Khoá luận tốt nghiệp: Tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng 1,5-benzothiazepine

TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

KHOA HÓA HỌC

-----ooo-----

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP

ĐỀ TÀI:

TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT CHỨA DỊ VÒNG

1,5-BENZOTHIAZEPINE

Người hướng dẫn:

PGS. TS. Nguyễn Tiến Công

SV thực hiện:

Nguyễn Hoàng Mỹ Duyên

MSSV:

K38.201.016

TP. Hồ Chí Minh - 2017

LỜI CẢM ƠN

Trong thời gian thực hiện Luận án tốt nghiệp, em đã nhận được nhiều sự giúp đỡ,

động viên vô cùng quý báu từ phía các thầy cô, bạn bè, các vị ân nhân và gia đình.

Trước hết, em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến PGS. TS. Nguyễn Tiến Công –

thầy đã rất tận tình hướng dẫn và truyền đạt thêm nhiều kiến thức chuyên sâu trong quá

trình em thực hiện nghiên cứu. Không những thế, thầy còn vô cùng kiên nhẫn trước

những lần thất bại của em và mở hướng mới để em tiếp tục thực hiện đề tài.

Em xin trân trọng cảm ơn các Thầy, Cô trong Khoa Hóa học - Trường Đại Học Sư

Phạm TP. Hồ Chí Minh, đã động viên, chỉ bảo và giúp đỡ em trong thời gian thực hiện

đề tài. Và qua việc nghiên cứu đã giúp em khắc sâu và hiểu rõ hơn những kiến thức mà

các Thầy, Cô đã truyền đạt trong những năm qua.

Em xin chân thành cảm ơn các vị Ân nhân, cách riêng Hội Từ thiện Việt Hope đã

động viên và giúp đỡ em trong những năm học qua cũng như trong thời gian em thực

hiện đề tài.

Cuối cùng, em xin bày tỏ lòng biết chân thành và sâu sắc đến gia đình, bạn bè - đã

luôn bên cạnh động viên, giúp đỡ em trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn

thành Luận án.

Em xin chân thành cảm ơn.

TP. Hồ Chí Minh, ngày 4 tháng 5 năm 2017

Sinh viên thực hiện

Nguyễn Hoàng Mỹ Duyên

MỤC LỤC

MỞ ĐẦU ............................................................................................................................. 1

I. Lí do chọn đề tài ........................................................................................................ 1

II. Mục tiêu nghiên cứu .............................................................................................. 2

III. Đối tượng và phạm vi nghiên cứu .......................................................................... 2

IV. Nhiệm vụ đề tài ...................................................................................................... 2

V. Phương pháp nghiên cứu ........................................................................................... 2

CHƯƠNG I: TỔNG QUAN ............................................................................................. 4

I.1. Giới thiệu .................................................................................................................. 4

I.2. Phương pháp tổng hợp .............................................................................................. 5

I.2.1. Phương pháp tổng hợp các dẫn xuất của chalcone ............................................. 6

I.2.2. Phương pháp tổng hợp các dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine. ......................... 8

I.3. Những ứng dụng của 1,5-benzothiazepine trong Y học ......................................... 16

I.3.1. Dẫn xuất 1,5-benzothiazepine trong điều trị bệnh về tim mạch ....................... 17

I.3.2. Dẫn xuất 1,5-benzothiazepine trong điều trị bệnh về gan ................................. 18

I.3.3. Hoạt tính kháng khuẩn và nấm .......................................................................... 19

I.3.4. Dẫn xuất 1,5-benzothiazepine trong điều trị ung thư ........................................ 22

I.3.5. Dẫn xuất 1,5-benzothiazepine trong điều trị bệnh về thận ............................... 22

I.3.6. Dẫn xuất 1,5-benzothiazepine trong điều trị bệnh về thần kinh ....................... 23

CHƯƠNG II: THỰC NGHIỆM .................................................................................... 25

II.1. Sơ đồ thực nghiệm ................................................................................................. 25

II.2. Phương pháp tổng hợp ........................................................................................... 26

II.2.1. Tổng hợp các chalcone (E)-3-(2-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one

(2a) và (E)-3-(4-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one (2b) ............................... 26

II.2.2. Tổng hợp các chalcone (E)-2-(2-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1-yl)phenoxy)-N-

(p-tolyl)acetamide (2a1), (E)-N-(4-bromophenyl)-2-(2-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1-

yl)phenoxy)acetamide (2a2) và (E)-N-(4-bromophenyl)-2-(4-(3-oxo-3-phenylprop-1-

en-1-yl)phenoxy)acetamide (2b2) ............................................................................... 27

II.2.3. Tổng hợp 2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol (3a) và

4-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol (3b) ............................. 28

II.2.4. Tổng hợp 2-(2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenoxy)-

N-(p-tolyl)acetamide (3a1). ......................................................................................... 29

II.3. Xác định cấu trúc và một số tính chất vật lý ......................................................... 30

II.3.1 Xác định nhiệt độ nóng chảy ............................................................................. 30

II.3.2 Phổ hồng ngoại (IR) .......................................................................................... 30

II.3.3. Phổ cộng hưởng từ ha ̣t nhân ............................................................................ 30

III.3.4. Phổ khối lượng (MS) ...................................................................................... 30

CHƯƠNG III: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN .............................................................. 31

III.1. Tổng hợp (E)-3-(2-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one (2a) và (E)-3-(4-

hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one (2b) ............................................................. 31

III.1.1. Cơ chế phản ứng ............................................................................................ 31

III.1.2. Phân tích phổ của hợp chất (E)-3-(2-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-

one (2a) ....................................................................................................................... 32

III.1.3 Phân tích phổ của hợp chất (E)-3-(4-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one

(2b) .............................................................................................................................. 35

III.2. Tổng hợp (E)-2-(2-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1-yl)phenoxy)-N-(p-

tolyl)acetamide (2a1), (E)-N-(4-bromophenyl)-2-(2-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1-

yl)phenoxy)acetamide (2a2) và (E)-N-(4-bromophenyl)-2-(4-(3-oxo-3-phenylprop-1-

en-1-yl)phenoxy)acetamide (2b2) ................................................................................... 37

III.2.1. Cơ chế phản ứng ............................................................................................. 37

III.2.2. Phân tích phổ của hợp chất (E)-2-(2-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1-

yl)phenoxy)-N-(p-tolyl)acetamide (2a1) ..................................................................... 38

III.2.3. Phân tích phổ của hợp chất (E)-N-(4-bromophenyl)-2-(2-(3-oxo-3-

phenylprop-1-en-1-yl)phenoxy)acetamide (2a2) ........................................................ 40

III.2.4. Phân tích phổ của hợp chất (E)-N-(4-bromophenyl)-2-(4-(3-oxo-3-

phenylprop-1-en-1-yl)phenoxy)acetamide (2b2). ....................................................... 41

III.3. Tổng hợp 2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol (3a), 4-(4-

phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol (3b) và 2-(2-(4-phenyl-2,3-

dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenoxy)-N-(p-tolyl)acetamide (3a1) ................... 42

III.3.1 Cơ chế phản ứng .............................................................................................. 42

III.3.2. phân tích phổ của hợp chất 2-(2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4] thiazepin-

2-yl)phenoxy)-N-(p-tolyl)acetamide (3a1) ..................................................................... 42

III.3.3. Phân tích phổ của hợp chất 2-(4-phenyl-2,3dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-

yl)phenol (3a) .............................................................................................................. 45

III.3.4. Phân tích phổ của hợp chất 4-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-

yl)phenol (3b) ............................................................................................................. 48

CHƯƠNG IV: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT .................................................................. 51

TÀI LIỆU THAM KHẢO............................................................................................... 53

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1: Khung sườn của chalcone.………………..…………………………..………..6

Hình 1.2. Cơ chế tổng hợp chalcone theo phương pháp thông thường.………..…...…....6

Hình 1.3. Sơ đồ tổng hợp chalcone theo Choudhary…………………………..…...……7

Hình 1.4. Những hướng tổng hợp các dẫn xuất Chalcone..................................................7

Hình 1.5. Sơ đồ tổng hợp chalcone theo Xiaoming Zeng..................................................8

Hình 1.6. quy trình chung tổng hợp 1,5-benzothiazepine...................................................8

Hình 1.7. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Gupta.........................9

Hình 1.8. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Press..........................9

Hình 1.9. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Khan........................10

Hình 1.10. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Junjappa................10

Hình 1.11. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Masqueli................10

Hình 1.12. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Levai......................11

Hình 1.14. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Michinori. ..............11

Hình 1.13. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Dandia. .................11

Hình 1.15. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Vyawahare.............12

Hình 1.16. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Chate.....................12

Hình 1.17. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Gaikwad................13

Hình 1.18. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Jain........................14

Hình 1.19. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Parthasarathy........14

Hình 1.20. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Carolyn .................15

Hình 1.21. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Pan........................15

Hình 1.22. Những ứng dụng của dẫn xuất 1,5-benzothiazepine trong Y học...................16

Hình 2.1. Sơ đồ thực nghiệm tổng hợp các dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine................25

Hình 3.1. Tương quan HMBC của hợp chất (3a1) ...........................................................43

DANH MỤC BẢNG

Bảng 2.1: Kết quả của quá trình tổng hợp các chalcone (2a1, 2a2, 2b2)…………...……..28

Bảng 3.1. Kết quả quy kết phổ 1H-NMR và 13C-NMR của hợp chất (2a)………...……..34

Bảng 3.2. Kết quả quy kết phổ 1H-NMR và 13C-NMR của hợp chất (2b)………………36

Bảng 3.3. Dữ liệu phổ 1H-NMR, 13C-NMR, HMBC của hợp chất (3a1) (DMSO-d6)…...43

Bảng 3.4. Một số hấp thụ tiêu biểu trên phổ IR của các hợp chất (3a, 3b)………………45

Bảng 3.5. Các tín hiệu trên phổ 1H-NMR và 13C-NMR của hợp chất (3a)………………47

MỞ ĐẦU

I. Lí do chọn đề tài

1,5-Benzothiazepine là một hợp chất dị vòng có chứa Nitơ và Lưu huỳnh trong

vòng 7 cạnh. Đây là một hợp chất quan trọng và được các nhà khoa học đặc biệt quan

tâm đến bởi chúng sở hữu những hoạt tính sinh học đa dạng .

Dẫn xuất đầu tiên chứa dị vòng 1,5-benzothiazepine được ứng dụng trong y học là

Diltiazem, tiếp sau đó là Clentiazem, chúng có tác dụng đến hệ tim mạch như điều trị

tăng huyết áp, đau thắt ngực và một số loại rối loạn nhịp tim… một vài dẫn xuất khác

như Thiazesim, Clothiapine và Quetiapine cũng được sử dụng trong y khoa để điều trị

chứng rối loạn hệ thần kinh trung ương.[1] Hơn nữa, những dẫn xuất chứa dị vòng 1,5-

benzothiazepine có vùng phổ hoạt tính sinh học rất rộng. Những báo cáo mới gần đây cho

thấy đã phát hiện thêm nhiều dẫn xuất của benzothiazepine có tác dụng tích cực chống lại

các tế bào ung thư[2-5], thuốc điều trị bệnh HIV[6,7], giúp hạ huyết áp[8], giãn động mạch

vành[9], thuốc an thần[10], thuốc chống trầm cảm, thuốc chống co giật[11-13] ... Điều này đã

thúc đẩy cho sự nghiên cứu tìm ra nhiều phương pháp để điều chế và chuyển hóa loại hợp

chất này.

Bên cạnh đó, hóa học dị vòng đang ngày càng phát triển mạnh mẽ. Việc nghiên

cứu và tổng hợp thành công những hợp chất dị vòng mới chứa đựng những tính chất dược

lý độc đáo, mới lạ đã thôi thúc các nhà khoa học không ngừng mở rộng phạm vi nghiên

cứu cũng như tìm cách đưa chúng vào phục vụ đời sống. 1,5-Benzothiazepine và dẫn

xuất của nó đã trở thành một lớp quan trọng trong hóa học dị vòng và những nghiên cứu

về chúng đã góp phần thúc đẩy sự phát triển mạnh mẽ của lãnh vực hóa học này.

Với những tính chất ưu việt cùng với khả năng ứng dụng cao trong đời sống và

trong y học của loại hợp chất benzothiazepine này, đề tài “Tổng hợp một số hợp chất

chứa dị vòng 1,5-benzothiazepine” được đặt ra với mong muốn có thể mở rộng hướng

nghiên cứu và làm đa dạng thêm cho dãy các hợp chất dị vòng chứa benzothiazepine.

II. Mục tiêu nghiên cứu

- Mục tiêu tổng quát: Tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng 1,5-benzothiazepine.

- Mục tiêu cụ thể: Tổng hợp và xác định cấu trúc của các chalcone là sản phẩm

trung gian của quá trình tổng hợp nên các hợp chất benzothiazepine. Từ các chalcone có

được, tiếp tục tổng hợp và xác định cấu trúc của các hợp chất benzothiazepine thông qua

việc khảo sát các tính chất vật lý và bằng phương pháp phổ nghiên cứu cấu trúc phân tử.

III. Đối tượng và phạm vi nghiên cứu

- Đối tượng nghiên cứu bao gồm một số dẫn xuất của dị vòng 1,5-benzothiazepine

là:

 (3a): 2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol

 (3b): 4-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol

 (3a1): 2-(2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenoxy)-N-(p-

tolyl)acetamide

- Phạm vi nghiên cứu: quy trình tổng hợp, tính chất và cấu trúc (được xác định

thông qua phổ IR, 1H-NMR, 13C-NMR, HMBC, HSQC, MS) của các hợp chất (3a, 3b,

3a1) nói trên.

IV. Nhiệm vụ đề tài

- Tổng hợp ra các chalcone từ acetophenone và các dẫn xuất của benzaldehyde. Sau

đó, cho các chalcone đóng vòng với 2-aminothiophenol để tạo ra các hợp chất chứa dị

vòng 1,5-benzothiazepine.

- Khảo sát tính chất vật lý (trạng thái, dung môi kết tinh, nhiệt độ nóng chảy, màu

sắc) của các chất tổng hợp được.

- Khảo sát cấu trúc các dẫn xuất của benzothiazepine thông qua các phương pháp

phổ IR, 1H-NMR, 13C-NMR, HMBC, HSQC, MS.

V. Phương pháp nghiên cứu

- Từ việc tổng hợp và nghiên cứu các tài liệu tham khảo, bài báo quốc tế để đề ra

phương pháp nghiên cứu cho hợp chất chứa dị vòng 1,5-benzothiazepine.

- Tiến hành tổng hợp các chalcone:

 (2a): (E)-3-(2-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one

 (2b): (E)-3-(4-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one

 (2a1): (E)-2-(2-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1-yl)phenoxy)-N-(p-tolyl)acetamide

(E)-N-(4-bromophenyl)-2-(2-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1-yl)phenoxy)  (2a2):

acetamide

(E)-N-(4-bromophenyl)-2-(4-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1-yl)phenoxy)  (2b2):

acetamide

Sau đó thực hiện phản ứng đóng vòng các chalcone này với 2-aminothiophenol để

thu được các dẫn xuất benzothiazepine tương ứng.

- Khảo sát tính chất vật lý thông qua việc đo nhiệt độ nóng chảy, xác định dung môi

kết tinh, trạng thái và màu sắc của các hợp chất.

- Khảo sát cấu trúc của các hợp chất thu được thông qua phổ hồng ngoại (FT-IR),

phổ cộng hưởng từ proton (1H-NMR), phổ cộng hưởng từ carbon 13 (13C-NMR), các phổ

2D (HSQC,HMBC), phổ khối lượng (MS).

CHƯƠNG I: TỔNG QUAN

I.1. Giới thiệu

Các hợp chất thiazepine là những hợp chất dị vòng 7 cạnh chứa đồng thời 2 dị tố

là nitơ và lưu huỳnh. Có ba loại đồng phân của thiazepine[14].

1,2-thiazepine 1,3-thiazepine 1,4-thiazepine

Benzothiazepine được hình thành khi vòng benzene gắn trực tiếp với dị vòng 7

cạnh của thiazepine. Xét về mặt lý thuyết, ứng với ba đồng phân của thiazepine ở trên thì

chúng ta có thể xây dựng được 10 loại hợp chất benzothiazepine khi gắn vòng benzene

vào các vị trí như sau:

Dị vòng 1,2-thiazepine có thể hình thành nên 4 dẫn xuất benzothiazepine (1,2-,

2,3-, 3,2- và 2,1-benzothiazepine). Trong đó, dẫn xuất 1,2- và 3,2-benzothiazepine đã

được tổng hợp và mô tả cấu trúc thành công. Ngược lại, trong cả 3 dẫn xuất

benzothiazepine của 1,3-thiazepine (1,3-, 2,4- và 3,1-benzothiazepine) thì chỉ có dẫn xuất

2,4-benzothiazepine được biết đến[14].

Benzothiazepine

Tất cả dẫn xuất benzothiazepine của dị vòng 1,4-thiazepine (1,4-, 4,1- và 1,5-

benzothiazepine) đều đã được các nhà hóa học tổng hợp và xác định cấu trúc thành

công[14]. Trong đó, 1,5-benzothiazepine là dẫn xuất được biết đến nhiều nhất bởi chúng

sở hữu những hoạt tính sinh học đa dạng và có tính ứng dụng cao trong y học và đời

sống.

Benzothiazepine

Sau khi tổng quan các tài liệu khoa học, chúng tôi nhận thấy việc tổng hợp các hợp

chất chứa dị vòng 1,5-benzothiazepine rất quan trọng trong việc đóng góp vào công trình

nghiên cứu hóa học dị vòng.

I.2. Phương pháp tổng hợp

Hiện nay có rất nhiều phương pháp để tổng hợp nên các hợp chất chứa dị vòng

1,5-benzothiazepine. Tuy nhiên, phương pháp được đa số các nhà nghiên cứu lựa chọn để

tổng hợp dị vòng này là phản ứng giữa các dẫn xuất của 2-aminothiophenol với các dẫn

xuất của chalcone.

I.2.1. Phương pháp tổng hợp các dẫn xuất của chalcone Chalcone là một Flavonoid mạch hở gồm hai nhân thơm kết hợp với nhau qua ba

carbon chưa bão hòa α, β liên hợp với nhóm carbonyl[15].

Hình 1.1: Khung sườn của chalcone

Các dẫn xuất của chalcone chứa đựng những tiềm năng dược lý độc đáo, rất nhiều

những nghiên cứu cho thấy chúng có khả năng kháng khuẩn, kháng virus, kháng nấm,

điều trị các tế bào ung thư, giãn động mạch, chống oxy hóa,...[15] Trước những ích lợi to

lớn ấy, rất nhiều nhà hóa học đã tìm cách tổng hợp nên các dẫn xuất mới của chalcone

theo nhiều hướng khác nhau.

Thông thường chalcone được tổng hợp từ các dẫn xuất của acetophenone với dẫn

xuất của benzaldehyde dưới sự xúc tác của các base mạnh. Phản ứng xảy ra theo cơ chế

CH2

CH2-H

- H2O

Hình 1.2. Cơ chế tổng hợp chalcone theo phương pháp thông thường

Theo phương pháp này thì Choudhary và cộng sự đã tổng hợp các dẫn xuất của

chalcone thông qua phản ứng giữa các dẫn xuất của benzaldehyde và các dẫn xuất của

acetophenone trong ethanol, với xúc tác là dung dịch NaOH loãng tại nhiệt độ phòng

trong 4-5 giờ[15] . Hiệu quả của quá trình tổng hợp có thể đạt đến 88%. Đó cũng là cơ sở

để tôi tiến hành tổng hợp các chalcone trong phạm vi đề tài này.

Hình 1.3. Sơ đồ tổng hợp chalcone theo Choudhary

Ngoài ra các dẫn xuất của chalcone còn có thể được tổng hợp theo nhiều hướng

khác. Dưới đây là một số quy trình cụ thể đã được đăng tải trên các tạp chí khoa học.

Base mạnh

Dẫn xuất của chalcone

Hình 1.4. Những hướng tổng hợp các dẫn xuất Chalcone

Đã có nhiều nghiên cứu cho thấy khi thay thế tác nhân phản ứng cũng như xúc tác

sẽ làm thay đổi hiệu quả của quá trình tổng hợp, chẳng hạn như Xiaoming Zeng và cộng

sự [20] đã thay hợp phần benzaldehyde bởi benzylamine với xúc tác là muối ammonium

persulfate trong dung môi tert-amyl alcohol, hiệu suất của quá trình tổng hợp đạt đến 94 -

95%.

Hình 1.5. Sơ đồ tổng hợp chalcone theo Xiaoming Zeng

I.2.2. Phương pháp tổng hợp các dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine. Quy trình phổ biến để tổng hợp các hợp chất chứa dị vòng 1,5-benzothiazepine là

cho 1,3-diarylprop-2-enone phản ứng với các dẫn xuất của 2-aminothiophenol. Xúc tác

cho quá trình tổng hợp benzothiazepine là một số hợp chất vô cơ như alumina, silica gel,

acid acetic, acid trifluoroacetic…[21]

Hình 1.6. quy trình chung tổng hợp 1,5-benzothiazepine

Theo tài liệu [22], phản ứng xảy ra như sau:

Theo phương pháp này thì năm 1980, Gupta và cộng sự đã tổng hợp thành công các từ ethyl acetoacetate và 2- hợp chất 2-methyl-1,5-benzothiazepine-4(5H)-one

aminothiophenol có gắn nhóm thế.[23]

Hình 1.7. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Gupta

Cũng trong năm này, Press và cộng sự đã có một báo cáo về việc tổng hợp thành

công hợp chất 2-carboxy-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepine bằng phản ứng của 2-

aminothiophenol có gắn nhóm thế với các ketone α,β không no, xúc tác của quá trình là

đất sét montmorillonite.[24]

Hình 1.8. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Press

Cũng với phương pháp này thì vào năm 1987, Khan và cộng sự đã tổng hợp được 2-aminothiophenol, 2,5-dihydro-4-methyl-2-phenyl-3-acetyl-1,5-benzothiazepine từ

benzaldehyde và 2,4-pentanedione với sự có mặt của Al(NO3)3.9H2O.[25]

Hình 1.9. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Khan

Năm 1990, Junjappa và cộng sự đã tổng hợp thành công 1,5-benzothiazepine từ

phản ứng của anpha-oxoketene-S,S-acetal với 2-aminothiophenol.[26]

Hình 1.10. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Junjappa

Masquelin và cộng sự vào năm 1997 đã báo cáo về các hợp chất 1,5-

benzothiazepine được tổng hợp từ các acetylenic acetal và 2-aminothiophenol.[27]

Hình 1.11. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Masquelin

Levai và cộng sự cũng đã có một báo cáo mới về việc tổng hợp 4-aryl-2,3-

dihydro-2-styryl-1,5-benzothaizepine thông qua phản ứng giữa các (E,E)-

cinnamylideneacetophenone với 2-aminothiophenol.[28]

Hình 1.12. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Levai

Năm 2007, Dandia và cộng sự đã tổng hợp 1,5-benzothiazepine từ 2-

aminothiophenol và chalcone với xúc tác là Ga(OTf)3.[29]

Hình 1.13. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Dandia

Năm 2008, Michinori và cộng sự đã tổng hợp được 3-sulfonamido-2,3,4,5-

tetrahydro-1,5-benzothiazepine từ 2-(bromomethyl)aziridine và 2-aminothiophenol trong

THF với sự có mặt của K2CO3.[30]

Hình 1.14. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Michinori

Năm 2010, Vyawahare và cộng sự đã tổng hợp 2,3-dihydro-2-substituted-4-

(naphtalen-2-ol)-yl-1,5-benzothiazepine từ 1,3-disubstituted-prop-2-en-1-one.[31]

Hình 1.15. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Vyawahare

Năm 2011, Chate và cộng sự đã có bài báo cáo về việc tổng hợp thành công các

hợp chất của 1,5-benzothiazepine từ các chalcone và 2-aminothiophenol với xúc tác

Ceric Amonium Nitrat (CAN) dưới tác động của bức xạ siêu âm .[32]

Hình 1.16. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Chate

Đặc biệt, trong năm 2013 và 2014 đã có rất nhiều công trình nghiên cứu và tổng

hợp nên các dẫn xuất 1,5-benzothiazepine có cấu trúc phức tạp và ứng dụng trong y học.

Dưới đây là một số kết quả nghiên cứu đã được công bố.

Năm 2013, Gaikwad và cộng sự đã tổng hợp thành công một hợp chất mới 2,3-

dihydro-4-(naphtho[2,1-b]furan-2yl)-2-substituted[1,5]benzothiazepine từ 1-

(naphtho[2,1-b]furan-2yl)-3-penyl prop-2-en-1-one và 2-aminothiophenol.[33]. Kết quả

nghiên cứu về hoạt tính sinh học cho thấy đây là một hợp chất có hoạt tính kháng khuẩn

cao.[34]

Hình 1.17. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Gaikwad

Cũng trong năm này, Jain và cộng sự đã tổng hợp thành công hợp chất 10-fluoro-

6a,7-dihydro-6H-7-(3-chlorophenyl)-6-(4-methoxyphenyl)[1]benzopyrano[3,4-c][1,5]-

benzothiazepine từ 3-(3-chlorobenzylidine)flavanone và các dẫn xuất của 2-

aminothiophenol trong toluene khan với xúc tác là acid trifluoroacetic.[35]

OCH3

NH2

C6H4Cl

Hình 1.18. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Jain

Một báo cáo mới của Parthasarathy và cộng sự trong năm 2013 cho thấy có thể

tổng hợp dẫn xuất 1,5-benzothiazepine từ 2-aminothiophenol và các dẫn xuất của α-

oxoketene dithioacetal trên chất mang silica gel, phản ứng xảy ra dưới sự chiếu xạ của

sóng cực ngắn và hỗn hợp được làm ẩm ở 70 oC.[36]

Hình 1.19. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Parthasarathy

Một bài báo khác cũng cho hay Carolyn cùng cộng sự đã tổng hợp thành công các hợp chất của tetracyclic benzothiazepine từ 1,3-indandione. Đầu tiên, cho 1,3-indanione

tác dụng với aldehyde, xúc tác cho quá trình là L-Proline trong MeOH. Sản phẩm sinh ra

là 2-arylidene-1,3-indandione được đóng vòng bằng 2-aminothiophenol với xúc tác là

ZnCl2 khan trong THF.[37]

Hình 1.20. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Carolyn

Pan và cộng sự cũng cho thấy khi thực hiện phản ứng giữa 2-aminothiophenol với

các hydroxyl chalcone dưới xúc tác của Ga(OTf)3 (10mol%) có thể cho hiệu xuất của

phản ứng rất cao.[38]

Hình 1.21. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Pan

I.3. Những ứng dụng của 1,5-benzothiazepine trong Y học

Các dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine đã được nghiên cứu và đưa vào sử dụng

trong Y học nhằm điều trị các bệnh về tim mạch, máu, não, thận, tiêu diệt nhiều loại tế

bào ung thư và vi khuẩn có hại cho sức khỏe...[1] Những hợp chất chứa dị vòng 1,5-

benzothiazepine có vùng phổ hoạt tính sinh học rất rộng. Chính vì thế mà các nhà hóa

học đã và đang không ngừng tìm cách tổng hợp ra nhiều loại hợp chất mới chứa dị vòng

1,5-benzothiazepine và có thể ứng dụng trong điều chế dược phẩm.

Hình 1.22. Những ứng dụng của dẫn xuất 1,5-benzothiazepine trong Y học

Dẫn xuất đầu tiên chứa dị vòng 1,5-benzothiazepine được ứng dụng trong y học là

Diltiazem (1) , tiếp sau đó là Clentiazem (2), chúng có tác dụng đến hệ tim mạch như

điều trị tăng huyết áp, đau thắt ngực và một số loại rối loạn nhịp tim… một vài dẫn xuất

khác như Thiazesim (3), Clothiapine (4) và Quetiapine (5) cũng được sử dụng trong y

khoa để điều trị chứng rối loạn hệ thần kinh trung ương.[1]

3 1 2

4 5

I.3.1. Dẫn xuất 1,5-benzothiazepine trong điều trị bệnh về tim mạch

Hợp chất 5-[N-[2-(3,4-dimethoxypheny)ethyl]-b-alanyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-

benzothiazepine (KT-363) (6) đã được nghiên cứu và cho thấy chúng có tác dụng trong

việc điều trị chứng rối loạn nhịp tim và các chứng đau thắt ngực, tăng huyết áp thông qua

hoạt động chẹn kênh canxi,[8] …

Một loạt các dẫn xuất của (R)-3-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-

benzothiazepine-5-acetic acid được nghiên cứu trong sinh học thực nghiệm trên các tế

bào hoặc vi khuẩn (in vitro) và trên cơ thể sinh vật sống (in vivo) cho thấy chúng có hoạt

tính ức chế enzyme cholinesterase (Anticholinesterase - ACE). Một ví dụ cụ thể để minh

chứng cho điều này là kết quả nghiên cứu của Inada và cộng sự, tác giả đã tổng hợp thành

công hợp chất (R)-3-[(S)-1-carboxy-5-(4-piperidyl)pentyl]amino-4-oxo-2,3,4,5-

tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5-acetic acid (7) và kết quả khảo sát hoạt tính sinh học

N H

cho thấy hợp chất này hoạt tính ức chế ACE kéo dài rất lâu.[39]

KT-363 6

Một nghiên cứu khác về các dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine cho thấy hợp chất

(-)-cis-3-acetoxy-5-(2-(dimethylamino)ethyl)-2,3-dihydro-8-methyl-2-(4-methylphenyl)-

1,5-benzothiazepine-4(5H)-one (8) có tác dụng giúp giãn động mạch và tăng khả năng

lưu thông máu ở các chi.[9]

I.3.2. Dẫn xuất 1,5-benzothiazepine trong điều trị bệnh về gan

Như chúng ta đã biết, gan là một cơ quan quan trọng cho sự sống, một khi gan bị

tổn thương sẽ ảnh hưởng đến nhiều cơ quan còn lại trong cơ thể. Chứng bệnh xơ gan và

gan nhiễm mỡ là những căn bệnh thường gặp và ảnh hưởng nhiều đến chất lượng cuộc

sống. Các căn bệnh này có liên quan đến sự suy yếu của quá trình bài tiết mật và thường

tích tụ acid mật hoặc muối trong các tế bào gan (hepatocyte). Năm 2013, Gedulin và cộng

sự đã tổng hợp được một dẫn xuất chứa dị vòng 1,5-benzothiazepine (9), qua nghiên cứu

cho thấy dẫn xuất này có thể giúp phục hồi chức năng của mật. Đây là một sự đóng góp

quan trọng trong lãnh vực Y học.[40]

Hợp chất 7-bromo-3(S)-butyl-3-ethyl-8-hydroxy-5-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-

benzothiazepine-1,1-dioxide (GW-577) (10) cũng được nghiên cứu và cho thấy có tác

dụng trong việc điều trị sự rối loạn lipoprotein và hạn chế sự vận chuyển acid mật.[8]

Không dừng lại ở đó, Guo và cộng sự cũng đã tổng hợp thành công một dẫn xuất

của 1,5-benzothiazepine (11), dẫn xuất này có tác dụng tích cực trong việc điều trị căn

bệnh viêm gan siêu vi B.[41]

I.3.3. Hoạt tính kháng khuẩn và nấm

Có rất nhiều kết quả nghiên cứu cho thấy nhiều loại hợp chất chứa dị vòng 1,5-

benzothiazepine có hoạt tính sinh học trên các chủng vi khuẩn khác nhau. Đặc biệt, trong

thời gian gần đây nổi lên vấn đề về việc xuất hiện ngày càng nhiều những vi khuẩn kháng

lại các thuốc kháng sinh họ β-Lactam, họ macrolide, họ quinolone và vancomycin.[42]

Đây là một vấn đề về sức khỏe lớn trên thế giới và thu hút nhiều nhà nghiên cứu quan

tâm. Những công trình nghiên cứu gần đây về các dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine cho

thấy đây là những hợp chất rất có tiềm năng trong việc kiểm soát và điều trị nhiễm khuẩn.

Một vài ví dụ cụ thể là công trình nghiên cứu của Wang và các cộng sự trên dẫn xuất của

1,5-benzothiazepine (12) và nhận thấy hợp chất (13) có hoạt tính kháng khuẩn lớn

nhất.[43]

Năm 2008, Plan và cộng sự đã có một báo cáo mới về việc tổng hợp thành công

các dẫn xuất của hợp chất 2-(2-chlorophenyl)-4-(4-chlorophenyl/2-thienyl)-2,5-dihydro-

8- substituted-1,5-benzothiazepines và thấy rằng các dẫn xuất này có hoạt tính kháng vi

khuẩn và nấm rất tốt. Hợp chất (14) cho thấy có hoạt tính tương đối cao nhất đối với vi

khuẩn Gram dương Staphylococcus aureus; Trong khi đó hợp chất (15) cho thấy có hoạt

tính cao chống lại vi khuẩn Gram âm Pseudomonas aeruginosa. Riêng các hợp chất (16),

(17), và (18) thì cho thấy hoạt tính cao đối với nấm Candida albicans.[44]

Năm 2011, Khan và cộng sự cũng đã tổng hợp thành công các dẫn xuất của hợp

chất 2,3-dihydro-1,5-benzothiazepine (19) và thử nghiệm đối với Gram dương (Bacillus

subtilis, Staphylococcus aureus), Gram âm (Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli),

và nấm (Aspergillus niger, Aspergillus Flavus, Curvularia và Alternaria) thì thấy chúng

có hoạt tính tốt chống lại vi khuẩn và nấm.[45]

Việc khám phá ra hiệu quả giúp tăng cường hiệu lực chống HIV cao của hạt nhân

pyridine trong 'Nevirapine' đã cung cấp ý tưởng cho Gupta và cộng sự tổng hợp nên hợp

chất (20). Kết quả đánh giá hoạt tính sinh học cho thấy hợp chất này có hoạt tính chống

lại HIV tốt.[6]

Trên cơ sở này, Santo và cộng sự đã khảo sát một loạt các dẫn xuất của 2H-

pyrrolo[3,4-b][1,5]-benzothiazepine và cho thấy chúng có hoạt tính chống lại sự phiên

mã ngược. Phần lớn các dẫn xuất này đều có hoạt tính trên các tế bào MT-4 bị virus HIV-

1 tấn công. Trong những dẫn xuất này thì hợp chất 6-chloro-2-(3-methyl-2-butenyl)-2H-

pyrrolo[3,4-b][1,5]benzothiazepine-10(9H)-one-4,4-dioxide (21) là thuốc có hiệu quả

nhất so với Nevirapine.[7]

I.3.4. Dẫn xuất 1,5-benzothiazepine trong điều trị ung thư

Trong nhiều năm trở lại đây xuất hiện thêm nhiều công trình nghiên cứu và tổng

hợp các hợp chất chứa dị vòng 1,5-benzothiazepine có hoạt tính chống lại nhiều loại tế

bào ung thư ở người. Điển hình như các hợp chất (22)[2], (23)[3], (24)[4]và (25)[5].

I.3.5. Dẫn xuất 1,5-benzothiazepine trong điều trị bệnh về thận

Sau khi tiến hành các thử nghiệm trên chuột, Kamble và cộng sự[46] thấy rằng hợp

chất (26) có tác dụng lợi tiểu rất tốt.

I.3.6. Dẫn xuất 1,5-benzothiazepine trong điều trị bệnh về thần kinh

Có rất nhiều kết quả nghiên cứu cho thấy các dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine có

tác dụng tích cực đến các bộ phận của não và điều trị nhiều căn bệnh có liên quan đến

não bộ và hệ thần kinh.

Trong dãy các hợp chất có tác dụng an thần có thể kể đến hợp chất 7-acetoxy-4-

chloro-6-phenylpyrrolo[2,1-d][1,5]benzothiazepine (27) và 7-[(dimethylcarbamoyl)oxy]-

6-(p-methoxyphenyl)pyrrolo[2,1-d][1,5]benzothiazepine (28) do Fiorini và cộng sự[47]

tổng hợp. Hay hợp chất NF-44 (29) và pyrrolo[2,1-d][1,5]benzothiazepine-5-

carboxamide (30) do Nacci[48] tổng hợp cho thấy có hoạt tính rất mạnh tương tự như

O CH3

CH3

diazepam.

(27)

(28)

Các kết quả nghiên cứu trên cho thấy các dẫn xuất chứa dị vòng 1,5-

benzothiazepine chứa đựng những tiềm năng dược lý độc đáo và có tính ứng dụng cao

trong Y học. Chı́nh vı̀ vâ ̣y, viê ̣c tổ ng hơ ̣p các hơ ̣p chất mớ i chứ a di ̣ vò ng benzothiazepine và khảo sát hoa ̣t tı́nh sinh ho ̣c củ a chú ng nhằm tı̀m kiếm nguồ n nguyên liê ̣u mớ i cho hó a dươ ̣c vẫn đang nhâ ̣n đươ ̣c sự quan tâm củ a các nhà khoa ho ̣c. Đây cũng là cơ sở để chúng tôi thực hiện đề tài tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng 1,5-Benzothiazepine.

CHƯƠNG II: THỰC NGHIỆM

II.1. Sơ đồ thực nghiệm

Quá trình tổng hợp và chuyển hóa các chất được thực hiện theo sơ đồ sau:

Hình 2.1. Sơ đồ thực nghiệm tổng hợp các dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine

Quá trình chuyển hóa này được xây dựng phỏng theo các chuyển hóa được mô tả

trong tài liệu[49].

II.2. Phương pháp tổng hợp

II.2.1. Tổng hợp các chalcone (E)-3-(2-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1- one (2a) và (E)-3-(4-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one (2b) a. Phương trình phản ứng

b. Hóa chất

2,64 g (0,022 mol) acetophenone . -

2,44 g (0,02 mol) các hydroxylbenzaldehyde (1a,b). -

- 3,36 g (0,06 mol) KOH.

- 30-35 ml Ethanol.

c. Cách tiến hành

Cho (0,022 mol) acetophenone vào erlen chứa 10 ml ethanol. Thêm từng giọt dung

dịch KOH (3,36 g trong 15 ml ethanol) và khuấy trong vòng 20-30 phút. Sau đó, thêm

tiếp từng giọt dung dịch của hydroxylbenzaldehyde (0,02 mol) (1a,b) tương ứng và

khuấy trong 3 giờ ở nhiệt độ phòng. Để yên hỗn hợp phản ứng qua đêm trong tủ mát. Đổ

hỗn hợp phản ứng trên vào cốc nước lạnh và khuấy đều. Acid hóa hỗn hợp trên bằng

dung dịch HCl (1:1) cho đến pH = 3-4. Lọc chất rắn tách ra và kết tinh lại trong

ethanol:nước (4:1).

d. Kết quả

Thu được 3,07 g hợp chất (E)-3-(2-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one (2a)

(hiệu suất 68,53%) ở dạng tinh thể rắn màu vàng, nóng chảy ở nhiệt độ 170-172 oC. Và

1,89g hợp chất (E)-3-(4-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one (2b) (hiệu suất 42,22

%) ở dạng tinh thể hình khối trụ màu vàng, nhiệt độ nóng chảy 198-200 0C.

II.2.2. Tổng hợp các chalcone (E)-2-(2-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1- yl)phenoxy)-N-(p-tolyl)acetamide (2a1), (E)-N-(4-bromophenyl)-2-(2-(3-oxo-3- phenylprop-1-en-1-yl)phenoxy)acetamide (2a2) và (E)-N-(4-bromophenyl)-2- (4-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1-yl)phenoxy)acetamide (2b2) a. Phương trình phản ứng

b. Hóa chất

- 2,24g (0,01 mol) chalcone (2a, 2b).

0,01 mol N-aryl chloroacetamide (N-(4-bromophenyl) chloroacetamide và N-(4-methylphenyl) chloroacetamide)

- 4,14g (0,03 mol) K2CO3.

- 20ml acetone khan.

c. Cách tiến hành

Hòa tan 0,01 mol (E)-3-(2/4-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one (2a, 2b)

trong 10 ml acetone, thêm 0,03 mol K2CO3 và khuấy trong 30 phút. Tiếp tục nhỏ từng

giọt dung dịch của N-aryl chloroacetamide tương ứng (0,01 mol trong 10 ml acetone) vào

hỗn hợp trên. Đun hồi lưu và khuấy trong 6 giờ. Lọc bỏ chất rắn vô cơ ra khỏi hỗn hợp

phản ứng. Rót từ từ dung dịch vào cốc nước lạnh và khuấy trong 20 phút. Lọc sản phẩm

rắn tách ra và kết tinh lại trong ethanol (2a1,2b2) hay ethanol:dioxane (4:1) (2a2).

d. Kết quả Kết quả tổng hợp các chalcone (2a1, 2a2, 2b2) được tổng hợp trong bảng sau:

Bảng 2.1: Kết quả của quá trình tổng hợp các chalcone (2a1, 2a2, 2b2)

Trạng thái-màu Khối lượng Hiệu suất Hợp Dung môi kết tnc (oC)

sắc (g) (%) tinh chất

Ethanol 200-202 Tinh thể hình kim 2,15 57,95 2a1

màu trắng

Ethanol:Dioxane 196-198 Tinh thể hình kim 2,68 61,47 2a2

(4:1) màu vàng

Ethanol 195-196 Tinh thể hình kim 2,28 52,29 2b2

màu trắng

II.2.3. Tổng hợp 2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol (3a) và 4-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol (3b) a. Phương trình phản ứng

b. Hóa chất

- 2,24 g (0,01 mol) mỗi chalcone (2a, 2b).

- 1,25 g (0,01 mol) 2-aminothiophenol.

- Acid acetic băng.

- 20-25 ml ethanol.

c. Cách tiến hành  Tổng hợp 2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol (3a)

Hòa tan (0,01 mol) hợp chất (E)-3-(2-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one

(2a) vào 20 ml ethanol. Thêm tiếp (0,01 mol) 2-aminothiophenol và vài giọt acid acetic

băng. Đun hồi lưu trong 8 giờ . Sản phẩm rắn tách ra được lọc và kết tinh lại trong ethanol.

 Tổng hợp 4-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol (3b)

Hòa tan (0,01 mol) hợp chất (E)-3-(4-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one

(2b) vào 20 ml ethanol. Thêm tiếp (0,01 mol) 2-aminothiophenol và vài giọt acid acetic

băng. Đun hồi lưu trong 21 giờ . Để hỗn hợp phản ứng qua đêm trong tủ mát. Rót từ từ hỗn hợp phản ứng vào cốc nước lạnh và khuấy đều, để yên trong 30 phút. Cô cạn hỗn

hợp phản ứng thu được sản phẩm rắn, kết tinh sản phẩm rắn trong ethanol:nước thu được

tinh thể rắn màu vàng.

d. Kết quả

Thu được: 2,13 g hợp chất 2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4] thiazepin-2-

yl)phenol (3a) ở dạng tinh thể hình kim, màu trắng, nhiệt độ nóng chảy 184 oC, hiệu suất

đạt 64,35 %; 0,65 g hợp chất 4-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol

(3b) ở dạng tinh thể rắn màu vàng nhạt, hiệu suất đạt 19,6 %.

II.2.4. Tổng hợp 2-(2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2- yl)phenoxy)-N-(p-tolyl)acetamide (3a1). a. Phương trình phản ứng

b. Hóa chất

- 0,371g (1 mmol) hợp chất (2a1)

0,125g (1 mmol) 2-aminothiophenol -

- Acid acetic băng

- 20 ml ethanol

c. Cách tiến hành

Hòa tan (1 mmol) hợp chất (2a1) vào 20 ml ethanol. Thêm tiếp (1 mmol) 2-

aminothiophenol và vài giọt acid acetic băng. Đun hồi lưu trong 18 giờ . Sản phẩm rắn tách ra được lọc và kết tinh lại trong ethanol.

d. Kết quả

Thu được 0,21g hợp chất (3a1) (hiệu suất 43,93%) ở dạng tinh thể hình kim, màu

vàng nhạt, nhiệt độ nóng chảy 174-176 oC.

II.3. Xác định cấu trúc và một số tính chất vật lý

II.3.1 Xác định nhiệt độ nóng chảy Các hợp chất đã tổng hợp đều là chất rắn. Nhiệt độ nóng chảy được đo trên máy

Gallenkamp tại Khoa Hóa – Trường Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh.

II.3.2 Phổ hồng ngoại (IR) Phổ hồng ngoại của tất cả các hợp chất đã tổng hợp được ghi trên máy Shimadzu

FTIR 8400S dưới dạng viên nén KBr, được thực hiện tại Khoa Hóa - Trường Đại học Sư

phạm Thành phố Hồ Chí Minh.

II.3.3. Phổ cộng hưởng từ ha ̣t nhân Phổ cô ̣ng hưở ng từ ha ̣t nhân của các hợp chất được ghi trên máy NMR Brucker Avance III trong dung môi DMSO (500MHz đố i vớ i phổ 1H-NMR và 125 MHz đố i vớ i các phổ 13C-NMR và HSQC, HMBC) được thực hiện tại trường Đại học Khoa học Tự nhiên – Đại học Quốc gia Hà Nội.

III.3.4. Phổ khối lượng (MS) Phổ khối lượng được đo trên máy Brucker micrOTOF-Q 10187 tại trường Đại học

Khoa học Tự nhiên – Đại học Quốc gia Thành phố Hồ Chí Minh.

CHƯƠNG III: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN

III.1. Tổng hợp (E)-3-(2-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one (2a) và (E)-3-(4- hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one (2b)

III.1.1. Cơ chế phản ứng Các chalcone (2a,b) được tổng hợp từ acetophenone và các hydroxylbenzaldehyde

(1a,b) dựa trên cơ sở của phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt.[50-52]

Dưới tác động của xúc tác base, nhóm methyl trong acetophenone bị hoạt hóa

thành carbanion, lúc này acetophenone đóng vai trò như một nucleophile mạnh dễ dàng

tác kích vào carbon trong nhóm carbonyl theo cơ chế cộng nucleophile (AN). Phản ứ ng đươ ̣c tiếp diễn vớ i giai đoạn tách loại nước tạo ra các chalcone (2a,b).

Kết quả thực nghiệm cho thấy hiệu suất tổ ng hơ ̣p chalcone (E)-3-(2-

hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one (2a) (H%=68,53%) cao hơn chalcone (E)-3-(4-

hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one (2b) (H%=42,22%). Điều này có thể được lý

giải là do dưới tác dụng của xúc tác base, phân tử của benzaldehyde chứa nhóm 4-

hydroxyl đã bị chuyển hóa một phần tạo thành anion delocalized (1b’), làm giảm khả

năng hoạt động của hợp phần benzaldehyde.

III.1.2. Phân tích phổ của hợp chất (E)-3-(2-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2- en-1-one (2a) a. Phân tích phổ IR

Trên phổ IR (được đo dưới dạng viên nén KBr) của hợp chất (2a) xuất hiện những

vân hấp thụ tiêu biểu sau:

- Tín hiệu tù rộng ở vùng v =3000 - 3300 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của

liên kết O-H.

- v =3086 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết Csp2–H của alkene.

- v =1643 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết C=O liên hợp với C=C.

- v =1600 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết C=C trong vò ng benzene.

b. Phân tích phổ cộng hưởng từ proton 1H-NMR

Phổ 1H-NMR của hợp chất (2a) cho thấy có tổng cộng 12 proton được tách thành

các tín hiệu có cường độ tương đối 1:2:1:2:1:2:1:1:1.

Dựa vào độ chuyển dịch hóa học, sự tách spin-spin giữa các tín hiệu và cường độ

các peak hấp thụ chúng tôi quy kết các tín hiệu trên phổ cộng hưởng từ proton của hợp

chất (2a) như sau:

- Tín hiệu singlet có cường độ tương đối bằng 1 ở vùng trường yếu δ=10,29 ppm

đặc trưng cho H15a của nhóm hydroxyl (-OH).

- Vùng tín hiệu ở khoảng 8,10 ppm có thể tách thành 2 tín hiệu đặc trưng cho H1,5

(2H, doublet, 3J=7,0 Hz, ~8,10ppm) và H9 (1H, doublet, 3J=16,5 Hz, ~8,08ppm).

Có thể thấy rằng proton ở các vị trí 1,5 đã chi ̣u ảnh hưởng rú t electron của nhóm carbonyl nên cho tı́n hiê ̣u chuyển về vùng trường yếu. Riêng H9 với 3J=16,5 Hz đặc trưng cho sự tách spin-spin giữa các proton ở vị trí trans-anken chứng tỏ H9 đã

bị H8 tách. Từ đây có thể tìm thấy tín hiệu của H8 ở vùng 7,86 ppm với cường độ

tương đối bằng 1, dạng doublet và 3J=16,5 Hz. Cũng trong vùng 7,86 ppm này

chúng tôi gán tín hiệu còn lại với cường độ tương đối bằng 1, hình dạng doublet-

doublet với 3J=7,5 Hz, 4J=1,5 Hz là của H11 (tương tác đồ ng thờ i vớ i H12 ở vi ̣ trı́ ortho và H13 ở vi ̣ trı́ meta).

- Tín hiệu có cường độ tương đối bằng 1, dạng doublet-doublet, 3J =7,5 Hz ở vùng

7,66 ppm là của H3 tương tác vớ i 2 proton H2,4 ở vi ̣ trı́ ortho vớ i nó .

- Tín hiệu có cường độ tương đối bằng 2, dạng doublet-doublet, 3J =7,5 Hz ở vùng

7,57 ppm là của H2,4 tương tác đồ ng thờ i vớ i 2 proton (H1,3 hoặc H3,5) cù ng ở vi ̣ trı́ ortho vớ i chú ng.

4J=1,5 Hz ở vùng 7,29 ppm là của H13 do tương tác vơi 2 proton H12,14 ở vi ̣ trı́ ortho và vớ i proton H11 ở vi ̣ trı́ meta.

- Tín hiệu có cường độ tương đối bằng 1, dạng doublet-doublet-doublet, 3J=7,5 Hz;

- Tín hiệu ở vùng 6,96 ppm có cường độ tương đối bằng 1, dạng doublet, 3J=7,5 Hz

tương ứng với H14 (bi ̣ H13 tách).

- Tín hiệu cuối cùng ở vùng trườ ng ma ̣nh 6,89 ppm với cường độ tương đối bằng 1, dạng doublet-doublet, 3J =7,5 Hz tương ứng với H12 do H11, H13 đều ở vi ̣ trı́ ortho tách.

c. Phân tích phổ cộng hưởng từ carbon 13 (13C-NMR)

Phổ 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) của hợp chất (2a) cho thấy có đầy đủ tín

hiệu của 13 carbon. Trong đó có một số tín hiệu đặc biệt ở vùng trường yếu là của C7 ở

vùng 189,5 ppm và C15 ở vùng 157,3 ppm.

Dựa theo dữ liệu phổ của hợp chất (E)-3-(2-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-

1-one (2a)[53] chúng tôi gán các tín hiệu proton và carbon của hợp chất (2a) như trong

bảng 3.1.

Bảng 3.1. Kết quả quy kết phổ 1H-NMR và 13C-NMR của hợp chất (2a)

13C-NMR

1H-NMR

Công thức Vị trí δ (ppm) δ (ppm), J (Hz)

128,8 1,5 8,10 (2H, d, 3J=7,0)

128,3 2,4 7,57 (2H, d-d, 3J=7,5)

132,9 7,66 (1H, d-d, 3J=7,5) 3

137,9 6 -

189,5 7 -

121,4 8 7,86 (1H, d, 3J=16,5)

139,6 9 8,08 (1H, d, 3J=16,5)

121,0 10 -

4J=1,5)

7,86 (1H, d-d, 3J=7,5; 132,1 11

119,4 12 6,89 (1H, d-d, 3J=7,5)

3J=7,5; 4J=1,5)

7,29 (1H, d-d-d, 128,7 13

116,2 14 6,96 (1H, d, 3J=7,5)

157,3 15 -

- 15a 10,29 (1H, s)

III.1.3 Phân tích phổ của hợp chất (E)-3-(4-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2- en-1-one (2b) a. Phân tích phổ IR

Trên phổ IR (được đo dưới dạng viên nén KBr) của hợp chất (2b) cho thấy các tín

hiệu đặc trưng sau:

- Tín hiệu tù rộng ở vùng v =2500 - 3500 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của

liên kết O-H.

- v =3155 cm-1 và v =3016 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết Csp2–H

của alkene và củ a vò ng thơm.

- v =1643 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết C=O liên hơ ̣p vớ i C=C. - v =1600 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết C=C trong vò ng benzene.

b. Phân tích phổ cộng hưởng từ proton 1H-NMR.

Phổ 1H-NMR của hợp chất (2b) cho thấy có tổng cộng 12 proton được tách thành

các tín hiệu có cường độ tương đối 1:2:4:1:2:2.

Dựa vào độ chuyển dịch hóa học, sự tách spin-spin giữa các tín hiệu và cường độ

các peak hấp thụ chúng tôi quy kết các tín hiệu trên phổ 1H-NMR như sau:

- Tín hiệu có cường độ tương đối bằng 1, singlet, ở vùng trường yếu δ=10,12 ppm

đặc trưng cho H13a trong nhóm hydroxyl (-OH).

- Tín hiệu có cườ ng đô ̣ tương đố i bằng 2 ở vùng 8,13 ppm, dạng doublet với hằng

số tách spin-spin 3J=8,0 Hz tương ứng với H1,5 do bị H2,4 tách mạnh.

- Tín hiệu ở 7,7-7,8 ppm với cường độ tương đối bằng 4 trong đó gồm tín hiệu

doublet (2H, J=8,0 Hz) ở 7,76 ppm chúng tôi quy kết cho H11,15 do tương tác với

H12,14 ở vị trí ortho; 2 tín hiệu của H8 và H9 ở vị trí trans-alkene tương tác với

nhau với hằng số tách 3J=16,5 Hz; trong đó ảnh hưởng rút electron của nhóm C=O

làm cho tín hiệu của H9 xuất hiện ở trường yếu hơn (7,75 ppm) còn tín hiệu của

H8 xuất hiện ở trường mạnh hơn (7,73 ppm).

- Tín hiệu multiplet có cường độ tương đối bằng 1 ở gần 7,67 ppm có thể quy kết

cho H3.

- Tín hiệu doublet-doublet với cường độ tương đối bằng 2 ở 7,57 ppm (3J=8,0 Hz)

tương ứng với H2,4 do tương tác với H3 và H1/H5 ở vị trí ortho với chúng.

- Tín hiệu doublet ở ~6,85ppm 3J=8,0 Hz có cường độ tương đối bằng 2 đặc trưng

cho H12,14.

Kết quả phân tích trên hoàn toàn phù hợp với dữ liệu phổ của hợp chất (E)-3-(4-

hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one (2b).[53]

Bảng 3.2. Kết quả quy kết phổ 1H-NMR và 13C-NMR của hợp chất (2b)

13C-NMR

1H-NMR

Công thức Vị trí δ (ppm) δ (ppm), J (Hz)

128,3 1,5 8,13 (2H, d, 3J= 8,0)

128,7 2,4 7,57 (2H, d-d, 3J= 8,0)

132,8 7,67 (1H, m) 3

138,0 6 -

189,0 7 -

118,5 8 7,73 (1H, d, 3J=16,5)

144,6 9 7,75 (1H, d, 3J=16,5)

125,8 10 -

131,1 11,15 7,76 (2H, d, 3J= 8,0)

115,8 12,14 6,85 (2H, d, 3J= 8,0)

160,2 - 13

- 13a 10,12 (1H, s)

c. Phân tích phổ cộng hưởng từ carbon 13 (13C-NMR)

Phổ 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) của hợp chất (2b) cho thấy có đầy đủ tín

hiệu của 11 carbon. Trong đó có một số tín hiệu đặc biệt ở vùng trường yếu là của C7 ở

vùng 189,0 ppm và tín hiệu của C13 ở 160,2 ppm.

Dựa theo dữ liệu phổ của hợp chất (E)-3-(4-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-

one (2b).[53] chúng tôi gán các tín hiệu proton và carbon của hợp chất (2b) như trong bảng

3.2.

hợp (2a1),

(E)-2-(2-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1-yl)phenoxy)-N-(p- III.2. Tổng (E)-N-(4-bromophenyl)-2-(2-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1- tolyl)acetamide yl)phenoxy)acetamide (2a2) và (E)-N-(4-bromophenyl)-2-(4-(3-oxo-3-phenylprop-1- en-1-yl)phenoxy)acetamide (2b2)

III.2.1. Cơ chế phản ứng Phản ứng tạo thành các dẫn xuất 2a1, 2a2, 2b2 từ các chalcone 2a và 2b thuộc loại

phản ứng thế nucleophile, trong đó các chất 2a,b với nhóm chức phenol đóng vai trò của

tác nhân nucleophile thế cho nguyên tử chloro trong phân tử 2-chloroacetamide thế. Các

sản phẩm 2a1, 2a2, 2b2 chưa được thấy trong các tài liệu tham khảo.

III.2.2. Phân tích phổ của hợp chất (E)-2-(2-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1- yl)phenoxy)-N-(p-tolyl)acetamide (2a1) Để thuận tiện cho việc quy kết các tín hiệu trên phổ đồ, chúng tôi đánh số thứ tự vị

trí của proton và carbon đối với hợp chất (2a1) như sau:

a. Phân tích phổ hồng ngoại (IR)

So sánh với phổ IR của hợp chất (2a) ta thấy mất đi tín hiệu tù rộng ở 3000-3300

cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết O-H và thay vào đó là sự xuất hiện tín

hiệu của liên kết N-H ở 3410cm-1. Ngoài ra, trên phổ IR của hợp chất (2a1) còn cho thấy

tín hiệu đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết Csp2–H thuộc vòng thơm ở 3063 cm-1,

liên kết Csp3–H ở 2924 cm-1, liên kết C=O ở 1690 cm-1 và 1659 cm-1, liên kết C=C thơm ở

gần 1597 cm-1.

b. Phân tích phổ cộng hưởng từ proton (1H-NMR)

Phổ 1H-NMR của hợp chất (2a1) cho thấy có tổng cộng 21 proton được tách thành

các tín hiệu có cường độ tương đối 1:2:2:1:1:4:1:2:2:2:3.

Dựa vào độ chuyển dịch hóa học, sự tách spin-spin giữa các tín hiệu và cường độ

các peak hấp thụ chúng tôi quy kết các tín hiệu trên phổ như sau:

Tín hiệu singlet ở vùng trường yếu ~10,20 ppm với cường độ tương đối -

bằng 1 đặc trưng cho H18 do gắn với dị tố Nitơ.

Các tín hiệu trong vùng thơm từ 6,5-8,5 ppm được quy kết như sau: -

Tín hiệu singlet, cường độ bằng 2 ở 8,10 ppm chúng tôi quy kết cho H8,9 và 

xem như sự tách spin-spin giữa H8 và H9 là không đáng kể nên cho hình dạng tín hiệu

singlet trên phổ đồ.

 Nhìn vào cấu tạo của hợp chất (2a1) có thể dự đoán H1,5, H20,24 và H21,23 sẽ

cho các tín hiệu doublet với cường độ tương đối bằng 2, trong đó tín hiệu của H1,5 sẽ xuất

hiện ở vùng trường yếu hơn cả do ảnh hưởng của hiệu ứng rút electron gây ra bởi nhóm

(-C=O) ở vị trí số 7. Trên cở sở đó cùng với sự tính toán về độ chuyển dịch hóa học,

chúng tôi quy kết tín hiệu ở 8,17 ppm (2H, d-d, 3J=8,0 Hz, 4J=1,0 Hz) của H1,5, tín hiệu ở

7,53 ppm (2H, d, 3J=8,0 Hz) của H20,24 và tín hiệu ở 7,15 ppm (2H, d, 3J=8,0 Hz) của

H21,23.

Tín hiệu với cường độ tương đối bằng 2 ở ~7.55 ppm dạng doublet-doublet 

với hằng số tách 3J= 7,5 Hz là của H2,4 do tương tác với H3 và H1/H5 ở vị trí ortho với

chúng.

Tín hiệu ở 7,98ppm (1H, d-d, 3J=7,5 Hz, 4J=1,5 Hz) được quy kết cho H11 

và tín hiệu ở 7,05 ppm (1H, d, 3J=8,0 Hz) được gán cho H14 do H14 ở vị trí ortho so với

nhóm thế (OR) nên bị chuyển về vùng trường mạnh hơn so với H11.

3 tín hiệu triplet còn lại với cường độ tương đối bằng 1 ở 7,67 ppm, 7,45 

ppm và 7,08 ppm tương ứng với H3, H13 và H12. Do H3 ở vị trí para so với nhóm rút

electron (C=O) nên chuyển về vùng trường yếu và H12 ở vị trí para so với nhóm đẩy

electron (OR) nên bị chuyển về vùng trường mạnh hơn.

- Trong vùng no xuất hiện tín hiệu rất đặc trưng của H16 (2H, s, 4,87ppm) và

H22a (3H, s, 2,27ppm).

c. Phân tích phổ cộng hưởng từ carbon 13 (13C-NMR)

Phổ 13C-NMR (500MHz, DMSO-d6) của hợp chất (2a1) cho thấy có đầy đủ tín

hiệu của 20 carbon. Trong đó có một số tín hiệu đặc biệt đáng chú ý là tín hiệu của C7

(189,4ppm), C17 (165,9 ppm), C15 (157,2 ppm), C16 (67,6 ppm) và C22a (20,5 ppm).

Qua phân tích phổ IR, phổ 1H-NMR và phổ 13C-NMR chúng tôi kết luận đã tổng

hợp thành công hợp chất (E)-2-(2-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1-yl)phenoxy)-N-(p-

tolyl)acetamide (2a1).

III.2.3. Phân tích phổ của hợp chất (E)-N-(4-bromophenyl)-2-(2-(3-oxo-3- phenylprop-1-en-1-yl)phenoxy)acetamide (2a2) Để thuận tiện cho việc quy kết các tín hiệu trên phổ đồ, chúng tôi đánh số thứ tự vị

trí của proton và carbon đối với hợp chất (2a2) như sau:

Trên phổ IR của hợp chất (2a2) cho thấy mất đi tín hiệu đặc trưng của nhóm OH

1H-NMR cho thấy có đầy đủ tín hiệu của 18 proton tương ứng với cấu tạo của hợp chất

và xuất hiện các tín hiệu ở 3333 cm-1 (N-H), 1690 ppm (C=O), 1597 ppm (C=CAr). Phổ

4J= 1,5 Hz, H1,5), δ= 8,10 ppm (2H, d, J= 1,5 Hz, H8,9), δ= 7,80 ppm (1H, d-d, 3J= 8,0

(2a2), trong đó, tín hiệu ở δ= 10,45 ppm (1H, s, H18), δ= 8,17 ppm (2H, d-d, 3J= 8,0 Hz,

Hz, 4J= 1,5 Hz, H11), δ= 7,67 ppm (1H, t, 3J= 8,0 Hz, H3), δ= 7,63 ppm (2H, d, 3J= 8,0

Hz, H20,24), δ= 7,56 ppm (2H, d-d, 3J= 8,0 Hz, H2,4), δ= 7,54 ppm (2H, d, 3J= 8,0 Hz,

H21,23), δ= 7,45 ppm (1H, d-d-d, 3J= 8,0 Hz, 4J= 1,5 Hz, H13), δ= 7,09 ppm (1H, d-d, 3J=

8,0 Hz, H12), δ= 7,05 ppm (1H, d, 3J= 8,0 Hz, H14), δ= 4,90 ppm (2H, s, H16). Phổ 13C-

NMR cho thấy có đầy đủ tín hiệu của 19 carbon, trong đó có một số tín hiệu đặc biệt

đáng chú ý là C7 (189,41 ppm), C17 (166,44 ppm), C15 (157,11 ppm), C16 (67,52 ppm).

Qua phân tích phổ IR, phổ 1H-NMR và phổ 13C-NMR chúng tôi kết luận đã tổng

hợp thành công hợp chất (E)-N-(4-bromophenyl)-2-(2-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1-

yl)phenoxy)acetamide (2a2).

III.2.4. Phân tích phổ của hợp chất (E)-N-(4-bromophenyl)-2-(4-(3-oxo-3- phenylprop-1-en-1-yl)phenoxy)acetamide (2b2). Để thuận tiện cho việc quy kết các tín hiệu trên phổ đồ, chúng tôi đánh số thứ tự vị

trí của proton và carbon đối với hợp chất (2b2) như sau:

Trên phổ IR của hợp chất (2b2) cho thấy mất đi tín hiệu đặc trưng của nhóm OH

và thay vào đó là sự xuất hiện các tín hiệu ở 3372 cm-1 (N-H), 1682 ppm (C=O), 1589

ppm (C=CAr). Phổ 1H-NMR cho thấy có đầy đủ tín hiệu của 18 proton tương ứng với cấu

tạo của hợp chất (2b2), trong đó, tín hiệu ở δ= 10,29 ppm (1H, s, H18), δ= 8,15 ppm (2H,

d, 3J= 8,0 Hz, H1,5), δ= 7,90 ppm (2H, d, 3J= 8,0 Hz, H11,15), δ= 7,84 ppm (1H, d, 3J=

15,5 Hz, H9), δ= 7,74 ppm (1H, d, 3J= 15,5 Hz, H8), δ= 7,66 ppm (1H, t, 3J= 8,0 Hz, H3),

δ= 7,64 ppm (2H, d, 3J= 8,0 Hz, H20,24), δ= 7,58 ppm (2H, d-d, 3J= 8,0 Hz, H2,4), δ= 7,53

ppm (2H,d, 3J= 8,0 Hz, H21,23), δ= 7,10 ppm (2H, d, 3J= 8,0 Hz, H12,14), δ= 4,81 ppm

(2H, s, H16). Phổ 13C-NMR cho thấy có đầy đủ tín hiệu của 17 carbon, trong đó có một số

tín hiệu đặc biệt đáng chú ý là C7 (189,0 ppm), C17 (166,4 ppm), C13 (159,8 ppm), C16

(67,1 ppm).

Qua phân tích phổ IR, phổ 1H-NMR và phổ 13C-NMR chúng tôi kết luận đã tổng

hợp thành công hợp chất (E)-N-(4-bromophenyl)-2-(4-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1-

yl)phenoxy)acetamide (2b2).

III.3. Tổng hợp 2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol (3a), 4- (4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol (3b) và 2-(2-(4-phenyl-2,3- dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenoxy)-N-(p-tolyl)acetamide (3a1)

III.3.1 Cơ chế phản ứng Các hợp chất benzothiazepine (3a, 3b, 3a1) được tổng hợp qua phản ứng giữa

chalcone tương ứng với 2-aminothiophenol. Đây là phương pháp phổ biến để tổng hợp

các hợp chất 1,5-benzothiazepine. Theo tài liệu [22] thì cơ chế của phản ứng này như sau:

III.3.2. phân tích phổ của hợp chất 2-(2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4] thiazepin-2-yl)phenoxy)-N-(p-tolyl)acetamide (3a1) a. Phân tích phổ IR

Phổ IR của hợp chất (3a1) cho thấy các tín hiệu đặc trưng sau: 3256 ppm (N-H),

3055 cm-1 (CAr-H ), 2924 cm-1 (Csp3-H), 1674 cm-1 (C=O), 1605 cm-1 (C=CAr).

b. Phân tích phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR, 13C-NMR, HMBC)

Trên phổ 1H-NMR cho thấy có đầy đủ tín hiệu của 26 proton và phổ 13C-NMR cho

thấy có đầy đủ tín hiệu của 26 carbon tương ứng với cấu trúc của hợp chất (3a1).

Dựa vào độ chuyển dịch hóa học, sự tách spin-spin giữa các tín hiệu và cường độ

các peak hấp thụ, kết hợp với sự phân tích mối tương quan giữa proton và carbon trên

phổ HSQC, HMBC chúng tôi quy kết các tín hiệu của hợp chất (3a1) như trong bảng 3.3.

Hình 3.1. Tương quan HMBC của hợp chất (3a1)

Bả ng 3.3. Dữ liệu phổ 1H-NMR, 13C-NMR, HMBC của hợp chất (3a1) (DMSO-d6)

Vị trí

1H-NMR (cid:2238)H (ppm), J (Hz)

13C-NMR (cid:2238)C (ppm)

HMBC 1H– 13C 2J, 3J.

8,22 (2H, d, 3J= 7,5) 1, 5 127,39 C7, C1,5, C3

7,47 (2H, d-d, 3J= 7,5) 2, 4 128,78 C6, C2,4

~7,50 (1H, m) 3 131,19 C1,5

6 - 136,99 -

7 - 168,83 -

8a C7, C9, C10, C6 2,70 (1H, d-d, J1= J2= 1,5 ) 8 35,74 8b C7 3,53 (1H, d-d, J1= 13,0; J2= 4,5)

53,62 C16, C10 9 5,71 (1H, d-d, J1= 13,0; J2= 4,5)

- - 132,24 10

C9, C15, C13 126,72 7,58 (1H, d, 3J= 7,5) 11

C10, C14 112,02 7,01 (1H, d-d, 3J=7,5) 12

C15, C11 128,72 7,28 (1H, d-d, 3J= 7,5) 13

C10, C15, C12 121,38 6,99 (1H, d, 3J=7,5) 14

- 153,40 15 -

- 122,45 16 -

C19, C21 134,90 7,71 (1H, d, 3J= 7,5) 17

C20, C16 125,32 7,21 (1H, d-d, 3J=7,5) 18

C17, C21 129,86 ~7,51 (1H, m) 19

C18, C16 125,07 7,27 (1H, d, 3J=7,5) 20

- 152,26 21 -

22 4,84 (2H, d, J=4,5) 67,73 C15, C23

- 166,15 23 -

24 10,11 (1H, s) - C23

- 135,94 25 -

119,51 C26,30, C28 26, 30 7,52 (2H, d, 3J= 7,5)

129,16 C25, C27,29, C28a 27, 29 7,14 (2H, d, 3J=7,5)

132,66 - - 28

20,47 C27,29, C28 28a 2,27 (3H, s)

c. Phân tích phổ MS

Phổ MS của hợp chất (3a1): C30H26N2O2S (M=478,1715) cho peak ion phân tử

(M+H)+=479,1777. Kết quả này hoàn toàn phù hợp với cấu trúc dự kiến của hợp chất

(3a1).

Các kết quả phân tích phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ hạt nhân và phổ MS của

hợp chất (3a1) hoàn toàn phù hợp với kết quả phân tích các hợp chất có cấu trúc tương tự

trong các tài liệu [54-57]. Chúng tôi kết luận đã nghiên cứu tổng hợp thành công hợp chất

2-(2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenoxy)-N-(p-tolyl)acetamide

(3a1).

Phân 2-(4-phenyl- chất phổ tích của

III.3.3. hợp 2,3dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol (3a) Mặc dù việc tổng hợp các hợp chất (3a, 3b) đã được đề cập đến trong mô ̣t số tài

13C-NMR [57], hợp chất (3b) chưa quy kết đầy đủ các tín hiệu proton và carbon trên phổ

liệu, tuy nhiên trong các tài liê ̣u mà chú ng tôi tiếp câ ̣n đươ ̣c [57, 58], các dữ liệu phổ của hai hợp chất này vẫn chưa được đề cập đầy đủ (hợp chất (3a) chỉ mới khảo sát trên phổ

đồ[58]). Chính điều này đã thúc đẩy chúng tôi tổng hợp và khảo sát kỹ hơn về phổ củ a các hợp chất (3a, 3b).

a. Phân tích phổ hồng ngoại (IR) của hợp chất (3a, 3b)

Bảng 3.4. Một số hấp thụ tiêu biểu trên phổ IR của các hợp chất (3a, 3b)

(ν, cm-1) Hợp Vị trí

chất nhóm (OH) O-H Csp2-H Csp3-H C=N, C=C C-S

2-OH 3000-3400 3048 2903 1597 1574 741 3a

4-OH 3100-3650 3055, 3016 2901 1667 1605 741 3b

So sánh với phổ IR của hợp chất (2a, 2b) ta thấy vùng tín hiệu của liên kết (C=O)

ở gần 1650 cm-1 trên phổ IR của hợp chất (3a, 3b) đã mất đi và thay vào đó là sự xuất

hiện các tín hiệu tương ứng với dao động hóa trị của liên kết (C=N). Kết quả phân tích

phổ IR của các hợp chất (3a, 3b) được tóm tắt trong bảng 3.4.

b. Phân tích phổ cộng hưởng từ proton 1H-NMR

Để thuận tiện cho việc quy kết các tín hiệu trên phổ đồ, chúng tôi đánh số thứ tự vị

trí của proton và carbon đối với hợp chất (3a) như sau:

Phổ 1H-NMR của hợp chất (3a) cho thấy có tổng cộng 16 proton được tách thành

các tín hiệu có cường độ tương đối 1:2:1:3:1:1:1:1:1:1:1:1:1. Trong đó, tín hiệu singlet có

cường độ tương đối bằng 1 ở vùng trường yếu δ=9,94 ppm đặc trưng cho H15a trong

nhóm (-OH). Các tín hiệu nằm trong vùng từ 2,70-5,50 ppm đặc trưng cho các proton

trên vòng thiazepine là H8a, H8b và H9. Mặc dầu trên phổ 1H-NMR chỉ cho thấy có 2 tín

hiệu với cường độ bằng 1 ở 2,77 ppm và 5,41ppm, nhưng theo các tài liệu [54-57] và dựa

trên kết quả phân tích phổ của hợp chất (3a1) có cấu trúc tương tự, chúng tôi kết luận có 1

tín hiệu proton đã bị che lấp bởi tín hiệu của dung môi ở gần 3,34ppm. Các tín hiệu còn

lại được chúng tôi quy kết như trong bảng 3.4.

c. Phân tích phổ cộng hưởng từ carbon 13 (13C-NMR).

Phổ 13C-NMR (500MHz, DMSO-d6) của hợp chất (3a) cho thấy có đầy đủ tín hiệu

của 19 carbon. Trong đó có một số tín hiệu đáng chú ý là tín hiệu ở vùng trường yếu với

δ=169,0 ppm ứng với C7 (C=N), tín hiệu ở vùng 153,0 ppm ứng với C21 và tín hiệu ở

152,2 ppm được chúng tôi quy kết cho C15 do các carbon này gắn với dị tố nên bị chuyển

về vùng trường yếu. Vùng từ 110-140ppm có 14 carbon thuộc vòng thơm. Hai tín hiệu

còn lại ở vùng trường mạnh (53,7 ppm và 35,2 ppm) được chúng tôi quy kết cho 2 carbon

trên vòng thiazepine ở vị trí 8 và 9. Dựa trên tài liệu [57] cùng với kết quả phân tích phổ

của hợp chất (3a1) có cấu trúc tương tự, chúng tôi quy kết các tín hiệu của carbon trên

phổ 13C-NMR của hợp chất (3a) như trong bảng 3.5.

Bảng 3.5. Các tín hiệu trên phổ 1H-NMR và 13C-NMR của hợp chất (3a)

3a Hợp chất 3a1

13C-NMR

1H-NMR

Vị trí ν (ppm) ν (ppm) ν (ppm), J (Hz)

127,3 1,5 8,16 (2H, d-d, 3J=7,5; 4J=1,5) 8,22

7,47 128,9 2,4 7,57 (2H, m)

129,9 3 ~7,50 7,58 (1H, m)

137,1 6 - -

169,0 7 - -

8a 2,70 2,77 (1H, d-d, 3J=13,0) 35,2 8 8b 3,34 (1H) 3,53

53,7 9 5,71 5,41 (1H, d-d, 3J=13,0; 3J= 4,5)

131,3 10 - -

126,3 11 7,58 7,27 (1H, d-d, 3J=7,5)

119,2 12 7,01 6,78 (1H, d-d, 3J=7,5)

128,4 13 7,28 7,10 (1H, d-d-d, 3J=7,5; 4J=1,5)

115,1 14 6,99 6,84 (1H, d, 3J=7,5)

153,0 15 - -

- 15a - 9,94 (1H, s)

122,7 16 - -

134,9 7,71 7,63 (1H, d-d, 3J=7,5; 4J=1,5) 17

125,3 7,21 7,51 (1H, d-d-d, 3J=7,5; 4J=1,5) 18

129,8 ~7,51 7,18 (1H, d-d-d, 3J=7,5 ; 4J=1,5) 19

125,0 7,27 7,37 (1H, d-d, 3J=7,5; 4J=1,5) 20

152,2 - - 21

d. Phân tích phổ khối lượng (MS)

Phổ MS của hợp chất (3a): C21H17NOS (M=331,1031) cho peak ion phân tử

(M+H)+=332,1125, kết quả này hoàn toàn phù hợp với cấu trúc dự kiến.

Qua kết quả phân tích của phổ IR, phổ 1H-NMR, phổ 13C-NMR, và phổ MS chúng

tôi kết luận hợp chất 2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol (3a) đã

được khảo sát và quy kết đầy đủ các tín hiệu trên phổ đồ.

Phân 4-(4-phenyl-2,3- chất hợp phổ của

III.3.4. tích dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol (3b) Để thuận tiện cho việc quy kết các tín hiệu trên phổ đồ, chúng tôi đánh số thứ tự vị

trí của proton và carbon đối với hợp chất (3b) như sau:

a. Phân tích phổ IR

phổ IR của hợp chất (3b) đã được quy kết như trong bảng 3.4.

b. Phân tích phổ cộng hưởng từ proton 1H-NMR

Phổ 1H-NMR của hợp chất (3b) cho thấy có tổng cộng 17 proton được tách thành

các tín hiệu có cường độ tương đối 1:2:1:2:2:2:1:2:1:1:1:1.

Dựa vào độ chuyển dịch hóa học, sự tách spin-spin giữa các tín hiệu và cường độ

các peak hấp thụ chúng tôi quy kết một số tín hiệu đặc trưng như sau:

- Tín hiệu singlet ở vùng trường yếu gần δ=9,31 ppm với cường độ tương đối

bằng 1 đặc trưng cho H13a thuộc nhóm (-OH).

- Các tín hiệu nằm trong vùng thơm được chúng tôi quy kết như sau:

 Do ảnh hưởng của hiệu ứng cộng hưởng (–R) gây ra bởi N nên làm giảm mật

độ các electron ở vị trí 1,3,5 khiến các tín hiệu proton ở các vị trí này bị chuyển về vùng

trường yếu, đồng thời tăng mật độ electron ở vị trí 2,4 khiến các tín hiệu proton ở các vị

trí này xuất hiện ở vùng trường mạnh hơn. Kết hợp với hình dạng tín hiệu có được do

tương tác spin-spin, chúng tôi quy kết tín hiệu ở 7,91 ppm (2H, d, 3J=7,5 Hz) cho H1,5, tín

hiệu ở 7,63 ppm (1H, t, 3J=7,5 Hz) cho H3 và tín hiệu ở 7,5 ppm (2H, d-d, 3J1=3J2=7,5

Hz) cho H2,4.

 H11,15 và H12,14 đều cho tín hiệu cường độ tương đối bằng 2, hình dạng doublet

với sự tách spin-spin lớn (3J=8,0 Hz). Tuy nhiên do sự đẩy electron của nhóm -OH nên

các proton ở vị trí ortho với nhóm này (H12,14) sẽ cho tín hiệu ở trường mạnh hơn. Vì thế,

tín hiệu ở 6,60 ppm được gán cho H12,14 còn tín hiệu ở 7,10 ppm là của H11,15.

 Trong 4 proton còn lại ở vị trí 17,18,19,20 thì H17,20 sẽ có tín hiệu dạng

doublet do có tương tác ortho H17–H18 và H19–H20, trong khi đó H18,19 sẽ có tín hiệu dạng

doublet-doublet do tương tác đồng thời với hai proton ở xung quanh (H18 tương tác với

H17,19 và H19 tương tác với H18,20). Từ đó, chúng tôi gán 4 tín hiệu còn lại trên vùng thơm

này như sau: H18 (1H, d-d, 7,05ppm), H17 (1H, d, 7,0 ppm), H20 (1H, d, 6,71 ppm) và H19

(1H, d-d, 6,41ppm).

 Theo các tài liệu [54-57] và dựa trên tính toán về độ chuyển dịch hóa học,

chúng tôi gán các tín hiệu 1H, doublet-doublet đặc trưng cho vòng thiazepine như sau: tín

hiệu ở 4,6 ppm là của H9, hai tín hiệu ở 3,75 ppm và 3,49 ppm là của H8a, 8b.

c. Phân tích phổ cộng hưởng từ carbon 13 (13C-NMR)

Phổ 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) của hợp chất (3b) cho thấy có đầy đủ tín

hiệu của 17 carbon. Trong đó có một số tín hiệu xuất hiện ở vùng trường yếu là của các

nguyên tử carbon gắn với dị tố: tín hiệu ở δ=198,1 ppm ứng với C7 (C=N), tín hiệu ở

156,8 ppm ứng với C13 và tín hiệu ở 150,9 ppm được chúng tôi quy kết cho C21. Vùng từ

110-140 ppm có 12 carbon thuộc vòng thơm. Hai tín hiệu còn lại ở 46,7 ppm và 44,0

ppm chúng tôi quy kết cho 2 carbon C8 và C9 trên vòng thiazepine.

Kết quả phân tích phổ IR, phổ 1H-NMR và phổ 13C-NMR của hợp chất (3b) là phù

hợp với các kết quả phân tích phổ của các hợp chất có cấu tạo tương tự trong tài liệu [54-

58]

CHƯƠNG IV: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT

Kết luận: các kết quả nghiên cứ u ở trên cho thấy đề tài đã hoàn thành các mục

tiêu đề ra.

1. Đã nghiên cứu và tổng hợp thành công các dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine.

- Xuất phát từ acetophenone và các hydroxylbenzaldehyde (1a,b) chúng tôi đã tổng

hợp nên các chalcone:

 (2a): (E)-3-(2-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one

 (2b): (E)-3-(4-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one

Từ các chalcone (2a), (2b) thực hiện phản ứng thế với N-(p-tolyl)-2-

chloroacetamide hay N-(4-bromophenyl)-2-chloroacetamide trong acetone với sự có mă ̣t củ a K2CO3 thu được các chalcone:

 (2a1): (E)-2-(2-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1-yl)phenoxy)-N-(p-tolyl)acetamide

(E)-N-(4-bromophenyl)-2-(2-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1-yl)phenoxy)  (2a2):

acetamide

 (2b2): E)-N-(4-bromophenyl)-2-(4-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1-yl)phenoxy)

acetamide

- Từ các chalcone có được thực hiện phản ứng đóng vòng với 2-aminothiophenol để

thu được các dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine tương ứng là:

 (3a): 2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol

 (3b): 4-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol

 (3a1): 2-(2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenoxy)-N-(p-

tolyl)acetamide

2. Đã khảo sát và quy kết một cách đầy đủ các tín hiệu trên phổ đồ của hợp chất (3a, b).

3. Đây cũng là lần đầu tiên các hợp chất (2a1), (2a2), (2b2) và (3a1) được tổng hợp và

nghiên cứu cấu trúc.

Đề xuất: Các dẫn xuất của chalcone và 1,5-benzothiazepine đóng góp vai trò quan

trọng trong hóa học dị vòng và chứa đựng những tiềm năng hoạt tính sinh học đa dạng

cần được nghiên cứu chuyên sâu hơn. Do thờ i gian thực hiê ̣n đề tài có ha ̣n, chúng tôi đề nghị trong thời gian tới tiếp tục tổng hợp và nghiên cứu cấu trúc của chalcone (2b1) và

các hợp chất benzothiazepine tương ứng. Nghiên cứu thay đổi một số yếu tố của quá trình

tổng hợp (xúc tác, nhiệt độ, dung môi…) để đạt hiệu quả tổng hợp cao hơn. Đồng thời

tiến hành thăm dò hoạt tính sinh học của các hợp chất mới đã tổng hợp được.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

[1] Rajneesh Kaur, Kuldeep Singh, Raman Singh, “1,5-Benzothiazepine: Bioactivity and

targets”, Chemical Biology Letters, 2016; 3(1): 18-19.

[2] Ameta K. L., Rathore N. S., Kumar B., “Synthesis and in vitro anti breast cancer

activity of some novel 1, 5-benzothiazepine derivatives”, Journal of the Serbian

Chemical Society, 2012; 77, 725-731.

[3] Yenupuri S., Venkata A., Hariharan L. N. S .H., Bugataand B. K., Nori D. L. S.,

“Microwave assisted synthesis.and biological evaluation of a series of.1,5-

benzothiazepines as potential cytotoxic and antimicrobial agents”, European Journal of

Chemistry, 2014; 5, 138-143.

[4] Zhang P., Hub H. R., Bian S. H., Huang Z. H., Chu Y., Design D. Y.Ye., “Synthesis

and biological evaluation of benzothiazepinones (BTZs) as novel non-ATP competitive

inhibitors of glycogen synthase kinase-3β (GSK-3β)”, European Journal of Medicinal

Chemistry, 2013; 61, 95-103.

[5] Donnell A F., Xiaochun H., Francis K. R., et al, “Substituted hetero-azepinones”;

2014, WO patent WO2014/023708A1.

[6] Singh J., Chhikara B. S., “ Comparative global epidemiology of HIV infections and

status of current progress in treatment”, Chemical Biology Letters, 2014; 1(1): 14-32.

[7] Santo R. D., Roberta C., “2H-Pyrrolo[3,4-b][1,5]benzothiazepine derivatives as

potential inhibitors of HIV-1 reverse transcriptase”, Farmaco, 2005; 60: 385-392.

[8] Bariwal J. B., Upadhyay K. D., Manvar A. T., Trivedi J. C., Singh J. S., Jain K. S.,

Shah A. K., “1,5-Benzothiazepine, a versatile pharmacophore: A review”, European

Journal of Medicinal Chemistry, 2008; 43: 2279-2290.

[9] Kaburaki M., Yabana H., Doi H., Nagata K., Murata S., “The Mechanism of the

Increasing Action of TA-993, a New 1,5-benzothiazepine derivative, on Limb Blood

Flow in Anesthetized Dogs: Selective Suppression of Sympathetic Nerve Activity”,

Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1999; 288: 1167-1173.

[10] Greco G., Novellino E., Fiorini I., et. Al., “A comparative molecular-field analysis

model for 6-Arylpyrrolo2,1-d1,5benzothiazepines binding selectively to the

mitochondrial benzodiazepine receptor”, Journal of Medicinal Chemistry, 1994; 37:

4100-4108.

[11] Levai A., “Synthesis of benzodiazepines (review)”, Khimiya Geterotsiklicheskikh

soedinenli, 1986; 2: 1443-1452.

[12] Bariwal J. B., Upadhyay K. D., Manvar A. T. at al, “ 1,5-Benzothiazepine, a

versatile pharmacophore: a review”, European Journal of Medicinal Chemistry, 2008;

43(11): 2279-2290.

[13] Chate A. V., Joshi R. S., Badadhe P. V., Dabhade S. K., and Gill C. H., “Efficient

ultrasound enhance novel series of 2-((E)-2,3-Dihydro-2-(4-(phenylthio)phenyl)-

benzo[b][1,4]thiazepin-4-yl)phenol as an antimicrobial agent”, Bulletin of the Korean

Chemical Society, 2011; 32(11): 3887-3892.

[14] Levai A., “Synthesis of Benzothiazepines (review)”, Chemistry of Heterocyclic

Compounds, 1986; 22(11), 1161-1170.

[15] Choudhary A. N., Vijay Juyal, “Synthesis of chalcone and their derivatives as

antimicrobial agents”, International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences,

2011; 3: 125-128

[16] (a) Müller T. J. J., Ansorge M. and Aktah D., “An Unexpected Coupling –

Isomerization Sequence as an Entry to Novel Three-Component-Pyrazoline Syntheses”,

Angewandte Chemie International Edition, 2000; 39, 1253–1256; (b) Braun R. U.,

Ansorge M. and Müller T. J. J., “Coupling–Isomerization Synthesis of Chalcones”,

Chemistry – A European Journal, 2006; 12, 9081–9094.

[17] C. Thebtaranonth and Y. Thebtaranonth, The Chemistry of Enones, (Eds.: S. Patai

and Z. Rappoport), Wiley, New York, 1989; 60 (29): 199–280.

[18] (a) X.F. Wu, H. Neumann and M. Beller, “Palladium-Catalyzed Coupling Reactions:

Carbonylative Heck Reactions To Give Chalcones”, Angewandte Chemie Intenational

Edition, 2010, 49, 5284-5288; (b) X.F. Wu, H. Neumann, A. Spannenberg, T. Schulz, H.

Jiao and M. Beller, ”Development of a General Palladium-Catalyzed Carbonylative Heck

Reaction of Aryl Halides”, Journal of The American Chemical Society, 2010, 132,

14596-14602; (c) P. Hermange, T. M. Gøgsig, A. T. Lindhardt, R. H. Taaning and T.

Skrydstrup, “Carbonylative Heck Reactions Using CO Generated ex Situ in a Two-

Chamber System”, Organic Letter, 2011, 13(9), 2444-2447.

[19] (a) Y. Shang, X. Jie, J. Zhou, P. Hu, S. Huang and W. Su, “Pd-Catalyzed C–H

Olefination of (Hetero)Arenes by Using Saturated Ketones as an Olefin Source”,

Angewandte Chemie Intenational Edition, 2013, 52, 1299–1303; (b) J. Zhou, G. Wu, M.

Zhang, X. Jie, W. Su, “Pd-Catalyzed Cross-Coupling of Aryl Carboxylic Acids with

Propiophenones through a Combination of Decarboxylation and Dehydrogenation”,

Chemistry–A European Journal, 2012; 18, 8032–8036.

[20] Yu Wei, Jinghua Tang, Xuefeng Cong and Xiaoming Zeng, “Practical Metal-Free

Synthesis of Chalcone Derivatives via a Tandem Cross-Dehydrogenative-

Coupling/Elimination Reaction”, Green Chemistry, 2013; 15, 3165-3169.

[21] Nachiket S. Dighe, Suraj B. Vikhe, Prajakta R. Tambe, Amol S. Dighe, Santosh S.

Dengale and Santosh B. Dighe, “Pharmacological and synthetic profile of

benzothiazepine: A review”, International Journal of Pharmaceutical Chemistry, 2015;

05(02): 31.

[22] Chate A. V., Joshi R. S., Badadhe P. V., Dabhade S. K., and Gill C. H., “ Efficent

ultrasound enhance novel seriess of 2-((E)-2,3-dihydro-2-(4-(phenylthio)phenyl)-

benzo[b][1,4]thiazepin-4-yl)phenol as an antimicrobial agent”, Bulletin of the Korean

Chemical Society, 2011; 32(11): 3887-3892.

[23] Gupta A. K., and Pant U. C., “Syntheses and spectral studies of some 2-(substituted

phenyl)-4-phenyl-1,5-benzothiazepines”, Indian Journal of Chemistry, 1983; 22B (10):

1057-1059.

[24] Press J. B., Euddy N. H., Safir S. R.; “Thiophene systems. 3. Synthesis of

thieno[3,4-b][1,5]benzoxazepin-10-one and thieno[3,4-b][1,5]benzothiazepin-10-one”,

The Journal of Organic Chemistry, 1980, 45, 497-501.

[25] Khan Asghar Jafar, Mohammed Zamir Ahmed, Mohammad Abdul Baseer,

“Aluminum Nitrate-catalyzed multi component, one-pot synthesis of 1,5-

benzothiazepines under mild conditions”, International Journal of Chemical Studies,

2013; 1: 2321-4902.

[26] Junjappa H., Ila H. and Asokan C. V., “α-Oxoketene-S,S-, N,S- and N,N-acetals:

Versatile intermediates in organic synthesis”, Tetrahedron, 1990; 46(16): 5423-5506.

[27] Masquelin T., Obrecht D., “A novel access to 2,4-substituted quinolines from

acetylenic ketones”, Tetrahedron, 1997; 53(2):641-646.

[28] Levai A., “Oxazepines and Thiazepines. 41 [1]. Synthesis of 4-Aryl-2,3-dihydro- 2-

styryl-1,5-benzothiazepines by the Reaction of (E,E)- Cinnamylideneacetophenones with

2-Aminothiophenol and Their Conversion into 2,2-Disubstituted 3-Acetyl-2,3-

dihydrobezothiazoles”, Journal of Heterocyclic Chemistry, 2004; 41: 399-403.

[29] Dandia A., Singh R., Khaturia S., “Efficient microwave enhanced solvent-free

synthesis of potent antifungal agents: Fluorinated benzothiazepine fused b-lactam

derivatives”, Journal of Flourine Chemistry, 2007; 128: 524-529.

[30] Michinori K., Matthias D., Guido V. and Norbert D. K., “Regio- and stereo

controlled synthesis of novel 3-sulphonamido-2,3,4,5-tetrahydro-1,5- benzothiazepines

from 2-(bromomethyl)- or 2-(sulphonyloxymethyl) aziridines”, Organic & Biomolecular

Chemistry, 2008; 6, 1902-1904.

[31] Vyawahare D., Ghodke M., Nikalje A. P., “Green synthesis and pharmacological

screening of novel 1,5-benzothiazepines as CNS agents”, International Journal of

Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, 2010; 2: 27-29.

[32] Asha V. Chate , Ratnadeep S. Joshi , Priyanka G. Mandhane , Charansingh H. Gill,

“An Improved Procedure for the Synthesis of 1,5-Benzothiazepines Using Ceric

Ammonium Nitrate (CAN)”, Journal of the Korean Chemical Society, 2011; 55(5): 776-

780.

[33] Sanjeevan Gaikwad, Venkat Suryawanshi, Kishan Lohar, “Synthesis and

antimicrobial study of novel 2, 3-diydro -4- (naphtho [2, 1-b] furan -2yl)-2-substitued [1,

5] benzothiazepines”, Journal of Chemcal, Biological and Physical Sciences, 2013; 3 (2):

936-940.

[34] Gaikwad Sanjeevan, “Synthesis and antimicrobial study of novel 2,3-dihydro-4-

(naphtho[2,1-b]furan-2yl)-2-substituted[1,5]benzothiazepine”, Journal of Chemical,

Biological and Physical Sciences; 2013: 2249-1929.

[35] Jain Prerna, Bairwa Ved Prakash, Sharma B. S., “Spectral studies and synthesis of

10-substituded 6A, 7-dihydro-6H-7-(3-chlorophenyl)-6-(4-methoxyphenyl)-

[1]benzopyrano[3,4-c][1,5]-benzothiazepines”, International Journal of Advance

Research, 2013; 1(11): 1-7.

[36] Parthasarathy M., Sureshkumar C., Dhivya S., Narasimhan S., “Virtual screening

and evaluation of heterocyclic 1, 5-benzothiazepines compounds against MAP kinase

protein”, Journal of Pharmacy Reseach, 2013; 6: 84-87.

[37] Dong C. K., Urgaonkar S., Cortese J.F., Gamo F.J., et.al., “Identification and

Validation of Tetracyclic Benzothiazepines as Plasmodium

falciparum Cytochrome bc1 Inhibitors”, Chemistry & Biology, 2011; (18): 1602-1610.

[38] Pan X. Q., Zou J. P., Huang Z. H., and Zhang W., “Ga(OTf)3-promoted

condensation reactions”, Tetrahedron Letters, 2008; 49(36): 5302-5308.

[39] Inada Y., Tanabe M., Itoh K., Sugihara H. and Nishikawa K., “ Inhibition of

angiotensin converting enzyme by (R)-3-[(S)-1-carboxy-5-(4-piperidyl)pentyl]amino-4-

oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5-acetic acid (CV-5979), a non-sulfuhydryl

compound”, The Japanese Journal of Pharmacology, 1988; 48: 323-330.

[40] Gedulin B., Grey M., O’Donnell N., “Bile acid recycling inhibitors for treatment of

hypercholemia and cholestatic liver disease”, 2013, US Patent US2013/0108573A1.

[41] Guo, Ju-Tao, Xu, Xiaodong, Timothy M. B., “Sulfamoylbenzamide derivatives as

antiviral agents against HBV infection” WO2013/006394A1, 2013.

[42] Sharma D., Narasimhan B., Kurmar P. et. al, “Synthesis, antimicrobial and

biological evaluation of substituded imidazole derivatives”, European

Journal of Medicinal Chemistry, 2009; 44: 2347-2353.

[43] Wang L., Zhang P., Zhang X., Zhang Y., Li Y., Wang Y., “ Synthesis and biologycal

evaluation of a novel series of 1,5-benzothiazepine derivatives as potential antimicrobial

agents”, European Journal of Medicinal Chemistry, 2009; 44: 2815-2821.

[44] Pant S., Sharma P., Pant U. C., “Syntheses of 1,5-benzothiazepines: Part XXXVI-

Syntheses and antimicrobial evaluation of 2-(2-Chlorophenyl)-4-(4-chlorophenyl/2-

thienyl)-2,5-dihydro-8-substituded-1,5-benzothiazepines”, Phosphorus, Sulfur and

Silicon and the Related Elements, 2008; 183: 2974-2983.

[45] Khan A. J., Baseer M. A., Dhole J. M., Shah S., “Synthesis, experimental studies of

the antimicrobial potential of some novel 1,5-benzothiazepine derivative”, International

Journal of Pharmaceutical Sciences and Research, 2011; 2: 2619-2622.

[46] Kamble R. R., Sudha B. S., “Synthesis and Pharmacological evaluation of 1,5-

benzothiazepine Derivatives”, Phosphorus, Sulfur and Silicon and the Related Elements,

2008; 183: 1691-1709.

[47] Fiorini I., Nacci V., Ciani S. M., Garofalo A., Campiani G., Savini S., Novellino E.,

Greco G., Bernasconi P., Mennini T., “Novel ligands specific for mitochondrial

benzodiazepine receptors-6-Arylpyrrolo[2,1-d][1,5]benzothiazepine derivatives-

synthesis, structure-activity-relationships, and molecular modeling studies”,

Journal of Medicinal Chemistry, 1994; 37: 1427-1438.

[48] Nacci V., Fiorini I., Vomero S., Taddei I., Taddei E., “Compounds with

psychotropic activity. VIII. Synthesis and sedative activity of various 9-substituted

derivatives of 5-phenylpyrrolo[2,1-d][1,5]benzothiazepine and cis-4,5-dihydro-4-

hydroxy-5-phenylpyrrolo[2,1-d][1,5]benzothiazepine”, Farmaco, 1984; 39: 289-304.

[49] Pant S., Sharma P., and Pant U. C., “Syntheses of 1,5-benzothiazepines: part

XXXVI-Syntheses and antimicrobial evaluation of 2-(2-chlorophenyl)-4-(4-

chlorophenyl/2-thien-yl)-2,5-dihydro-8-substituted-1,5-benzothiazepines”, Phosphorus,

Sulfur and Silicon and the Related Elements, 2008; 183(12): 2974-2983.

[50] Fang Dong, Cheng Jian, Fei Zhenghao, Gong Kai, Liu Zuliang, “Synthesis of

chalcones via Claisen–Schmidt condensation reaction catalyzed by acyclic acidic ionic

liquids”, Catalysis Communications, 2008, 9, 1924–1927.

[51] Hua Qian and Dabin Liu, “Synthesis of Chalcones via Claisen-Schmidt Reaction

Catalyzed by Sulfonic Acid-Functional Ionic Liquids”, Industrial & Engineering

Chemistry Research, 2011, 50, 1146–1149.

[52] Suvitha Syam, Siddig Ibrahim Abdelwahab, Mohammed Ali Al-Mamary and Syam

Mohan. “Synthesis of Chalcones with Anticancer Activities”, Molecules, 2012, 17, 6179-

6195.

[53] http://sdbs.db.aist.go.jp.sdbs/cgi-bin/direct_frame_top.cgi

[54] Mhaske G. R., Bajod S. S., Ambhore D. M., Shelke S. N., “Synthesis and Evaluation

of Novel 1,5-benzothiazepine Derivatives as Anti-Inflammatory Agents”, International

Journal of Innovative Research in Science, Engineering and Technology, 2014; 3(6):

13208-13215.

[55] Levai A., “Oxazepines and thiazepines. 41[1]. Synthesis of 4-aryl-2,3-dihydro-2-

styryl-1,5-benzothiazepines by the reaction of (E,E)-cinnamylideneacetophenones with 2-

aminothiophenol and their conversion into 2,2-disubstituted 3-acetyl-2,3-

dihydrobezothiazoles”, Journal of Heterocyclic Chemistry, 2004; 41: 399-402.

[56] Ameta K. L., Rathore N. S., Kumar B., “ Synthesis and Preliminary Evaluation of

Novel 1,5-benzothiazepine Derivatives as Anti-lung Cancer Agents”, International

Journal of Pharmacy, 2013; 3(2): 328-333.

[57] Sevĕtlik J., Hanuš V., Bella J., “Novel Rigid Seven-Membered Heterocycles:

Oxygen-Bridged 1,5-benzothiazepine and 1,5-benzodiazepine Derivatives”, Liebigs

Annalen der Chemie, 1989; 91-93.

[58] Manisha P, Ingle VN, “Synthesis of 2,4-diaryl-1,5-1,5-benzodiazepines and 2,4-

diaryl -2,3-dihydro-1,5-benzothiazepines”, Journal of Indian Chemical Society, 1999; 76:

161-162.

P H Ụ L Ụ C

Phụ lục 1. Phổ IR của hợp chất (E)-3-(2-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one (2a)

Phụ lục 2. Phổ 1H-NMR của hợp chất (E)-3-(2-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one (2a)

Phụ lục 3. Một phần phổ 1H-NMR giãn rộng của hợp chất (E)-3-(2-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one (2a)

Phụ lục 4. Phổ 13C-NMR của hợp chất (E)-3-(2-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one (2a)

Phụ lục 5. Một phần phổ 13C-NMR giãn rộng của hợp chất (E)-3-(2-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one (2a)

Phụ lục 6. Phổ IR của hợp chất (E)-3-(4-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one (2b)

Phụ lục 7. Phổ 1H-NMR của hợp chất (E)-3-(4-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one (2b)

Phụ lục 8. Một phần phổ 1H-NMR giãn rộng của hợp chất (E)-3-(4-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one (2b)

Phụ lục 9. Phổ 13C-NMR của hợp chất (E)-3-(4-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one (2b)

Phụ lục 10. Một phần phổ 13C-NMR giãn rộng của hợp chất (E)-3-(4-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one (2b)

Phụ lục 11. Phổ IR của hợp chất (E)-2-(2-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1-yl)phenoxy)-N-(p-tolyl)acetamide (2a1)

Phụ lục 12. Phổ 1H-NMR của hợp chất (E)-2-(2-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1-yl)phenoxy)-N-(p-tolyl)acetamide (2a1)

Phụ lục 13. Một phần phổ 1H-NMR giãn rộng của hợp chất (E)-2-(2-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1-yl)phenoxy)-N- (p-tolyl)acetamide (2a1)

Phụ lục 14. Phổ 13C-NMR của hợp chất (E)-2-(2-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1-yl)phenoxy)-N- (p-tolyl)acetamide (2a1)

Phụ lục 15. Một phần phổ 13C-NMR giãn rộng của hợp chất (E)-2-(2-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1-yl)phenoxy)-N- (p-tolyl)acetamide (2a1)

Phụ lục 16. Phổ IR của hợp chất (E)-N-(4-bromophenyl)-2-(2-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1-yl)phenoxy)acetamide (2a2)

Phụ lục 17. Phổ 1H-NMR của hợp chất (E)-N-(4-bromophenyl)-2-(2-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1-yl)phenoxy)acetamide (2a2)

Phụ lục 18. Một phần phổ 1H-NMR giãn rộng của hợp chất (E)-N-(4-bromophenyl)-2-(2-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1- yl)phenoxy)acetamide (2a2)

Phụ lục 19. Phổ 13C-NMR của hợp chất (E)-N-(4-bromophenyl)-2-(2-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1-yl)phenoxy)acetamide (2a2)

Phụ lục 20. Một phần phổ 13C-NMR giãn rộng của hợp chất (E)-N-(4-bromophenyl)-2-(2-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1- yl)phenoxy)acetamide (2a2)

Phụ lục 21. Phổ IR của hợp chất (E)-N-(4-bromophenyl)-2-(4-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1-yl)phenoxy)acetamide (2b2)

Phụ lục 22. Phổ 1H-NMR của hợp chất (E)-N-(4-bromophenyl)-2-(4-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1-yl)phenoxy)acetamide (2b2)

Phụ lục 23. Một phần phổ 1H-NMR giãn rộng của hợp chất (E)-N-(4-bromophenyl)-2-(4-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1- yl)phenoxy)acetamide (2b2)

Phụ lục 24. Phổ 13C-NMR của hợp chất (E)-N-(4-bromophenyl)-2-(4-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1-yl)phenoxy)acetamide (2b2)

Phụ lục 25. Một phần phổ 13C-NMR giãn rộng của hợp chất (E)-N-(4-bromophenyl)-2-(4-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1- yl)phenoxy)acetamide (2b2)

Phụ lục 40. Phổ IR của hợp chất 2-(2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenoxy)-N-(p-tolyl)acetamide (3a1)

Phụ lục 41. Phổ 1H-NMR của hợp chất 2-(2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenoxy)-N-(p- tolyl)acetamide (3a1)

Phụ lục 42. Một phần phổ 1H-NMR giãn rộng của hợp chất 2-(2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2- yl)phenoxy)-N-(p-tolyl)acetamide (3a1)

Phụ lục 43. Một phần phổ 1H-NMR giãn rộng của hợp chất 2-(2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2- yl)phenoxy)-N-(p-tolyl)acetamide (3a1)

Phụ lục 44. Phổ 13C-NMR của hợp chất 2-(2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenoxy)-N-(p- tolyl)acetamide (3a1)

Phụ lục 45. Một phần phổ 13C-NMR giãn rộng của hợp chất 2-(2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2- yl)phenoxy)-N-(p-tolyl)acetamide (3a1)

Phụ lục 46. Phổ HSQC của hợp chất 2-(2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenoxy)-N-(p- tolyl)acetamide (3a1)

Phụ lục 47. Một phần phổ HSQC giãn rộng của hợp chất 2-(2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2- yl)phenoxy)-N-(p-tolyl)acetamide (3a1)

Phụ lục 48. Phổ HMBC của hợp chất 2-(2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenoxy)-N-(p- tolyl)acetamide (3a1)

Phụ lục 49. Một phần phổ HMBC giãn rộng của hợp chất 2-(2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2- yl)phenoxy)-N-(p-tolyl)acetamide (3a1)

Phụ lục 50. Một phần phổ HMBC giãn rộng của hợp chất 2-(2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2- yl)phenoxy)-N-(p-tolyl)acetamide (3a1)

C30H26N2O2S M= 478,1715

Khoá luận tốt nghiệp: Tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng 1,5-benzothiazepine

TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

KHOA HÓA HỌC

-----ooo-----

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP

ĐỀ TÀI:

TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT CHỨA DỊ VÒNG

1,5-BENZOTHIAZEPINE

PGS. TS. Nguyễn Tiến Công

Nguyễn Hoàng Mỹ Duyên

TP. Hồ Chí Minh - 2017

LỜI CẢM ƠN

MỤC LỤC

MỞ ĐẦU ............................................................................................................................. 1

DANH MỤC BẢNG

MỞ ĐẦU

CHƯƠNG I: TỔNG QUAN

Hình 1.1: Khung sườn của chalcone

Hình 1.15. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Vyawahare

Hình 1.21. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Pan

KT-363 6

(27)

(28)

CHƯƠNG II: THỰC NGHIỆM

CHƯƠNG III: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN

13C-NMR

1H-NMR

13C-NMR

1H-NMR

1H-NMR (cid:2238)H (ppm), J (Hz)

13C-NMR (cid:2238)C (ppm)

HMBC 1H– 13C 2J, 3J.

13C-NMR

1H-NMR

1H-NMR

TÀI LIỆU THAM KHẢO

P H Ụ L Ụ C

Phụ lục 1. Phổ IR của hợp chất (E)-3-(2-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one (2a)

Phụ lục 2. Phổ 1H-NMR của hợp chất (E)-3-(2-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one (2a)

Phụ lục 3. Một phần phổ 1H-NMR giãn rộng của hợp chất (E)-3-(2-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one (2a)

Phụ lục 4. Phổ 13C-NMR của hợp chất (E)-3-(2-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one (2a)

Phụ lục 5. Một phần phổ 13C-NMR giãn rộng của hợp chất (E)-3-(2-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one (2a)

Phụ lục 6. Phổ IR của hợp chất (E)-3-(4-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one (2b)

Phụ lục 7. Phổ 1H-NMR của hợp chất (E)-3-(4-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one (2b)

Phụ lục 8. Một phần phổ 1H-NMR giãn rộng của hợp chất (E)-3-(4-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one (2b)

Phụ lục 9. Phổ 13C-NMR của hợp chất (E)-3-(4-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one (2b)

Phụ lục 10. Một phần phổ 13C-NMR giãn rộng của hợp chất (E)-3-(4-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one (2b)

Phụ lục 11. Phổ IR của hợp chất (E)-2-(2-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1-yl)phenoxy)-N-(p-tolyl)acetamide (2a1)

Phụ lục 12. Phổ 1H-NMR của hợp chất (E)-2-(2-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1-yl)phenoxy)-N-(p-tolyl)acetamide (2a1)

Phụ lục 13. Một phần phổ 1H-NMR giãn rộng của hợp chất (E)-2-(2-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1-yl)phenoxy)-N- (p-tolyl)acetamide (2a1)

Phụ lục 14. Phổ 13C-NMR của hợp chất (E)-2-(2-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1-yl)phenoxy)-N- (p-tolyl)acetamide (2a1)

Phụ lục 15. Một phần phổ 13C-NMR giãn rộng của hợp chất (E)-2-(2-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1-yl)phenoxy)-N- (p-tolyl)acetamide (2a1)

Phụ lục 16. Phổ IR của hợp chất (E)-N-(4-bromophenyl)-2-(2-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1-yl)phenoxy)acetamide (2a2)

Phụ lục 17. Phổ 1H-NMR của hợp chất (E)-N-(4-bromophenyl)-2-(2-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1-yl)phenoxy)acetamide (2a2)

Phụ lục 18. Một phần phổ 1H-NMR giãn rộng của hợp chất (E)-N-(4-bromophenyl)-2-(2-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1- yl)phenoxy)acetamide (2a2)

Phụ lục 19. Phổ 13C-NMR của hợp chất (E)-N-(4-bromophenyl)-2-(2-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1-yl)phenoxy)acetamide (2a2)

Phụ lục 20. Một phần phổ 13C-NMR giãn rộng của hợp chất (E)-N-(4-bromophenyl)-2-(2-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1- yl)phenoxy)acetamide (2a2)

Phụ lục 21. Phổ IR của hợp chất (E)-N-(4-bromophenyl)-2-(4-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1-yl)phenoxy)acetamide (2b2)

Phụ lục 22. Phổ 1H-NMR của hợp chất (E)-N-(4-bromophenyl)-2-(4-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1-yl)phenoxy)acetamide (2b2)

Phụ lục 23. Một phần phổ 1H-NMR giãn rộng của hợp chất (E)-N-(4-bromophenyl)-2-(4-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1- yl)phenoxy)acetamide (2b2)

Phụ lục 24. Phổ 13C-NMR của hợp chất (E)-N-(4-bromophenyl)-2-(4-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1-yl)phenoxy)acetamide (2b2)

Phụ lục 25. Một phần phổ 13C-NMR giãn rộng của hợp chất (E)-N-(4-bromophenyl)-2-(4-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1- yl)phenoxy)acetamide (2b2)

Phụ lục 40. Phổ IR của hợp chất 2-(2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenoxy)-N-(p-tolyl)acetamide (3a1)

Phụ lục 41. Phổ 1H-NMR của hợp chất 2-(2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenoxy)-N-(p- tolyl)acetamide (3a1)

Phụ lục 42. Một phần phổ 1H-NMR giãn rộng của hợp chất 2-(2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2- yl)phenoxy)-N-(p-tolyl)acetamide (3a1)

Phụ lục 43. Một phần phổ 1H-NMR giãn rộng của hợp chất 2-(2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2- yl)phenoxy)-N-(p-tolyl)acetamide (3a1)

Phụ lục 44. Phổ 13C-NMR của hợp chất 2-(2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenoxy)-N-(p- tolyl)acetamide (3a1)

Phụ lục 45. Một phần phổ 13C-NMR giãn rộng của hợp chất 2-(2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2- yl)phenoxy)-N-(p-tolyl)acetamide (3a1)

Phụ lục 46. Phổ HSQC của hợp chất 2-(2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenoxy)-N-(p- tolyl)acetamide (3a1)

Phụ lục 47. Một phần phổ HSQC giãn rộng của hợp chất 2-(2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2- yl)phenoxy)-N-(p-tolyl)acetamide (3a1)

Phụ lục 48. Phổ HMBC của hợp chất 2-(2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenoxy)-N-(p- tolyl)acetamide (3a1)

Phụ lục 49. Một phần phổ HMBC giãn rộng của hợp chất 2-(2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2- yl)phenoxy)-N-(p-tolyl)acetamide (3a1)

Phụ lục 50. Một phần phổ HMBC giãn rộng của hợp chất 2-(2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2- yl)phenoxy)-N-(p-tolyl)acetamide (3a1)

Phụ lục 51. Phổ MS của hợp chất 2-(2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenoxy)-N-(p-tolyl)acetamide (3a1)

Phụ lục 26. Phổ IR của hợp chất 2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol (3a)

Phụ lục 27. Phổ 1H-NMR của hợp chất 2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol (3a)

Phụ lục 28. Một phần phổ 1H-NMR giãn rộng của hợp chất 2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol

(3a)

Phụ lục 29. Một phần phổ 1H-NMR giãn rộng của hợp chất 2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol

(3a)