Thiết kế và sàng lọc hợp chất ức chế dòng tế bào ung thư Hep-G2 từ một số dẫn xuất Triterpenoid từ cây Xáo Tam Phân (Paramignya trimera)

Chia sẻ: Mộ Dung Vân Thư | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:12

Thêm vào BST

Báo xấu

5
lượt xem 2
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Nghiên cứu "Thiết kế và sàng lọc hợp chất ức chế dòng tế bào ung thư Hep-G2 từ một số dẫn xuất Triterpenoid từ cây Xáo Tam Phân (Paramignya trimera)" sử dụng mô hình in silico để dự đoán khả năng ức chế tế bào ung thư Hep-G2 của các dẫn xuất Triterpenoid từ cây Xáo Tam Phân. Mô hình QSAR (Mối quan hệ cấu trúc định lượng - hoạt tính) được sử dụng để dự đoán giá trị IC50 cho các chất thiết kế mới. Mời các bạn cùng tham khảo!

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Thiết kế và sàng lọc hợp chất ức chế dòng tế bào ung thư Hep-G2 từ một số dẫn xuất Triterpenoid từ cây Xáo Tam Phân (Paramignya trimera)

THIẾT KẾ VÀ SÀNG LỌC HỢP CHẤT ỨC CHẾ DÒNG TẾ BÀO UNG THƯ HEP-G2 TỪ MỘT SỐ DẪN XUẤT TRITERPENOID TỪ CÂY XÁO TAM PHÂN (PARAMIGNYA TRIMERA) Trần Tú Uyên1*, Nguyễn Minh Quang2, Phạm Văn Tất3 1 Khoa Dược, Trường Đại học Công nghệ Thành phố Hồ Chí Minh 2 Khoa Công nghệ Hóa học, Trường Đại học Công nghiệp Thành phố Hồ Chí Minh 3 Phòng Quản lý Khoa học và Tạp chí, Trường Đại học Hoa Sen GVHD: GS.TS. Phạm Văn Tất, TS. Nguyễn Minh Quang TÓM TẮT Hiện nay, công nghệ trí tuệ nhân tạo (AI) đang có mặt ở mọi lĩnh vực và là công cụ hỗ trợ đắc lực cho con người. Ngành Dược nói chung và mảng sản xuất và phát triển thuốc nói riêng đang tận dụng rất tốt cơ hội đó khi ứng dụng các mô hình in silico để tìm ra thuốc mới. Nghiên cứu này là một trong số đó khi sử dụng mô hình in silico để dự đoán khả năng ức chế tế bào ung thư Hep-G2 của các dẫn xuất Triterpenoid từ cây Xáo Tam Phân. Mô hình QSAR (Mối quan hệ cấu trúc định lượng - hoạt tính) được sử dụng để dự đoán giá trị IC50 cho các chất thiết kế mới. Sau khi sàng lọc tính giống dược, tiến hành docking phân tử trên thụ thể Bcl-2 của tế bào ung thư gan Hep-G2. Từ 196 hợp chất thiết kế mới, sau khi thực hiện sàng lọc qua các bước tìm được hợp chất TPN61 trở thành hợp chất ức chế tiềm năng trên tế bào ung thư Hep-G2 dẫn xuất từ Triterpenoid của cây Xáo Tam Phân. Từ khóa: Triterpenoid, QSAR, Hep-G2, Paramignya trimera 1. TỔNG QUAN Ung thư là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong trên thế giới (Bray et al., 2021). Theo ước tính của Tổ chức ghi nhận Ung thư toàn cầu (GLOBOCAN) năm 2020, trên 185 quốc gia có 905,677 ca mắc ung thư gan mới với số người tử vong là 830,180 (WHO, 2020). Ung thư gan không chỉ cướp đi mạng sống của hàng trăm ngàn người mỗi năm mà còn để lại gánh nặng kinh tế cho xã hội. Vì thế, việc tìm ra các dẫn xuất mới có khả năng chống lại tế bào ung thư gan là vô cùng cấp bách. Triterpenoid từ cây Xáo Tam Phân được biết đến với nhiều tác dụng dược lý như kháng viêm, kháng vi rút, giảm đau và đặc biệt là kháng ung thư (Borella et al., 2019). 356
1a 1b Hình 1a: Cây Xáo Tam Phân (Nguyen et al., 2020); Hình 1b: Khung cấu tạo dùng để thiết kế chất mới lấy từ Escin (chất Triterpenoid từ cây Xáo Tam Phân) Vì vậy, việc thiết kế các dẫn xuất mới của Triterpenoid để tăng tác dụng kháng ung thư trên tế bào Hep-G2 là mục tiêu chính của nghiên cứu này. 2. PHƯƠNG PHÁP 2.1 Dữ liệu 2.1.1 Thu thập dữ liệu từ thực nghiệm Có 74 hợp chất đã được thu thập từ 19 các bài báo công bố trên các tạp chí, bài báo uy tín như Pubmed, Science Direct, …dùng để xây dựng mô hình và đánh giá ngoại. Điều kiện là hợp chất có khung Triterpenoid và được thử nghiệm trên tế bào ung thư Hep-G2 có giá trị IC50. (Quang et al., 2011) (O. Wang et al., 2011) (Moustafa et al., 2021) (Wu et al., 2022) (Du et al., 2021) (H.-J. Zhang và c.s., 2017) (Liang et al., 2011) (D.-Q. Li et al., 2015) (Dang Thi et al., 2014) (Yu et al., 2012) (Gao et al., 2012) (Mu et al., 2013) (Vega-Granados và c.s., 2021) (Ding et al., 2016) (X.-Y. Wang et al., 2013) (C. Wang et al., 2016) (Ma et al., 2013) (Lu et al., 2020) (Pei et al., 2013) 2.1.2 Thiết kế hợp chất mới Trong khung cấu trúc chọn 2 vị trí R1, R2 (Hình 1b) để gắn các nhóm chức theo phương pháp thiết kế đa mức. Các nhóm chức được lựa chọn để gắn vào đã được công bố có khả năng chống ung thư gồm 14 nhóm chức được ký hiệu từ T1 đến T14. 357
Ký Công thức Ký Công thức Tên Tên hiệu cấu tạo hiệu cấu tạo Thiazol Vanillin T1 (Jain et al., 2018; Urban T8 (Al-Naqeb et al., 2010; et al., 2012) Rickard et al., 2021) Pyrazole Triazole T2 T9 (Bennani et al., 2022) (Alam, 2022) Pyrimidin Allopurinol T3 (Kang et al., 2012; Urban T10 (Y. Li et al., 2016) et al., 2012) Coumarin Piperazine T4 (Vega-Granados et al., T11 (Al-Ghorbani et al., 2021b) 2022) Quinoline Morpholine T5 T12 (Borková, 2018) (Arshad et al., 2019) Sulfamid Mefenamic acid T6 T13 (casini et al., 2002) (Patel et al., 2020) Indole Imidazol T7 T14 (Dadashpour & Emami, (Sharma et al., 2021) 2018) 2.1.3 Đích tác động Triterpenoid trong cây Xáo Tam Phân có tên là Escin thuộc nhóm Oleanolic Acid tác động lên tế bào ung thư bằng nhiều con đường như thúc đẩy quá trình chết theo chu trình, điều chỉnh chu kì tế bào hoặc tiêu diệt tế bào ung thư. Thông thường, Bcl-2 có nhiệm vụ ngăn cản quá trình chết theo chu trình tế bào (apostosis). Trong nghiên cứu này chọn đích tác động là Bcl-2 nhằm ức chế thụ thể Bcl-2, từ đó quá trình chết theo chu trình của tế bào ung thư tăng lên.(Gu et al., 2022). Thụ thể Bcl-2 được lấy từ ngân hàng dữ liệu protein (PDB) có mã là 4D2M. 2.2 Phương pháp nghiên cứu 358
2.2.1 Thiết kế đa mức Thiết kế đa mức hay còn gọi là giai thừa tổng quát được dùng để tạo ra một danh sách các hợp chất thiết kế dựa trên các điểm gắn kết khác nhau trên khung cấu trúc chính và số lượng nhóm thế khác nhau. Thiết kế đa mức sẽ tính tất cả các trường hợp có thể xảy ra khi thay từng loại nhóm thế vào từng vị trí gắn kết trên khung cấu trúc. (Pat Whitcomb, 2022) 2.2.2 Mô hình QSARMLR Mô hình QSARMLR dự đoán biến phụ thuộc Y dựa vào các giá trị của hai hay nhiều biến độc lập X. Mô hình được biểu diễn dưới dạng: Y = 0 + 1×X1 + 2×X2 + … + k×Xk +  (1) Trong đó, Y là biến phụ thuộc: β0, β1, β2, …, βk là tham số hồi quy của mô hình, Xk là biến độc lập (k là số lượng biến) và  là sai số ngẫu nhiên. Trong nghiên cứu này, biến phụ thuộc là giá trị IC50, biến độc lập là bộ mô tả phân tử. (Roy et al., 2015) Phần mềm Regression 2008 (Steppan D.D & Yeater P.R., 1998) được dùng để xây dựng mô hình QSARMLR. 2.2.2 Mô hình QSARPCR Tập {A, B}, A là một nhóm dữ liệu với m quan sát và n biến số; B là vector của biến phụ thuộc, các dữ liệu được tập hợp và chưa được xử lý trước đó. Kết quả B không có mối liên hệ trực tiếp với A nhưng có mối liên hệ với các thành phần chính là đặc điểm của hồi quy thành phần chính (PCR). (Roy et al., 2015). Để xây dựng mô hình QSARPCR sử dụng phần mềm XLSTAT 2016. (XLSTAT, 2016) 2.2.3 Mô hình QSARANN Mạng thần kinh nhân tạo (ANN) thực hiện quá trình học tập giống não con người (Roy et al., 2015). Cấu trúc một mạng thần kinh nhân tạo I(m)-HL(n)-O(k) gồm: Neuron lớp đầu vào là các biến mô tả của mô hình QSARMLR, neuron lớp đầu ra là giá trị IC50 và neuron ở lớp ẩn được khảo sát để đạt mô hình QSARANN tốt nhất (Rojas R, 1996). Mô hình QSARANN được xây dựng dựa vào phần mềm Matlab 2016.(Matlab, 2016) 2.2.4 Tính giống dược Hợp chất thiết kế mới được sàng lọc tính giống dược để kiểm tra khả năng trở thành thuốc theo quy tắc Veber yêu cầu số liên kết quay được ≤ 10 và diện tích bề mặt quay cực ≤ 140 Å2 (Veber et al., 2002). 2.2.5 Docking Mục tiêu chính của docking phân tử là để hiểu và dự đoán khả năng nhận dạng phân tử cả về mặt cấu trúc - tìm liên kết và năng lượng - dự đoán ái lực. Hiện nay, ứng dụng của docking phân tử rất đa dạng bao gồm nghiên cứu cấu trúc - hoạt tính, tối ưu hóa và tìm kiếm phân tử tiềm năng bằng cách sàng lọc ảo. (Stanzione et al., 2021) Trong nghiên cứu sử dụng phần mềm MOE 2015 để thực hiện quá trình docking phân tử. 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 3.1 Cơ sở dữ liệu 359
Gồm: 74 hợp chất thu thập từ các nghiên cứu thực nghiệm có giá trị IC50 để xây dựng mô hình QSAR được chia làm tập luyện (60 chất) và tập đánh giá ngoại (14 chất). Kết hợp cùng 196 hợp chất thiết kế mới bằng phương pháp thiết kế phân tử đa mức được kí hiệu TPN1 đến TPN196. Bộ dữ liệu cơ sở được tối ưu hóa cấu trúc và tính toán bộ mô tả phân tử chuẩn bị cho việc xây dựng và đánh giá ngoại mô hình. 3.2 Mô hình QSARMLR Mô hình QSAR được xây dựng theo phương pháp hồi quy tuyến tính đa biến, có phương trình: IC50 = 3,739 + 2,247×LUMO + 85,94×PEOE_RPC- + 24,36×C21 + 0,156×vsurf_DD13 (2) + 5,240×vsurf_CW4 - 0,03695×SlogP_VSA3 + 0,933×vsurf_EWmin1 - 0,131×SlogP_VSA4. Mô hình gồm 8 biến cho kết quả giá trị thống kê R2 = 0,849, R2adj = 0,826, Q2LOO = 0,789. Kết quả mô hình đạt yêu cầu khi có R2 0,6 và R2adj , Q2LOO 0,5.(Golbraikh & Tropsha, 2002) 3.3 Mô hình QSARPCR Mô hình QSARPCR được phát triển dựa trên các biến của mô hình QSARMLR. Kết quả nhận được từ mô hình QSARPCR như sau R2 = 0,86, R2adj = 0,831, Q2LOO = 0,805. Kết quả mô hình đạt yêu cầu khi có R2 0,6 và R2adj , Q2LOO 0,5.(Golbraikh & Tropsha, 2002) IC50= 8,406 + 2,480×LUMO + 73,319×PEOE_RPC- + 25,836×C21 + 0,135×vsurf_DD13 (3) + 3,965×vsurf_CW4 - 0,037×SlopP_VSA3 + 1,250×vsurf_Ewmin1 - 0,130×SlogP_VSA4 3.4 Mô hình QSARANN và sàng lọc tính giống dược Xây dựng mô hình QSARANN lựa chọn các biến của mô hình QSARMLR làm đầu vào. Tìm được kiến trúc mạng I(8)-H(6)-O(1), sử dụng kỹ thuật truyền Purelin có R2tập luyện = 0,941, R2tập kiểm tra = 0,915, R2đánh giá = 0,912. Từ đó cho thấy mô hình QSARANN có khả năng dự đoán chính xác hơn mô hình QSARMLR và QSARPCR. Từ 196 chất thiết kế mới sàng lọc bằng quy tắc Veber được 138 chất đáp ứng khả năng làm thuốc. 3.5 Dự đoán IC50 cho các chất thiết kế mới Nghiên cứu dự đoán hoạt tính sinh học IC50 cho 138 chất được thiết kế mới đã đạt tính giống dược và chất Escin từ tự nhiên. Sau đó thu được 20 hợp chất có IC50 nhỏ hơn chất gốc sắp xếp theo thứ tự nhỏ đến lớn dựa vào mô hình QSARANN cho khả năng dự đoán tốt nhất. 360
Kết quả dự đoán chi tiết từ từng mô hình của 20 hợp chất được trình bày trong bảng 1 dưới đây. Hình 2: Đồ thị hình cột biểu diễn so sánh giá trị dự đoán IC50 của 20 chất tốt nhất ở 3 mô hình Bảng 1: Kết quả dự đoán IC50 từ 3 mô hình của 20 hợp chất tốt nhất IC50 dự đoán (µM) IC50 dự đoán (µM) Ký hiệu Ký hiệu QSARMLR QSARPCR QSARANN QSARMLR QSARPCR QSARANN TPN61 0,938 1,764 1,187 TPN189 3,685 4,609 1,957 TPN177 1,818 2,746 1,306 TPN59 4,480 4,687 2,056 TPN80 6,277 7,156 1,356 TPN37 0,807 0,973 2,094 TPN29 2,905 4,159 1,477 TPN133 5,042 5,325 2,201 TPN74 2,369 3,110 1,496 TPN56 5,013 5,616 2,254 TPN23 2,848 2,700 1,532 TPN154 1,229 2,004 2,279 TPN172 2,863 3,642 1,573 TPN109 5,571 5,589 2,502 TPN124 4,110 4,786 1,672 TPN17 1,754 2,150 2,675 TPN84 4,025 4,277 1,817 TPN161 5,299 5,871 2,686 TPN131 3,906 4,175 1,955 TPN71 6,115 6,803 2,719 Escin 3,391 3,534 2,752 Dựa vào kết quả dự đoán giúp chọn lọc ra các chất có tiềm năng sinh học để thực hiện docking. 3.6 Mô hình docking phân tử Dùng 20 hợp chất có IC50 tốt nhất tiến hành docking trên thụ thể Bcl-2 để đánh giá khả năng ức chế trên tế bào ung thư Hep-G2. Chất được coi là gắn kết tốt có RMSD < 2 Å và Năng lượng liên kết < -7 kcal/mol. Trong đó có 6 hợp chất có kết quả tốt nhất được trình bày trong bảng 2 dưới đây. 361
Bảng 2: Kết quả Docking phân tử của 6 hợp chất có kết quả tốt nhất Kí hiệu Năng lượng liên kết (kcal/mol) RMSD (Å) TPN17 -7,158 1,539 TPN37 (Hình 3a) -7,817 1,696 TPN61 (Hình 3b) -7,933 1,915 TPN84 -7,166 1,388 TPN109 (Hình 3c) -7,869 1,279 TPN177 -7,367 1,846 Hình ảnh mô phỏng docking của 3 hợp chất có kết quả tốt nhất lần lượt là TPN37, TPN61, TPN109 được trình bày trong hình 3 dưới đây. 3a 3b 3c Hình 3: Mô phỏng docking hợp chất TPN37, TPN61, TPN109 tương ứng 3a,3b, 3c trên thụ thể Bcl-2 mã 4D2M TPN37 (Hình 3a) liên kết với thụ thể Bcl-2 bằng 1 liên kết π-cation với acid amin ARG154 (khoảng cách = 3,56 Å, năng lượng = -1,6 kcal/mol) TPN61 (Hình 3b) liên kết với thụ thể Bcl-2 bằng một liên kết cho Hydro với CYS174 (khoảng cách = 3,37 Å, năng lượng = -1,2 kcal/mol) TPN109 (Hình 3c) liên kết với thụ thể Bcl-2 bằng liên kết cho Hydro ( khoảng cách = 3,23 Å, năng lượng = -0,8 kcal/mol) 362
4a 4b 4c Hình 4: Công thức cấu tạo của TPN37, TPN61, TPN109 lần lượt là hình 4a, 4b, 4c Dựa vào Hình 4 cho thấy các phân tử tiềm năng có các gốc R1 và R2 là pyrazole, mefenamic acid, morpholine, coumarin, piperazine, triazole. Vậy dựa vào kết quả trên, thu được TPN61 có IC50 (µM) dự đoán được ở cả 3 mô hình QSARMLR, QSARPCR, QSARANN là 0,938, 1,764, 1,187. Trong đó, QSARANN cho kết quả dự đoán tốt nhất và có giá trị nhỏ hơn chất gốc trong tự nhiên. Docking cho thấy năng lượng liên kết = -7,933 kcal/mol, RMSD = 1,915 Å. Hợp chất TPN61 (Hình 3b) gắn với thụ thể Bcl-2 bằng 1 liên kết Hydro. Cụ thể là TPN61cho acid amin CYS174 một Hydro (khoảng cách D = 3,37 Å, năng lượng E = -1.2 kcal/mol). TPN61 (Hình 4b) cho khả năng gắn kết tốt nhất trên thụ thể Bcl-2 ở dạng đồng phân Z. Từ đó, TPN61 được chọn là chất có khả năng ức chế tế bào ung thư Hep-G2 tốt nhất. 4. KẾT LUẬN Nghiên cứu đã ứng dụng mô hình QSAR để sàng lọc và phát triển thuốc mới, cụ thể là Triterpenoid trên tế bào ung thư Hep-G2. Hợp chất được chọn cuối cùng TPN61 cho thấy khả năng sinh học tốt hơn chất trong tự nhiên cũng như đáp ứng điều kiện để trở thành thuốc của quy tắc Veber. Dựa vào quá trình sàng lọc và các giá trị thống kê cho thấy sự dự đoán hoạt tính sinh học là hợp lý và đáng tin cậy. Từ đó làm tiền đề cho các nghiên cứu thực nghiệm của TPN61 trong tương lai. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Alam, M. M. (2022). 1,2,3‐Triazole hybrids as anticancer agents: A review. Archiv Der Pharmazie, 355(1), 2100158. https://doi.org/10.1002/ardp.202100158 2. Al-Ghorbani, M., Gouda, M. A., Baashen, M., Alharbi, O., Almalki, F. A., & Ranganatha, L. V. (2022). Piperazine Heterocycles as Potential Anticancer Agents: A Review. Pharmaceutical Chemistry Journal, 56(1), 29–37. https://doi.org/10.1007/s11094-022-02597-z 3. Al-Naqeb, G., Ismail, M., Bagalkotkar, G., & Adamu, H. A. (2010). Vanillin rich fraction regulates LDLR and HMGCR gene expression in HepG2 cells. Food Research International, 43(10), 2437–2443. https://doi.org/10.1016/j.foodres.2010.09.015 4. Arshad, F., Khan, M. F., Akhtar, W., Alam, M. M., Nainwal, L. M., Kaushik, S. K., Akhter, M., Parvez, S., Hasan, S. M., & Shaquiquzzaman, M. (2019). Revealing quinquennial anticancer journey of morpholine: A SAR based review. European Journal of Medicinal Chemistry, 167, 324–356. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2019.02.015 363
5. Bennani, F. E., Doudach, L., Karrouchi, K., El rhayam, Y., Rudd, C. E., Ansar, M., & El Abbes Faouzi, M. (2022). Design and prediction of novel pyrazole derivatives as potential anti-cancer compounds based on 2D-QSAR study against PC-3, B16F10, K562, MDA-MB-231, A2780, ACHN and NUGC cancer cell lines. Heliyon, 8(8), e10003. https://doi.org/10.1016/j.heliyon.2022.e10003 6. Borella, R., Forti, L., Gibellini, L., De Gaetano, A., De Biasi, S., Nasi, M., Cossarizza, A., & Pinti, M. (2019). Synthesis and Anticancer Activity of CDDO and CDDO-Me, Two Derivatives of Natural Triterpenoids. Molecules, 24(22), 4097. https://doi.org/10.3390/molecules24224097 7. Borková, M. L. (2018). Triterpenoids With Anticancer Properties and Their mechanism of Action. 8. Bray, F., Laversanne, M., Weiderpass, E., & Soerjomataram, I. (2021). The ever‐increasing importance of cancer as a leading cause of premature death worldwide. Cancer, 127(16), 3029–3030. https://doi.org/10.1002/cncr.33587 9. casini, A., Scozzafava, A., Mastrolorenzo, A., & Supuran, C. (2002). Sulfonamides and Sulfonylated Derivatives as Anticancer Agents. Current Cancer Drug Targets, 2(1), 55–75. https://doi.org/10.2174/1568009023334060 10. Dadashpour, S., & Emami, S. (2018). Indole in the target-based design of anticancer agents: A versatile scaffold with diverse mechanisms. European Journal of Medicinal Chemistry, 150, 9–29. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2018.02.065 11. Dang Thi, T. A., Kim Tuyet, N. T., Pham The, C., Thanh Nguyen, H., Ba Thi, C., Doan Duy, T., D’hooghe, M., & Van Nguyen, T. (2014). Synthesis and cytotoxic evaluation of novel ester- triazole-linked triterpenoid–AZT conjugates. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 24(22), 5190–5194. https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2014.09.079 12. Ding, W., Li, Y., Li, G., He, H., Li, Z., & Li, Y. (2016). New 30-Noroleanane Triterpenoid Saponins from Holboellia coriacea Diels. Molecules, 21(6), 734. https://doi.org/10.3390/molecules21060734 13. Du, Z., Li, G., Zhou, X., & Zhang, J. (2021). Synthesis of MeON-Glycoside Derivatives of Oleanolic Acid by Neoglycosylation and Evaluation of Their Cytotoxicity against Selected Cancer Cell Lines. Molecules, 26(3), 772. https://doi.org/10.3390/molecules26030772 14. Gao, J., Li, X., Gu, G., Liu, S., Cui, M., & Lou, H.-X. (2012). Facile synthesis of triterpenoid saponins bearing β-Glu/Gal-(1→3)-β-GluA methyl ester and their cytotoxic activities. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 22(7), 2396–2400. https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2012.02.032 15. Golbraikh, A., & Tropsha, A. (2002). Beware of q2! Journal of Molecular Graphics and Modelling, 20(4), 269–276. https://doi.org/10.1016/S1093-3263(01)00123-1 16. Gu, Z., Lin, S., Yan, W., Chen, D., Zeng, Z., Chen, L., Li, Y., & He, B. (2022). Enhanced Water Solubility and Anti-Tumor Activity of Oleanolic Acid through Chemical Structure Modification. International Journal of Molecular Sciences, 23(21), 13291. https://doi.org/10.3390/ijms232113291 364
17. Jain, S., Pattnaik, S., Pathak, K., Kumar, S., Pathak, D., Jain, S., & Vaidya, A. (2018). Anticancer Potential of Thiazole Derivatives: A Retrospective Review. Mini-Reviews in Medicinal Chemistry, 18(8), 640–655. https://doi.org/10.2174/1389557517666171123211321 18. Kang, X., Hu, J., Gao, Z., Ju, Y., & Xu, C. (2012). Synthesis, anti-proliferative and proapoptotic activity of novel oleanolic acid azaheterocyclic derivatives. MedChemComm, 3(10), 1245. https://doi.org/10.1039/c2md20051a 19. Li, D.-Q., Wu, J., Liu, L.-Y., Wu, Y.-Y., Li, L.-Z., Huang, X.-X., Liu, Q.-B., Yang, J.-Y., Song, S.-J., & Wu, C.-F. (2015). Cytotoxic triterpenoid glycosides (saikosaponins) from the roots of Bupleurum chinense. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 25(18), 3887–3892. https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2015.07.053 20. Li, Y., Cao, T.-T., Guo, S., Zhong, Q., Li, C.-H., Li, Y., Dong, L., Zheng, S., Wang, G., & Yin, S.-F. (2016). Discovery of Novel Allopurinol Derivatives with Anticancer Activity and Attenuated Xanthine Oxidase Inhibition. Molecules, 21(6), 771. https://doi.org/10.3390/molecules21060771 21. Liang, D., Hao, Z.-Y., Zhang, G.-J., Zhang, Q.-J., Chen, R.-Y., & Yu, D.-Q. (2011). Cytotoxic Triterpenoid Saponins from Lysimachia clethroides. Journal of Natural Products, 74(10), 2128–2136. https://doi.org/10.1021/np2004038 22. Lu, Y., Chen, M., Liu, F., Xu, Z., Tian, X., Xie, Y., & Huang, C. (2020). Synthesis and Cytotoxic Activity of Novel C-23-Modified Asiatic Acid Derivatives. Molecules, 25(16), 3709. https://doi.org/10.3390/molecules25163709 23. Ma, G., Guo, W., Zhao, L., Zheng, Q., Sun, Z., Wei, J., Yang, J., & Xu, X. (2013). Two New Triterpenoid Saponins from the Root of Platycodon grandiflorum. Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 61(1), 101–104. https://doi.org/10.1248/cpb.c12-00713 24. Matlab. (2016). R2016a 9.0.0.341360. MathWorks, USA 25. Moustafa, G. O., Shalaby, A., Naglah, A. M., Mounier, M. M., El-Sayed, H., Anwar, M. M., & Nossier, E. S. (2021). Synthesis, Characterization, In Vitro Anticancer Potentiality, and Antimicrobial Activities of Novel Peptide–Glycyrrhetinic-Acid-Based Derivatives. Molecules, 26(15), 4573. https://doi.org/10.3390/molecules26154573 26. Mu, L.-H., Huang, C.-L., Zhou, W.-B., Guo, D.-H., & Liu, P. (2013). Methanolysis of triterpenoid saponin from Ardisia gigantifolia stapf. And structure–activity relationship study against cancer cells. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 23(22), 6073–6078. https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2013.09.029 27. Nguyen, B., Ha, C., Trieu, L., & Phi, T. (2020). Phylogenetic relationship of Paramignya trimera and its relatives: An evidence for the wide sexual compatibility. Scientific Reports, 10. https://doi.org/10.1038/s41598-020-78448-2 28. Pat Whitcomb. (2022). Design expert 13. Stat – Ease Inc, USA. 29. Patel, S. S., Tripathi, R., Chavda, V. K., & Savjani, J. K. (2020). Anticancer Potential of Mefenamic Acid Derivatives with Platelet-Derived Growth Factor Inhibitory Property. Anti-Cancer 365
Agents in Medicinal Chemistry, 20(8), 998–1008. https://doi.org/10.2174/1871520620666200415100614 30. Pei, Y.-H., Kwon, O.-K., Lee, J.-S., Cha, H.-J., Ahn, K.-S., Oh, S.-R., Lee, H.-K., & Chin, Y.- W. (2013). Triterpenes with Cytotoxicity from the Leaves of Vernicia fordii. Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 61(6), 674–677. https://doi.org/10.1248/cpb.c13-00055 31. Quang, T. H., Ngan, N. T. T., Minh, C. V., Kiem, P. V., Nhiem, N. X., Tai, B. H., Thao, N. P., Tung, N. H., Song, S. B., & Kim, Y. H. (2011). Anti-inflammatory Triterpenoid Saponins from the Stem Bark of Kalopanax pictus. Journal of Natural Products, 74(9), 1908–1915. https://doi.org/10.1021/np200382s 32. Rickard, B. P., Ho, H., Tiley, J. B., Jaspers, I., & Brouwer, K. L. R. (2021). E-Cigarette Flavoring Chemicals Induce Cytotoxicity in HepG2 Cells. ACS Omega, 6(10), 6708–6713. https://doi.org/10.1021/acsomega.0c05639 33. Rojas R. (1996). A Systematic Introduction. Neural Networks. 34. Roy, K., Kar, S., & Das, R. N. (2015). QSAR/QSPR Modeling: Introduction. In K. Roy, S. Kar, & R. N. Das, A Primer on QSAR/QSPR Modeling (pp. 1–36). Springer International Publishing. https://doi.org/10.1007/978-3-319-17281-1_1 35. Sharma, P., LaRosa, C., Antwi, J., Govindarajan, R., & Werbovetz, K. A. (2021). Imidazoles as Potential Anticancer Agents: An Update on Recent Studies. Molecules, 26(14), 4213. https://doi.org/10.3390/molecules26144213 36. Stanzione, F., Giangreco, I., & Cole, J. C. (2021). Use of molecular docking computational tools in drug discovery. In Progress in Medicinal Chemistry (Vol. 60, pp. 273–343). Elsevier. https://doi.org/10.1016/bs.pmch.2021.01.004 37. Steppan D.D, ., Werner J. ,., & Yeater P.R. (1998). Essential Regression and Experimental Design for Chemists and Engineers, Free Software Package, 1998. http://home.t- online.de/home/jowerner98/indexeng.html. 38. Urban, M., Vlk, M., Dzubak, P., Hajduch, M., & Sarek, J. (2012). Cytotoxic heterocyclic triterpenoids derived from betulin and betulinic acid. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 20(11), 3666–3674. https://doi.org/10.1016/j.bmc.2012.03.066 39. Veber, D. F., Johnson, S. R., Cheng, H.-Y., Smith, B. R., Ward, K. W., & Kopple, K. D. (2002). Molecular Properties That Influence the Oral Bioavailability of Drug Candidates. Journal of Medicinal Chemistry, 45(12), 2615–2623. https://doi.org/10.1021/jm020017n 40. Vega-Granados, K., Medina-O’Donnell, M., Rivas, F., Reyes-Zurita, F. J., Martinez, A., Alvarez de Cienfuegos, L., Lupiañez, J. A., & Parra, A. (2021a). Synthesis and Biological Activity of Triterpene–Coumarin Conjugates. Journal of Natural Products, 84(5), 1587–1597. https://doi.org/10.1021/acs.jnatprod.1c00128 41. Vega-Granados, K., Medina-O’Donnell, M., Rivas, F., Reyes-Zurita, F. J., Martinez, A., Alvarez de Cienfuegos, L., Lupiañez, J. A., & Parra, A. (2021b). Synthesis and Biological Activity of 366
Triterpene–Coumarin Conjugates. Journal of Natural Products, 84(5), 1587–1597. https://doi.org/10.1021/acs.jnatprod.1c00128 42. Wang, C., Wu, P., Tian, S., Xue, J., Xu, L., Li, H., & Wei, X. (2016). Bioactive Pentacyclic Triterpenoids from the Leaves of Cleistocalyx operculatus. Journal of Natural Products, 79(11), 2912– 2923. https://doi.org/10.1021/acs.jnatprod.6b00715 43. Wang, O., Liu, S., Zou, J., Lu, L., Chen, L., Qiu, S., Li, H., & Lu, X. (2011). Anticancer Activity of 2α, 3α, 19β, 23β-Tetrahydroxyurs-12-en-28-oic Acid (THA), a Novel Triterpenoid Isolated from Sinojackia sarcocarpa. PLoS ONE, 6(6), e21130. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0021130 44. Wang, X.-Y., Gao, H., Zhang, W., Li, Y., Cheng, G., Sun, X.-L., & Tang, H.-F. (2013). Bioactive oleanane-type saponins from the rhizomes of Anemone taipaiensis. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 23(20), 5714–5720. https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2013.08.006 45. WHO. (2020). Cancer today. http://gco.iarc.fr/today/home 46. Wu, J., Zhang, Z.-Q., Zhou, X.-D., Yao, Q.-Y., Chen, Z.-L., Chu, L.-L., Yu, H.-H., Yang, Y.-P., Li, B., & Wang, W. (2022). New Terpenoids from Potentilla freyniana Bornm. And Their Cytotoxic Activities. Molecules, 27(12), 3665. https://doi.org/10.3390/molecules27123665 47. XLSTAT. (2016). Version 2016.02.28451. Addinsoft, USA 48. Yu, L., Wang, X., Wei, X., Wang, M., Chen, L., Cao, S., Kang, N., & Qiu, F. (2012). Triterpenoid saponins from Xanthoceras sorbifolia Bunge and their inhibitory activity on human cancer cell lines. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 22(16), 5232–5238. https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2012.06.061 49. Zhang, H.-J., Zhang, G.-R., Piao, H.-R., & Quan, Z.-S. (2017). Synthesis and characterisation of celastrol derivatives as potential anticancer agents. Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry, 33(1), 190–198. https://doi.org/10.1080/14756366.2017.1404590 367