intTypePromotion=3

Nghiên cứu tổng hợp piperin và chất tương đồng

Chia sẻ: Hạnh Hoa | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:4

0
26
lượt xem
2
download

Nghiên cứu tổng hợp piperin và chất tương đồng

Mô tả tài liệu
  Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Piperin dẫn xuất amid của acid piperinic và piperidin một alkaloid của tiêu, từ lâu piperin được biết như một gia vị không thể thiếu trong cuộc sống, hiện nay piperin được sử dụng phổ biến như một thành phần quan trọng trong dược phẩn như làm tăng hiệu quả của selen, vitamin C, vitaimn E, vitamin B, curcumin, beta-caroten, và những phát hiện gần đây cho thấy piperincó tác dụng trên ung thư vú, trên kháng viêm, ức chế MAO. Đó là lý do nghiên cứu tổng hợp các dẫn chất của acid piperinic với hy vọng tìm ra các dẫn chất mới để thử nghiệm các hoạt tính trên.

Chủ đề:
Lưu

Nội dung Text: Nghiên cứu tổng hợp piperin và chất tương đồng

Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 2 * 2014<br /> <br /> NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP PIPERIN VÀ CHẤT TƯƠNG ĐỒNG<br /> Lữ Thiện Nhân*, Trương Ngọc Tuyền*<br /> <br /> TÓM TẮT<br /> Mục tiêu: Piperin- dẫn xuất amid của acid piperinic và piperidin –một alkaloid của tiêu (Piper nigrum L.<br /> Piperaeace), từ lâu piperin được biết như một gia vị không thể thiếu trong cuộc sống, hiện nay piperin được sử<br /> dụng phổ biến như một thành phần quan trọng trong dược phẩn như làm tăng hiệu quả của selen, vitamin C,<br /> vitaimn E, vitamin B, curcumin, beta-caroten, và những phát hiện gần đây cho thấy piperincó tác dụng trên ung<br /> thư vú, trên kháng viêm, ức chếMAO. Đó là lý do nghiên cứu tổng hợp các dẫn chất của acid piperinic với hy<br /> vọng tìm ra các dẫn chất mới để thử nghiệm các hoạt tính trên.<br /> Phương pháp nghiên cứu: acid piperinic được tổng hợp từ piperonal qua hai giai đoạn (phản ứng aldol hóa<br /> và phản ứng Knoevenagel). Amid hóa acid piperinic bằng các amin tương ứng thông qua giai đoạn tạo dẫn xuất<br /> acyl thu được piperin và một số chất tương đồng.<br /> Kết quả: Tổng hợp được ba dẫn chất amid của acid piperinic.<br /> Kết luận: Các hợp chất này đã được chứng minh độ tinh khiết và cấu trúc qua nhiệt độ nóng chảy, phổ UV,<br /> phổ IR, phổ MS và NMR. Piperin và ba dẫn chất piperin tổng hợp được sẽ tiếp tục thử nghiệm các tác dụng sinh<br /> học.<br /> Từ khóa: acid poperinic, dẫn xuất piperine<br /> <br /> ABSTRACT<br /> RESEARCH ON SYNTHESIS OF PIPERIN AND ITS ANALOGUES<br /> Lu Thien Nhan*, Truong Ngoc Tuyen<br /> * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 18 - Supplement of No 2 - 2014: 118 - 121<br /> Objectives: Piperine- derivatives of piperinic acid and piperidine- an alkaloid of pepper (Piper nigrum L.<br /> Piperaceae). For a long time, the piperine has been known as an indispensable spice in our life. Nowadays, the<br /> piperine is used to increase the efficiency of selenium, vitamin C, vitamin B, curcumin, beta- carotene. Recently,<br /> new discovery of piperine is its treatment for anti-cancer, anti- inflammatory and inhibition of MAO.<br /> Method: Piperinic acid was synthesized from piperinol through 2 steps (acylation and Knoevenagel<br /> reaction). Amidation of piperinic acid with amines to obtain piperin and its analogues.<br /> Result: Three derivatives of piperinic acid were synthesizedwhich are amides of piperinic acid with other<br /> amines.<br /> Conclusion: The synthesized compounds have been proven purity and structures by melting point, UV-Vis,<br /> IR, MS, NMR. These products will continue to be tested biological activities.<br /> Keywords: piperinic acid, piperine derivatives.<br /> <br /> ĐẶT VẤN ĐỀ<br /> Piperin là alkaloid được dùng lâu đời trong<br /> cuộc sống hàng ngày.Piperin là amid giữa acid<br /> piperinic và piperidin. Trong dược phẩm piperin<br /> <br /> được dùng như một thành phần làm tăng hoạt<br /> tính sinh học của nhiều chất như selen,<br /> curcumin, vitamin C, vitamin B, vitamin E, betacaroten(4).<br /> Gần đây các nghiên cứu về piperin và dẫn<br /> <br /> * Khoa Dược, Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh<br /> Tác giả liên lạc: DS.Trương Ngọc Tuyền ĐT: 0903330604<br /> <br /> 118<br /> <br /> Email: truongtuyen2001@yahoo.com<br /> <br /> Chuyên Đề Dược Học<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 2 * 2014<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Tổng hợp piperin và các chất tương đồng<br /> <br /> xuất đã được thực hiện và phát hiện nhiều tác<br /> dụng sinh học thú vị như có tác dụng trị ung thư<br /> vú, kháng viêm, ức chế MAO(3,2,6). Từ nghiên cứu<br /> thành công tổng hợp piperin(5), chúng tôi tiếp tục<br /> nghiên cứu tổng hợp piperin và các chất tương<br /> đồng với mong muốn tìm ra các chất mới có tác<br /> dụng sinh học.<br /> <br /> O<br /> <br /> 8 7<br /> <br /> 5<br /> <br /> 2<br /> <br /> 4<br /> <br /> 12<br /> <br /> O<br /> <br /> 9<br /> <br /> O<br /> <br /> 3<br /> <br /> 6<br /> <br /> 1<br /> <br /> R<br /> <br /> 11<br /> 10<br /> <br /> Với R = là dẫn xuất của amin thơm hoặc dị<br /> vòng<br /> <br /> ĐỐI TƯỢNG-PHƯƠNGPHÁP NGHIÊNCỨU<br /> Đối tượng<br /> Phương pháp nghiên cứu<br /> Quy trình tổng hợp theo sơ đồ sau<br /> CHO CH CHO, NaOH 10%<br /> 3<br /> <br /> O<br /> <br /> 15-20 oC<br /> <br /> O<br /> <br /> CHO<br /> <br /> O<br /> <br /> Acid malonic<br /> pyridin, poperidin, 70 oC<br /> <br /> O<br /> <br /> Piperonal<br /> <br /> 1<br /> <br /> COOH<br /> <br /> O<br /> O<br /> <br /> 2 (Acid piperinic)<br /> <br /> O<br /> Thionyl clorid, triethylamin<br /> <br /> O<br /> <br /> R-NH 2, DCM, 50 oC<br /> <br /> O<br /> <br /> R<br /> <br /> Ký hiệu<br /> <br /> Cl<br /> 3a<br /> 4'<br /> (piperin)<br /> <br /> NH<br /> <br /> 6' 5'<br /> <br /> 6'<br /> <br /> N<br /> <br /> 1' N<br /> 2'<br /> <br /> 3'<br /> <br /> 2' 1'<br /> <br /> N<br /> <br /> 6'<br /> <br /> 4'<br /> <br /> 5' 4'<br /> <br /> N<br /> <br /> Ký<br /> hiệu<br /> <br /> R<br /> <br /> 2' 3'<br /> <br /> N<br /> <br /> R<br /> <br /> 3'<br /> <br /> 3c<br /> <br /> NH 1'<br /> H 3COOC<br /> <br /> 2'<br /> <br /> 3b<br /> <br /> 5'<br /> <br /> COOCH 3<br /> 5'<br /> 4'<br /> <br /> 3d<br /> <br /> 3'<br /> <br /> Piperin và các chất tương đồng được tổng<br /> hợp theo quy trình trên(5), ở giai đoạn 3 chúng<br /> tôi sử dụng piperidin và các dẫn xuất của amin<br /> với gốc R như trên. Các phản ứng 3 này được<br /> thực hiện trong cùng điều kiện như mô tả nhưng<br /> thời gian phản ứng khác nhau.Tất cả các dung<br /> môi dùng trong phản ứng này đều khan nên cần<br /> chưng cất lại triethylamin, diclorometan. Quy<br /> trình chi tiết như sau: Cho acid piperinic (1,01<br /> mmol) và dẫn xuất amin (1,52 mmol) vào bình<br /> cầu đáy tròn. Sau đó cho DCM đã được chưng<br /> cất vào bình cầu, khuấy từ và làm lạnh bình cầu.<br /> Sau đó thêm triethylamin (1,48 mmol) vào. Nhỏ<br /> giọt chậm thionyl clorid (2,07 mmol). Sau khi<br /> nhỏ xong, nâng nhiệt độ lên 50 oC và đun hồi lưu<br /> cho đến khi phản ứng xảy ra hoàn toàn.<br /> <br /> Chuyên Đề Dược Học<br /> <br /> Piperin và các chất tương đồng (3a-d)<br /> <br /> Tinh chế: Sau khi dừng phản ứng, đem cô<br /> quay bốc hơi hết dung môi thu được cắn. Đem<br /> rửa cắn với nước cất. Sau đó đem cắn thu<br /> được cho vào dung dịch NaOH 2,5% và lọc<br /> thu sản phẩm rắn. Sản phẩm được tính khiết<br /> hóa bằng kết tinh lại trong dung môi hoặc<br /> chạy sắc ký cột. Với hệ dung môi ether dầu<br /> hỏa- ethyl acetat (2:1).<br /> <br /> KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU<br /> Piperin (3a) (C17H19NO3; M=285,3 đ.v.C) là<br /> tinh thể hình kim trong cồn, màu vàng nhạt gần<br /> như không màu. Tan tốt trong cồn, cloroform.<br /> Hầu như không tan trong nước. Tan một phần<br /> trong ether (phùhợp Merck 11). Hiệu suất phản<br /> ứng từ acid piperinic là 55,61%. Mp = 129,1 oC; Rf<br /> = 0,42 (toluen – AcOEt = 7: 3). Phổ UV (nồng độ<br /> 10 µg/ 100 ml MeOH) có các cực đại hấp thu<br /> 342,5 nm; 310,5 nm; 255,5 nm. IR (KBr, cm-1):<br /> 3000,1 (C-Hbenzen); 2932,9; 2854,5 (CH2); 1635,5<br /> (COamid); 1620,1 (-C=C-C=C-). ESI-MS m/z: 286,1<br /> (M+H)+, 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm):<br /> 7,43-7,38 (1H; m; H3); 6,98 (1H; d; J = 1,5 Hz; H7);<br /> 6,89 (1H; dd; J = 1,5 Hz; 8,0 Hz; H4); 6,79-6,70 (3H;<br /> m; H5, H10, H11); 6,44 (1H; d; J = 14,5 Hz; H2); 5,98<br /> (2H; s; H12); 3,58 (4H; br; H2’, H6’); 1,69-1,57 (6H;<br /> <br /> 119<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 2 * 2014<br /> <br /> m; H3’, H4’, H5’). Piperin tổng hợp được định tính<br /> và định lượng bằng HPLC so với chuẩn đối<br /> chiếu piperin (chất chuẩn của Cty Domesco có<br /> hàm lượng 98,22%) với pha động là acetonitril:<br /> nước cất (40: 60), tốc độ dòng 1 ml/1 phút, bước<br /> sóng phát hiện 348 nm.<br /> Kết quả cho thấy thời gian lưu (tR) của<br /> <br /> piperin tổng hợp là 5,919 phút và tương ứng với<br /> tR của mẫu đối chứng (5,886 phút). Qua kết quả<br /> đó cho thấy hai peak trên hai sắc kỳ đồ mẫu thử<br /> và mẫu đối chiếu là cùng một chất nên càng<br /> khẳng định thêm sản phẩm tổng hợp là piperin.<br /> Hàm lượng piperin tổng hợp là 99,32%.(Xem<br /> hình dưới)<br /> <br /> Hình 1: Sắc ký đồ sắc ký lỏng hiệu năng cao<br /> <br /> 120<br /> <br /> Chuyên Đề Dược Học<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 2 * 2014<br /> - (2E,4E)-5-(benzo(d)(1,3)dioxol-5-yl)-N-(2chloropyridin-3-yl)penta-2,4-dienamid<br /> (3b)<br /> (M= 328,77 đ.v.C): Hiệu suất 61,01%. Tinh thể<br /> hình kim màu vàng cam nhạt, tan tốt trong<br /> cồn, cloroform. Hầu như không tan trong<br /> nước. Tan một phần trong ether, ether dầu<br /> hoả. Mp: 178 oC. Rf= 0,53 (Ether dầu hoảAcOEt (2:1)). Phổ UV (nồng độ 10 µg/ 100 ml<br /> MeOH) có các cực đại hấp thu 309 nm, 342,5<br /> nm và 516 nm. Phổ IR (KBr, cm-1): 3394,5 (NH); 1662,5 (C=O), 1251 (C-O). ESI-MS m/z:<br /> 351,8 (M+Na)+. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ<br /> (ppm): 8,87 (1H; dd; J = 1,5 Hz; 8,0 Hz; H4’);<br /> 8,11 (1H; dd; J = 1,5 Hz; 4,5 Hz; H6’); 7,68 (1H;<br /> s; HNH); 7,52 (1H; dd; J = 11,0 Hz; 15,0 Hz; H3);<br /> 7,25 (1H; dd; J = 5,0 Hz; 8,3 Hz; H5’); 7,01 (1H;<br /> d; J = 1,0 Hz; H7); 6,94 (1H; dd; J = 1,5 Hz; 8,0<br /> Hz; H11); 6,89 (1H; d; J = 15,5; H4); 6,81-6,73<br /> (2H; m; H5, H10); 6,12 (1H; d; J = 14,5; H2); 6,00<br /> (1H; s; HCH2).<br /> - (2E,4E)-5-(benzo(d)(1,3)dioxol-5-yl)-1-(1H1,2,4-triazol-1-yl)penta-2,4-dien-1-on<br /> (3c)<br /> (M=269,26): Hiệu suất 81,23%. Tinh thể dạng vẩy<br /> màu vàng nhạt, tan tốt trong cồn, cloroform,<br /> aceton. Hầu như không tan trong nước. Tan một<br /> phần trong ether dầu hỏa, ethyl acetat. Mp:<br /> 192,6oC. Rf = 0,72 (Ether dầu hoả-AcOEt (2:1)).<br /> Phổ UV (nồng độ 10 µg/ 100 ml MeOH) có các<br /> cực đại hấp thu 516,0 nm, 342,5 nm và 309,0 nm.<br /> Phổ IR (KBr, cm-1): 2918,1 (O-CH2-O); 1701,1<br /> (C=O); 1205,4 (C-O-C); 1H-NMR (500 MHz,<br /> CDCl3) δ (ppm): 8,98 (1H; s; H3’); 8,05 (1H; s; H5’);<br /> 7,85 (1H; dd; J = 11,5 Hz; 15 Hz; H3); 7,18 (1H; d; J<br /> = 15 Hz; H5); 7,05-6,98 (3H; m; H7; H10; H11); 6,90<br /> (1H; dd; J = 11,5 Hz; 15 Hz; H4); 6,82 (1H, d, J = 8<br /> Hz; H2); 6,01 (2H, s, H12).<br /> - Dimethyl 2-((2E,4E)-5-(benzo(d)(1,3)dioxol5-yl)penta-2,4-dienoyl)<br /> terephthalat<br /> (3d)<br /> (M=394,37 đ.v.C). Hiệu suất 42,06%. Tinh thể<br /> hình kim màu vàng cam, tan tốt trong cồn,<br /> cloroform, aceton. Hầu như không tan trong<br /> nước. Tan một phần trong ether dầu hỏa. Mp:<br /> 174,3oC. Rf = 0,78 (Ether dầu hoả-AcOEt<br /> <br /> Chuyên Đề Dược Học<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> (2:1)).Phổ UV (nồng độ 10 µg/ 100 ml MeOH) có<br /> các cực đại hấp thu 766,5 nm, 314,0 nm và 231,0<br /> nm. Phổ IR (KBr, cm-1): 3100,1 (NH); 2923,9 (OCH2-O); 1697,2 (C=O); 1247,9 (C-O). 1H-NMR<br /> (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 11,08 (1H; s, HNH);<br /> 8,09 (1H, s, H6’); 8,01 (1H, d, J = 8,5 Hz; H3’); 7,9<br /> (1H; d, J = 8,5 Hz; H4’); 7,72-7,68 (4H; m; H3; H7,<br /> H10; H11); 7,53-7,50 (2H; m; H4; H5); 6,80 (1H; d; J =<br /> 8 Hz; H2); 5,99 (2H; s; H12); 3,90 (3H; s; HCOOCH3);<br /> 3,89 (3H; s; HCOOCH3).<br /> <br /> KẾT LUẬN<br /> Trong nghiên cứu này piperin và 3 chất<br /> tương đồng đã được tổng hợp và được chứng<br /> minh độ tinh khiết và cấu trúc qua nhiệt độ nóng<br /> chảy, sắc ký lớp mỏng, phổ UV, IR và 1H-NMR.<br /> Kết quả cho thấy sản phẩm phù hợp với cấu trúc<br /> dự kiến. Các hợp chất này sẽ được đem thử tác<br /> dụng sinh học như kháng viêm, kháng ung thư.<br /> <br /> TÀI LIỆU THAM KHẢO<br /> 1.<br /> <br /> 2.<br /> <br /> 3.<br /> <br /> 4.<br /> <br /> 5.<br /> 6.<br /> <br /> Bhardwaj RK, Glaeser H, Becquemont L, Klotz U, Gupta SK,<br /> Fromm MF (2002). Piperine, a major constituent of black<br /> pepper, inhibits human P-glycoprotein and CYP3A4. J.<br /> Pharmacol. Exp. Ther. 302 (2):645–650.<br /> Devan P, Bani S, Suri KA, Satti NK, Qazi GN (2007),<br /> Immunomodulation exhibited by piperinic acid through<br /> suppression of proinflammatory cytokines, International<br /> Immunopharmacology, 7:889–899.<br /> Mua LH, Wanga B, Ren HY, Liu P, Guo DH, Wang FM, Bai L,<br /> Guo ZS (2012), Synthesis and inhibitory effect of piperine<br /> derivates on monoamine oxidase, Bioorganic & Medicinal<br /> Chemistry Letters, 22:3343–3348.<br /> Shoba G, Joy D, Joseph T, Majeed M, Rajendran R, Srinivas PS<br /> (1998), Influence of piperine on the pharmacokinetics<br /> of curcumin in animals and human volunteers, Planta<br /> Med., 64(4):353-356.<br /> Trương NT, Lữ TN, Trần HD (2012), “Tổng hợp piperin”, Tạp<br /> chí Dược học 437:55-58.<br /> Zarai Z, Boujelbene E, Salem N, Gargouri Y, Sayari A (2013),<br /> Antioxidant and antimicrobial activities of various solvent<br /> extracts, piperine and piperic acid from Piper nigrum, LWT Food Science and Technology 50:634-641.<br /> <br /> Ngày nhận bài báo:<br /> <br /> 12.12.2012<br /> <br /> Ngày phản biện nhận xét bài báo: 21.12.2013<br /> Ngày bài báo được đăng:<br /> <br /> 10.03.2014<br /> <br /> 121<br /> <br />

CÓ THỂ BẠN MUỐN DOWNLOAD

 

Đồng bộ tài khoản