,3.

Như vậy, qua việc xác định tính chất của sản phẩm và phân tích phổ IR và phổ 1H-

NMR chúng tôi khẳng định đã tổng hợp thành công hợp chất (A6) phù hợp với công

thức dự kiến.

III.6.. Hoạt tính sinh học

Chúng tôi đã tiến hành đo hoạt tính sinh học của các chất A3 đến A6 và nhận

được kết quả như sau:

Nồng độ ức chế 50% sự phát triển của vi sinh vât và nấm kiểm định - IC50 (µg/ml)

Gram (+)

Gram (-)

Nấm

TT

Tên mẫu

Pseudomonas

Escheric hia coli

Candida albican

Staphylococ cus aureus

Bacillus subtilis

aeruginosa

Salmon ella enterica

Lactobac illus fermentu m

1 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128

2 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128

3 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128

4 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128

Theo kết quả này, tất cả các chất được thăm dò hoạt tính sinh học trên đều không có

khả năng ức chế sự phát triển của các vi sinh vật như Staphylococcus aureus, Bacillus

subtilis, Lactobacillus fermentum, Salmonella enterica, Escherichia coli, Pseudomonas

aeruginosa và nấm Candida albican ở nồng độ dưới 128 (µg/ml).

CCCHHHƯƯƯƠƠƠNNNGGG IIIVVV::: KKKẾẾẾTTT

LLLUUUẬẬẬNNN

VVVÀÀÀ ĐĐĐỀỀỀ XXXUUUẤẤẤTTT

Trong đề tài:

“TỔNG HỢP MỘT SỐ AMIDE CỦA DỊ VÒNG 2-

MERCAPTOBENZIMIDAZOLE”

Chúng tôi đã tổng hợp được 5 chất:

1) 2-mercaptobenzimidazole (A2)

2) 2-[(benzimidazol-2-yl)thio]-N-phenylacetamide (A3)

3) 2-[(benzimidazol-2-yl)thio]-N-(4-nitrophenyl)acetamide (A4)

4) 2-[(benzimidazol-2-yl)thio]-N-(p-tolyl)acetamide (A5)

5) 2-[(benzimidazol-2-yl)thio]acetamide (A6)

Các hợp chất tổng hợp đều được xác định các tính chất vật lý ( trạng thái, màu sắc, tính tan, nhiệt độ nóng chảy...) và nghiên cứu cấu trúc phân tử qua phổ hồng ngoại IR, 1H-NMR và đã xác lập thành công cấu trúc của tất cả bốn hợp chất trên.

Theo chúng tôi đề tài có thể phát triển theo một số hướng sau đây:

- Tiếp tục nghiên cứu các phổ (13C-NMR, HSQC, HMBC, MS...) của các hợp

chất tổng hợp được.

- Tiếp tục thăm dò hoạt tính sinh học của các amide ở các chủng mặt khác.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Lê Thị Hồng Nhung (2011), Tổng hợp một số dẫn xuất của 4,6-

dimethylpyrimidine-2-thiol chứa dị vòng thiadiazine, Khoá luận tốt nghiệp

trường Đại học Sư phạm TP.HCM.

2. Vũ Thị Hồng Nhung (2008), Tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng pyrazole,

Khoá luận tốt nghiệp trường Đại học Sư phạm TP.HCM.

3. Nguyễn Kim Phi Phụng (2005), Phổ NMR sử dụng trong phân tích hữu cơ,

NXB Đại học Quốc gia TP.HCM.

4. Acheson, R. M., King, F. E., And Spensley, P. C. (1947), Nature 160, pp53.

5. Auvermann, H. (1918), Arch. Exptl. Path. Pharmakol. 84, pp 155-75.

6. Auwers, K. Von, And Frese, E. (1926), Ber. 69B, pp 543.

7. Auwers, K. Von, And Mauss, W. (1928), Ber. 61B, pp 2411-20.

8. Auwers, K. Von, And Meyenburg, F. (1891), Von: Ber. 24, pp 2386.

9. Bachman, G. B., And Heisey, L. V. (1946), J. Am. Chem. Soc. 68, pp 2496.

10. Bayer & Co, British Patent, pp 243,766.

11. Behal, A. (1900), German patent, pp 115,334; Chem. Zentr. 71, II, pp 1141.

12. Bistrzycki, A., And Przeworski, G. (1912), Ber. 46, pp3490.

13. Blatt, A. H. (1946), Organic Syntheses, Collective Volume 11, p. 65.

14. Chatterjee, B.: J. Chem. Soc. 1929, pp2965.

15. Cohn, G. (1899), Ber. 32, pp 2242.

16. Day, A. R. (1950), Electronic Mechanisms of Organic Reactions, pp. 242-3

17. Everett, J.G, J. Chem. Soc. 1929, pp 678.

18. Everett, J. G, J. Chem. Soc. 1930, pp 2402-8.

19. Everett, J. G, J. Chem. Soc. 1930, pp 2408.

20. Everett, J. G. , J. Chem. Soc. 1931, pp3042.

21. Fischer, O. (1906), J. prakt. Chem. [2] 73, pp 419-46.

22. Fischer, O. (1907), J. prakt. Chem. [2] 76, pp 88,93.

23. Guha, P., And Ray, S. K. (1925), Quart. J. Indian Chem. Soc. [2], pp 93.

24. Hobrecker, F. (1872), Ber. 6, pp 920.

25. Holmes, E. L., And Wagner, E. C. (1944), J. Org. Chem. 9,. pp 31-49.

26. Hubner (1881), H., Ann. 208, pp 275-332.

27. Hubner (1881), H., Ann. 209, pp 339-84.

28. Hubner (1881), H., Ann. 210, pp 328-78.

29. Hunter, L., And Marriott, J. A., J. Chem. Soc. 1941, pp 777-86.

30. I. G. Farbenindustrie A.-G., French patent, pp 779,282; Chem. Abstracts 29, pp

4774.

31. I. G. Farbenindustrie, A.-G., British patent, pp 457,621; Chem. Abstracts 31, pp

3068.

32. I. G. Farbenindustrie, A.-G., French patent, pp 47,563; Chem. Abstracts 32, pp

4608.

33. Jacobson, P., And Hugershoff, A (1903), Ber. 36, pp 3841-57.

34. Jacobson, P., And Hugershoff, A (1903), Ber. 38, pp 3849.

35. King, F. E., Acheson, R. M., And Spensley, P. C., J. Chem. Soc. 1948, pp

1366-71.

36. Krollpfeiffer, F., Graulich, W., And Rosenberg, A. (1939), Ann. 542, pp 7.

37. Krollpfeiffer, F., Graulich, W., And Rosenberg, A. (1939), Ann. 542, pp 8.

38. Ladenburg, A. (1875), Ber. 8, pp 677.

39. Ladenburg, A., And Englebrecht, T. (1878), Ber. 11, pp 1653.

40. Maron, D. (1916), German Patent 294,085; Chem. Zentr. 87, II, pp 706.

41. Mckee, R. L., Mckee, M. K., And Bost, R. W. (1946), J. Am. Chem. Soc. 88, pp

1904.

42. Meyer, R., And Maier, J. (1903), Ann. 337, pp 26.

43. Minstry, S. M., And Guha, P. C., (1930), J. Indian Chem. Soc. 7, pp 793.

44. Oddo, B., And Ingraffia, F. (1932), Gam. Chim. Ital. 62, pp 1092-1100; Chem.

Ab-Stracts 2, pp 2686.

45. REMICK, A. E. (1949), Electronic Interpretations of Organic Chemistry,

John Wiley and Sons, Inc., New York.

46. Scott, W., And Watt, G. W. (1937), J. Org. Chem. 2, pp 152.

47. Shapiro, D. M., et al. (1949), Cancer 2, No. 1, pp 100-12; Chem. Abstracts 43,

pp 5505.

48. Shriner, R. L., And Upson, R. W. (1941), J. Am. Chem. Soc. 63, pp 2277.

49. Syrkin, Y. K., And Sbott-L'vova, E. A (1945), Acta Physicochim. U. R. S. S. 20,

pp 397-406 ; Chem. Abstracts 40,pp 5310.

50. Weidenhagen, R. (1936), Ber. 69b, pp 2263-72.

51. Wiegand, C., And Merkel, E. (1947), Ann. 667, pp 242-8.

52. Wright, J. B. (1949), J. Am. Chem. Soc. 71, pp 2035.

53. Wuyts, H., And Vanvaerenbergh, J. (1939), Bull. Soc. Chim. Belg. 48, pp 329-

39; Chem. Abstracts 34, pp 1981.