Luận văn Thạc sĩ Khoa học: Nghiên cứu tổng hợp và chuyển hóa một số xeton α, β không no thành các hợp chất dị vòng chứa nitơ, lưu huỳnh đi từ 6-Axetyl-5-Hiđroxi-4-Metylcumarin

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN

TRƢỜNG ĐẠI HỌC SƢ PHẠM

NGUYỄN HỒNG HUẤN

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ CHUYỂN HÓA

MỘT SỐ XETON α,β-KHÔNG NO

THÀNH CÁC HỢP CHẤT DỊ VÕNG CHỨA NITƠ, LƢU HUỲNH ĐI

TỪ 6-AXETYL-5-HIĐROXI-4-METYLCUMARIN

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

Thái Nguyên, tháng 04 năm 2013

i

LỜI CẢM ƠN

Trong quá trình thực hiện đề tài và hoàn thành luận văn, tôi nhận được sự

quan tâm giúp đỡ của Phòng Sau đại học, Ban Chủ nhiệm Khoa Hóa học, Bộ

môn Hóa hữu cơ- Trường Đại học Sư phạm Thái Nguyên. Ban chủ nhiệm

Khoa Hóa học, Bộ môn Hóa học Hữu cơ-Trường ĐHKHTN-ĐHQG Hà Nội,

cùng các thầy cô giáo, đồng nghiệp, học viên cao học Trường ĐHSP Thái

Nguyên, Trường ĐHKHTN-ĐHQG Hà Nội. Đồng thời, tôi cũng nhận được sự

giúp đỡ nhiệt tình của tập thể cán bộ phòng cấu trúc NMR Viện Hóa học-Viện

Khoa học và Công nghệ Việt Nam. Tôi xin trân trọng gửi lời cảm ơn tới những

sự quan tâm giúp đỡ quý báu đó.

Bằng tấm lòng trân trọng và biết ơn, tôi xin gửi lời cảm ơn đến:

1. GS.TSKH. Nguyễn Minh Thảo - Khoa Hóa học - Trường Đại học

KHTN-ĐHQGHN.

2. NCS. Dương Ngọc Toàn - Khoa Hóa học- Trường Đại học KHTN-

ĐHQGHN

Các thầy đã tận tình hướng dẫn tôi trong suốt quá trình thực hiện đề tài

luận văn.

Tôi xin chân thành cảm ơn sự giúp đỡ, tạo điều kiện của Sở GD&ĐT Thái

Nguyên, Chi bộ Đảng, Ban Giám Hiệu trường PT DTNT Thái Nguyên và các

đồng nghiệp, trong suốt thời gian tôi học tập, nghiên cứu tại Trường ĐHSP

Thái Nguyên và Trường ĐHKHTN-ĐHQG Hà Nội.

Tôi vô cùng biết ơn sự động viên, giúp đỡ về tinh thần và vật chất của gia đình,

bạn bè, các đồng nghiệp trong suốt quá trình nghiên cứu và hoàn thành luận văn.

Tôi xin trân trọng cảm ơn!

HỌC VIÊN

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

NGUYỄN HỒNG HUẤN

ii

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, các số

liệu, kết quả nêu trong luận văn này là trung thực và chưa được ai công bố

trong bất kỳ công trình nào mà không có tôi tham gia.

Thái Nguyên, ngày 10 tháng 04 năm 2013

Tác giả

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

Nguyễn Hồng Huấn

iii

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT DÙNG TRONG LUẬN VĂN

Các phƣơng pháp phổ

MS : Mass Spectroscopy

IR : Infrared Spectroscopy 1H-NMR 13C-NMR : 1H-Nuclear Magnetic Resonance : 13C- Nuclear Magnetic Resonance

HSQC : Heteronuclear Multiple - Quantum Coherence

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

HMBC : Heteronuclear multiple - Bond Correlation

iv

DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 3.1: Phổ IR của hợp chất II..................................................................... 38

Hình 3.2: Phổ MS của hợp chất II ...................................................................39 Bảng 3.1: Dữ kiện phổ 1H NMR của các benzođiazepin .....................................40 Hình 3.3: Phổ 1H NMR của hợp chất II ...........................................................44 Bảng 3.2: Dữ kiện phổ 13C NMR của các benzođiazepin ....................................45 Hình 3.4: Phổ 13C NMR của hợp chất II .................................................................46

Hình 3.5: Một phần phổ HSQC của hợp chất II ....................................................46

Hình 3.5: Một phần phổ HSQC của hợp chất II ...................................................47

Hình 3.6: Một phần phổ HMBC của hợp chất II ...................................................48

Hình 3.7: Một phần phổ HMBC của hợp chất II ................................................48

Hình 3.7: Một phần phổ HMBC của hợp chất II ..................................................49

Hình 3.8: Phổ IR của hợp chất II’ ............................................................................51 Hình 3.9: Phổ 1H NMR của hợp chất II’ ................................................................55 Bảng 3.4: Dữ kiện phổ 13C NMR của các benzothiazepin...................................56 Hình 3.10. Phổ 13C-NMR của chất II’.......................................................................57

Hình 3.11: Một phần phổ HSQC của chất II’.........................................................58

Hình 3.12: Một phần phổ HMBC của chất II’.........................................................59

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

Bảng 3.5. Hoạt tính kháng khuẩn và chống nấm của một số benzođiazepin ....60

v

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 2.1: Số liệu về tổng hợp các.............................................................................33

3-aryl-1-(4-metyl-5-hiđroxicumarin-6-yl) prop-2-enon........................................33

Bảng 2.2. Số liệu về tổng hợp và phổ IR, MS của các hợp chất 2-aryl..............34

Bảng 2.3. Số liệu về tổng hợp và phổ IR, MS của các hợp chất 2-aryl ...............35 Bảng 3.1: Dữ kiện phổ 1H NMR của các benzođiazepin .................................... 40 Bảng 3.2: Dữ kiện phổ 13C NMR của các benzođiazepin ......................................45 Bảng 3.4: Dữ kiện phổ 13C NMR của các benzothiazepin ....................................56

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

Bảng 3.5. Hoạt tính kháng khuẩn và chống nấm của một số benzođiazepin ...60

vi

MỤC LỤC

LỜI CẢM ƠN i

LỜI CAM ĐOAN ii

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT DÙNG TRONG LUẬN VĂN iii

DANH MỤC CÁC HÌNH iv

DANH MỤC CÁC BẢNG v

MỤC LỤC vi

MỞ ĐẦU 1

Chƣơng 1 4

TỔNG QUAN 4

1.1VỀ CÁC HỢP CHẤT CHỨA VÕNG CUMARIN ............................................. 4

1.1.1. Giớ i thiệ u sơ lƣợ c về coumarin .............................................................. 4

1.1.2. Các phƣơng pháp tổng hợp vòng comarin ............................................. 4

1.1.2.1. Tổng hợp coumarin theo phương pháp Perkin ............................................. 4

1.1.2.2. Tổng hợp cumarin theo phương pháp Knoevenagel .................................... 5

1.1.2.3. Tổng hợp cumarin theo phương pháp Wittig [124] ...................................... 6

1.1.2.4. Tổng hợp cumarin theo phương pháp Reformatsky..................................... 7

1.1.2.5. Tổng hợp cumarin theo phương pháp Pechmann ........................................ 7

1.1.2.6. Một số phương pháp tổng hợp cumarin khác ............................................... 9

1.2. VỀ CÁC XETON α,β-KHÔNG NO VÀ CÁC SẢN PHẨM CHUYỂN HÓA 10

1.2.1. Các phƣơng pháp tổng hợp xeton ,-không no ................................. 10

1.2.1.1. Phản ứng ngưng tụ các ylit photpho và anđehit : ....................................... 10

1.2.1.2. Phản ứng giữa xinamoyl clorua và axit phenylboronic : .......................... 10

1.2.1.3. Tổng hợp từ sự phân hủy các  -aminoxeton .............................................. 10

1.3.1.4. Tổng hợp từ anđehit và axit axetoaxetic: ..................................................... 10

1.2.1.5. Tổng hợp bằng phương pháp chưng cất hồi lưu -hiđroxixeton ............. 10

1.2.1.6. Từ -bromxeton và anđehit ............................................................................ 10

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

1.2.1.7. Từ hợp chất cơ thiếc và dẫn xuất halogen của các xeton ,- không no 11

vii

1.2.1.8. Từ -iođoxeton:: .............................................................................................. 11

1.2.1.9. Selen hoá và oxi hóa xeton no: Phản ứng gồm hai giai đoạn: ................ 11

1.2.1.10. Phương pháp oxi hóa Seagusa .................................................................... 11

1.2.1.11. Từ clorua axit và ankin ................................................................................. 12

1.2.1.12. Từ clorua axit và anken ................................................................................ 12

1.2.1.13. Từ dẫn xuất halogen của xeton và hợp chất cơ liti ................................... 12

1.2.1.14. Từ tricloaxetat ankenyl và anđehit: ............................................................. 13

1.2.1.15. Từ ankinylamit và anken trong sự có mặt của xúc tác Pb: ..................... 13

1.2.1.16. Từ dẫn xuất metyl xeton và anđehit ............................................................ 13

1.2.2. Các phản ứng chuyển hóa của xeton ,-không no ............................ 15

1.2.2.1. Phản ứng riêng của nhóm C=C (cộng 3,4) .................................................. 16

1.2.2.2. Phản ứng riêng của nhóm C=O (cộng 1,2) .................................................. 18

1.2.2.3. Phản ứng cộng 1,4 .......................................................................................... 19

1.2.3. Tính chất phổ của xeton ,-không no, 1,3,5-triaryl-2-pirazolin, 2-

amino-4,6-điarylpirimiđin và 2,3-đihiđro-1H-1,5-benzođiazepin................ 25

1.2.3.1. Phổ của xeton ,- không no ......................................................................... 25

1.2.3.2. Phổ của các dẫn xuất 1,3,5-triaryl-2-pirazolin ............................................ 27

1.2.3.3. Phổ của các dẫn xuất 2-amino-4,6-điarylpirimiđin .................................... 28

1.2.3.4. Phổ của các dẫn xuất 2,3-đihiđro-1,5-benzođiazepin ................................. 28

1.2.4. Hoạt tính sinh học của xeton ,-không no và các sản phẩm chuyển

hóa ...................................................................................................................... 29

1.2.4.1 Hoạt tính sinh học và ứng dụng của xeton ,-không no ......................... 29

1.2.4.2. Hoạt tính sinh học của 2-pirazolin ................................................................ 29

1.2.4.3. Hoạt tính sinh học của dẫn xuất pirimiđin .................................................. 30

1.2.4.4. Hoạt tính sinh học của dẫn xuất benzođiazepin .......................................... 30

CHƢƠNG 2 31

THỰC NGHIỆM 31

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

2.1. Sơ đồ tổng hợp ........................................................................................................31

viii

2.2 Tổng hợp chất đầu 6-axetyl-5-hiđroxi-4-metylcumarin ..................................32

2.2.1. Tổng hợp 2,4-đihiđroxiaxetophenon ..................................................... 32

2.2.2. Tổng hợp 6-axetyl-5-hiđroxi-4-metylcumarin ..................................... 32

2.3 Tổng hợp các 3-aryl-1-(4-metyl-5-hiđroxicumarin-6-yl) prop-2-enon .........33

2.4 Tổng hợp các hợp chất 2-aryl-4-(5’-hiđroxi-4’-metylcumarin-6’-yl)-2,3-

đihiđro-1H-1,5-benzođiazepin .....................................................................................34

2.5 Tổng hợp các hợp chất 2-aryl-4-(5’-hiđroxi-4’-metylcumarin-6’-yl)-1,5-

benzothiazepin ................................................................................................................35

2.6. Xác định các tính chất vật lí .................................................................................36

2.6.1. Sắc ký bản mỏng ...................................................................................... 36

2.6.2. Nhiệt độ nóng chảy .................................................................................. 36

2.6.3. Phổ hồng ngoại (IR) ................................................................................ 36

2.6.4. Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân (NMR) .................................................... 36

2.6.5. Phổ khối lượng (MS) ............................................................................... 36

2.7. Thăm dò hoạt tính sinh học ..................................................................................37

CHƢƠNG 3 38

KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 38

3.1 Tổng hợp các hợp chất 2-aryl-4-(5’-hiđroxi-4’-metylcumarin-6’-yl)-2,3-

đihiđro-1H-1,5-benzođiazepin .....................................................................................38

3.2 Tổng hợp các hợp chất 2-aryl-4-(5’-hiđroxi-4’-metylcumarin-6’-yl)-1,5-

benzothiazepin ................................................................................................................50

3.4 Hoạt tính sinh học của các chất tổng hợp đƣợc .................................................60

KẾT LUẬN 61

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

TÀI LIỆU THAM KHẢO 63

ix

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

1

MỞ ĐẦU

Cumarin cùng các dẫn xuất của cumarin đã được phát hiện và tổng hợp

từ khá sớm với nhiều ứng dụng quan trọng, rộng rãi. Chúng là các hợp chất

khá hoạt động, có thể tổng hợp theo nhiều quá trình khác nhau, tồn tại độc lập

trong tự nhiên hay liên kết với các hợp chất khác. Cumarin có nhiều trong

cây Tonka, cây Cải hương, Cỏ ngọt, cam thảo, quả Dâu tây, quả Anh đào,

trong thân cây quế và củ Nghệ vàng….dù với dạng dẫn xuất như

umbelliferone (7-hidroxicumarin), aesculetin (6,7-đihidroxi-4-metylcumarin),

herniarin (7-metoxicumarin)… Sự có mặt của cumarin trong thực vật làm cây

trồng có thể kháng được sâu bệnh. Cumarin kết hợp với đường glucozơ tạo

cumaringlucozit có khả năng chống nấm, ngăn chặn sự phát triển của khối u,

chống đông máu, kháng virut HIV…Chúng cũng được sử dụng làm thuốc

chữa sâu răng(wafanin), chữa bệnh giãn động mạch vành của tim

(umbelliferone), khả năng kháng nấm, diệt cỏ dại…

Xeton α, β - không no là một nhóm hợp chất hữu cơ phong phú mà

trong phân tử của chúng chứa nhóm vinyl xeton (– CO – CH=CH – ).

Công thức tổng quát của các xeton α, β không no là:

Các xeton α, β - không no với hệ tiên hợp giữa nối đôi vinyl với nhóm

cacbonylxeton nên cũng có thể coi là các hợp chất trung gian trong quá trình

tổng hợp các hợp chất hữu cơ khác nhau như pirazolin, flavonoit, … mà các

hợp chất này cũng là các hợp chất có hoạt tính sinh học đáng chú ý.

Hoạt tính sinh học đa dạng của các xeton α, β - không no, đặc biệt các

hợp chất có chứa nhân dị vòng, như kháng khuẩn, chống nấm, … đã được đề

cập trong một số công trình nghiên cứu [87]. Tác dụng kháng khuẩn rất rộng,

đặc biệt là các khuẩn Gram (-) và cả cầu khuẩn Gram (+). Tác dụng kháng

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

khuẩn của các xeton α, β - không no được cho là sự ức chế sao chép AND của

2

vi khuẩn nhưng nó không ảnh hưởng đến sự sao chép AND của người sử

dụng.

Những nghiên cứu gần đây còn đề cập đến tác dụng chống lao, chống

HIV và đặc biệt là tác dụng chống ung thư … của các xeton α, β – không no

và các dẫn xuất của nó[15]. Theo nghiên cứu của Nakamura Y và các cộng sự

thấy rằng một số xeton α, β – không no có sự hoạt hóa pha II đối với enzym

trao đổi chất và nhóm chức có hoạt tính trong phân tử chất chính là nhóm

cacbonyl α, β – không no [87].

Mặt khác các xeton α, β – không no còn là chất trung gian để tổng hợp

các hợp chất hữu cơ khác nhau như pirazolin, flavonoit, pirimidin,

benzodiazepin … mà các hợp chất này cũng là những hợp chất có hoạt tính

sinh học cao. Đã có nhiều bài báo công bố về hoạt tính sinh học của 2 –

pirazolin. Các hợp chất 2- pirazolin đã được công bố có hoạt tính sinh lí mạnh

như gây mê, trị bệnh thần kinh, khả năng chống oxi hóa, chống vi trùng,

kháng khuẩn, chống nấm, chống ung thư, HIV, cũng như tính chất quang học

thú vị.…[14,16].

Benzođiazepin và dẫn xuất của nó tạo thành một lớp quan trọng của các

hợp chất dị vòng bởi nó có một loạt các tính chất trị liệu và dược lý [1]. Các

dẫn xuất của benzođiazepin được sử dụng rộng rãi như thuốc chống co giật,

thuốc chống lo âu, giảm đau, an thần, chống trầm cảm và thuốc gây mê [106].

Trong những thập kỷ gần đây, hoạt tính của dẫn xuất 1,5-benzođiazepin đã

được nghiên cứu tác dụng chữa một số bệnh như ung thư, nhiễm siêu vi và

các rối loạn tim mạch [23,81]. Bên cạnh đó, dẫn xuất benzođiazepin cũng có

tầm quan trọng trong thương mại và được sử dụng làm thuốc nhuộm cho sợi

acrylic trong nhiếp ảnh [50].

Benzothiazepin và dẫn xuất của nó tạo thành một lớp quan trọng của

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

các hợp chất dị vòng bởi nó có một loạt các tính chất trị liệu và dược lý [104].

3

Các dẫn xuất của benzothiazepin được sử dụng rộng rãi như thuốc giãn mạch

vành [67], thuốc an thần [68], thuốc chống trầm cảm [46], hạ huyết áp [58].

Vì vậy chúng tôi chọn đề tài “Nghiên cứu tổng hợp và chuyển hóa

một số xeton α, β-không no thành các hợp chất dị vòng chứa chứa nitơ, lưu

huỳnh đi từ 6-axetyl-5-hiđroxi-4-metylcumarin“ làm đề tài luận văn thạc sỹ

của mình.

Ngoài các phần mở đầu, kết luận, tài liệu tham khảo và phụ lục, luận

văn được chia thành 3 chương

Chương 1: Tổng quan

Chương 2: Thực nghiệm

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

Chương 3: Kết quả và thảo luận

4

Chƣơng 1

TỔNG QUAN

1.1 VỀ CÁC HỢP CHẤT CHỨA VÕNG CUMARIN

1.1.1. Giớ i thiệ u sơ lƣợ c về coumarin

Tên gọ i: IUPAC: 2H-Cromen-2-on; tên khác 2-

s= 298-

Benzopiron, 2H-1-Benzopiran-2-on, α-Benzopiron... 0C= 68-710C, t0 Tính chất vật lý : Chấ t rắ n , tnc

302°C, tan tố t trong etanol, đietyl ete, clorofom....

Cumarin được tìm thấy trong nhiều loại thực vật, đáng chú ý có lượng

lớn trong đậu Tonka (dipteryx odorata), cỏ Vanilla ( Anthoxanthum

odoratum) cỏ Xa điệp ( Galium odoratum), cỏ ngọt (hierochloe odorata), cây

thuốc lá, trong củ cây Nghệ vàng…Cumarin có mùi hương ngọt ngào và đã

được sử dụng làm hương liệu, tạo mùi hấp dẫn cho nước hoa từ năm 1882.

Cumarin không có tính kháng đông, tuy nhiên nó được sử dụng trong

ngành công nghiệp dược phẩm là một tiền chất để tổng hợp một số dược

phẩm có giá trị như thuốc kháng đông đicumarrin (thuốc kháng đông tự nhiên

có trong một số loài nấm) hay warfarin thông qua tổng hợp 4-hiđroxicumarin

1.1.2. Các phƣơng pháp tổng hợp vòng comarin

1.1.2.1. Tổng hợp coumarin theo phương pháp Perkin

Cumarin lần đầu tiên được tổng hợp vào năm 1868 bởi chính Perkin [85,

104]. Tổng hợp Perkin dựa vào phản ứng của dẫn xuất anđehit salixylic và

anhiđrit axetic hoặc axyl halogenua với xúc tác natri axetat hoặc Et3N [5, 36,

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

136]:

5

1.1.2.2. Tổng hợp cumarin theo phương pháp Knoevenagel

Những năm đầu của thế kỷ XX, phản ứng ngưng tụ Knoevenagel là

phương pháp quan trọng để tổng hợp vòng cumarin có nhóm thế ở vị trí số 3

[31, 39, 133]. Phản ứng này dựa trên sự tương tác của các hợp chất

hiđroxiaryl anđehit và hợp chất có nhóm metylen hoạt động trong -

đicacbonyl [6]:

Phản ứng ngưng tụ Knoevenagel dưới tác dụng của sóng điện từ, các dẫn

xuất anđehit salixylic và etyl cacboxylat với xúc tác là piperiđin cho hiệu suất

khá cao 55-96% và thời gian phản ứng ngắn 1-10 phút [31, 133]:

Ngoài việc sử dụng xúc tác là các bazơ yếu như piperiđin…trong phản

ứng Knoevenagel, ngày nay người ta còn sử dụng chất lỏng ion (Ionic liquid)

vừa là chất xúc tác vừa là dung môi. Ưu điểm của chất lỏng ion là nó không

gây độc hại đến môi trường và có thể tái sử dụng nhiều lần [93, 104].

Ví dụ điển hình trong việc sử dụng xúc tác và dung môi là chất lỏng ion

đó là dùng TMGT (1,1,3,3-N,N,N’,N’-tetrametylguaniđin trifloaxetat) trong

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

phản ứng tổng hợp axit cumarin-3-cacboxylic [104] theo sơ đồ sau:

6

1.1.2.3. Tổng hợp cumarin theo phương pháp Wittig [124]

Phản ứng Wittig dựa trên sự tương tác của anđehit salixylic với

(cacboetoximetylen)triphenylphotphoran, phản ứng thường sử dụng dung môi

điphenyl ete và dùng xúc tác là bazơ mạnh như CH3ONa… Hiệu suất phản

ứng đạt 87-92% [44, 84]:

Công trình [84] đã sử dụng 2,4-điprenyloxibenzanđehit và các

phosphoran để tổng hợp toàn phần gravelliferon, balsamiferon và 6,8-

điprenylumbelliferon là những chất chứa vòng cumarin trong tự nhiên có

dược tính cao. Giai đoạn đầu của phản ứng diễn ra giống với phản ứng kiểu

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

Wittig, ở giai đoạn sau xẩy ra chuyển vị kép kiểu Claisen-Cope:

7

1.1.2.4. Tổng hợp cumarin theo phương pháp Reformatsky

Phản ứng Reformatsky dựa trên sự tương tác của một α-halogen este

với kim loại kẽm, hợp chất cơ kẽm sinh ra phản ứng tiếp theo với dẫn xuất

của anđehit salixylic nhận được β-hiđroxi este, sau đó β-hiđroxi este này

vòng hóa nội phân tử và tách nước nhận được dẫn xuất cumarin. Phản ứng

thường được thực hiện trong dung môi đietyl ete, THF hoặc toluen khan [28,

57]. Sơ đồ mô tả phản ứng như sau:

1.1.2.5. Tổng hợp cumarin theo phương pháp Pechmann

Trong số những phương pháp tổng hợp vòng cumarin thì phản ứng

Pechmann là phương pháp phổ biến nhất bởi nguyên liệu dùng cho phản

ứng này đơn giản và phản ứng lại cho hiệu suất tốt [51]. Phương pháp

Pechmann tổng hợp dẫn xuất cumarin đi từ các phenol và axit cacboxylic

hoặc este chứa nhóm β-cacbonyl với xúc tác cho phản ứng là axit H2SO4

đặc hoặc axit Lewis AlCl3, BiCl3... để nhận được các dẫn xuất cumarin

thế ở vị trí số 4. Phản ứng có thể được mô tả bởi sơ đồ sau [39, 51, 137]:

Phản ứng loại này xảy ra trong các điều kiện rất khác nhau tuỳ thuộc

vào cấu tạo của phenol và loại xúc tác. Với phenol đơn giản, điều kiện

phản ứng khắc nghiệt nhưng phản ứng vẫn cho hiệu suất tốt [39, 87]. Đối

với phenol có khả năng phản ứng cao như resoxinol, phản ứng tiến hành ở

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

điều kiện khá êm dịu mà vẫn đạt hiệu suất cao:

8

Đối với dẫn xuất cumarin khác, phương pháp này đòi hỏi việc sử dụng

các axit formylaxetic hoặc este. Đây là những hợp chất không bền và không

có sẵn trên thị trường, nhưng axit này có thể được sinh ra ngay trong phản

ứng nếu sử dụng axit malic và axit sunfuric ở trên 100°C. Ngay sau khi được

sinh ra, các axit formylaxetic thực hiện việc ngưng tụ Pechmann. Trong ví dụ

điển hình, umbelliferone được tổng hợp bằng cách như thế, mặc dù hiệu suất

của phản ứng thấp:

Việc nghiên cứu phản ứng tổng hợp cumarin trong dung môi khác

như nitrobenzen, xúc tác như POCl3, CH3COONa, AlCl3 … [33, 103]

cũng cho kết quả rất tốt:

B.Rajitha và các cộng sự [92] đã sử dụng phức CuPy2Cl2 làm xúc tác

trong phản ứng ngưng tụ Pechmann trong cả hai điều kiện là dùng lò vi sóng

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

và ở đun nóng đều cho hiệu suất cao 55-96%:

9

Vai trò xúc tác của CuPy2Cl2 ở đây là do 2 vòng piriđin khi tạo phức với

Cu làm cho nguyên tử N trên vòng thiếu hụt điện tử nên đóng vai trò là axit

Lewis xúc tác cho phản ứng [37, 42, 56, 87].

Ngoài những xúc tác thông dụng hay được sử dụng cho phản ứng ngưng

tụ Pechmann như trên, ngày nay người ta đã nghiên cứu sử dụng các xúc tác

rắn như H3PMo12O40, H3PW12O40, H4SiW12O40 trong các phản ứng tổng hợp

4-metyl-7-hiđroxicoumarin (80–95%), 4-metyl-5,7-đimetoxicumarin (60–

92%) và 4-metyl-7,8-benzocumarin (90%). Tuy nhiên, đối với 4-metyl-5,6-

benzocumarin thì xúc tác loại này lại cho hiệu suất thấp [112].

1.1.2.6. Một số phương pháp tổng hợp cumarin khác

Để tổng hợp 4-arylcumarin với hiệu suất cao (89-93%), công trình [122]

đã sử dụng dẫn chất metyl phenylpropiolat có nhóm -OH ở vị trí ortho được

bảo vệ bởi metoximetyl ete phản ứng với arylborođihiđroxi dùng xúc tác

CuOAc:

Dưới tác dụng của trifloaxetic axit thì 2-hiđroxiaryl axetoaxetamit đóng

vòng nội phân tử nhận được các dẫn chất 4-hiđroxicumarin với hiệu suất đạt

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

84-95% [53]:

10

1.2. VỀ CÁC XETON α,β-KHÔNG NO VÀ CÁC SẢN PHẨM CHUYỂN HÓA

1.2.1. Các phƣơng pháp tổng hợp xeton ,-không no

Có rất nhiều phương pháp tổng hợp xeton ,-không no, dưới đây là

một số phương pháp chính. 1.2.1.1. Phản ứng ngưng tụ các ylit photpho và anđehit (kiểu phản ứng Wittig)

[18]:

1.2.1.2. Phản ứng giữa xinamoyl clorua và axit phenylboronic hoặc giữa

benzoyl clorua và axit phenylvinylboronic (phản ứng Suzuki) [38]:

1.2.1.3. Tổng hợp từ sự phân hủy các  -aminoxeton [125, 127, 128]

1.3.1.4. Tổng hợp từ anđehit và axit axetoaxetic hoặc muối của nó trong sự

có mặt của các amin, hiệu suất đạt 75-95% [96]:

1.2.1.5. Tổng hợp bằng phương pháp chưng cất hồi lưu -hiđroxixeton

trong sự có mặt của I2 là xúc tác, hiệu suất phản ứng đạt 90% [3]

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

1.2.1.6. Từ -bromxeton và anđehit [114]

11

1.2.1.7. Từ hợp chất cơ thiếc và dẫn xuất halogen của các xeton ,- không no

Phản ứng được tiến hành với xúc tác là muối đồng (I) ở dạng huyền

phù trong dung môi N-metylpirol (NMP) trong điều kiện êm dịu [15]:

1.2.1.8. Từ -iođoxeton: Chiếu bức xạ đèn thủy ngân cao áp (λ> 300nm) vào

α-iođoxeton trong hexan dưới bầu khí quyển nitơ ở nhiệt độ phòng nhận được

các xeton ,- không no với hiệu suất tốt. Đây là phương pháp mới và thuận

lợi để tổng hợp xeton ,- không no [50]:

1.2.1.9. Selen hoá và oxi hóa xeton no: Phản ứng gồm hai giai đoạn [22]:

+ Giai đoạn 1: Selen hoá các xeton no với các tác nhân PhSeSePh,

SeO2 hay PhSeBr trong điều kiện nhiệt độ rất thấp và môi trường bazơ.

+ Giai đoạn 2: Oxi hoá các hợp chất cơ selen ở trên thành các xeton

,-không no bằng các tác nhân oxi hoá là H2O2, O3 và NaIO4…

Cơ chế phản ứng xảy ra như sau:

1.2.1.10. Phương pháp oxi hóa Seagusa [23]

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

Phản ứng trải qua 2 giai đoạn:

12

Giai đoạn 1: Tạo silyl enol ete ở nhóm cacbonyl bởi tác nhân TMS-Cl

(trimetyl silyl clorua).

Giai đoạn 2: Oxi hóa ete bởi tác nhân oxi hóa là muối hay phức của

Pd(II).

Cơ chế phản ứng như sau:

Nhóm tác giả [23] đã nhận được xeton ,–không no với hiệu suất đạt

90% nhờ phương pháp này:

1.2.1.11. Từ clorua axit và ankin [27]

1.2.1.12. Từ clorua axit và anken [117]

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

1.2.1.13. Từ dẫn xuất halogen của xeton và hợp chất cơ liti [32]

13

1.2.1.14. Từ tricloaxetat ankenyl và anđehit trong sự có mặt của

Bu2Sn(OMe)2/ MeOH trong dung môi THF [123], nhận được các sản phẩm

với hiệu suất (20-89%):

1.2.1.15. Từ ankinylamit và anken trong sự có mặt của xúc tác Pb [81]:

1.2.1.16. Từ dẫn xuất metyl xeton và anđehit (Phản ứng ngưng tụ Claisen –

Schmidt)

a. Phản ứng

Trong đó R và R’ có thể là gốc ankyl, aryl hay dị vòng thơm. Đây là

phản ứng tổng hợp thông dụng nhất và thu được kết quả tốt nhất đối với sự

tổng hợp các xeton ,–không no.

b. Cơ chế phản ứng:

Phản ứng có bản chất là sự ngưng tụ croton (cộng-tách) giữa một anđehit

và một metyl xeton, xúc tác có thể là axit hoặc bazơ, sau khi loại một phân tử

nước nhận được xeton ,–không no.

Phản ứng giữa dẫn xuất chứa nhóm metyl xeton và anđehit được biểu

diễn theo sơ đồ:

Xúc tác cho phản ứng là axit hoặc bazơ (cho cả hai giai đoạn tấn công

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

nucleophin và tách nước tạo xeton ,–không no) [4], nhưng nhìn chung xúc

14

tác bazơ thông dụng hơn cả vì điều kiện phản ứng đơn giản và phù hợp với

nhiều phản ứng kể cả với metyl xeton chưa no, thơm hay dị vòng. Tốc độ

phản ứng phụ thuộc vào bản chất nhóm thế và hiệu ứng không gian.

Khi dùng xúc tác axit, cơ chế phản ứng diễn ra như sau:

Khi dùng xúc tác bazơ, cơ chế phản ứng diễn ra như sau:

Hai giai đoạn tấn công của nucleophin và tách nước ở trên phụ thuộc

vào bản chất của nhóm thế theo hai quy luật khác nhau. Trong môi trường

bazơ, tốc độ tấn công nucleophin tăng lên khi có nhóm hút electron (NO 2,

Cl, Br..) và giảm khi có nhóm đẩy electron (CH3, OCH3, OH,..) ở trong

nhân thơm anđehit, còn tốc độ đehiđrat hóa lại phụ thuộc vào bản chất

nhóm thế theo chiều ngược lại, vì thế tốc độ nói chung của toàn bộ phản

ứng trong môi trường bazơ ít phụ thuộc vào bản chất nhóm thế.

Nếu tốc độ cộng nucleophin và đehiđrat hóa là như nhau thì việc đưa

nhóm thế đẩy electron vào hợp phần anđehit sẽ làm tăng tốc độ của quá

trình đehiđrat hóa và làm giảm tốc độ cộng hợp, khi đó giai đoạn (1) là

giai đoạn chậm và quyết định tốc độ phản ứng và bị ảnh hưởng lớn bởi

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

các nhóm thế. Nếu đưa nhóm thế hút electron vào nhân thơm anđehit thì

15

tốc độ đehiđrat hóa lại giảm đi và trở thành giai đoạn quyết định tốc độ

phản ứng. Khi đó thì ảnh hưởng của bản chất các nhóm thế là không đáng

kể [9].

1.2.2. Các phản ứng chuyển hóa của xeton ,-không no- Tính chất hóa học

Xeton ,-không no có công thức tổng quát:

Hệ liên hợp C=C và C=O làm cho các xeton ,- không no bền vững hơn

các xeton không no không liên hợp. Nguyên nhân chính là do ở điều kiện

thường, chúng tồn tại ở 3 dạng cộng hưởng sau:

Mặc dù sự đóng góp các dạng cộng hưởng ở trạng thái cơ bản có vai trò

nhỏ song cũng góp phần giải thích các tính chất hoá học cũng như momen

lưỡng cực của các xeton ,-không no.

Do có hệ liên hợp C=C và C=O nên ở điều kiện thường hầu hết chúng đều

mang màu. Không những chúng mang đầy đủ các tính chất của anken và xeton

mà còn có các tính chất đặc trưng khác của hệ liên hợp. Tùy thuộc vào tác nhân

phản ứng và cấu tạo của xeton ,- không no mà phản ứng cộng sẽ ưu tiên theo

kiểu cộng 1,2, cộng 1,4 và cộng 3,4, mỗi kiểu phản ứng này lại gồm nhiều phản

ứng khác nhau. Do khuôn khổ của luận văn, chúng tôi chỉ trình bày chọn lọc một

số phản ứng cơ bản của xeton ,-không no và trình bày kỹ hơn phản ứng của

xeton ,-không no với các bis nucleophin như dẫn xuất phenylhiđrazin,

guaniđin và o-phenylenđiamin là những phản ứng được áp dụng trong luận văn

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

này để chuyển hóa xeton ,-không no.

16

1.2.2.1. Phản ứng riêng của nhóm C=C (cộng 3,4)

 Phản ứng khử: Hợp chất cacbonyl không no có thể khử thành hợp chất

cacbonyl no với điều kiện thích hợp (tác nhân thường dùng là Na/C2H5OH hay

Zn/CH3COOH, [(Ph3P)CuH]6…[59]:

 Phản ứng halogen hoá theo cơ chế cộng AE cho dẫn xuất ,-

đihalogen:

 Phản ứng epoxi hóa: Liên kết 3,4 của xeton ,-không no có thể

được epoxi hóa một cách chọn lọc với hiệu suất cao (75-95%) trong lò vi

sóng bởi tác nhân ure- hiđro peoxit (UHP), phản ứng này diễn ra theo cơ chế

cộng syn [14]:

 Phản ứng với điazoankan nhận được hỗn hợp đồng phân lập thể của

dẫn xuất 1H-pirazolin với hiệu suất đạt 70-80% [69]:

 Phản ứng Diels-Alder: Phản ứng Diels-Alder là phản ứng giữa đien

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

và đienophin. Ở đây xeton ,-không no đóng vai trò là đienophin, vì nhóm CO hút electron nên phản ứng này thuận lợi về mặt năng lượng [47]:

17

 Phản ứng với trimetyl-photphit ((CH3O)3P) trong dung môi AcOH ở

nhiệt độ 40oC, thời gian phản ứng 30-40 giờ, đã nhận được các hợp chất -

xeto-photphonat tương ứng với hiệu suất các phản ứng đạt 72,5-99,3% [8]:

 Phản ứng với hiđrosunfua: Phản ứng của H2S với xeton , - không

no đầu tiên xẩy ra quá trình cộng vào liên kết 3,4 của xeton , - không no

tạo dẫn xuất của - thiolpropenon, dẫn xuất này chứa nhóm SH lại tấn công

vào liên kết 3,4 của phân tử xeton , - không no thứ hai nhận được sản phẩm

trung gian mà sản phẩm này tự ngưng tụ khép vòng tạo các dẫn xuất

tetrahiđrothiopiranol [34]:

 Phản ứng tạo -inđolylxeton: khi xeton , - không no cộng hợp

inđol thế ở vị trí 1,2 nhờ xúc tác như: Bi(OTf)3 [95] hay axit Bronsted

[PyN(CH2)4SO3H][p-CH3PhSO3] [29] nhận được các dẫn chất -inđolylxeton

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

với hiệu suất đạt 77-97%:

18

 Phản ứng tạo các hợp chất tương tự flavon: Các xeton ,-không no

có nhóm -OH và nhóm -CO–CH=CH- ở vị trí ortho trên nhân thơm có khả năng

tham gia phản ứng khép vòng nội phân tử tạo các hợp chất tương tự flavon [6]:

Giai đoạn đầu của phản ứng là sự cộng hợp của nhóm -OH vào liên kết 3,4

của xeton ,-không no tạo hợp chất trung gian tương tự flavanon, hợp chất

trung gian này bị S ngắt lấy hiđro tạo các hợp chất tương tự flavon.

1.2.2.2. Phản ứng riêng của nhóm C=O (cộng 1,2)

 Phản ứng cộng với hợp chất cơ magiê:

 Phản ứng khử Luche tiến hành với tác nhân khử là NaBH4 kết hợp

với CeCl3 [65, 68]:

Phản ứng có tính chọn lọc cao với nhóm CO xeton tạo thành ancol

tương ứng:

 Phản ứng với thiosemicacbazit nhận được các dẫn xuất 1,3,4-

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

thiađiazol. Phản ứng bắt đầu với sự tấn công của nhóm NH2 có tính nucleophin

19

cao hơn vào liên kết C=O tạo dẫn xuất hiđrazon tương ứng, sau đó hiđrazon

vòng hóa nội phân tử trong sự có mặt piriđin [58]:

Ngoài ra, nhóm CO còn có khả năng tham gia các phản ứng khác như

ngưng tụ, tách, loại thế...

1.2.2.3. Phản ứng cộng 1,4

 Cộng HX vào vị trí 1,4 sản phẩm này không bền nên đồng phân hóa

thành sản phẩm cộng 1,2

 Cộng hợp chất cơ kim:

 Phản ứng với ure: 1,3-điarylpropen-1-on phản ứng với ure nhận được

4,6-điaryl-3,4-đihiđropirimiđinon mà hợp chất này bị oxi hóa bởi Se thì nhận

được các dẫn xuất 4,6-điaryl-2(1H)-piriđinon với hiệu suất đạt 46-70% [100]:

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

 Phản ứng với 2-aminothiophenol: Các dẫn chất 2,4-điaryl-1,5-

20

bezothiazepin có thể nhận được với hiệu suất tốt bằng phản ứng của xeton ,-

không no với 2-aminothiophenol trong điều kiện có mặt chất xúc tác axit hoặc

bazơ [62, 102, 113]:

 Phản ứng với dẫn xuất phenylhiđrazin thành dẫn xuất 2-pirazolin

tương ứng

a. Phản ứng:

Phương pháp này thuận lợi để tổng hợp các dẫn chất kiểu 1,3,5-triaryl-2-

pirazolin. Phản ứng thường được thực hiện trong dung môi etanol, metanol

khan và xúc tác thường dùng là axit axetic [112], hay trong axit axetic có mặt

natri axetat hoặc chiếu xạ siêu âm, hiệu suất phản ứng tăng lên rõ rệt từ 76%-

96% khi tăng nồng độ NaCH3COO [43, 54, 61, 63, 70, 107].

b. Cơ chế phản ứng [43, 63, 120]

Cơ chế phản ứng tổng hợp pirazolin từ xeton ,-không no và dẫn xuất

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

phenylhiđrazin lần đầu tiên được đưa ra năm 1958 [120] như sau:

21

Tùy thuộc vào gốc Ar, Ar’ và Ar’’ tốc độ phản ứng sẽ đạt giá trị cực đại

ở một giá trị pH xác định. Nếu pH quá thấp sẽ làm giảm khả năng phản ứng

của phenylhiđrazin do tạo muối, nếu pH quá lớn thì khả năng hoạt hóa nhóm

cacbonyl trong xeton lại giảm. Tốc độ phản ứng còn phụ thuộc vào hiệu ứng

không gian và bản chất nhóm thế liên kết với nhân thơm trong dẫn xuất

phenylhiđrazin.

Ngoài xúc tác thông dụng là axit hữu cơ ở trên, nhóm nghiên cứu [48]

còn sử dụng xúc tác Amberlyst-15 trong phản ứng của xeton ,- không no

với dẫn xuất phenylhiđrazin tạo 1,3,5-triarylpirazolin với hiệu suất tốt (56-

65%). Phản ứng thường được thực hiện trong dung môi toluen khan.

Cơ chế phản ứng được các tác giả đưa ra như sau:

Ưu điểm của xúc tác Amberlyst-15 là có tính chọn lọc lập thể cao

(position selective), rẻ tiền, không độc hại và dễ xử lý, có thể tái sử dụng lại

xúc tác này 4-5 lần sau khi rửa với toluen.

 Phản ứng với guaniđin clohiđrat thành 2-arylaminopirimiđin tương

ứng

a. Phản ứng:

Các xeton ,-không no có trung tâm phản ứng ở vị trí 1,4 dễ dàng

phản ứng với dẫn xuất guaniđin clohiđrat tạo hợp chất trung gian 2-

arylamino-4,5-đihiđropirimiđin, hợp chất này sau đó bị oxi hóa ngay trong

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

điều kiện tiến hành phản ứng [107] hoặc được oxi hóa bởi nhiều tác nhân

22

khác nhau như: HNO3 [91], (NH4)2Ce(NO3)3) [119], Pd/C [74],… sẽ nhận

được dẫn chất 2-arylaminopirimiđin tương ứng:

Phản ứng thường được thực hiện trong dung môi etanol, tuy nhiên

xeton ,- không no thường khó tan trong dung môi này. Khó khăn này đã

được khác phục bằng việc sử dụng DMF, DMSO, benzen hoặc đioxan có

mặt bazơ như NaHCO3, KOH để chuyển guaniđin clohiđrat về dạng

guaniđin tự do, hiệu suất các phản ứng đạt 35-75% [115].

Cũng cần nhận thấy rằng việc thực hiện phản ứng trong các dung môi

và điều kiện khác nhau sẽ nhận được các sản phẩm khác nhau [26]:

Chẳng hạn, phản ứng của (1) với (2) trong dung môi benzen và dưới

bầu khí quyển N2 cho sản phẩm (3) là dẫn xuất 4-hiđroxipirimiđin, chất này

sẽ bị oxi hóa ngay bởi oxi không khí nhận được (6). Đun nóng (1) và (2) một

thời gian ngắn (5-10 phút) trong metanol lại nhận được dẫn xuất 1,4-

đihiđropirimiđin, chất này sau đó cũng rất dễ bị thơm hóa tạo ra (6). Nếu thực

hiện phản ứng trong DMF thì ngay lập tức hình thành sản phẩm 2,4-điamino-

1,3,5-triazin (5), là sản phẩm được hình thành từ hai phân tử của guaniđin và

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

sản phẩm phân hủy của DMF.

23

Ngoài ra, phản ứng giữa guaniđin và metisyl oxit còn nhận được

pirimiđo[1,2-a]pirimiđin:

b) Cơ chế phản ứng:

Cơ chế phản ứng lần đầu tiên được đưa ra năm 1975 bởi Mamaev và Vais

[71] như sau: Phản ứng bắt đầu với nucleophin của dẫn xuất guaniđin tấn

công vào liên kết đôi hoạt động của xeton ,-không no (kiểu cộng Michael),

sau đó đề hiđrat hóa tạo 2-arylamino-1,6-đihiđropirimiđin (hoặc 2-arylamino-

1,4-đihiđropirimiđin), và cuối cùng là sự oxi hóa bởi oxi không khí tạo vòng

pirimiđin thơm:

 Phản ứng với o-phenylenđiamin thành dẫn xuất 2,3-đihiđro-2,4-điaryl-

1H-1,5-benzođiazepin tương ứng

a. Phản ứng

Phản ứng của o-phenylenđiamin với xeton ,- không no là một trong

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

những phương pháp tổng hợp định hướng 2,3-đihiđro-1H-1,5-benzođiazepin.

24

Phản ứng thường được thực hiện trong metanol, etanol, n-butanol… xúc tác

thường dùng là axit hữu cơ yếu như CH3COOH hoặc bazơ yếu như piperiđin,

N,N-đimetylbenzylamin hay trietylamin. Ngoài sản phẩm chính là 2,3-

đihiđro-1H-1,5-benzođiazepin (1), trong sự tương tác của o-phenylenđiamin

với các xeton ,- không no còn nhận được 3,4-đihiđroquinoxalin (2); 2,3-

đihiđro-1H-benzimiđazol (3) và benzimiđazol (4) [13, 19, 86, 88, 99, 111]:

Trong đó, sản phẩm (1) được hình thành khi có sự tấn công của

nuleophin (NH) vào C và C=O, (2) nhận được khi có sự cộng hợp

nucleophin (NH) vào C=O và C, dẫn xuất benzimiđazol (3) được tạo thành

khi có sự tấn công kép của nucleophin (NH) vào nhóm C=O. Trong quá trình

phản ứng, (3) bị oxi hóa bởi oxi không khí để tạo (4) [99].

Tuy nhiên, trong công trình [129] tác giả cho rằng sự hình thành dẫn

xuất của benzimiđazol là do trong môi trường axit có sự chuyển vị của 2,3-

đihiđro-1H-1,5-benzođiazepin như sau:

b. Cơ chế phản ứng

Trong công trình [131, 132] đã xác nhận rằng khả năng phản ứng của

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

nhóm C=O thấp hơn một cách bản chất so với liên kết C=C liên hợp và do

25

vậy dẫn tới quá trình tấn công đặc biệt của sự -amino hóa, sau đó sản

phẩm cộng  vòng hóa nội phân tử:

Tuy nhiên, trong công trình [101] bằng phản ứng của xeton ,-

không no chứa vòng piriđin là 1-phenyl-3-(2-piriđyl)propen-2-on với o-

phenylenđiamin thì lại nhận được đihiđrobenzođiazepin mặc dù vòng

piriđin được biết đến là khả năng nhận electron rõ rệt, điều này dẫn đến

làm giảm khả năng phản ứng của nhóm C=O! Nhằm giải quyết sâu sắc

mâu thuẫn trên, tác giả đã nghiên cứu phản ứng của 4 và 4’-thế của

khancon với o-phenylenđiamin với điều kiện phản ứng như sau [126]:

Xúc tác N,N-đimetylbenzylamin, dung môi metanol hay n-butanol, thời

gian đun sôi 7-25 giờ. Hiệu suất phản ứng tăng lên đáng kể khi có mặt

lượng dư o-phenylenđiamin. Trong tất cả các trường hợp đã không thấy

rõ ràng ảnh hưởng của bản chất nhóm thế trong khancon đến phản ứng và

cũng không nhận thấy sự có mặt của sản phẩm -amin hóa.

1.2.3. Tính chất phổ của xeton ,-không no, 1,3,5-triaryl-2-pirazolin, 2-

amino-4,6-điarylpirimiđin và 2,3-đihiđro-1H-1,5-benzođiazepin

1.2.3.1. Phổ của xeton ,- không no

Như đã nói ở trên, xeton ,- không no có thể tồn tại ở 3 dạng cộng hưởng,

sự tồn tại của các dạng cộng hưởng này có ảnh hưởng nhất định đến tần số dao động, độ chuyển dịch hóa học của nguyên tử, nhóm nguyên tử trong phổ IR, 1H- NMR và 13C-NMR.

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

Phổ hồng ngoại của xeton ,-không no: CH= trong nhóm vinyl nằm trong vùng 995- 960cm-1. Sự xuất hiện băng sóng này chứng tỏ rằng cấu

26

hình nhóm vinyl ở dạng trans. C=C (liên hợp) ở 1640-1590cm-1 có cường

độ yếu hơn băng sóng của nhóm CO [1]. Tuy nhiên băng sóng này thường

bị lẫn với băng sóng dao động hoá trị của nhóm C=O và dao động của C=C nhân thơm. C=O (liên hợp) ở 1685-1665cm-1 . Vị trí của băng sóng hấp thụ

này phụ thuộc vào bản chất nhóm thế gắn với nhân thơm, nhóm thế đẩy

electron ở nhân thơm gắn với nhóm vinyl làm tăng sự liên hợp nên làm

giảm số sóng của CO.

Phổ tử ngoại của các xeton ,-không no: Theo tác giả [6], phổ tử ngoại

của các xeton ,-không no mà ở hai bên nhóm thế là nhân thơm thường thấy

xuất hiện 3-4 cực đại hấp thụ trong vùng 210-225, 245-314, 300-315 và 355-

415 nm. Đôi khi, băng sóng thứ hai và ba nhập làm một. Riêng cực đại ở vùng

sóng dài nhất (355-415 nm) là đáng quan tâm nhất vì có hệ số tắt phân tử lg=3,90-4,70 nói lên nguồn gốc chuyển mức năng lượng -* của cromopho

của hệ liên hợp toàn phân tử. Vị trí của cực đại này phụ thuộc nhiều vào bản chất

nhóm thế ở nhân thơm. Nhóm thế gắn vào hai đầu của hệ liên hợp làm tăng sự

phân cực của nhóm cacbonyl thì đều làm tăng max của băng sóng này vì hệ liên

hệ được kéo dài hơn.

Phổ khối lượng của các xeton ,-không no: Phổ khối lượng của các

xeton ,-không no thường cho píc ion phân tử có cường độ lớn. Trên phổ

khối lượng của các ,-không no còn xuất hiện các píc tương ứng với các

mảnh của phân tử được phân cắt theo một số hướng nhất định. Đặc biệt là

mảnh ứng với sự phân cắt liên kết Ccacbonyl-Cvinyl [10]. Ngoài ra, trên phổ MS của các xeton ,- không no còn thấy xuất hiện píc (M-H)+ [106].

Phổ 1H-NMR của các xeton ,-không no: Xuất hiện đôi doublet với

dạng hiệu ứng mái nhà trong khoảng 6,5-7,2 ppm [1] với J=15,0-16,0 Hz. Sự

xuất hiện của hai tín hiệu này là bằng chứng rõ nét nhất cho thấy cấu hình

nhóm vinyl ở dạng trans. Giá trị chuyển dịch hóa học của hai proton này phụ

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

thuộc nhiều vào bản chất nhóm thế và bản chất nhân thơm.

27

Phổ 13C-NMR của các xeton ,-không no: Nguyên tử cacbon trong

nhóm cacbonyl trong xeton ,-không no thường cộng hưởng ở trường yếu

nhất với độ chuyển dịch hóa học trong khoảng 180-212ppm [1].

1.2.3.2. Phổ của các dẫn xuất 1,3,5-triaryl-2-pirazolin

Phổ hồng ngoại: C=N (pirazolin) ở 1690-1640 cm-1, băng sóng này có

cường độ biến đổi và thường rất khó quy kết vì thường lẫn với băng sóng đặc

trưng cho dao động hóa trị của nhóm C=C và đặc biệt là C=O. Dao động hóa

trị của các CH no thường được thể hiện bởi hai đến ba băng sóng ở 2960-

2850 [1].

Phổ tử ngoại [6]: của các 1,3,5-triaryl-2-pirazolin thường thấy 2-3 cực

đại 210-230, 250-305 và 310-365nm. Riêng cực đại thứ ba chỉ xuất hiện khi

hai phía của hệ liên hợp là nhân phenyl hoặc inđol thế. Ba cực đại này cũng

thấy trên phổ UV của xeton ,-không no. Trong tất cả các trường hợp đều

không nhận thấy sự xuất hiện của cực đại thứ tư, có lẽ do hình thành vòng

pirazolin đã làm mất hệ liên hợp toàn phân tử nên trên phổ không thấy xuất

hiện cực đại này.

Phổ khối lượng đều thấy xuất hiện píc ion phân tử với cường độ đủ lớn

có thể quan sát được. Ngoài ra trên phổ còn xuất hiện các píc ứng với sự phân

cắt liên kết C5-Ar (hợp phần anđehit), liên kết N1-C5 và N2-C3 tạo ion kiểu Ar’CHCH2CH2Ar, phân cắt liên kết N-N, N-Ar’’(hợp phần hiđrazin thế) và C4-C5 tạo ion Ar’-CN+…[70].

Phổ 1H-NMR: CH2(Ha, Hb) ở (2,84 – 4,21ppm), đều có dạng doublet of

doublets, JHa=16,0-18,0; 5,0-5,5;11,0-12,0 Hz và JHb=16,0-18,0; 5,0-5,5; 2,5-

3,0 Hz. CH (Hc) (5,28 - 5,60 ppm), doublet of doublets, JHc= 11,0-12,0; 2,5-

ở (57,7 - 59,1 ppm) [2].

3,0 Hz [54, 66, 75, 77, 82].

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

Phổ 13C-NMR: Ca,b ở (38,8 – 42,0 ppm ), Cc

28

1.2.3.3. Phổ của các dẫn xuất 2-amino-4,6-điarylpirimiđin

Phổ hồng ngoại: NH2 ở 3400-3350 cm-1, C=N ở 1640-1645cm-1 (trung

bình), tuy nhiên băng sóng này thường bị xen phủ bởi băng sóng đặc trưng

cho dao động hóa trị của nhóm C=C, đặc biệt là C=O [107].

Phổ tử ngoại: Dị vòng pirimiđin không nhóm thế có hai băng sóng hấp

thụ ở bước sóng 243 nm(lg=3,5) và 280 nm (lg=2,6) [10]. Các nhóm thế

đưa vào dị vòng pirimiđin đều gây sự chuyển vị trí cực đại hấp thụ, những

nhóm kéo dài mạch liên hợp thì đều làm chuyển dịch max về phía sóng dài [1].

Phổ 1H-NMR: NH2 ở gần 5,5 – 8,5 ppm [107], vị trí này thay đổi nhiều

phụ thuộc vào cấu tạo cụ thể từng chất và dung môi đo.

1.2.3.4. Phổ của các dẫn xuất 2,3-đihiđro-1,5-benzođiazepin

Phổ hồng ngoại: [98] N-H ở 3400-3415 cm-1, C=N ở 1610-1620 cm-1. Phổ 1H-NMR: Proton ở 1-N cộng hưởng ở dạng doublet 2J=3,00,3

Hz, proton 3-CH2 cộng hưởng ở dạng doublet of doublets với hằng số tách tương ứng là: 2J=13,60,2 Hz, 3Jcis=3,70,3 Hz và 3Jtrans=7,00,3 Hz.

Proton 2-H thường cho tín hiệu cộng hưởng ở dạng doublet of doublets với 3Jcis=3,70,3 Hz và 3Jtrans=7,00,3 Hz [98].

Phổ 13C-NMR [111]: C-3 ở 64,48- 67,99 ppm và C-2 ở 36,14-37,75

ppm. Cũng theo [111], việc phân biệt dẫn xuất 2,3-đihiđro-1,5-benzođiazepin

3 ở vòng 1,5-benzođiazepin 65,0 ppm thì C-3 ở vòng 3,4-đihiđroquinoxalin

với 3,4-đihiđroquinoxalin dựa vào sự khác nhau C-3 giữa chúng, trong khi C-

50,0 ppm.

Phổ khối lượng ngoài píc ion phân tử còn xuất hiện các píc ion mảnh chính ứng với sự phân tách tiểu phân CH3, Ar’ (hợp phần anđehit),

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

Ar’CH=CH2 … [130].

29

1.2.4. Hoạt tính sinh học của xeton ,-không no và các sản phẩm chuyển hóa

1.2.4.1 Hoạt tính sinh học và ứng dụng của xeton ,-không no

Hoạt tính sinh học đa dạng của các xeton ,-không no đã được đề cập

trong một số công trình nghiên cứu [7, 78].

Xeton ,-không no có tác dụng kháng khuẩn rất rộng đặc biệt là các

trực khuẩn Gram (-): Escherichia coli, Klebsiella, Proteus mirabilis,

Citrobacter, Salmonella, ... và cả cầu khuẩn Gram (+): Staphylococus aureus.

Tác dụng kháng khuẩn của các xeton ,-không no được cho là sự ức chế sao

chép ADN của vi khuẩn nhưng không ảnh hưởng đến sự sao chép ADN của

người sử dụng [78].

Những nghiên cứu gần đây còn đề cập đến tác dụng chống lao, chống

HIV và đặc biệt là tác dụng chống ung thư... của các xeton ,- không no và

các dẫn xuất của nó. Theo nghiên cứu của Nakamura Y và các cộng sự [78]

thấy rằng một số xeton ,-không no có sự hoạt hoá pha II đối với enzym trao

đổi chất và nhóm chức quyết định hoạt tính chính là nhóm cacbonyl ,β-

không no.

Việc thử nghiệm hoạt tính gây độc tố tế bào (in vitro) với hai dòng ung

thư gan người (Hep-2) và phổi (LU) với xeton ,- không no từ 3-axetyl-4-

hiđroxi-N-phenylquinolin-2-on và p-nitrobenzanđehit cho thấy hợp chất này

cho kết quả dương tính với cả hai dòng ung thư. Nghiên cứu hoạt tính kháng

u của hợp chất này trên chuột nhắt trắng Swiss mang u báng Sarcomal 80

cho thấy với liều lượng 4mg/kg và 8mg/kg đều đạt hiệu lượng kháng u(++)

theo thang đánh giá tiêu chuẩn hoạt tính của H. Itokawa (1989). Xeton này

với liều lượng 4mg/kg có tỉ số ức chế u (IR%) lên tới 68,85% [7].

1.2.4.2. Hoạt tính sinh học của 2-pirazolin

Đã có rất nhiều báo cáo công bố về hoạt tính sinh học của 2-pirazolin:

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

Ức chế sự phát triển của khối u [109], thuốc làm giảm hoạt động của hệ miễn

30

dịch của cơ thể [55], kháng nhiều loại vi khuẩn, nấm khác nhau [7], chống co

giật [83], chống viêm [17], chống ung thư [72], chống đái tháo đường [12],

chống trầm cảm [89]...

1.2.4.3. Hoạt tính sinh học của dẫn xuất pirimiđin

Pirimiđin là dị vòng có ý nghĩa hóa sinh rất lớn bởi vì chúng có mặt

trong thành phần của các axit nucleic, vì thế hiện nay nó rất được quan tâm

nghiên cứu [98]. Pirimiđin được biết đến nhiều ở khả năng diệt nấm [21], diệt

cỏ dại [94] chống virut HIV, ức chế hoạt động của khối u [82]...

1.2.4.4. Hoạt tính sinh học của dẫn xuất benzođiazepin

Benzođiazepin và dẫn xuất của nó tạo thành một lớp quan trọng của các

hợp chất dị vòng bởi nó có một loạt các tính chất trị liệu và dược lý. Các dẫn

xuất của benzođiazepin được sử dụng rộng rãi như thuốc chống co giật, thuốc

chống lo âu, giảm đau, an thần, trầm cảm và thuốc gây mê [105]. Trong những

thập kỷ gần đây, hoạt tính của dẫn xuất 1,5-benzođiazepin đã được nghiên cứu

đến một số bệnh như ung thư, nhiễm siêu vi và các rối loạn tim mạch [20, 76].

Bên cạnh đó, dẫn xuất benzođiazepin cũng có tầm quan trọng trong thương

mại và được sử dụng như là thuốc nhuộm cho sợi acrylic trong nhiếp ảnh [46].

 Đã có nhiều công trình nghiên cứu tổng hợp xeton ,- không no,

song các xeton ,- không no chứa dị vòng cumarin còn ít được đề cập đến.

 Các xeton ,- không no là những chất trung gian trong nhiều chuyển

hóa hóa học lý thú, đặc biệt trong tổng hợp các hợp chất chứa dị vòng

pirazolin, pirimiđin, benzođiazepin, benzothiazepin những chất này đều có

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

hoạt tính sinh học rất đáng chú ý.

31

CHƢƠNG 2

THỰC NGHIỆM

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

2.1. Sơ đồ tổng hợp

32

2.2 Tổng hợp chất đầu 6-axetyl-5-hiđroxi-4-metylcumarin [1]

2.2.1. Tổng hợp 2,4-đihiđroxiaxetophenon

Cho vào bình cầu ba cổ (250ml) có lắp sinh hàn hồi lưu và nhiệt kế 13,6g

ZnCl2 khan (0,1mol) và 15,4ml CH3COOH băng (0,27mol). Đun sôi dung dịch đồng thời lắc đều để ZnCl2 tan hết. ZnCl2 tan hết khi nhiệt độ của hỗn hợp phản ứng đạt 1400C. Để nguội hỗn hợp đến khoảng 1100C rồi thêm 11,0g resoxinol (0,1 mol), tiếp tục đun hồi lưu phản ứng và duy trì nhiệt độ phản ứng ở khoảng 152-1590C trong vòng 40 phút. Để nguội hỗn hợp phản ứng đến nhiệt độ phòng, sau đó đổ vào cốc chứa 200g nước đá và khuấy mạnh, sản

phẩm tách ra được lọc hút và kết tinh lại trong dung môi etanol-nước theo tỷ

lệ 1:2 về thể tích nhận được 10,6g các tinh thể nhỏ màu đỏ ánh kim, nóng chảy ở 145-1460C (theo tài liệu [11,16] là 145-1470C). Hiệu suất 70%. 2.2.2. Tổng hợp 6-axetyl-5-hiđroxi-4-metylcumarin (IV) [1]

Cho vào bình cầu hai cổ 250ml có lắp sinh hàn hồi lưu và nhiệt kế, 40ml

C6H5NO2 và 6,75g AlCl3. Đun sôi đến khi chất rắn tan hết. Để nguội đến 100oC, thêm 3,8g 2,4-đihiđroxiaxetophenon (0,025mol) và 3,25g etyl axetoaxetat (0,025mol). Đun hỗn hợp suốt 2 giờ trong khoảng nhiệt độ 155-163oC. Làm lạnh hỗn hợp, thêm 5,0-7,5 ml dung dịch HCl để phá huỷ phức. Để yên trong 30 phút, cất lôi cuốn hơi nước để loại hết nitrobenzen.

Hỗn hợp còn lại được làm lạnh, lọc chất rắn và kết tinh lại bằng etanol

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

nhận được 2,18g sản phẩm là tinh thể hình kim, màu trắng xám nóng chảy ở 164-165oC (theo tài liệu [103] là 1650C). Hiệu suất phản ứng đạt 40%.

33

2.3 Tổng hợp các 3-aryl-1-(4-metyl-5-hiđroxicumarin-6-yl) prop-2-enon[14]

Trong đó Ar là: C6H5, 4-ClC6H4, 3-ClC6H4, 4-CH3C6H4, 2-Thienyl, 4-

OHC6H4,

3-NO2C6H4, 4-CH3O-3-OHC6H3, 4-BrC6H4.

Đun hồi lưu hỗn hợp 6-axetyl-5-hiđroxi-4-metylcumarin và anđehit thơm

với tỷ lệ mol 1:1 trong dung môi etanol, xúc tác là 4-6 giọt piperiđin trong

khoảng 20-40 giờ. Sản phẩm thường tách ra ngay khỏi hỗn hợp phản ứng

trong quá trình đun hồi lưu, lọc lấy kết tủa, kết tinh lại sản phẩm nhiều lần

trong dung môi thích hợp (etanol, DMF) đến khi trên sắc ký bản mỏng

silicagel cho một vết tròn, gọn.

Bảng 2.1: Số liệu về tổng hợp các

3-aryl-1-(4-metyl-5-hiđroxicumarin-6-yl) prop-2-enon

Ar

t0 nc (0C) 287-289 302-304 290-292 281-283 264-265 292-294 261-263 H (%) 54 48 78 75 68 64 72 Hợp chất H1 H2 H3 H4 H5 H6 H7

300-302 70 H8

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

286-288 78 C6H5 4-ClC6H4 3-ClC6H4 4-CH3C6H4 4-HOC6H4 3-NO2C6H4 2-Thienyl 4-CH3O- 3-OHC6H3 4-BrC6H4 H9

34

2.4 Tổng hợp các hợp chất 2-aryl-4-(5’-hiđroxi-4’-metylcumarin-6’-yl)-

2,3-đihiđro-1H-1,5-benzođiazepin

Trong đó Ar là: C6H5, 4-ClC6H4, 3-ClC6H4, 4-CH3C6H4, 2-Thienyl, 4-OHC6H4,

3-NO2C6H4. Đun hồi lưu 30-40 giờ hỗn hợp gồm 10-3 mol xeton ,- không no ở trên với 10-3 mol o-phenylenđiamin trong dung môi etanol tuyệt đối và xúc tác là 5

- 7 giọt axit axetic băng. Sản phẩm tách ra được lọc hút và kết tinh lại trong dung

môi thích hợp đến khi trên bản mỏng silicagel chỉ cho một vết gọn và tròn.

Bảng 2.2. Số liệu về tổng hợp và phổ IR, MS của các hợp chất 2-aryl-

4-(5’-hiđroxi-4’-metylcumarin-6’-yl)-2,3-đihidro-1H-1,5-benzođiazepin.

Phổ MS

Ar R* f Hợp chất t0 nc (0C) H (%) M NH [M-H]+ (%)

0,69 54 3312 396 395(100%) I C6H5

0,74 39 3317 430,5 II 429(100%) 431(35%)

0,63 51 3339 430,5 - III

0,73 44 3341 410 409(100%) IV

0,77 42 3386 412 411(100%) V

0,78 45 3302 441 440(100%) VI

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

0,82 67 3312 402 401(75%) VII Phổ IR (, cm-1 ) CH thơm, no 3062; 2926 3067; 2934 3064; 2931 3064; 2929 3062; 2935 3083; 2968 3066; 2926 C=O, C=N 1705 1604 1686 1606 1713 1613 1702 1608 1679 1605 1706 1608 1705 1604 256- 257 261- 262 242- 243 257- 258 264- 265 272- 273 245- 246 4- ClC6H4 3- ClC6H4 4- CH3C6H4 4- HOC6H4 3- NO2C6H4 2- Thienyl

35

2.5 Tổng hợp các hợp chất 2-aryl-4-(5’-hiđroxi-4’-metylcumarin-6’-yl)-

1,5-benzothiazepin

Trong đó Ar là: 4-BrC6H5, 4-ClC6H4, 3-ClC6H4, 4-CH3C6H4, 2-Thienyl, 4- OHC6H4, 4-CH3O-3-OHC6H3. Đun hồi lưu 30-40 giờ hỗn hợp gồm 10-3 mol xeton ,- không no với 10-3 mol o-aminothiophenol trong dung môi etanol tuyệt đối và xúc tác là 5 - 7

giọt axit axetic băng. Sản phẩm tách ra được lọc hút và kết tinh lại trong dung

môi thích hợp đến khi trên bản mỏng silicagel chỉ cho một vết gọn và tròn.

Bảng 2.3. Số liệu về tổng hợp và phổ IR, MS của các hợp chất 2-aryl-

4-(5’-hiđroxi-4’-metylcumarin-6’-yl)-1,5-benzothiazepin.

Phổ MS Phổ IR (, cm-1 )

Ar R* f t0 nc (0C) H (%) C=O,C=N M Hợp chất CH thơm, no

427 I’ 4-CH3C6H4 264-265 0,79 51 [M-H]* (%) [M+H]** (%) 428** (100%)

447,5 - II’ 4-ClC6H4 268-269 0,75 67

447,5 III’ 3-ClC6H4 254-255 0,69 51

419 2-Thienyl 289-290 0,82 65 IV’ - 418* (100%) 1740; 1613 1738; 1615 1738; 1613 1739; 1615

429 V’ 4-HOC6H4 292-293 0,71 56 428* (100%) 1713; 1611

459 301-302 0,78 78 VI’ 458* (100%) 1733; 1600 4-CH3O- 3-OHC6H3

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

492 VII’ 4-BrC6H4 294-295 0,79 45 491* (26%) 493* (27%) 3060; 2917 3067; 2925 3097; 2921 2921; 2850 3376 (OH); 2937 3366 (OH); 2931; 2846 2932; 2862 1740; 1614

36

2.6. Xác định các tính chất vật lí

2.6.1. Sắc ký bản mỏng

Sắc ký bản mỏng được thực hiện với các bản mỏng làm từ silicagel 60

F254 tráng trên lá nhôm của hãng Merck (Đức).

2.6.2. Nhiệt độ nóng chảy

Nhiệt độ nóng chảy của các chất được đo theo phương pháp mao quản

với máy xác định nhiệt độ nóng chảy GALLENKAMP hoặc STUART SMP3.

2.6.3. Phổ hồng ngoại (IR)

Phổ hồng ngoại của các chất đo ở dạng ép viên với KBr trên máy Impact

410-Nicolet hoặc được đo trên máy GX-Perkin Elmer-USA tại các đơn vị:

Viện Hóa học -Viện Khoa học và Công nghệ Quốc gia Việt Nam, Khoa Hóa

học trường Đại học Khoa học Tự nhiên- Đại học Quốc gia Hà Nội.

2.6.4. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR)

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR, 13C-NMR, HSQC, HMBC) được

đo trên máy Bruker Avance 500 MHz tại Viện Hóa học -Viện Khoa học và

Công nghệ Quốc gia Việt Nam. Dung môi pha mẫu chủ yếu là

đimetylsunfoxit-d6 (d6-DMSO), một số ít trường hợp đo trong clorofom

(CDCl3).

2.6.5. Phổ khối lượng (MS)

Phổ MS của các hợp chất được đo trên máy 5989B Hewlett – Packard

Mass spectrometer, LC-MSD-Trap-SL tại Viện Hóa học -Viện Khoa học và

Công nghệ Quốc gia Việt Nam. Một số trường hợp được đo trên máy phân giải

cao Micromass AutoSpec Premier Instrument (WATERS, USA) hoặc LC-MS

(OBBITRAP-XL-USA) tại Khoa Hóa học trường Đại học Khoa học Tự nhiên-

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

Đại học Quốc gia Hà Nội.

37

2.7. Thăm dò hoạt tính sinh học

Chúng tôi đã tiến hành thử hoạt tính kháng khuẩn và chống nấm của các

sản phẩm nghiên cứu tại Phòng Nghiên cứu Vi sinh - Bệnh viện 19-8 Bộ

Công an.

Nồng độ chất thử nghiệm 5 mg/1 ml (hoặc 5 ml) DMF

(Đimetylfomamit).

Chủng loại khuẩn thuộc Gr (-) : Klebsiella pneumoniae (K.p ).

Chủng loại khuẩn thuộc Gr (+) : Staphylococcus epidermidis (S.e).

Chủng loại nấm men : Candida albicans (C. a).

Phương pháp thử nghiệm được ghi trong dược điển Việt Nam. Lấy 5 mg

mẫu chất hòa tan trong 1 ml (hoặc 5ml) dung môi DMF. Cấy vi khuẩn trên

nền thạch rồi nhỏ vào các lỗ đục trên nền thạch đó với các mức 50, 100 và

150μl. Hoạt tính kháng vi sinh vật đựợc đánh giá theo độ lớn của đường kính

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

vòng tròn vô khuẩn (mm).

38

CHƢƠNG 3

KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN

3.1 Tổng hợp các hợp chất 2-aryl-4-(5’-hiđroxi-4’-metylcumarin-6’-yl)-

2,3-đihiđro-1H-1,5-benzođiazepin

Sau khi kết tinh lại, các chất đã được kiểm tra độ tinh khiết bằng cách đo

nhiệt độ nóng chảy, sắc ký bản mỏng với hệ dung môi n-hexan-axeton với tỉ

lệ 5:2 (theo thể tích) và nhờ các phương pháp phổ. Kết quả cho thấy các hợp

chất thu được có độ tinh khiết cao và có những đặc điểm khác hẳn với các

xeton ,- không no ban đầu. Một số dữ kiện về điều chế, tính chất vật lí, phổ

hồng ngoại (IR), phổ khối lượng (MS) của các benzođiazepin được ghi ở

Bảng 2.2

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

Hình 3.1: Phổ IR của hợp chất II

39

Hình 3.2: Phổ MS của hợp chất II

Cấu trúc của các chất đã được xác nhận nhờ kết quả phân tích phổ 1H NMR.

Trên phổ 1H NMR của các benzođiazepin đều thấy mất đi tín hiệu một cặp

đôi doublet dưới dạng hiệu ứng mái nhà đặc trưng cho chuyển dịch hóa học

của nhóm trans vinyl trong các xeton ,- không no, trong khi đó xuất hiện

các tín hiệu đặc trưng cho chuyển dịch hóa học của 3 proton no trong vòng

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

benzođiazepin, hai proton Ha; Hb cộng hưởng ở (3,16-3,54 ppm), proton Hc (5,10-5,61 ppm). Trên phổ 1H NMR của các hợp chất đều thấy xuất hiện tín

40

hiệu singlet hoặc doublet (J: 3-5,5 Hz) đặc trưng cho chuyển dịch hóa học của proton nhóm NH (6,40-6,60 ppm). Dữ kiện phổ 1H NMR của các

benzođiazepin được ghi ở Bảng 3.1

Bảng 3.1: Dữ kiện phổ 1H NMR của các benzođiazepin (dung môi DMSO – d6)

Kí Phổ 1H-NMR: δ ppm (JHz)

hiệ Ar H11, H12, NH H vòng Ar Ha, Hb, Hc H3, H7, H8 u H13, H14

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

6,88(1H, td, 6,04(1H, d, H13, J:8 và 3,24(1H, dd, H3, 1) Ha, J:14,5 và J: 1) 7,07(1H, dd, 7,21(1H, t, 3); 6,44(1H, d, 6,53 H14, J:8 và H19, J:7,5) 3,52(1H, q, H8, (1H, 1) 7,29(2H, t, Hb, J: 9) I d, 7,16(1H, td, H18,20, J:7,5) J:14,5 và 7); 7,59(1H, d, J:3) 7,38(2H, d, H12, J:8 và 5,22(1H, m, H7, 1) H17,21, J:7,5) Hc, J: 9) 7,19(1H, dd, J:7 và 3) 2,64(3H, s, H11, J:8 và CH3) 1)

41

6,05(1H, s, 3,24(1H, dd, 6,88(1H,t, H3) Ha, J:14,5 và H13, J:7,5) 6,44(1H, d, 6,54 7,06(1H, d, 7,35(2H, d, 3); H8, 3,54(1H, q, (1H, H14, J:7,5) H18,20, J:8,5) J: 9) d, 7,17(1H, t, 7,42(2H, d, Hb, II 7,58(1H, d, J:14,5 và 7); J:4,5 H12, J:7,5 và H17,21, J:8,5) H7, ) 8) 5,25(1H, m, J: 9) 7,19(1H, d, Hc, 2,64(3H, s, J:7 và 3) H11, J:8) CH3)

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

6,89(1H,td, 6,03(1H, d, 7,26(1H, dt, H13, J:8,5 và 3,25(1H, dd, H3, 1) H21,J:7,5 và J: 1) Ha, J:14,5 và 7,06(1H, dd, 1,5) 3); 6,45(1H, d, 6,54 7,30(1H, t, H14, J:8,5 và (1H, 3,53(1H, q, H8, 1) H20, J:7,5) J: 9) d, Hb, III 7,17(1H, td, 7,33(2H, dd, J:14,5 và 7); 7,64(1H, d, J:3,5 H12, J:8,5 và H19, J:7,5 và ) 5,24(1H, m, H7, 1) 1) J: 9) Hc, 7,18(1H, dd, 7,45(1H, s, J:7 và 3) 2,62(3H, s, H11, J:8,5 và H17) CH3) 1)

42

5,96(1H, s,

6,84(1H,t, H3) 3,16(1H, d, 6,38(1H, d, 7,08(2H, d, H13, J:7,5) Ha, J:14); 7,07(1H, d, H8, H17,21, J:7,5) 6,43 3,37(1H, d, J: 9) 7,22(2H, d, H14, J:7,5) (1H, Hb, IV 7,53(1H, d, 7,13(1H, t, H18,20, J:7,5) s) J:7,5); 2,21(3H, s, H7, H12, J:7,5) 5,10(1H, s, J: 9) 7,15(1H, d, CH3) Hc) 2,59(3H, s, H11, J:7,5)

CH3)

5,99(1H, s, 3,19(1H, dd, 6,84(1H,t, H3) Ha, J:14 và 6,41(1H, d, 6,67(2H, d, H13, J:7,5) 3); 6,40 7,06(1H, d, H8, H17,21, J:8,5) 3,35(1H, q, J: 9) (1H, 7,17(2H, d, H14, J:7,5) Hb, V 7,55(1H, d, d, 7,14(1H, t, H18,20, J:8,5) J:14 và 7); J:5,5) 9,34(1H, s, H7, H12, J:7,5) 5,06(1H, m, J: 9) 7,15(1H, d, OH) Hc, 2,64(3H, s, H11, J:7,5) J:7 và 3) CH3)

3,26(1H, dd, 6,04(1H, s, 6,92(1H, t, 7,58(1H, t,

Ha, J:14,5 và H3) H13, J:7,5) H20, J:8) 6,60 3); 6,43(1H, d, 7,10(1H, d, 7,85(1H, d, (1H, 3,63(1H, q, VI H8, H14, J:7,5) H21, J:8) d, J: 9) Hb, 7,20(1H, t, 8,07(1H, dd, J:3,5) J:14,5 và 6,5); 7,60(1H, d, H12, J:7,5) H19, J:8 và

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

5,46(1H, m, 7,21(1H, d, 1,5) H7,

43

Hc, J: 9) 8,26(1H, s, H11, J:7,5)

J:6,5 và 3) 2,62(3H, s, H17)

CH3)

6,07(1H, s, 3,26(1H, dd, 6,95(1H, t, H3) Ha, J:14,5 và 6,93(1H, t, 6,50(1H, d, H13, J:7,5) 4); H18, J: 3,5 và 6,59 7,07(1H, d, H8, 3,54(1H, q, 5) J: 9) (1H, H14, J:7,5) Hb, 7,09(1H, d, VII 7,63(1H, d, d, J: 7,18(1H, t, J:14,5 và 7); H17, J: 3,5) 4) H7, H12, J:7,5) 5,61(1H, m, 7,29(1H, d, J: 9) 7,21(1H, d, Hc, H19, J: 5) 2,66(3H, s, H11, J:7,5) J:7 và 4) CH3)

Từ bảng 3.1 ta không thấy sự xuất hiện tín hiệu cộng hưởng của proton

nhóm OH trong hợp phần cumarin của các chất tổng hợp được, điều này có

thể giải thích như sau: proton của nhóm C5-OH có lẽ tạo liên kết hiđro nội

phân tử với nguyên tử N của nhóm C=N trên vòng điazepin, do vậy tín hiệu

cộng hưởng của proton này dịch chuyển về phía trường yếu đến mức trên phổ

đồ (chỉ ghi đến 13 ppm) không ghi được tín hiệu của proton này.

Trên phổ 13C NMR của các hợp chất tổng hợp được thấy đầy đủ tín hiệu

cộng hưởng của các nguyên tử cacbon không tương đương trong phân tử ở

những vùng thích hợp (xem Bảng 3.1). Để có thể quy kết chính xác các tín hiệu trên phổ 13C NMR, chúng tôi đã ghi phổ HMBC và HSQC của chất II.

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

Tín hiệu của các nguyên tử cacbon được trình bày ở Bảng 3.2

44

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

Hình 3.3: Phổ 1H NMR của hợp chất II

45

Bảng 3.2: Dữ kiện phổ 13C NMR của các benzođiazepin (δ: ppm, DMSO)

Vị trí Phổ 13C NMR: δ ppm

III 159,3 I 159,3 II 159,3 IV 159,4 V 159,4 VI 159,2 C 2

111,5 111,5 111,4 111,4 111,4 111,6 3

156,0 156,0 156,0 156,1 156,1 155,9 4

169,6 169,7 169,8 169,7 169,9 169,3 5

112,8 112,8 112,8 112,8 112,8 112,8 6

132,9 132,9 132,8 132,7 132,8 132,9 7

35,6 35,8 36,1 36,4 36,6 35,2 a,b

64,3 64,2 64,7 64,1 64,2 64,6 c

104,5 104,5 104,3 104,4 104,3 104,5 8

169,8 169,9 169,9 169,9 170,1 169,9 9

141,2 141,3 141,5 140,8 141,5 141,0 10

126,7 126,7 126,6 126,6 126,6 126,7 11

128,2 128,2 128,1 128,1 128,1 128,2 12

119,3 119,2 119,0 119,0 118,9 119,6 13

120,1 120,1 120,1 120,1 120,1 120,2 14

127,4 127,3 127,3 127,0 126,9 127,9 15

124,7 142,6 143,6 141,4 134,2 132,8 16

127,2 128,0 126,0 125,9 114,9 145,7 17

132,8 128,2 128,2 128,8 127,1 147,5 18

130,1 131,8 127,1 136,5 156,6 129,8 19

126,1 128,2 128,2 128,8 127,1 122,2 20

126,3 128,0 126,0 125,9 114,9 121,0 21

110,4 110,5 110,4 110,5 110,5 110,3 4a

158,5 158,5 158,5 158,5 158,6 158,5 8a

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

23,7 CH3 Khác 23,0 CH3 23,6 CH3 23,7 CH3 23,7 CH3 23,6 CH3 23,0 CH3

46

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

Hình 3.4: Phổ 13C NMR của hợp chất II

47

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

Hình 3.5: Một phần phổ HSQC của hợp chất II

48

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

Hình 3.6: Một phần phổ HMBC của hợp chất II

49

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

Hình 3.7: Một phần phổ HMBC của hợp chất II

50

Các dữ kiện về phổ IR, 1H NMR, 13C NMR, HSQC, HMBC cùng các dữ

kiện vật lí xác định ở trên đã xác nhận cấu tạo của các hợp chất chứa dị vòng

benzođiazepin tổng hợp được.

3.2 Tổng hợp các hợp chất 2-aryl-4-(5’-hiđroxi-4’-metylcumarin-6’-yl)-

1,5-benzothiazepin

Khi tổng hợp theo phương pháp 2.5, tiến hành kết tinh lại sản phẩm thu

được các chất rắn, sau đó kiểm tra độ tinh khiết của các chất này bằng cách

đo nhiệt độ nóng chảy, sắc ký bản mỏng với hệ dung môi n-hexan-axeton với

tỉ lệ 5:2 (theo thể tích) và nhờ các phương pháp phổ. Kết quả cho thấy các

hợp chất thu được có độ tinh khiết cao và có những đặc điểm khác hẳn với

các xeton ,- không no ban đầu. Một số dữ kiện về điều chế, tính chất vật lí,

phổ hồng ngoại (IR), phổ khối lượng (MS) của các benzothiazepin được ghi ở

Bảng 2.3.

Trên phổ IR của các chất tổng hợp được

đều thấy xuất hiện các đỉnh hấp thụ đặc

trưng cho dao động hoá trị của nhóm cacbonyl lacton ở vùng 1740- 1713 cm-1, C-H thơm ở 3211-2996 cm-1, OH ở 3376 cm-1 ...

Phổ MS cho các píc ion phân tử hoàn

toàn trùng khớp với công thức dự kiến

đồng thời có các píc của các ion mảnh đặc trưng phù hợp với sơ đồ phân

mảnh (Bảng 2.3).

Trên phổ 1H NMR của các benzothiazepin đều thấy mất đi tín hiệu một cặp đôi doublet dưới dạng hiệu ứng mái nhà đặc trưng cho chuyển dịch hóa học

của nhóm trans vinyl trong các xeton ,- không no, trong khi đó xuất hiện

các tín hiệu đặc trưng cho chuyển dịch hóa học của 3 proton no trong vòng

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

benzothiazepin, hai proton Ha; Hb cộng hưởng ở (2,86-3,78 ppm), proton Hc (5,19- 5,64 ppm). Dữ kiện phổ 1H NMR của các benzothiazepin được ghi ở Bảng 3 .3.

51

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

Hình 3.8: Phổ IR của hợp chất II’

52

Bảng 3.3: Dữ kiện phổ 1H NMR của các benzothiazepin (dung môi DMSO

– d6) Phổ 1H-NMR: δ ppm (JHz) Kí Ar H11, H12, hiệu H vòng Ar Ha, Hb, Hc H3, H7, H8 H13, H14

7,36(1H,t, H12, 2,99(1H, t, Ha, 6,21(1H, s, H3) J:7,5) 7,14(2H, d, J:13); 6,83(1H, d, H8, 7,48(1H, d, H17,21, J:8) 3,61(1H, dd, J: 9) 7,25(2H, d, H14, J:7,5) Hb, I’ 8,07(1H, d, H7, 7,61(1H, t, H18,20, J:7,5) J:13 và 5); J: 9) 2,28(3H, s, H13, J:7,5) 5,25(1H, dd, 2,68(3H, s, 7,62(1H, d, CH3) Hc, J:13 và 5) CH3) H11, J:7,5)

2,98(1H, t, Ha, 7,35(1H,t, H12, 6,20(1H, s, H3) J:13,5); J:7,5) 6,83(1H, d, H8, 3,65(1H, dd, 7,48(1H, d, J: 9) 7,40(4H, t, Hb, H14, J:7,5) II’ 8,09(1H, d, H7, H17,21,18,20, J:13,5 và 5); 7,62(1H, t, J: 9) J:8,5) 5,32(1H, dd, H13, J:7,5) 2,68(3H, s, Hc, J:13,5 và 7,64(1H, d, CH3) 5) H11, J:7,5)

2,99(1H, t, Ha, 6,21(1H, d, 7,33(1H,td,

J:13); 7,36(3H, m, J:1, H3) H12, J:7,5 và

3,66 (1H, 1,5) 6,84(1H, d, H8, H19,20,21) III’ dd,Hb, J: 9) 7,48(1H, dd, 7,45(1H, s,

J:13 và 5); 8,14(1H, d, H7, H14, J:7,5 và 1) H17)

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

5,31(1H, dd, J: 9) 7,61(1H, td,

53

Hc, J:13 và 5) 2,68(3H, s, H13, J:7,5 và

1,5) CH3)

7,63(1H, d,

H11, J:7,5)

7,34(1H,td,

6,20(1H, d, H12, J:7,5 và 1) 2,86(1H, q, 6,97(1H, t, 7,45(1H, dd, J:1, H3) Ha, J:13,5); H18, J: 3,5 và 6,82(1H, d, H8, H14, J:7,5 và 3,78(1H, dd, 5) J: 9) 1,5) Hb, 7,09(1H, d, IV’ 7,59(1H, td, 8,09(1H, d, H7, J:13,5 và 5); H17, J: 3,5) J: 9) H13, J:7,5 và 5,64(1H, dd, 7,43(1H, dd, 2,67(3H, s, 1,5) Hc, J:12 và 5) H19, J: 5 và 1) 7,61(1H, d, CH3)

H11, J:7,5)

6,19(1H, d, 7,35(1H,t, H12, 2,95(1H, t, Ha, J:7,5) 6,70(2H, d, J:1, H3) J:13); 7,46(1H, d, 6,80(1H, d, H8, H17,21, J:8,5) 3,56(1H, dd, J: 9) 7,16(2H, d, H14, J:7,5) Hb, V’ 7,60(1H, td, 8,01(1H, d, H7, H18,20, J:8,5) J:13 và 5); J: 9) 9,45(1H, s, H13, J:7,5 và 1) 5,19(1H, dd, 2,68(3H, s, 7,62(1H, d, OH) Hc, J:12 và 5) CH3) H11, J:7,5)

2,98(1H, t, Ha, 6,69(1H, d, 6,20(1H, s, H3) 7,36(1H,t, H12,

J:13); J:7,5) 6,81(1H, d, H8, H21, J:8)

3,57(1H, dd, J: 9) 7,47(1H, d, 6,76(1H, dd, VI’

Hb, 8,03(1H, d, H7, H14, J:7,5) H20, J:8 và 1,5)

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

J:13 và 5); J: 9) 7,60(1H, t, 9,03(1H, s,

54

5,19(1H, dd, 2,68(3H, s, OH) H13, J:7,5)

Hc, J:12 và 5) 7,66(1H, d, CH3)

H11, J:7,5)

7,36(1H,td, 2,98(1H, t, Ha, 6,20(1H, d, H12, J:7,5 và J:13); J:1,5, H3) 1,5) 7,34(2H, d, 3,66(1H, dd, 6,84(1H, d, H8, 7,49(1H, d, H17,21, J:8,5) Hb, J: 9) 7,53(2H, d, VII’ H14, J:7,5) J:13 và 5); 8,12(1H, d, H7, 7,60(1H, td, H18,20, J:8,5) 5,31(1H, dd, J: 9) H13, J:7,5 và 1) Hc, J:12,5 và 2,69(3H, s, 7,62(1H, d, 5) CH3) H11, J:7,5)

Tương tự như các hợp chất benzođiazepin, từ bảng 3.3 ta không thấy sự

xuất hiện tín hiệu cộng hưởng của proton nhóm OH trong hợp phần cumarin

của các chất tổng hợp được, điều này có thể giải thích như sau: proton của

nhóm C5-OH có lẽ tạo liên kết hiđro nội phân tử với nguyên tử N của nhóm

C=N trên vòng thiazepin, do vậy tín hiệu cộng hưởng của proton này dịch

chuyển về phía trường yếu đến mức trên phổ đồ (chỉ ghi đến 13 ppm) không

ghi được tín hiệu của proton này.

Trên phổ 13C NMR của các hợp chất tổng hợp được thấy đầy đủ tín hiệu

cộng hưởng của các nguyên tử cacbon không tương đương trong phân tử ở

những vùng thích hợp (xem Bảng 3.4). Để có thể quy kết chính xác các tín hiệu trên phổ 13C NMR, chúng tôi đã ghi phổ HMBC và HSQC của chất II’.

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

Tín hiệu của các nguyên tử cacbon được trình bày ở Bảng 3.4.

55

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

Hình 3.9: Phổ 1H NMR của hợp chất II’

56

Bảng 3.4: Dữ kiện phổ 13C NMR của các benzothiazepin (δ: ppm,

DMSO)

Phổ 13C NMR: δ ppm

III’ 159,1 112,8 155,2 166,2 112,7 133,6 35,7 57,4 106,7 173,6 124,0 135,1 127,4 130,7 124,7 145,6 145,6 127,6 132,9 130,4 124,7 126,3 110,0 158,2 II’ 159,0 112,7 155,1 166,2 112,6 133,5 35,7 57,4 106,6 173,6 124,0 135,1 127,4 130,6 125,3 145,5 142,2 128,0 128,4 132,1 128,4 128,0 109,9 158,2 Vị trí C 2 3 4 5 6 7 a,b c 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 4a 8a IV’ 159,0 112,7 155,1 166,0 112,7 133,5 37,1 54,0 106,7 173,3 124,3 135,5 127,2 130,7 125,1 145,6 146,8 123,7 125,1 126,6 - - 109,9 158,1 V’ 159,1 112,6 155,2 166,5 112,6 133,7 36,4 58,3 106,5 173,6 124,8 135,1 127,3 130,3 125,2 145,2 133,4 115,0 127,2 155,2 127,2 115,0 110,0 158,2 VI’ 159,1 112,6 155,2 166,5 112,7 133,5 36,5 58,7 106,5 173,7 124,9 135,1 127,3 130,4 125,2 145,2 110,6 134,3 147,3 146,2 118,4 115,1 110,0 158,2

Khác 23,6 CH3 23,6 CH3 23,6 CH3 23,6 CH3

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

23,6 CH3 55,4 OCH3 I’ 159,1 112,7 155,2 166,4 112,7 133,4 36,1 58,2 106,6 173,7 124,5 135,1 127,4 130,4 125,3 145,4 140,4 129,0 126,0 137,0 126,0 129,0 110,0 158,2 23,6 CH3 20,6 CH3

57

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

Hình 3.10. Phổ 13C-NMR của chất II’

58

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

Hình 3.11: Một phần phổ HSQC của chất II’

59

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

Hình 3.12: Một phần phổ HMBC của chất II’

60

Các dữ kiện về phổ IR, 1H NMR, 13C NMR, HSQC, HMBC cùng các

dữ kiện vật lí xác định ở trên đã xác nhận cấu tạo của các hợp chất chứa dị

vòng benzothiazepin tổng hợp được.

3.4 Hoạt tính sinh học của các chất tổng hợp đƣợc

Để định hướng ứng dụng của các hợp chất tổng hợp được, chúng tôi đã

tiến hành thử nghiệm hoạt tính kháng khuẩn và chống nấm của một số dẫn xuất

benzođiazepin tại Phòng nghiên cứu vi sinh, Bệnh viện 19-8 Bộ Công an:

Nồng độ chất thử nghiệm: 2mg/5ml DMF (Đimetylfomamit).

Chủng loại khuẩn: Trực khuẩn Gr(-): Escherichia coli (E.c). Cầu khuẩn

Gr(+): Staphylococus epidermidis (S.e). Nấm men: Candida Albicans (C.a).

Hoạt tính kháng vi sinh vật được đánh giá theo độ lớn của đường kính

vòng tròn vô khuẩn (theo mm). Kết quả được giới thiệu ở Bảng 3.5.

Bảng 3.5. Hoạt tính kháng khuẩn và chống nấm của một số

benzođiazepin

S. e. (Gr +) E. c. (Gr -) C. a. (Nấm men) Hợp

chất 100 l 150 l 100 l 150 l 100 l 150 l

I 17 25 17 24 17 20

II 20 24 20 22 15 17

IV 18 25 20 22 23 25

V 20 25 16 20 15 17

VI 15 20 17 21 15 17

Nhìn vào bảng 3.5 ta thấy các hợp chất benzođiazepin tổng hợp được có

hoạt tính kháng khuẩn và chống nấm tương đối tốt, chúng đều có hoạt tính với

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

chủng (Gr +) và chủng (Gr –) cũng như nấm men.

61

KẾT LUẬN

1. Xuất phát từ resoxinol, axit axetic và ZnCl2 đã tổng hợp được 2,4-

đihiđroxiaxetophenon, mà từ hợp chất này sau khi thực hiện phản ứng đóng

vòng với etylaxetoaxetat với xúc tác AlCl3 khan đã tổng hợp được 6-axetyl-5-

hiđroxi-4-metylcumarin.

2. Từ 6-axetyl-5-hiđroxi-4-metylcumarin bằng phản ứng ngưng tụ với

các anđehit thơm đã nhận được 9 xeton ,- không no.

3. Xuất phát từ các xeton ,- không no này đã tổng hợp được 07 hợp

chất benzođiazepin và 07 hợp chất benzothiazepin chưa thấy mô tả trong các

tài liệu tham khảo.

4. Đã thử nghiệm hoạt tính kháng khuẩn và chống nấm của 6 hợp chất

benzođiazepin tổng hợp được cho thấy chúng có khả năng kháng khuẩn và

chống nấm tương đối tốt với các chủng đem thử.

5. Cấu tạo các 14 sản phẩm tổng hợp được đã được xác định nhờ các

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

dữ liệu phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ proton và phổ khối lượng.

62

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN

CỦA TÁC GIẢ

1. Dương Ngọc Toàn, Nguyễn Minh Thảo, Nguyễn Hồng Huấn (2012),

“Nghiên cứu tổng hợp và hoạt tính sinh học một số 2-aryl-4-(5’-hiđroxi-4’-

metylcumarin-6’-yl)-2,3-đihiđro-1H-1,5-benzođiazepin”, Báo cáo khoa học

tại Hội thảo Hóa dược toàn quốc năm 2012; Tạp chí Hóa học , Tập 50(5A),

tr.131-135.

2. Dương Ngọc Toàn, Nguyễn Hồng Huấn, Nguyễn Minh Thảo, Nguyễn Thị

Minh Thư (2013), “Nghiên cứu tổng hợp một số 2-aryl-4-(5’-hiđroxi-4’-

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

metylcumarin-6’-yl)-1,5-benzothiazepin”, Tạp chí Hóa học đã nhận đăng.

63

TÀI LIỆU THAM KHẢO

TIẾNG VIỆT

1. Nguyễn Hữu Đĩnh, Trần Thị Đà (1999), Ứng dụng một số phương

pháp phổ trong nghiên cứu cấu trúc phân tử, Nhà xuất bản Giáo dục,

Hà Nội

2. Nguyễn Minh Thảo, Nguyễn Văn Vinh, Trần Quốc Toàn, Nguyễn

Đức Chỉnh, Đồng Thị Duyên. Tạp chí Hoá học T.47 (1), trang 22,

(2009).

3. Phạm văn Hoan, Vũ Quốc Trung, Bạch Thị Tâm (2009), Phân tích

phổ NMR của một số phân tử pinazolin, Tạp chí Hóa học, T.47, số

2A, Tr.537-542.

4. Nguyễn Ngọc Thanh, Luận án Tiến sĩ Hóa học, Trường Đại học Sư

phạm Hà Nội, Hà Nội

5. Phan Tống Sơn, Trần Quốc sơn, Đặng Như Tại (1980), Cơ sở Hóa

học hữu cơ, tập II, Nhà suất bản Đại học và Trung học chuyên

nghiệp, Hà Nội.

6. Nguyễn Minh Thảo (2004), Hóa học các hợp chất dị vòng, nhà suất

bản Giáo dục, Hà Nội.

7. Nguyễn Minh Thảo (1994), Luận án tiến sỹ khoa học Hóa học,

Trường Đại học Tổng hợp Hà Nội, Hà Nội.

8. Nguyễn Minh Thảo (2007), Nghiên cứu tổng hợp, hoạt tính sinh học

và khả năng ứng dụng của một số ,- không no có chứa nhân dị

vòng: Idol, furan, cumarin, quinolin, Báo cáo kết quả thực hiện đề

tài trọng điểm cấp Đại học Quốc gia hà Nội. Hà Nội.

9. Nguyễn Quyết Tiến, Petnehazy Imre (2001), Tổng hợp một số hợp

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

chất chứa vòng phốtpho của chalcol, Tuyển tập các công trình Công

64

trình khoa học và Công nghệ Hóa Hữu cơ Toàn quốc lần thứ hai,

tr.97-99

10. Thái Doãn Tĩnh (1999), Giáo trình cơ sở Lí thuyết Hóa học Hữu cơ

Nhà xuất bản Khoa học $ Kỹ thuật, Hà Nội.

11. Nguyễn Đình Triệu (2001), Các phương pháp vật lý ứng dụng trong

Hóa học, NXB ĐHQGHN.

12. Nguyễn Văn Vinh (2007), Góp phần nghiên cứu tổng hợp và chuyển

hóa một số dẫn xuất axetylcumarin, Luận văn thạc sỹ Khoa học Hóa

học, Trường Đại học KHTN-ĐHQGHN, Hà Nội, trang 29-33.

13. Nguyễn Minh Thảo, Nguyễn Văn Vinh, Trần Quốc Toàn, Nguyễn

Đức Chỉnh, Đồng Thị Duyên. Tạp chí Hoá học T.47 (1), trang 22,

(2009).

TIẾNG ANH

14. Ahn J. H and et al (2004), synthesis and DP-IV inhibition of cyano-

pyrazoline derivartives as potent anti-dianbetic agents,

Biorg.Med.Chem. Lett. 14.4461-4465.

15. Abdel Wahab SI, Abdul AB, Alazubairi AS, Mohamed Elhassan M,

Mohan S (2009). In vitro ultramorphological assessment of

apoptopsis induced.j. Biomed. Biotechnol. 2009: 769568.

16. Alcalde E., Pérez-Garcia L., Dinarés I., Frigola J (1991), An efficient

synthesis of 2-vinylbenzenzimidazole from 1-(2(benzimidazol-2-

ylethyl)pyridinium salts using an anion-exchange resin, J. Org. Chem.,

56, 6516-6521.

17. Alcido A., and et al (2004), Microwave-Accelerated Epoxidation of

,–Unsaturated Letones with Urea-Hydrogen peroxide, Letters in

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

Organic Chemistry, 47-49.

65

18. Allred G. Dliebeskind L. S (2006) Copper-mediated Cross-Coupling

of oranostannanes whit Oranic Iodides at or Below Room –

Temperature, J. A. Chem. Soc., Vol 118, pp.2748-2749.

19. Amin G.C., and shah N. M (1948) 2,5-dihidroaxetophenone,

Organic Syntheses, Coll. Vol. 3, pp.280-282, (1955).

20. Bansal E., Srivatsava V. M., Kumar A. (2001), Synthesis and anti-

inflammatory activity of 1-acetyl-5-substitute daryl-3-(–aminonapthyl)-

2-pyranolines and –(substitute daminoethyl)amidonaphthalenes, Eur. J.

Med. 36,81-92.

21. Batta A. E., and et al, (2007), Wittig Reactions in Water Media

Employing Stabilized Ylides with Aldehydes. Synthesis of ,–

Unsaturated Esters from Mixing Aldehydes ,– Bromoesters, and

Ph3P in Aqueous NaHCO3, J. Org. Chem., 72,5244-5259.

22. Boruah R. C., Skibo E. B. (1993), A Mechanistic study of 2-

vinylbenzimidazole formation from 2–(2’-haloethyl)benzimidazoles.

Synthesis of highly electron-rich vynylic compounds by general base

and psecific acid-general base catalysis, J. Org. Chem., 58, 7797-

7803.

23. Braccio M. D., Grossi G., Romoa G., Vargiu L., Mura M., Marongiu M.E.

(2001), Synthesis and biological evaluation of tricyclic and tetracyclic 1,5-

benzodiazepine derivatives as nevitrapine analogues, Eur. J. Med. Chem.,

36,395-949.

24. Braccio M. D., Grossi G., Romoa G., Vargiu L., Mura

M., Marongiu M.E., Eur. J. Med. Chem., 36, 935-949, 2001.

25. Brower W.G., Ferlauer E.E., and Bell A.R., (1990), US Pat, 4, 979,

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

Chem abstr, 114, 185539w, (1991).

66

26. Buckle D.R., Pinto.I.L. (1991), Comprehensive Organic Synthesis,

Vol.7, pp.128-135

27. Buckle D.R., Pinto.I.L. (1991), Comprehensive Organic Synthesis,

Vol.7, pp.119-129

28. budziszbE(2004), phosphorus, Sulfur Silicon Relat. Elem., 179,

2131.

29. Bye A., King H. K. (1970), The biosynthesis of 4-hidroxycumarin

and dicumarol by Aspergillus fumigatus Fresenius, Biochemical

Juornal 117,237-245.

30. Chebanov V. A., Desenko S. M., and Gurley T. W. (2008),

Azaheterocycles based on ,–unsaturated carbonyls, Springer-

Verlag Berlin heidelbeg, pp.71-74.

31. Chen L., and Li. C. J. (2004), A Remarkably Efficient Coupling of

acid Cholrides with Alkynes in Wwater, Org. Lett., 6,3151.

32. Chen Y.L., Lu C. M., Lee S. J., Kuo D. H., Chen I. L., Wang T.C.,

Tzeng C.C. (2005), Synthesis, antiproliferative, and vasorrelaxing

evaluations of coumarin ,–methylene--butyrolactones. Bioorganic

& Medicial Chemistry, 13(20), 5710-5716.

33. Chuan- Ji Yu and Chen-Jiang Liu (2009), Conjugate Addition of

Indoles to ,–Unsaturated Ketones Using a Bronted Acid Ionic

Liquid as ab Efficient Catalyst, Moleculer, 14(9), 3222-3228.

34. Costantino, L.; rastelli, G.; gamberini, M. C.; Vinson, J. A.; Bose,

P.; Iannone, A.; Staffieri, M,; Antolini, L.; Corso, A. D.; Mura, U.;

Albasini, A. (1999), 1-benzopyran-4-one antioxidants as aldose

reductase inhibitors. J. Med. Chem, 42, 1881-1893.

35. Creaven B. S., Egan D. A., Kavanagh K., Mc Cann M., Noble. A.,

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

Thati B., Walsh. M. (2006), Synthesis, characterization and

67

antimicrobial activity of a series of substituted coumarin-3-

carboxylatosilver(I) complexes, Inorganica Chimica Acta., Vol 359,

pp.3976-3984.

36. Curti C., Gellis. A., and vanelle P. (2007), Synthesis of ,–

Unsaturated Ketones as Chalcone Analogues via SRN1 Mechaism,

Molecules, 12, 797-804.

37. Dasgupta et al. (1969), coumarins and related compounds-VII: A

direct synthesis of dihydrolapachennole, Tetrahedron., Vol.25,

pp.4207-4209.

38. Del Hfazza D., Hinecke M. G. (1981), Reaction of ,– unsaturated

ketones with hydrogen sulfide-Oxo sulfides or

tetrahydrothiopyranols? J. Or. Chem, 46, 128-134.

39. Desai R. D., Hamid S. A. (1937), Synthesis 2-methyl-6-ethyl-7-

hydroxy-chromone and its derivatives, Indian Acad. Sci., 6A, 287.

40. Donelly et al (1968), Dalbergia Species-VI: The occurrence of

melannein in the genus dalbergia, Tetrahedron, Vol.24, pp.2617-

2622.

41. Duntitz J. D. (1957), The crystal structures of copper dipyridine

dichloride and the violet form of cobalt dipyridine dichloride, Acta

Cryst., 10, 307.

42. Eddarir S., Cotelle N., Bakkour Y., and Rolando C. (2003), An

efficient synthesis of chalcones based on the Suzuki reaction,

Tetrahedron Letters, .Vol. 44, pp. 5359-5363.

43. Eugene H. Woodruff., (1994), 4-methylcoumatin, Organic

Syntheses, Coll. Vol. 3, p.581(1995); Vol.24p.69.

44. Franca Bigi et al (1999), Montmorillonite KSF as an Inorganic,

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

Water Stable, and Reusable Catalyst for the Knoevenagel Syntheesis

68

of coumarin-3-carboxylic Acids, J. Org. Chem., Vol.64, pp. 1033-

1035.

45. Ganguly A. K., Kaur S., Mahata P. K., Biswas D., Pramanik B. N.,

Chan T. M (2005), Synthesis and properties of 3-acyl--pyrones, a

novel class of flavones and chromones, Tetrahedron Lett. 46, 4119.

46. Gu Y., Zhang J., Duan Z., Deng G. (2005), Pechmann Reaction in

Non-Chloroaluminate Acidic Ionic Liquids ander Solvent-Free

Conditions, Adv. Synth. Catal., 347, 512-516.

47. Gupta R., Gupta N., and Jain A. (2010), Improved synthesis of

chalcones and pyrazolines under altrasonic irradiation, Indian

Juornal of Chemistry, Vol. 49B, pp.351-355.

48. Hamdi N., Saoud M., Romesosa A., Hassen R. B. (2008), Synthesis,

Spectroscopic and Antibacterial Invertigations of New Hydroxy

Ethers and Heterocyclic Coumarin Derivatives, J.Heterocyclic, 45,

1835-1841.

49. Harborne J. B, Wiliams C. A (2010), Advances in flavonoid

research since 1992, Phytochemistry, 55, 481.

50. Haris R.C., and Stralay J. M (1974), US. Patt 1,537,757, Chem,

Abstr., 73,100054w, (1986).

51. Harris, R.C.; Straley, J.M., U.S. Patent 1537757,. 1968;

[Chem. Abstr. 1970, 73, 100054].

52. Hasimoto S., Komesima N., Koga K. (1979), Asymmetric Diels-

Ander reaction catalysed by chiral alkoxyaluminium dichorid, J.

Chem. Soc, Chem. Commun, pp. 437-438.

53. Holla B. S., Mahalinga M., Poojary B., Ashock M., and Asberali

P.M. (2006), Synthesis os pyzazolines promosted by Amberlyst-1,5-

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

catalyst, Indian Juornal of Chemistry, Vol.45B,pp.568-571.

69

54. Holla B. S., Asberali P.M., Shivananda M.K., (2000), Studies on

arylfuran derivatives: Part. X. Synthesis and antibacterial properties

of arylfuryl-2-pyrazolines, Farmaco, 55, 256.

55. Ji S. J., Takahashi E., Takahashi T.T., and Horiuchi C.A. (1999),

Synthesis of ,–Unsaturated ketone from ,-iodo ketone using

photoirradiation, Tetrahedron Letters, Vol.40, Issue 52, pp.9263-

9266.

56. Iohn et al (1961), Notes. Use of Cation Exchanger Resins in Organic

Reaction. I. The Von Pechmann Reaction, J, Org. Chem., Vol 26,

pp.240-242.

57. Jung. J. C., Min. J. P., Park O. S. (2001), A highly practical route to

2-methylchromones from 2-axetoxybenzoic acids, Synth. Commun.,

31,1387.

58. KalininA. V., Silva A. J. M., Lopes C. C., Lopes R. S. C.,

Snieclus V. (1998), Directed ortho metalation-cross coupling linhks.

Carbamoyl rendition of the baker-venkataraman rearrangement.

Regiospecific route to substituted 4-hydroxycoumarin, tetrahedron,

Lett., 39, 4995-4998.

59. Kamble R. R, Subha B. S., Bhadregowda D. G. (2008), Expedition

synthesis of 1,3,4-oxadiazole derivatives via sydnones, J. Serb.

Chem. Soc. 73, 131-138.

60. Karthikeyan M.S., Holla B.S., Kumari N.S., (2007), Synthesis and

antimicrobial studies on novel chloro-fluorine containing hydroxy

pyrazolines, Eur. J. Med. Chem. 42,30-36.

61. Kartz L.E., and Gay W.A., (1982), US Pat, 4, 352806; Chem Abstr,

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

98, 215603h, (1983).

70

62. khandekar A.C., Khadilkar M. M. (2002), Pechmann Reachtion in

chloroaluminate Ionic Liquid, Synlett, 152.

63. Kimura, M.; Hosaka, K. (1987), Kokait Takai Tokkyo, IP 85-214584

19850930; Chem. Abstr., 107, 236511, (1987).

64. Klemm L. H., Bauer G. M., (1958)., The Reformatsky Reaction in

Syntheses of  , -diarylalkanoic Acids and Related Compuounds.,

J. Org. Chem. 23, 344.

65. Kloch Kove I.N., and Anis’kov A.A (2009), Intramnolecular

heterocyclization of ,-unsaturated ketone thiosemicarbarzones, Rus. J. Org. Chem., Vol.45,N0.1,146-150.

66. Koening T. M., Daeuble J. F., Brestenky D. M., Stryker J. M.

(1990), Conjugate reduction of plifunctionl ,-unsaturated

]

carbonyl compounds using [ (Ph3P)CuH 6 . Compatibility with

halogen, sulfonate, and -oxygen and sufur substituents,

Tetrahedron Lett, Vol.31,pp.3237.

67. Lacova M., Loos D., Furdik M., Matulova M., and E1-Shaaer H.M.

(1998), Synthesis anf Reactions of New 4-Oxo-4H-benzopyran-3-

carboxaldehydes ContainingHydroxy Group or 2-oxopyran Cycles, Molecules, N0 3(6), pp.149-158.

68. Levái A. (2005), Synthesis or chlorinated 3,5-diaryl-2-pyrazolines

by the reaction of chlorohalcones with hydrazines, Arkivoc ix, 344.

69. Levái A. Toth G. Szolloky A (1982), Synthesis of chromeno, 1-

thiochromeno-and related benzothiazepines, Stud. Org. Chem.

(Amsterdam), Vol Date (1981), 11 (Flavonoids Bioflavonoids), 41-

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

47.

71

70. Li J.T., Zang X.H., Lin Z. P (2007), An inproved synthesis of 1,3,5-

triaryl-2-pyrazolines in axetic acid aqueous solution under ultrasound

irradiation, Beilstein. J. Org. Chem. Vol.3,pp. 1.

71. Liang B., Huang M., You Z., Xiong Z., Lu K., Fathi R., Chen. J.,

Yang Z. (2005), Pd-catalyzed Copper-Free Carbonylative

Sonogashira Reaction of Aryl Iodides with Ankynes for synthesis os

Ankynyl Ketones and Flavones by Usinh Water as a Solvent, J.

Org> Chem., 70, 6097-6100.

72. Luche J. L (1978), Lanthanides in oganic chemistry. 1. Selective 1,2

reductions of conjugated ketones, J. Am. Soc., 100(7); 2226-2227.

73. Madkour H. M. F (1993), reactions with 2-methyl-8-phenyl-

benzopiran-4-one anf Its derivatives., Rev. Roum. Chim., 38, 1117-

1125.

74. Magdy A. I, Tarik E. A, Youssef A. A, and yassin A. G, (2001),

Synthesis and chemical reactivity of 2-methylchromones, Arkivoc, (i)

98-135.

75. Mahoney W.S., Brestenky M. M., Stryker J. M. (1998), Selective

hydride-madiated conjugate reduction of ,-unsaturated carbonyl

]

compounds using [ (Ph3P)CuH 6 , J. Am. Chem. Soc., 110,291.

76. Makarova N. V., Zemtsova M. N., and Moiseev I. K. (2003),

Synthesis of heterocyclic Compounds trom -Aminovinyl Ketones of

the Adamantane Series pp. 613-615(3), Chemmistry of Heterocyclic Compounds, Vol.39,N0.5.

77. Maleki B., Azarifar D., Moghaddam M. K., Hojati S. F., Gholizade

M.H, and Salehabadi H. (2009), Synthesis and characterization of a

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

series of -1,3,5-trisubsituted-2-pyrazolines derivatives using

72

methanoic acid under thermal condition, J. Serb. Chem. Soc. 74(12)

1371-1376.

78. Manaev V. P., and Vais A. L. (1995), New method for the synthesis

of 2 -aminopyrimidines, Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol.11, N0.11, pp.1322-1326.

79. Manna F., Chimenti F., Fioravanti R., Bolasco A., Secsi D.,

Chimenti P., Ferlini C., and Scambia G., (2005), Synthesis of some

pyrazole derivatives and preliminary in vestigation of their affinity

binding to P-glycoprotein, Biorg. Med. Chem. Lett, 15, 4632-4635.

80. Martinez-Utnilla R., Marianda M. A. (1981), Photochemistry of 5-

aryl-2(3H)-furanones. A new route to the synthesis of chromones,

Tetrahedron, 37,2111.

81. Matsushima A., Oda M., Kawachi Y. (1989), Quinolizenes and

]

lodolizines. Part 16. Synthesis of pyrrolo[ 3,2,1-ij quinolin-4-

ones with Porential Fungicidal Activity, I. Heteocyclic. Chem., 26,

[

]

1555-1560 .

82. McClure J. Ư., Harborne J. B., Mabry T. J., Marbry H. (1975), The

Flavonoids Eds, Chpman and Hall: London, p.970.

83. Merlzzi V., Hargrave K. D., Labadia M., Grozinger K., Skoog

M., Wu J. C., Shih C.K., Eckner K., Hattox S., Science, 250, 1411-

1413, 1990.

84. Merlzzi V., Eckner K. D., Labadia M., Grozinger K., Skoong M., Wu

L. C., Shih C.K., Eckner K., Hattox S. (1990), Inhibition of HIV-1

replication by a nonnucleoside reverse transciptase inhibitor. Science,

250, 1411-1413.

85. Nagakawa K., Hanbara H., Matsushita K. (1998), 1-butyl

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

Lithioacetate on -ortho-Hydroxyphenones Providing 2-

73

methylchloromones, an Easy Access to Khenllin Heterocycles, 27,

1159.

86. Nakamura Y., and et al (2004), A tropical ginger sesquiterpene,

activates phase II drug metabolizing enzymes. FEBS Lett., 272(1-3):

245-250.

87. Nixon N. S., Scheimann F. (1993), Heterocyclic syntheses with

allene-1,3-dicarboxylic asters and acids: new xhromene, chromone,

quinoline, -pyrone and xoumarin syntheses, Tetrahedron Lett.,

24,297.

88. Nohara A., Kuriki H., Saijo T., Ukawa K., Kanno M., Sanno Y.

(1975), Synthesis and structure-activity relation of 3-(4-oxo-4H-1-

benzopyran-3)acrylic acids, a new series of antiallergic substances,

and some related conpounds, J. Med. Chem., 18,34.

89. Norie M, Matthew W. K, and David R. L. (2007), Synghtesis of

Acyclic ,-unsaturated Ketones via Pd(II)-Catalyzed Intermolecular

reaction of Alkylnamides and Anlkenes., J. Am. Chem. Soc., 129(8):

2230-2231.

90. Okabe M., Sun R. C., and Zenchoff G. B. (1991), Synthesis of 1-

(2,3-dideoxy-2-fluoro--D-threo-pentofuranosyl)cytosine (F-ddC). A

promising agent for the treatment of acquired inmmune deficiency

syndrome, J. Org. Chem., 56,4393.

91. Okamoto Y. (1971), Ritsumeikan Daigak Rikogaku Kenkyusho

Kiyo, 20,1; Chem. Abstr, 76, 14253, (1972).

92. Ozdemir., Kandilici, HB., Calis, U., Bilgin, AA (2007), Synthesis

and Studies on Antidepressant and Anticonvulsant Activites of Some

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

3-(2-furyl)-pyrazoline Derivatives. Eur. J. Med. Chem, 42, 373-3379.

74

93. Patre R. E., Shet J. B., Parameswaran P. S., and Tilve S. G. (2009),

Cascade Witig reaction-double Claisen and Cope rearrangements:

one-pot synthesis of diprenylated coumarins gravelliferone,

balsamiferone, and 6,8-diprenylumbelliferone, Tetrahedron Lett,

50(47), 6488-6490.

94. Perkin W. H(Jr). (1868), on the hydride of aceto-Salicyl, J. Chem.

Soc., 21,181.

95. Pinilla E., Torres M. R., Claramunt R. M., Sanz D., Prakash R.,

Singh S. P., Elguero J., Alkorta I. (2006), The structure of 2,3-

dihydro-3-(2,4-dioxo-6-methylpyran-3-ylidine)-2-(2-nitrobenzyl)-

1,4-benzothiazine and the problem of orthogonal interactions,

Arkivoc, (ii) 136-142.

96. Potda M. K., Mohile S. S., and Salunkhe M. M. (2001), Coumarin

syntheses via Pechmann condensationin Lewis acidic

chloroaluminate ionic liquid Tetrahedron Lett., 42, 9285-9287.

97. Prakash O., and et al (2005), Study of the reaction of chalcone

analogs of dehydroacetic acid and o-aminothiophenol: synthesis and

structute\\re of 1,5-benzothiazepiness and 1,4-benzothiazines,

Tetrahedron, 61,6642-6651.

98. Prasad Y. R., Lakshmana R. A., Murali L., Pravi K. (2005),

synthesis and antidepressant activity of some 1,3,5-triphenyl-2-

pyzarolines and 3-(2’’-hydroxynaphtalen-1’’-yl)-1,5-diphenyl-2-

pyrazolines, Biorg. Med, Chem. Lett. 15, 5030-5034.

99. Prichard W. W. (1948), Hydroquinondiacetate, Organic Syntheses,

Coll. Vol. 3, p. 4529(1995); Vol.28,p.68.

100. Puchala F. A., Belaj., Bergman J., and kapp C.O. (2001), On the

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

reaction of 3,4-dihydropyrimidones with nitric acid. Preparation and

75

x-ray structure analysis of a stable nitrolic acid, J. Heterocyclic.

Chem., 38, 1345-1352.

101. Rajitha B., Kumar V. N., Someshwar P., Madhav J. V., Reddy P. N.,

and Reddy Y. T (2006), Dipyridine copper chloride catalyzed

coumarin synthesis via Pechmann condensation under convetional

heating and microwave irradiation Arkivoc(xii), 23-27.

102. Ranu B. C., Rana R (2006), Ionic Liquid as Catalyst and Reaction

Medium -A Simple, Efficient and Green Proceducre for Knoevenagel

Condensation of Aliphatic and Aromatic Carbonyl Compounds

Using a Task-Specific Basic Ionic Liquid, Eur. J. Org. Chem, 1767-

1770.

103. Reddy A. V., and et al (2003), Bismuth triflate catalyzed conjugate

addition of indoles to ,-enones, Tetrehedron Lett., 44, 6257-6260.

104. Reisenweber G., and et al, (1995), Preparation of ,-unsaturated.

Ketones, pp.1-8. U. S. Pat. (1995), No.4,428,174.

105. Revanasiddappa B. C., Rao R. N., Subrahamannyam E. V. S., and

Satyanararayana D. (2010), Synthesis and Biological Evaluation of

some Novel 1,3,5-trisubstituted Pyzarolines, E-juornal of Chemistry,

7(1), 295-298.

106. Rodriguez R., Insuaty B., Abonia R., and Quiroga J. (2004),

preparation of some light-sensitive 2-nitrophenyl-2,3-dihydro-1H-

benzodiazepines, Arkivoc (xiii), 67-71.

107. Rosa M. C., and et al (2006), The reaction of o-phenylenediamine

with ,-unsaturated carbonyl compounds, Arkivoc (xiv), 35-45.

108. Salim S. Sabri., Ahmad Q., Hussenin., Farouk H., Al-Hajjar (1985),

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

Reactions of ,-unsaturated Ketones with urea. Synthesis and

76

spectral properties of 2(1H)-pyrimidinone derivatives, J. Chem. Eng.

Data, 30(4), pp.512-514.

109. Sanjeeva K., Jurkowska-Kowalczyk E. (1974), Ann. Soc. Chim.

Polon, Vol.48, p.2287.

110. Sanjeeva R. Cherkupally., Purnachanadra R., Gurrala., Nagaraj A.,

and Srinivas A. (2008), Synthesis and biological study of novel

methylen-bis- benzofuranyl-[

]1,5 -benzothiazepines, Org. Commun.

1:4 84-94.

111. Sharp J. T., Katritzky A. R., Rees C., W, Comprehensive Heterocyclic

Chemistry on CD ROM. Pergamon, Vol. 1, pp 595-615, and references

cited therein, 1997.

112. Sethna S. M., Ahah R. N., and Shah R. C (1938), Aluminium

chloride, a new reagent for the condensation of -ketonic esters with

phenols. Part I. The condensations of methyl -resorcylic acid, and

resacetophenone with athyl acetoacetate, J. Chem. Soc., pp.228-232.

113. Shaabani A., Ghadari R., Rahmati A., and Rezayan A. H. (2009),

Coumarin Synthiesis via Knovenagel Condensation Reaction in

1,1,3,3-N,N,N’,N’-tetramethylguanidium trifluoroacetate Ionic

Liquid, J. Iran. Chem. Soc. Vol.6, N0.4, pp.710-714.

114. Sharp J. T., Katritzky A. R., Rees C., W (1997), In Seven-membered

rings with two or more heteroatoms, Comprehensive Heterocyclic

Chemistry on CD ROM. Per gamon, Vol.1, pp 595-615, and

reperences cited therein.

115. Smith P. J., Dimmock J.R., and Taylor W.G (1971), Mass

spectrometry of some Nuclear Substituted Styryl Ketones, Canadian

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

Journal of Chem, Vol.50, p.p. 871-879.

77

116. Solanke A., and et al (2009), Chalcones, Pyrazolines and

aminopyrimidines as antibacterial agents, Indian Journal of Chemistry

Vol.48B, pp. 1442-1446.

117. Solankee A, and et al (2007), Synthesis and Studies of some novel s-

triazine based aminopyrimidines, isoxazoles and 1,5-

benzodiazepines, Indian Journal of Chemistry, Vol.46B, pp. 1707-

1712.

118. Taylor E., Patel H., Kmar H. (1992), Synthesis of pyrazolo 3,4-

pyrimidine analogues of the potent agent N-4-2-2-amino-3H-oxo-

7H- pyrolo-2,3-pyriidin-5-ylethylbenzoyl-L-glutamic acid,

Tetrahedron 48, 8089.

119. Teixeira S., Siquet C., Alves C., Boal I., Marques P., Borges F.,

Lima JLFC., Reis S. (2005), Structure-property Studies on the

Antioxodant Antivity of Flavonoids Present in Diet, Free. Rad. Biol.

Med., 39:1099-1108.18.

120. Tjiou E. M., lhoussaaine E. G., Frucchier A. (2005), 1H and 13C

NMR identification of unexpected 3,4-dihydroquinoxalines in the

syntheses of 1,5-benzodiazepine derivatives, Magn. Reson. Chem.,

43, 557-562.

121. Torviso. R., Mansilla D., Belizan A., Alesso E., Moltrasio G.,

Vaszquez P., Pizzo L., Blanco M., and Casceres C. (2008), Catalytic

activity of Keggin heteropolycompounds in the Pechmann reaction,

Appied catalysis A: Generral, Vol.339, p.53-60.

122. Toth G., Szollosy A., Levai A., Ducdeck H. (1982), Oxazwpines and

thiazepines XIII. Conformational analysis of 2,3-

dihydrobenzothiazepine derivaives, Org. Magn. Resonace, 20, 133-

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

137.

78

123. T.X.Ohshima, Y. Talita, R. Shimizu, S.Zong, D.Shibasaki, (2002). J.

Am. Soc., T.124, 14446

124. Utpal Boruah, Anil Saika and Bomesh Borual (2005), A new protocol

for synthesis of ,-unsaturated ketones using Zirconium tretracloride

under microwave irradiation, Indian Journal of Chemistry, Vol.44B,

pp. 2523-2526.

125. Vanden Eynde J. J., Labuche N., Van Haverbeke Y., and Tietze L.

(2003), Polymer-assisted synthesis of ethyl 2-amino-4,6-

diarylpyrimidine-5-carboxyllates. Ackivoc, (vv), 22-28.

126. Venkataraman in Zechmeister. (1959), Progress in the Chemistry of

Organic natural Products, Vol. 17, p2.

127. Vukicévíc R. D., Joksovic., Konstantinovíc S., Mảkovíc Z., and

Mihailovíc M. Lj. (1998), Use of asacrificial aluminum anode in the

acylation of some olefins., Bull. Chem. Jpm., 71, 899-904.

128. Wagner H., Lacaille-Doboiss M. A. Flavonoids and

Bioflavonoids1995-proceedings of the International Bioflavonoidd

Synthesium Antus S. Gbor M., Vetschera K., Eds., Akademiai

aaaaaakiad., budapest, (1996); p, 53.

129. Watanabe M., Koike H., Ishiba T., Okada T., Seo S., and Hirai K

(1997), Synthesis and Biological Antivity of methanesulfonamide

pyrimidine and N-methanesulfonyl pyrrole-Substituted 3,5-dihydtoxy-

6-heptenoates, a Novel Series of HMG-CoA Reductase Inhibitors,

Bioogr. Med. Chem., 5,437.

130. Wiley R.H., Jarboe C. H., Hayes F. N., Hansbury F., Nielsen J. T.,

Callahan P. X., Sellars M.C. (1958), 1,3,5-triaryl-2-pyrazoline for

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

use scintillation solutes J. Org. Chem., 23:732.

79

131. Wheeler T. S. (1952), Flavone, Organic Syntheses, Coll. Vol. 4,

p.478 (1963); Vol. 32, p.72.

132. Yamamoto Y., Kirai N (2008), Synthesis of 4-arylcoumarin via Cu-

Catalyzed hydroarylation with Arylboronic Acids, Org. Lett., 10,

5513-5516.

133. Yanagisawa A., Goudu R., Arai T (2004), selective Synthesis of ,-

Unsatuted Ketones by Dibutyltin Dimethoxide-Catalyzed

Condensation of Aldehydes with Trichloacetates, Org. Lett., 6, 4281-

4283.

134. Yavari et al (1998), A New and Efficene Route to 4-

Carboxymethylcoumarins Mediated by Vynyltriphenylphosphonium

Salt. Tetrahedron Lett., Vol.39, pp. 2391-2392.

135. Y. Ito, T.Hirao, T.Sacgura, (1978). J.Org. Chem., T.43, 1011

136. V.L.Pavia, G.m.Lamaman, G.S.Kris, (2000). ’’ Introduction to

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

spectrocopy’’ Second edition, New Jork, p.200-202.

80

PHỤ LỤC * Dữ kiện phổ của các chất trong dãy benzothiazepin * Dữ kiện phổ của các chất trong dãy benzođiiazepin

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

Hình 1. Phổ IR của hợp chất I’

81

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

Hình 2. Phổ 1H NMR của hợp chất I’

82

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

Hình 3. Phổ 1H NMR giãn của hợp chất I’

83

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

Hình 4. Phổ 1H NMR giãn của hợp chất I’

84

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

Hình 5. Phổ 13C NMR của hợp chất I’

85

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

Hình 6. Phổ 13C NMR giãn của hợp chất I’

86

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

Hình 7. Phổ MS của hợp chất I’

87

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

Hình 8. Phổ IR của hợp chất III’

88

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

Hình 9. Phổ 1H NMR của hợp chất III’

89

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

Hình 10. Phổ 1H NMR giãn của hợp chất III’

90

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

Hình 11. Phổ 13C NMR giãn của hợp chất III’

91

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

Hình 12. Phổ IR của hợp chất IV’

92

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

Hình 13. Phổ 1H NMR của hợp chất IV’

93

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

Hình 14. Phổ 1H NMR giãn của hợp chất IV’

94

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

Hình 15. Phổ 13C NMR của hợp chất IV’

95

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

Hình 16. Phổ 13C NMR giãn của hợp chất IV’

96

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

Hình 17. Phổ MS của hợp chất IV’

97

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

Hình 18. Phổ IR của hợp chất V’

98

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

Hình 19. Phổ 1H NMR của hợp chất V’

99

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

Hình 20. Phổ 1H NMR giãn của hợp chất V’

100

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

Hình 21. Phổ 13C NMR của hợp chất V’

101

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

Hình 22. Phổ 13C NMR giãn của hợp chất V’

102

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

Hình 23. Phổ MS của hợp chất V’

103

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

Hình 24. Phổ IR của hợp chất VI’

104

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

Hình 25. Phổ 1H NMR của hợp chất VI’

105

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

Hình 26. Phổ 1H NMR giãn của hợp chất VI’

106

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

Hình 27. Phổ 13C NMR của hợp chất VI’

107

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

Hình 28. Phổ 13C NMR giãn của hợp chất VI’

108

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

Hình 29. Phổ MS của hợp chất VI’

109

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

Hình 30. Phổ IR của hợp chất VII’

110

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

Hình 31. Phổ 1H NMR của hợp chất VII’

111

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

Hình 32. Phổ 1H NMR giãn của hợp chất VII’

112

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

Hình 33. Phổ MS của hợp chất VII’

113

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

Hình 34. Phổ IR của hợp chất I

114

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

Hình 35. Phổ 1H NMR của hợp chất I

115

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

Hình 36. Phổ 1H NMR giãn của hợp chất I

116

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

Hình 37. Phổ 13C NMR của hợp chất I

117

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

Hình 38. Phổ MS của hợp chất I

118

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

Hình 39. Phổ IR của hợp chất III

119

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

Hình 40. Phổ 1H NMR của hợp chất III

120

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

Hình 41. Phổ 13C NMR của hợp chất III

121

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

Hình 42. Phổ IR của hợp chất IV

122

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

Hình 43. Phổ 1H NMR của hợp chất IV

123

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

Hình 44. Phổ 1H NMR giãn của hợp chất IV

124

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

Hình 45. Phổ 13C NMR của hợp chất IV

125

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

Hình 46. Phổ MS của hợp chất IV

126

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

Hình 47. Phổ IR của hợp chất V

127

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

Hình 48. Phổ 1H NMR của hợp chất V

128

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

Hình 49. Phổ 1H NMR giãn của hợp chất V

129

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

Hình 50. Phổ 13C NMR giãn của hợp chất V

130

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

Hình 51. Phổ MS của hợp chất V

131

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

Hình 52. Phổ IR của hợp chất VI

132

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

Hình 53. Phổ 1H NMR của hợp chất VI

133

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

Hình 54. Phổ 1H NMR giãn của hợp chất VI

134

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

Hình 55. Phổ 13C NMR giãn của hợp chất VI

135

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

Hình 56. Phổ MS của hợp chất VI

136

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

Hình 57. Phổ IR của hợp chất VII

137

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

Hình58. Phổ 1H NMR của hợp chất VII

138

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

Hình 59. Phổ 1H NMR giãn của hợp chất VII

139

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

Hình 60. Phổ MS của hợp chất VII