Thuốc sinh học trong điều trị vẩy nến

Chia sẻ: Luong Hoi | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:24

Thêm vào BST

Báo xấu

53
lượt xem 2
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Tài liệu "Thuốc sinh học trong điều trị vẩy nến" có nội dung trình bày về: đại cương bệnh vảy nến, nguyên nhân gây bệnh, biểu hiện lâm sàng, điều trị; đại cương thuốc sinh học, các bƣớc chính của cơ chế miễn dịch trong bệnh vẩy nến, một số loại thuốc sinh học điều trị vẩy nến,... Mời các bạn cùng tham khảo!

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Thuốc sinh học trong điều trị vẩy nến

THUỐC SINH HỌC TRONG ĐIỀU TRỊ VẨY NẾN I/ ĐẠI CƢƠNG VỀ BỆNH VẢY NẾN Bệnh vảy nến là một bệnh viêm mãn tính ở da và khớp với tỷ lệ mắc bệnh từ 1- 3% trên toàn thế giới [1]. Ở Việt Nam, tỉ lệ vảy nến là 5-7% tổng số bệnh nhân da liễu đến khám tại các phòng khám da liễu [2]. Bệnh nhân thường phải chịu sự kỳ thị của xã hội và nghề nghiệp cũng như các bệnh đi kèm về tim mạch, chuyển hóa và tâm thần [3]. Do đó, bệnh vẩy nến có thể dẫn đến giảm đáng kể chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe [4] cũng như làm giảm đáng kể năng suất làm việc [5]. Vì bệnh vẩy nến không thể chữa khỏi và chủ yếu diễn ra theo giai đoạn mãn tính dai dẳng hoặc thường xuyên tái phát, nên việc kiểm soát bệnh suốt đời là cần thiết. Các lựa chọn trị liệu bao gồm điều trị tại chỗ, đèn chiếu, thuốc toàn thân truyền thống và các tác nhân sinh học. Được giới thiệu lần đầu tiên vào năm 2003, các tác nhân sinh học mang lại hiệu quả cao trong điều trị bệnh vẩy nến từ trung bình đến nặng nhưng cũng tốn kém chi phí [6]. 1. Nguyên nhân gây bệnh: Căn nguyên của bệnh vẩy nến chưa rõ. Người ta cho rằng, nguyên nhân gây bệnh liên quan đến rối loạn miễn dịch và yếu tố di truyền, thương tổn bùng phát khi gặp những yếu tố thuận lợi [7]. Xác định HLA cho thấy bệnh có liên quan đến một số kháng nguyên nổi trội bao gồm HLA- B27, HLA-CW6, HLA-DR7, … và có biến đổi miễn dịch bằng sự thay đổi hiện diện của các tế bào (Th1, Th9, Th17…), và các cytokin (TNF-a, IL-6, IL-8, IL-12, IL-17, IL-23…) [8]. Bệnh này tuy hiếm khi đe dọa đến tính mạng nhưng lại ảnh hưởng nhiều trên thể chất và tâm lý cuộc sống của người bệnh. Trong những năm gần đây, mặc dù đã có nhiều tiến bộ trong hiểu biết về vai trò chắc chắn của gen trong bệnh vảy nến nhưng đây vẫn là một lĩnh vực phức tạp và tính đa dạng của bệnh này có thể do đặc tính di truyền khác nhau ở từng cá thể. Một số yếu tố được xác định có thể góp phần thúc đẩy đợt cấp của bệnh vảy nến là: - Tuổi: tuổi hay gặp nhất lúc phát hiện lần đầu là lứa tuổi 20-30 tuổi. Theo một số tác giả chỉ có 2.79% phát bệnh sau tuổi 50. Đặc biệt y văn cũng ghi nhận trường hợp phát bệnh sớm nhất lúc mới 1 tuổi và trường hợp phát bệnh muộn ở tuổi 102 [9], [11]. 1
- Nhiễm trùng: một đợt cấp của bệnh vảy nến xuất hiện sau 10 – 14 ngày từ khi có tình trạng nhiễm Streptococcus, đặc biệt là ở đường hô hấp trên. Hiện tượng này đặc biệt phổ biến ở trẻ em và có thể là biểu hiện đầu tiên của bệnh vảy nến ở dạng chấm điển hình hay gọi là (vảy nến thể giọt). Những bệnh nhân bị vảy nến kèm với bệnh AIDS sẽ có biểu hiện ban đỏ nghiêm trọng. - Hiện tượng Koebner (Kobner’s phenomenon): những tổn thương ở da như vết nứt, bỏng, trầy xước hay sẹo mổ có thể làm cho bệnh vảy nến phát triển và sẽ lan đến những vùng khác sau đó. - Các thuốc như lithium, chloroquin và thuốc chẹn beta: theo thứ tự là những thuốc dùng để điều trị rối loạn cảm xúc lưỡng cực, bệnh lý về thấp và tim mạch, cũng có thể gây khởi phát phản ứng ban đỏ của vảy nến ở những bệnh nhân nhạy cảm. - Tình trạng stress: tình trạng căng thẳng về tinh thần hay thể chất có thể làm nặng thêm bệnh vảy nến. - Rượu và thuốc lá: dùng quá nhiều rượu có thể làm trầm trọng thêm bệnh vảy nến. Mặc dù có nhiều giả thiết cho rằng bệnh vảy nến tỉ lệ với nghiện rượu, nhưng vẫn chưa xác định được mối liên hệ này. Có một sự tương quan giữa hút thuốc lá và vảy nến thể mủ ở lòng bàn tay và bàn chân. 2. Biểu hiện lâm sàng: Tổn thương đặc hiệu của bệnh vẩy nến là một mảng đỏ, có vẩy, có ranh giới rõ ràng, có bất kì kích thước nào và ảnh hưởng trên một vị trí nào đó của cơ thể. Tuy nhiên, những nơi xuất hiện phổ biến nhất là mặt duỗi của khuỷu tay, đầu gối, vùng xương cùng và da đầu; bàn tay và bàn chân cũng thường gặp nhất. Lớp vẩy thường có màu bạc và dễ dàng cạo sạch, khi đó để lộ ra những điểm xuất huyết nhỏ. Vẩy nến không gây ngứa nhưng có thể xảy ra tình trạng ngứa nếu bị nhiễm trùng, hay lan nhanh hay liên quan đến lòng bàn tay và lòng bàn chân. Bệnh sử tự nhiên của vẩy nến là xuất hiện lần đầu vào tuổi thanh xuân, mặc dù bệnh cũng có thể khởi phát vào bất cứ thời điểm nào từ lúc nhỏ đến lúc già và diễn tiến mãn tính, tái phát. Mục tiêu điều trị là kiểm soát những đợt cấp mới chứ không chữa khỏi bệnh, và không ảnh hưởng đến diễn tiến về sau của bệnh. Bệnh vẩy nến có nhiều dạng khác nhau được mô tả sau đây: 2.1. Vẩy nến dạng chấm: giống hình giọt, nhiều mảng nhỏ xuất hiện khắp cơ thể, đặc biệt là ở trẻ em sau đợt viêm họng do phế cầu và thường tự khỏi trong vòng vài tuần lễ. 2
2.2. Vẩy nến mảng mạn tính: những mảng với kích thước trung bình hay lớn xuất hiện trên thân người và các chi, có thể tồn tại lâu 2.3. Vẩy nến da đầu: Có thể gặp những mảng có giới hạn rõ hoặc lan ra toàn bộ da đầu và lan rộng đến chân tóc. Da đầu bạc trắng, dày và như phấn rụng tóc xảy ra khi da đầu có vẩy dày. Tóc sẽ hồi phục nếu những vẩy đó được làm sạch và kiểm soát tốt. 2.4. Vẩy nến ở móng: móng rất thường bị ảnh hưởng bởi vẩy nến. Trong một số trường hợp, đây có thể là bằng chứng duy nhất của bệnh lý này. Những thay đổi bao gồm móng lõm xuống, móng bị tách ra khỏi giường móng (onycholysis), và tăng sừng dưới móng. Điều này có thể gây khó chịu và biến dạng móng ở một số bệnh nhân. Những thay đổi trong vẩy nến ở móng thường dẫn đến kháng trị. 2.5. Vẩy nến ở lòng bàn tay và bàn chân: tổn thương có sự phân chia ranh giới rõ, có vẩy và có thể thấy những nốt mụn mủ vô trùng to bằng đầu kim lớn. Những mụn này sẽ khô lại, sậm màu, vùng da sẽ dày lên và nứt nẻ. Kết quả là thường xảy ra tình trạng nhiễm trùng thứ phát kèm theo ngứa và đau. 2.6. Vẩy nến ở nếp gấp: vẩy nến xảy ra ở các nếp gấp như ở vùng nách, bẹn, dưới vú và vùng sinh dục, các tổn thương cũng có ranh giới rõ, nhưng vùng da vẫn trơn láng, ít vẩy hơn và có màu đỏ nhạt. 2.7. Vẩy nến thể đỏ da và mụn mủ toàn thân: dạng này thường nặng, có khả năng đe dọa tính mạng nhưng không phổ biến. Toàn bộ bề mặt da bị viêm nặng với các mụn mủ vô trùng và thường kết hợp với nhau tạo thành những mảng mủ. 2.8. Viêm khớp vẩy nến: khoảng 5% các trường hợp vẩy nến bị viêm khớp. Đó là một dạng giống như viêm khớp dạng thấp nhưng yếu tố thấp (rheumatoid factor) thì âm tính. Bệnh có nhiều biến dạng: - Viêm khớp xa: dạng này liên quan đến những khớp gian đốt ngón xa và ngón chân, và thường kèm theo những thay đổi ở móng. - Liên quan đến khớp lớn: chỉ liên quan đến một khớp lớn như khớp vùng hông hay đầu gối và đây là tình trạng viêm khớp phá hủy. - Viêm cùng chậu/ viêm đốt sống: những thay đổi này tương tự với bệnh lý viêm cột sống dính khớp, xảy ra ở hai giới như nhau, và có sự liên hệ chặt chẽ với yếu tố HLA-B27. 3. Điều trị: Phải phối hợp điều trị tại chỗ, toàn thân kết hợp với tư vấn. 3
3.1. Tại chỗ: sử dụng các thuốc bong vẩy, khử oxy chống viêm + Chất làm mềm da + Corticosteroid bôi ngoài da: hiệu lực lâm sàng thường tương quan với sự xuất hiện và độ nghiêm trọng của tác dụng phụ khi sử dụng kéo dài. Vì vậy phải lưu ý khi lựa chọn một chế phẩm cho từng bệnh nhân được phân loại theo mức độ hiệu tự từ: nhẹ, trung bình, mạnh và rất mạnh. + Dithranol (Antralin): thuốc có thể dùng theo hai cách  Liệu pháp Ingram  Liệu pháp tiếp xúc ngắn hạn + Acid salicylic: như mỡ Acid salicylic 1-5%, thuốc có thể kết hợp với dithranol (như trong bột nhão Lassar). + Hắc ín: được dùng ở dạng hỗn hợp, kết hợp với chất làm mềm da, acid salicylic và corticosteroid bôi ngoài da + Các dẫn chất của vitamin D: như Calcipotriol dẫn chất của vitamin D3 + Kem hoặc mỡ các loại retinoid: ví dụ Tazaroten 0,05 hay 0,1% dạng kem hoặc gel thường được sử dụng kết hợp với quang trị liệu hoặc với một corticosteroid tại chỗ để nâng cao hiệu quả và khả năng dung nạp. + Kẽm oxýt: tác dụng làm dịu da, giảm kích ứng, sử dụng kết hợp với các thuốc bạt sừng bong vảy mạnh + Chất ức chế calcineurin: ví dụ như Tacrolimus và Pimecrolimus là các macrolactam miễn dịch không corticosteroid có tác dụng ngăn chặn enzym calcineurin, một enzym trong tế bào chất có liên quan đến sự kích hoạt các tế bào lympho T đóng một vai trò quan trọng trong khởi đầu quá trình viêm. Đây là lựa chọn điều trị thay thế trong bệnh vảy nến tại những vị trí dễ kích ứng như gây teo da khi sử dụng lâu dài của corticosteroid tại chỗ như mặt, nếp gấp và vùng hậu môn sinh dục. + UVB, UVA: tia cực tím có bước sóng ngắn và dài được dùng trong điều trị, thường kết hợp với hắc ín hay các dẫn chất của vitamin D, cũng có thể kết hợp với dithranol bôi da trong thời gian. Phương pháp này được cho là ít có tác dụng phụ khi dùng lâu dài tuy nhiên vẫn đang được kiểm chứng. 4
3.2. Toàn thân: Chỉ định điều trị toàn thân khi vảy nến nặng và lan rộng, thất bại hay không dung nạp với điều trị tại chỗ, hay vẩy nến tái phát nhanh sau khi điều trị khỏi. + PUVA: là sự kết hợp của psoralen đường uống và tia cực tím A, phương pháp này được coi là cầu nối trong việc kết hợp điều trị giữa các thuốc truyền thống và thuốc gây độc tế bào trong điều trị vảy nến thể trung bình đến thể nặng mãn tính, tuy ngày càng có nhiều bằng chứng về tác dụng phụ khi sử dụng lâu dài. Psoralen là những thuốc được hoạt hóa bằng tia cực tím bước sóng dài (UVA, bước sóng 320-400nm) tác động vào sự tổng hợp DNA và do đó làm chậm sự tăng sinh các tế bào biểu bì. Hai loại psoralen thường được dùng trong điều trị là 8 và 5- methoxypsoralen. Nhược điểm của liệu pháp này thường làm đen da. Trừ khi vẩy nến nặng và tái phát thì mới cần điều trị duy trì nhằm giảm thiểu tác dụng phụ khi sử dụng lâu dài. Có thể lặp lại những đợt điều trị như vậy khi cần thiết và phải theo dõi cẩn thận tổng liều tích lũy UVA. + Những thuốc gây độc tế bào: tất cả những thuốc này đều có tác dụng gây độc trên tủy xương và các tế bào gốc, không được sử dụng khi có ý định thụ thai và lúc mang thai. Thuốc cần được sử dụng dưới sự giám sát của bác sĩ da liễu. Methotrexate: chất đối kháng của acid folic, là loại thuốc gây độc tế bào phổ biến nhất được sử dụng trong các trường hợp vẩy nến nặng bao gồm vẩy nến có mủ lan tỏa cấp tính; và cũng là thuốc điều trị hiệu quả nhất trong viêm khớp do vẩy nến. Thuốc được dùng 1 lần mỗi tuần với liều thấp, thường bằng đường uống hoặc tiêm bắp nhằm tránh các tác dụng phụ sau khi tiêm liều thử là 2,5mg. Hoặc dùng mỗi tuần 7,5mg uống chia làm 3 lần cách nhau 12 giờ hoặc tiêm bắp thịt 1 lần 10mg/tuần. Liều điều trị thường lên đến 30mg mỗi tuần (tăng thêm 2,5mg mỗi lần sau 2 – 4 tuần tăng một lần, cho tới tối đa 25 – 30mg/tuần). Bệnh nhân có thể bị nôn ói và các tác dụng phụ khác trên đường tiêu hóa, kèm theo tình trạng mệt mỏi và uể oải kéo dài đến 48 giờ sau khi uống thuốc. Có thể giảm bớt tình trạng này bằng cách dùng metoclopramide định kì hoặc uống 5mg acid folic vào những ngày không có uống methotrexate. Cần theo dõi chức năng gan khi dùng thuốc kéo dài. Hydroxycarbamid: thuốc này có tác dụng trên tủy xương và tế bào gốc tương tự như methotrexate, nhưng không gây độc cho gan. Phải uống thuốc liên tục vì ngưng thuốc bệnh sẽ tái phát. Những bệnh nhân điều trị trước đây bằng hydroxycarbamid sẽ tăng nguy cơ mắc ung thư da khi điều trị bằng PUVA. + Những thuốc ức chế miễn dịch: 5
Ciclosporin: đây là thuốc hiệu quả đối với vẩy nến thể nặng ở liều khoảng 2,5- 5mg/kg chia 2 lần mỗi ngày, thấp hơn so với liều ngăn ngừa thải ghép cơ quan. Phải theo dõi chức năng thận và huyết áp định kỳ, phải dùng thuốc điều trị tăng huyết áp, giảm hoặc ngưng thuốc khi có tình trạng tăng creatinine hay tăng huyết áp. Bệnh có thể tái phát khi ngưng thuốc, nhưng điều trị thuốc từng đợt sẽ tốt hơn là dùng thuốc duy trì vì sẽ làm giảm nguy cơ mắc ung thư da, lymphoma và các khối u cứng khác khi dùng thuốc kéo dài. Nên khuyến cáo bệnh nhân tránh tiếp xúc với ánh nắng mặt trời quá nhiều và không được điều trị cùng lúc PUVA hay UVB. Corticosteroid: ít được dùng trong điều trị vẩy nến, ngoại trừ khi phải xử trí tình trạng đỏ da đe dọa tính mạng. Dùng corticosteroid đường toàn thân hay khi ngưng thuốc đều có thể khởi phát vẩy nến mụn mủ toàn thể cấp tính. Acitretin: đây là retinoid thế hệ thứ 2 dùng bằng đường uống được sử dụng trong điều trị vẩy nến nặng kháng trị, vẩy nến mụn mủ cấp tính ở lòng bàn tay, bàn chân. Do tác dụng gây quái thai, nên phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ phải dùng biện pháp tránh thai hữu hiệu trong suốt quá trình điều trị và kéo dài 2 năm sau khi ngưng thuốc. Acitretin cũng được phối hợp điều trị với liệu pháp PUVA. Thuốc có thể làm thay đổi chức năng gan và lipid máu, nên cần phải theo dõi để điều chỉnh thuốc và khuyên bệnh nhân áp dụng chế độ ăn ít chất béo. Thuốc có ảnh hưởng lên sự tăng trưởng xương nên tránh dùng cho trẻ em. Tác dụng phụ thường gặp là khô da, môi, niêm mạc mắt, mũi và có tình trạng rụng tóc tương đối. Các tác dụng phụ này phụ thuộc liều và có thể hồi phục. + Nâng cao thể trạng: các vitamin B12, C, ... + Quang động liệu pháp: phương thức trị liệu này cần một loại thuốc nhạy cảm với ánh sáng là aminolaevulininc acid (ALA), nó sẽ gây tích lũy khu trú protoporphyrin IX. Khi đó hợp chất này sẽ được hoạt hóa bằng tia xạ dưới ánh sáng khả kiến, kết quả là gây phá hủy mô. Các nghiên cứu đã cho thấy phương pháp này có hiệu quả đối với vẩy nến mảng khu trú. Tác dụng phụ được ghi nhận là cảm giác rát bỏng ở nơi điều trị. Tuy nhiên, phương pháp này không được sử dụng rộng rãi và tốn thời gian, chỉ thích hợp cho vẩy nến mảng khu trú. [7,8,9,10,11]. II/ ĐẠI CƢƠNG THUỐC SINH HỌC Thuốc sinh học (biological drugs) được định nghĩa là những chất được tạo ra từ cơ thể sống hoặc sản phẩm của nó và được sử dụng trong ngăn ngừa, chẩn đoán và điều trị bệnh. Thuốc sinh học bao gồm kháng thể, interleukin, vắc xin. Các chất sinh học là những phân tử có tác động về mặt di truyền, có thể chặn một giai đoạn đặc hiệu trong quá trình sinh bệnh học của vẩy nến, bằng cách hướng đến các thụ thể của tế bào T, các tế bào trình diện kháng nguyên, cytokine và các phân tử kết dính. Thuốc 6
làm giảm viêm bằng cách nhắm mục tiêu vào các tế bào hoạt động quá mức trong hệ thống miễn dịch. Trong hướng dẫn điều trị của tổ chức vảy nến thể giới, thuốc sinh học là một trong những lựa chọn đầu tiên đối với cả người lớn, trẻ em, phụ nữ có thai thất bại hay chống chỉ định với những thuốc toàn thân cổ điển như Acitretin, cyclosporin, Methotrexate. Hiện nay gồm có các nhóm chính đƣợc dùng để điều trị vẩy nến sau đây: + Những thuốc hƣớng cytokine TNF-α: TNF-α (tumor necrosis factor) là một cytokine tiền viêm đóng vai trò quan trọng khởi sự đáp ứng viêm. TNF-α liên quan đến các bệnh tự miễn: viêm khớp dạng thấp, bệnh Crohn, viêm cứng khớp đốt sống, vảy nến… TNF-α được biểu hiện và tiết ra dịch ngoại bào ở dạng tự do tác động lên tế bào đích thông qua tương tác với thụ thể TNFR trên bề mặt tế bào. Để ức chế hoạt động của TNF-α, một số loại dược sinh học đã được phát triển hoạt động theo cơ chế bắt giữ TNF-α tự do ngăn chặn không cho TNF-α tương tác với thụ thể của nó trên tế bào đích. Hiện nay có 5 loại thuốc ức chế TNF-α được chỉ định dùng điều trị các bệnh tự miễn:  Infliximab  Etanercept  Adalimumab  Golimumab  Certolizumab pegol + Những thuốc hƣớng các tế bào T, B hay các tế bào trình diện kháng nguyên: Lympho T và B đóng vai trò chủ đạo trong miễn dịch thể dịch và miễn dịch tế bào. Hoạt động của lympho T và B trong các điều kiện bất thường cũng là nguyên nhân gây nên các bệnh tự miễn. Do đó, lympho T và B cũng là mục tiêu được nhắm đến để điều trị bệnh tự miễn. Một số loại thuốc dược sinh học ức chế lympho T và B được ứng dụng trong trị liệu: efalizumab, alefacept,… [11,12,13,14]. + Những thuốc ức chế Interleukin: Bao gồm các tác nhân ức chế interleukin 12/23 (ustekinumab), ức chế interleukin 17 (secukinumab, brodalimumab, Ixekinumab), ức chế IL 23 (Gusekumab, tildrakilzumab, BI-655066), kháng phosphodiesterase-4 (apremilast), kháng JAK (tofacitinib), ức chế tế bào T (ức chế đồng thời TNFα và IL17 (đang nghiên cứu) [15]. 7
Sự ra đời của thuốc sinh học được xem là một bước tiến mới trong điều trị bệnh vảy nến nói riêng và các bệnh liên quan đến hoạt động của hệ miễn dịch nói chung. Tuy nhiên, không phải ai cũng thích hợp dùng loại thuốc điều trị mới này. Cụ thể, nó chỉ được sử dụng cho các trường hợp sau: + Mức độ bệnh từ trung bình đến nặng. Cụ thể, trường hợp được xác định bệnh ở mức độ trung bình khi vùng da bị vảy nến chiếm từ 3 – 10% cơ thể. Nếu tỷ lệ này quá 10% thì được xếp vào trường hợp nặng; + Tuyệt đối không dùng thuốc sinh học cho người từng bị ung thư, người bị nhiễm trùng do bệnh lao và người bị suy yếu hệ miễn dịch do bệnh HIV; + Chống chỉ định thuốc sinh học cho phụ nữ đang mang thai và cho con bú; + Thận trọng khi dùng cho đối tượng là trẻ em [16]. 1. Các bƣớc chính của cơ chế miễn dịch trong bệnh vẩy nến: 1.1. Các kháng nguyên bên ngoài (yếu tố kích hoạt: vi khuẩn, vi rút…) được các tế bào trình diện kháng nguyên (Antigen presenting Cell – APC; ở da có tế bào Langerhan; tế bào đuôi gai – Dendritic cell) xử lý và di chuyển đến các hạch bạch huyết lân cận gây hoạt hóa các tế bào lympho T CD45RA+ (T naive) 1.2. Inter – Cellular Adhesion Molecule 1 (ICAM-1 tạm gọi là: phân tử gắn kết các tế bào nhóm 1, còn có tên khác là CD54) trên bề mặt tế bào APC sẽ tương tác với LFA-1 (Lymphocyte Function-associated Antigen-1) trên tế bào T. Tiếp theo đó, kháng nguyên đã gắn với MHC (Major Histocompatability – yếu tố phù hợp tổ chức chủ yếu) trên APC sẽ gắn vào thụ cảm thể và đồng thụ cảm thể CD4/CD8 trên tế bào T sinh ra “tín hiệu 1”. Bên cạnh đó, quá trình tương tác còn được tạo bởi sự gắn kết giữa các phần tử CD28 và CD80 (B7.1), CD28 và CD86 (B7.2), CD40 là CD40L, LFA3 và CD2 của 2 tế bào tạo ra “tín hiệu 2”. Qua quá trình trên lympho T sẽ được hoạt hóa. 1.3. Lympho T hoạt hóa sẽ tạo ra nhiều cytokine bao gồm IL-12 (interleukin 12), TNF alpha (Tumor Necrosis Factor Alpha), IFN-gamma (interferon gamma) và IL-2 (interleukin 2). Từ đó lympho T phát triển và biệt hóa thành T CD45RO + (T nhớ). 1.4. T nhớ sẽ bộc lộ CLA (Cutaneous Lymphocyte-associated Antigen) ra bề mặt tế bào để gắn với e-selectin của tế bào nội mô lòng mạch, cùng với sự gắn kết LFA-1 với ICAM-1 giúp cho các tế bào T thoát khỏi lòng mạch và di chuyển đến da. 8
Ngoài ra các cytokine do tế bào sừng tiết ra có vai trò lôi kéo các tế bào T nhớ đi chính xác đến các vị trí viêm. 1.5. Tại vùng da viêm, bạch cầu T tiếp xúc với các tế bào trình diện kháng nguyên APC, sẽ được hoạt hóa lại và tiết ra các cytokine như TNF alpha, IFN gamma làm kích thích các tế bào sừng phát triển, quá sản, rối loạn biệt hóa gây ra các triệu chứng lâm sàng vẩy nến [17]. 2. Một số loại thuốc sinh học điều trị vẩy nến: 2.1. Những thuốc hƣớng cytokine TNF-α: 2.1.2. Etanercept (Enbrel): Được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa kỳ (FDA) công nhận trong điều trị vảy nến năm 2004. Đây là loại thuốc đầu tiên được FDA chấp thuận để điều trị bệnh viêm khớp vảy nến, viêm cột sống dính khớp và viêm khớp dạng thấp. Nó là một loại protein được sản xuất hoạt động với yếu tố hoại tử khối u (TNF) để giảm viêm. Là lựa chọn đầu tiên trong thuốc sinh học điều trị vảy nến thể mủ ở trẻ em ≥ 6 tuổi. Cấu trúc: là một protein hòa tan, cấu trúc gồm 2 miền liên kết ngoại bào của thụ thể TNF p75 được liên kết với phần Fc của immunoglobulin G1 của con người (IgG1) Cơ chế hoạt động: ức chế hoạt tính TNF-α Liều dùng, cách dùng: Khởi đầu Etanercept dùng liều 50mg/tuần trong 12 tuần sau đó giảm xuống 25mg/tuần ở hầu hết các bệnh nhân. Trẻ em: 0.8mg/kg/tuần hoặc 0.4 mg/kg x 2 lần/tuần. Tối đa 50mg/tuần. Thuốc có thể được tiêm tại nhà. Tác dụng phụ: Nhiễm trùng tại chỗ tiêm, nhiễm trùng hô hấp trên, đau đầu, buồn nôn, chóng mặt, ức chế tủy xương (giảm tiểu cầu, bạch cầu, hồng cầu), ban dạng lupus, bệnh mất myelin, nhiễm trùng nghiêm trọng bao gồm cả bệnh lao, các bệnh ác tính về huyết học và ung thư trầm trọng. Chống chỉ định tuyệt đối: phụ nữ có thai, cho con bú, nhiễm trùng hoạt động nặng, bệnh lao thể hoạt động, viêm gan B mạn tính thể hoạt động, bệnh mất myelin, suy tim xung huyết (NYHA độ III hoặc IV) 2.1.3. Infliximab (Remicade): Được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa kỳ (FDA) công nhận trong điều trị vảy nến năm 2005. Đây là một trong những loại thuốc sinh học đầu tiên được sử dụng cho bệnh vẩy nến. Trước đây, loại thuốc sinh học này chỉ được dùng cho bệnh Crohn, viêm khớp dạng thấp và viêm cột 9
sống dính khớp. Nó không được dùng cho viêm khớp vảy nến. Tuy nhiên, hiện nay nó được Liên minh Châu Âu phê chuẩn dùng cho cả bệnh lý này. Ưu điểm là khởi phát tác dụng nhanh hơn nhiều phương pháp điều trị toàn thân. Nhược điểm là nó phải được sử dụng bằng cách tiêm truyền và kéo dài thời gian, các kháng thể có thể tăng lên và giảm hiệu quả của nó. Cấu trúc: kháng thể đơn dòng, có ái lực cao và đặc hiệu với TNF- α hòa tan và gắn trên màng tế bào. Là kháng thể lai giữa người và chuột Cơ chế hoạt động: ức chế TNF- α, gắn với receptor TNF, giảm quá trình viêm Liều dùng, cách dùng: Thuốc dùng cho đối tượng tuổi từ: ≥ 18 tuổi Truyền tĩnh mạch chậm 3-5mg/kg, 3 lần trong 6 tuần đầu (các tuần 0, 2, 6), sau đó cách mỗi 8 tuần. Nếu bệnh vẩy nến không cải thiện sau 10 tuần, việc điều trị nên được dừng lại. Tác dụng phụ: Tác dụng phụ chính của infliximab là đau đầu. Tuy nhiên, vì infliximab ảnh hưởng đến toàn bộ hệ thống miễn dịch, nên có nguy cơ mắc các tác dụng phụ nghiêm trọng, bao gồm cả nhiễm trùng nặng (nhiễm trùng hô hấp trên), buồn nôn, nôn, tiêu chảy, lupus ban đỏ. Chống chỉ định tuyệt đối: Bệnh lao thể hoạt động, nhiễm trùng nặng thể hoạt động, suy tim (NYHA III/IV), viêm gan B mạn tính, quá mẫn với infliximab, protein chuột, hoặc bất kỳ thành phần nào của thuốc. Chú ý: Bắt buộc sử dụng biện pháp tránh thai đáng tin cậy cho đến 6 tháng sau khi kết thúc điều trị ở phụ nữ có khả năng mang thai [12,13,15,18]. 2.1.4. Adalimumab (Humira): Được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa kỳ (FDA) công nhận trong điều trị vảy nến năm 2007. Adalimumab được sử dụng để điều trị bệnh vẩy nến thể mảng mãn tính từ trung bình đến nặng ở người lớn Cấu trúc: kháng thể đơn dòng IgG1, tái tổ hợp ở người, gắn đặc hiệu với TNF- α hòa tan và trên màng tế bào. Cơ chế tác động: Trong bệnh vẩy nến, TNF-α kích thích quá mức các tế bào của hệ thống miễn dịch (tế bào T) và gây ra các tổn thương vẩy nến phát triển. Adalimumab là một loại protein ngăn chặn TNF-α, một loại chất truyền tin hóa học trong hệ thống miễn dịch. 10
Liều dùng, cách dùng: Tiêm dưới da, liều từ 80mg/kg tuần 0; 40mg tuần 1 và cách sau mỗi 2 tuần liều 40mg. Trẻ em (≥ 13 tuổi): 0.8mg/kg ở tuần 0,1 và sau mỗi 2 tuần; tối đa 40 mg Tác dụng phụ: Nhiễm trùng tại chỗ tiêm, nhiễm trùng hô hấp trên, đau đầu, ban đỏ, buồn nôn, lupus do thuốc, u lympho (hiếm gặp) Chống chỉ định tuyệt đối: Sử dụng cùng thuốc ức chế miễn dịch khác, viêm gan B mạn tính hoạt động, lao hoạt động, nhiễm trùng tại chỗ, suy tim xung huyết (NYHA III/IV). 2.1.5. Golimumab (Symponi): Được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa kỳ (FDA) công nhận trong điều trị ở người lớn cho viêm khớp dạng thấp, viêm khớp vảy nến và viêm cột sống dính khớp năm 2009. Năm 2013 FDA phê duyệt dưới dạng tiêm truyền tĩnh mạch một thương hiệu có tên Golimumab Aria được chỉ định điều trị cho viêm đa khớp vô căn ở trẻ vị thành niên đang hoạt động và viêm khớp vẩy nến hoạt động ở bệnh nhân từ 2 tuổi trở lên. Đến năm 2020 được FDA chấp thuận mở rộng chỉ định cho cùng một nhóm bệnh nhân này. Cấu trúc: là một kháng thể đơn dòng IgG1k của người chống yếu tố hoại tử khối u (TNF α) Cơ chế tác động: Golimumab là một kháng thể đơn dòng ở người nhằm mục tiêu và vô hiệu hóa TNF-α dư thừa, một loại protein khi được sản xuất quá mức trong cơ thể do các bệnh viêm mãn tính có thể gây viêm và tổn thương xương, sụn và mô. Liều dùng, cách dùng: Golimumab (Symponi) được chấp thuận dưới dạng tiêm dưới da 50 mg mỗi tháng một lần và được chỉ định cho đơn trị liệu hoặc kết hợp với methotrexate để điều trị cho bệnh nhân người lớn bị viêm khớp vảy nến thể hoạt động. Ở người lớn liều Golimumab Aria (Symponi) chế độ liều được tính dựa trên cân nặng là 2 mg/kg truyền qua đường tĩnh mạch trong 30 phút ở tuần 0 và 4, và cứ duy trì sau mỗi 8 tuần. Trẻ em ≥ 2 tuổi, chế độ liều Golimumab Aria (Symponi) dựa trên diện tích bề mặt cơ thể (Body Surface Area: BSA) là 80mg/m2 được truyền tĩnh mạch trong 30 phút ở tuần 0 và 4, và cứ duy trì sau mỗi 8 tuần. 11
Tác dụng phụ: bao gồm nhiễm trùng, cảm lạnh, phát ban, ngứa, buồn nôn, đau ngực… Chống chỉ định: nhiễm trùng hoạt động hoặc mãn tính, có thể gây tử vong như bệnh lao tiến triển, viêm gan B, bệnh thần kinh cơ như bệnh đa xơ cứng, suy tim xung huyết; không sử dụng đồng thời với vacine sống (sởi, quai bị…) hay các thuốc khác như abatacept, anakinra, rituximab…[19,20,21]. 2.1.6. Certolizumab pegol (Cimzia): Là một kháng thể đơn dòng ức chế TNF (yếu tố hoại tử khối u) được FDA chấp thuận để điều trị cho bệnh nhân người lớn bị viêm khớp vẩy nến thể hoạt động năm 2013. Đến năm 2018 được FDA phê duyệt điều trị cho người lớn mắc bệnh vẩy nến thể mảng từ trung bình đến nặng Cấu trúc: là một kháng thể đơn dòng chống lại yếu tố hoại tử khối u alpha. Chính xác hơn, đó là một mảnh PEGylated Fab ' của một kháng thể đơn dòng ức chế TNF được nhân hóa (pegyl hóa) Cơ chế tác động: Tương tự với các thuốc trên, Certolizumab pegol liên kết với TNF-α tự do và màng tế bào của con người và vô hiệu hóa hoạt động của nó. Do đó ngăn chặn sự kích thích sản xuất các chất trung gian gây viêm bao gồm: interleukin-1, prostaglandin, yếu tố kích hoạt tiểu cầu và oxit nitric. Liều dùng, cách dùng: Liều dùng cho viêm khớp vẩy nến, liều khởi đầu 400mg (tiêm dưới da chia làm 2 lần, mỗi lần 200 mg) và lặp lại ở tuần thứ 2 và 4 tiếp theo là 200 mg sau mỗi tuần; đối với liều duy trì, 400 mg mỗi 4 tuần có thể được xem xét. Liều dùng cho người lớn bị bệnh vẩy nến thể mảng từ trung bình đến nặng là 400 mg (tiêm dưới da chia làm hai lần, mỗi lần 200 mg) cách nhau một tuần. Đối với một số bệnh nhân (có trọng lượng cơ thể ≤ 90 kg), có thể xem xét Cimzia 400 mg (tiêm dưới da chia làm 2 lần, mỗi lần 200 mg) ban đầu và ở Tuần thứ 2 và 4, sau đó là 200 mg cách tuần. Tác dụng phụ: Các tác dụng phụ phổ biến bao gồm nhiễm trùng đường hô hấp trên (cúm, cảm lạnh), phát ban và nhiễm trùng đường tiết niệu (nhiễm trùng bàng quang)… Chống chỉ định: Người đang bị nhiễm trùng hoặc điều trị nhiễm trùng (bệnh lao tiến triển), bệnh tiểu đường, viêm gan B hoặc đang sử dụng các thuốc sau: Kineret (anakinra), Orencia (abatacept), Rituxan (rituximab), Tysabri (natalizumab) [22,23,24,38]. 12
2.2. Những thuốc hƣớng các tế bào T, B hay các tế bào trình diện kháng nguyên 2.2.1. Efalizumab (Raptiva): Là một kháng thể đơn dòng tái tổ hợp từ IgG1 của người, được FDA chấp thuận năm 2003 để điều trị cho bệnh nhân bị vẩy nến thể mảng từ vừa đến nặng, dai dẳng và khuyến cáo cho đối tượng bệnh nhân không dùng được nhóm kháng TNF- α nhưng đã bị thu hồi vào năm 2009 vì một số trường hợp bệnh não đa ổ tiến triển (Progressive Multifocal Leukoencephalopathy - PMLE), một tình trạng thần kinh nghiêm trọng được cho là do sự tái hoạt của virus JC (JVC - Virus John Cunningham) trong các tế bào thần kinh. Thuốc không chỉ định cho bệnh nhân bị vẩy nến thể khớp vì có ít tác dụng so với các thuốc sinh học khác. Cơ chế tác động: Thuốc có khả năng gắn và chẹn tiểu đơn CD11a của LFA-1 trên bề mặt tế bào lympho T (LFA-1 gồm 2 tiểu phần là CD11a và CD18. Qua đó tác động lên cơ chế miễn dịch ở quá trình sau: - Ngăn chặn sự hoạt hóa tế bào lympho T - Ngăn cản quá trình kết dính và thoát mạch của tế bào lympho T - Ngăn cản tế bào sừng quá sản và rối loạn biệt hóa Liều dùng, cách dùng: Liều khuyến cáo sử dụng ban đầu là 0.7mg/kg cân nặng, tiêm dưới da trong tuần đầu tiên để tránh tác dụng phụ cấp tính có thể xảy ra, sau đó nâng lên 1mg/kg dùng hàng tuần trong 11 tuần tiếp theo. Thông thường bệnh sẽ đáp ứng từ tuần thứ 4 đến tuần thứ 8 còn các trường hợp không đáp ứng dễ xảy ra hiện tượng bùng phát bệnh trở lại. Do vậy không tiếp tục dùng nếu trong vòng 12 tuần mà không đạt được PASI 50 (Psoriasis Area and Severity Index – Chỉ số đánh giá mức độ bệnh). Tác dụng phụ: Tác dụng phụ nghiêm trọng nhất của thuốc là giảm tiểu cầu (
– 3 (LFA3) với chuỗi CH1 và CH2 (Fc) của IgG1 của người. LFA3 của Alefacept sẽ gắn với CD2 của tế bào lympho T và ngăn cản hình thành “tín hiệu 2” (bước chính thứ 2 của cơ chế miễn dịch). Alefacept còn làm các tế bào T này bị tiêu diệt do tương tác giữa IgG1 và FcRIII trên tế bào giết tự nhiên (Natural killer) và đại thực bào. Alefacept ức chế chọn lọc lên tế bào T nhớ nên không ảnh hưởng đến các quá trình miễn dịch khác của cơ thể. Đây là thuốc đầu tiên trong nhóm có nguồn gốc sinh học được công nhận điều trị vẩy nến với hiệu quả kéo dài và ít tác dụng phụ. Cơ chế tác động: Alefacept (Amevive) can thiệp vào quá trình hoạt hóa tế bào lympho bằng cách liên kết đặc biệt với kháng nguyên tế bào lympho (CD2) và ức chế sự tương tác giữa phối tử CD2 (biểu hiện trên tế bào T) và LFA-3 (biểu hiện trên tế bào trình diện kháng nguyên). Sự hoạt hóa của tế bào lympho T liên quan đến sự tương tác giữa LFA-3 trên tế bào trình diện kháng nguyên và CD2 trên tế bào lympho T đóng một vai trò trong sinh lý bệnh của bệnh vẩy nến thể mảng mãn tính. Alefacept (Amevive) cũng làm giảm tập hợp con của tế bào lympho T CD2 + và tổng số lượng tế bào lympho T CD4 + và CD8 + đang lưu hành. Liều dùng, cách dùng: Thuốc được sử dụng cho liệu pháp toàn thân hoặc quang trị liệu. Có thể được tiêm bắp hoặc tiêm tĩnh mạch, dạng tiêm bắp (15 mg alefacept) hoặc tiêm tĩnh mạch (7,5 mg alefacept). Liều khuyến cáo là 15mg tiêm bắp tuần một lần trong 12 tuần, tiếp theo nghỉ 12 tuần và lặp lại liệu trình 12 tuần mới nếu CD4 vẫn đạt >250/μL. Nếu CD4
đến nặng ở người lớn không đáp ứng, hoặc chống chỉ định, hay không dung nạp với các liệu pháp điều trị toàn thân khác bao gồm ciclosporin, methotrexat (MTX) hoặc quang liệu pháp PUVA (uống psoralen và chiếu tia cực tím A). Đến năm 2013 FDA chấp thuận cho điều trị bệnh viêm khớp vẩy nến thể hoạt động ở bệnh nhân người lớn từ 18 tuổi trở lên dùng đơn độc hoặc phối hợp với MTX có đáp ứng không đầy đủ với thuốc chống thấp khớp làm cải thiện bệnh (Disease Modifying Anti Rheumatic Drugs – DMADs) không phải thuốc sinh học đã dùng trước đây. Tiếp đó năm 2020 FDA tiếp tục chấp thuận chỉ định mở rộng cho đối tượng bệnh nhân nhi tuổi từ 6-11 để điều trị bệnh vẩy nến thể mảng từ trung bình đến nặng. Cơ chế tác động: Ustekinumab là một kháng thể hoàn toàn đơn dòng IgG1k của người có ái lực gắn kết đặc hiệu đối với tiểu đơn vị p40 protein chung của cytokin interleukin (IL)-12 và (IL)-23 ở người. Do đó làm gián đoạn các quá trình biệt hóa và tăng sinh Th1 và Th17 do cytokine tác động. Cách dùng, liều dùng: Thuốc được dùng bằng cách tiêm dưới da. Liều dùng cho bệnh vẩy nến thể mảng, liều khởi đầu 45mg, tiếp theo là 45mg sau 4 tuần và sau đó mỗi 12 tuần. Bệnh nhân với thể trọng trên 100kg, liều khởi đầu là 90mg, tiếp theo là liều 90mg sau 4 tuần, và sau đó mỗi 12 tuần. Ở đối tượng bệnh nhân này với liều 90mg có kết quả cao hơn so với liều 45mg. Cách dùng cho bệnh nhân nhi điều trị vẩy nến thể mảng tương tự người lớn; liều dùng: đối với những trẻ nặng dưới 60kg, liều lượng thông thường là 0,75 mg/kg trọng lượng cơ thể. Đối với những trẻ nặng từ 60-100kg, liều lượng thông thường là 45mg. Liều dùng cho bệnh viêm khớp vẩy nến: Liều khởi đầu 45mg, tiếp theo là 45mg sau 4 tuần và sau đó là mỗi 12 tuần. Ngoài ra có thể dùng liều 90mg cho đối tượng bệnh nhân trên 100kg. Đối với bệnh nhân cao tuổi (≥65 tuổi) không cần chỉnh liều; chưa nghiên cứu cho đối tượng bệnh nhân suy gan, thận không khuyến cáo liều dùng Tác dụng phụ: Các phản ứng thường gặp được báo cáo như đau cơ, khớp, tiêu chảy, buồn nôn, viêm mũi họng, nhức đầu và nhiễm khuẩn đường hô hấp trên, một số trường hợp hiếm gặp có thể sốc phản vệ, phù mạch, rối loạn tâm thần (trầm cảm). Chống chỉ định: Mẫn cảm với các thành phần của thuốc, các nhiễm khuẩn đang tiến triển (bệnh lao thể hoạt động) và làm tăng nguy cơ nhiễm khuẩn với người có nhiễm khuẩn mãn tính hoặc tiền sử có bệnh nhiễm khuẩn tái phát. Không sử dụng đồng thời với vắc xin sống, phụ nữ có thai, cho con bú [31,32,33,34,35,36]. 15
2.3.2. Secukinumab (Fraizeron): Loại thuốc hiện nay đang được sử dụng phổ biến trên thị trường Việt Nam: Tên thuốc, nồng độ, hàm lƣợng: Secukinumab 150mg (Fraizeron) Cơ chế hoạt động: Nồng độ IL-17A tăng cao được tìm thấy trong các mảng vảy nến. IL-17A là một cytokine tự nhiên liên quan đến các phản ứng miễn dịch và viêm bình thường. Secukinumab là một kháng thể đơn dòng globulin miễn dịch G1 của người liên kết chọn lọc với cytokine IL-17A và ức chế sự tương tác của nó với thụ thể IL-17. Secukinumab ức chế sự giải phóng các cytokine và chemokine tiền viêm. Điều trị bằng secukinumab có thể làm giảm bạch cầu trung tính biểu bì và mức IL-17A trong các mảng vảy nến. Chỉ định: Thuốc được chỉ định cho người lớn bị bệnh vảy nến thể mảng từ trung bình đến nặng; viêm cột sống dính khớp thể hoạt động và viêm khớp vảy nến thể hoạt động. Liều dùng, cách dùng: Secukinumab được sử dụng bằng cách tiêm dưới da, được chỉ định cho liệu pháp toàn thân hoặc liệu pháp quang trị liệu hoặc kết hợp cả hai liệu pháp. Vảy nến thể mảng: Liều khởi đầu là 300mg (chia 2 lần tiêm) ở các tuần 0, 1, 2, 3, 4 và duy trì sau mỗi 4 tuần. Viêm khớp vảy nến: Đối với những bệnh nhân có đáp ứng không hoàn toàn với chất kháng TNF-α, khởi đầu là 300mg (chia 2 lần tiêm) ở các tuần 0, 1, 2, 3 và duy trì sau mỗi 4 tuần. Đối với các bệnh nhân khác, liều khởi đầu là 150mg ở các tuần 0, 1, 2, 3 và duy trì sau mỗi 4 tuần. Viêm cột sống dính khớp: Liều khởi đầu là 150mg ở các tuần 0, 1, 2, 3 và duy trì sau mỗi 4 tuần. Một số cảnh báo đặc biệt và phản ứng có hại: Cần thận trọng khi xem xét sử dụng thuốc cho bệnh nhân bị nhiễm trùng mãn tính hoặc tiền sử nhiễm trùng tái phát (không nên dùng cho bệnh nhân nhiễm lao ở giai đoạn hoạt động). Bệnh Crohn: Cần thận trọng khi kê đơn thuốc cho những người bị bệnh Crohn đang hoạt động và nên được theo dõi chặt chẽ. 16
Phụ nữ có thai, cho con bú: Để thận trọng thì tốt nhất nên tránh dùng thuốc cho phụ nữ mang thai. Với phụ nữ cho con bú quyết định nên dừng việc cho con bú trong và 20 tuần sau quá trình điều trị, hay dừng điều trị cần được cân nhắc giữa lợi ích của việc cho con bú và điều trị cho bà mẹ. Các phản ứng có hại thường gặp: Viêm mũi họng, tiêu chảy, nhiễm trùng đường hô hấp trên, herpes miệng, viêm họng, nổi mày đay, đau bụng kinh. Tƣơng tác với các thuốc khác: Không nên tiêm vắc xin sống đồng thời với thuốc. Những bệnh nhân dùng thuốc có thể tiêm đồng thời vắc xin bất hoạt hoặc vắc xin chết. Một số lưu ý: Đối với tất cả các chỉ định, đáp ứng lâm sàng thường đạt được sau 16 tuần. Cân nhắc dừng điều trị đối với những bệnh nhân không đáp ứng sau hơn 16 tuần. Một số bệnh nhân lúc đầu chỉ đáp ứng một phần, sau đó tiếp tục điều trị hơn 16 tuần có thể cải thiện. Trẻ em < 18 tuổi: Độ an toàn và hiệu quả chưa được xác định Tiêm dưới da: Nếu có thể, các vị trí tiêm cần tránh các vùng da bị vảy nến Nghiên cứu Clarity so sánh giữa secukinumab và ustekinumab năm 2018 Hình 1. Các đáp ứng rõ ràng trên da (PASI 100) ở những bệnh nhân được điều trị bằng secukinumab cao hơn so với dùng ustekinumab tại mọi thời điểm từ tuần thứ 4 – 16 trong nghiên cứu CLARITY [37], [38]. 17
3. Tóm lƣợc một số thuốc mới những năm gần đây và đang đƣợc nghiên cứu: Tofacitinib: Vào năm 2017 , FDA đã phê duyệt loại thuốc ức chế Janus kinase (JAK) đầu tiên, tofacitinib (Xeljanz), để điều trị PsA. Thuốc ức chế JAK là loại thuốc phân tử nhỏ mà một người sử dụng bằng đường uống. Các chất ức chế JAK hoạt động bằng cách ngăn chặn hoạt động của các enzym JAK, kích thích sản xuất các protein gây viêm được gọi là cytokine. Một số bằng chứng đáng tin cậy gợi ý rằng tofacitinib có hiệu quả như các loại thuốc sinh học khác đối với những người có tình trạng không đáp ứng với DMARDs. Nó cũng cung cấp một giải pháp thay thế cho các liệu pháp tiêm. Abatacept: Vào năm 2017, FDA đã phê duyệt việc sử dụng một chất ức chế tế bào T mới cho PsA có tên là abatacept (Orencia). Tế bào T có vai trò gây viêm và abatacept hoạt động bằng cách ức chế sự hoạt hóa của tế bào T. Vài nghiên cứuNguồn đáng tin cậy gợi ý rằng abatacept là một phương pháp điều trị hiệu quả cho PsA nhưng nó có thể kém hiệu quả hơn đối với những người có các triệu chứng da từ trung bình đến nghiêm trọng. Guselkumab: FDA đã phê duyệt việc sử dụng guselkumab (Tremfya) , một chất chẹn interleukin mới, để điều trị PsA vào năm 2020. Đây là phương pháp điều trị đầu tiên cho PsA nhắm mục tiêu cụ thể vào interleukin-23 (IL-23), là một cytokine có liên quan đến tình trạng viêm ở PsA. Một đánh giá năm 2021 và phân tích tổng hợp đã so sánh hiệu quả của guselkumab với hiệu quả của các thuốc chẹn interleukin khác cũng như một số chất ức chế TNF. Đánh giá kết luận rằng hiệu quả của guselkumab có thể so sánh với các phương pháp điều trị khác và mang lại phản ứng tốt hơn nhiều trong việc cải thiện các triệu chứng da. Một nghiên cứu riêng biệt cho thấy nó đặc biệt hiệu quả trong việc giúp những người tham gia bị viêm các khớp xương cùng, bao gồm các khớp ở cột sống và xương chậu. Abatacept: Vào năm 2017, FDA đã phê duyệt việc sử dụng một chất ức chế tế bào T mới cho PsA có tên là abatacept (Orencia). Tế bào T có vai trò gây viêm và abatacept hoạt động bằng cách ức chế sự hoạt hóa của tế bào T. Vài nghiên cứu đáng tin cậy gợi ý rằng abatacept là một phương pháp điều trị hiệu quả cho PsA nhưng nó có thể kém hiệu quả hơn đối với những người có các triệu chứng da từ trung bình đến nghiêm trọng [39]. 18
4. Một số lƣu ý giúp cải thiện bệnh trong quá trình điều trị Bên cạnh những ưu điểm vượt trội thì phương pháp sinh học vẫn tồn tại những hạn chế nhất định trong quá trình áp dụng điều trị. Nhằm hạn chế nguy cơ tái phát, bệnh nhân cũng cần điều chỉnh chế độ ăn uống và sinh hoạt cho phù hợp. Do đó, người bệnh cần lưu ý một số vấn đề sau trước khi sử dụng thuốc sinh học:  Tuân thủ chỉ định của bác sĩ chuyên khoa về thời gian cũng như liều lượng điều trị. Tuyệt đối không tự ý chữa trị hoặc thay đổi liều dùng nếu chưa được hướng dẫn từ chuyên khoa.  Bổ sung đầy đủ chất dinh dưỡng cho cơ thể, nhất là các loại rau xanh và trái cây tươi  Tăng cường bổ sung các thực phẩm chứa hàm lượng vitamin, khoáng chất thiết yếu và uống nhiều nước giúp cải thiện tình trạng da.  Không dùng rượu, bia, các chất kích thích và những thực phẩm không tốt cho sức khỏe như: đồ ăn nhiều dầu mỡ, thực phẩm chiên rán, đồ uống có ga…  Mặc quần áo rộng rãi, thoáng mát thấm hút tốt nhằm tránh ma sát gây phát sinh phản ứng viêm và khiến triệu chứng vảy nến trở nên nặng nề hơn.  Vệ sinh da đúng cách, tắm với nước ấm và sử dụng các loại xà phòng có nguồn gốc tự nhiên, không gây kích ứng da. Giữ cho cơ thể sạch sẽ, thoa kem dưỡng ẩm thường xuyên nhằm cải thiện tình trạng khô ráp, khó chịu  Không gãi ngứa để tránh nguy cơ bị nhiễm trùng  Thường xuyên luyện tập thể dục thể thao để nâng cao sức đề kháng [40], [41] III/ KẾT LUẬN: Sự ra đời của các tác nhân sinh học trong vòng hai thập kỷ qua đã cải thiện đáng kể việc điều trị bệnh vẩy nến và viêm khớp vẩy nến. Trước khi các tác nhân sinh học có sẵn, chỉ có các lựa chọn đường uống như methotrexate để điều trị toàn thân các trường hợp bệnh vẩy nến từ trung bình đến nặng. Mặc dù methotrexate khá hiệu quả trong việc điều trị bệnh vẩy nến, nhưng tính an toàn vẫn còn xa kỳ vọng. Ví dụ, methotrexate có một số cảnh báo liên quan đến nguy cơ tử vong. Hay các lựa chọn đường uống truyền thống khác như retinoids uống và cyclosporine cũng có nhiều cảnh báo nghiêm trọng. Với các tác nhân sinh học, hiện nay các lựa chọn hiệu quả hơn nhiều so với các loại thuốc như methotrexate nhưng không có bất kỳ nguy cơ cảnh báo nguy hiểm nào. Thuốc sinh học có một số ưu điểm so với điều trị thông thường bao gồm không có bằng chứng về độc tính tích lũy hoặc tương tác giữa thuốc và thuốc liên quan đến lâm sàng, hiệu quả lâu dài được thiết lập và được chứng minh sử dụng ở bệnh nhân suy gan hoặc thận. Tuy nhiên, các tác dụng bất lợi hiếm gặp và không thể đoán trước rất khó phát hiện trong các thử nghiệm lâm sàng trước khi đưa ra thị trường do tiêu 19
chí lựa chọn và cỡ mẫu nhỏ. Hơn nữa, thuốc sinh học có thể liên quan đến các biến cố bất lợi (Adverse Event – AE) không liên quan đến cơ chế hoạt động nhưng bằng cách kích hoạt phản ứng miễn dịch không mong muốn, với sản xuất kháng thể kháng thuốc. Rõ ràng là đã có những tiến bộ vượt bậc với liệu pháp sinh học cho bệnh vẩy nến cả về tính an toàn và hiệu quả của các tác nhân này. Phương pháp điều trị mới này được thực hiện bởi những kiến thức tiến bộ về sinh lý bệnh của bệnh vẩy nến. Ba mươi năm trước, bệnh vẩy nến vẫn chủ yếu được coi là một vấn đề với sự tăng sinh quá mức của lớp biểu bì. Nghiên cứu gần đây về sinh lý bệnh của bệnh vẩy nến đã nêu bật tầm quan trọng của hệ thống miễn dịch trong căn bệnh này. Hiện đã tồn tại một cơ chế rõ ràng, ở cấp độ phân tử, liên quan đến những cytokine nào có liên quan đến sinh lý bệnh của bệnh vẩy nến. Những tiến bộ lớn đạt được trong điều trị bệnh vẩy nến từ trung bình đến nặng đã được thực hiện với sự ra đời của thuốc sinh học. Các mục tiêu cụ thể của các chất sinh học có các cytokine quan trọng được chỉ ra, bao gồm yếu tố hoại tử khối u (TNF)-α, interleukin (IL) -23 và IL-17, là nguyên nhân của sự tiến triển và duy trì những thay đổi trên da trong bệnh vẩy nến. Trình tự các sự kiện của tế bào liên quan đến tín hiệu IL-23 và Th17 được gọi là con đường tín hiệu IL-23/Th17 và là một trong những con đường được nghiên cứu nhiều nhất trong bệnh vẩy nến. Đặc biệt, sinh học nhắm mục tiêu IL-17 và IL-23 được phê duyệt gần đây nhất đã chứng minh hiệu quả cao và có tính an toàn tốt trong các thử nghiệm lâm sàng ngắn hạn. Tuy nhiên, chỉ những kết quả từ các nghiên cứu lâm sàng trong thời gian dài và giám sát trong thời gian đưa ra thị trường mới có thể quyết định mức độ thành công của các liệu pháp điều trị mới. Hướng dẫn về việc chọn loại sinh học nào để có tỷ lệ thành công cao nhất cho từng bệnh nhân và cách tiến hành hoặc ngừng điều trị ở những bệnh nhân đã đạt được hiệu quả với các chất sinh học dường như cũng được bảo đảm. Các nghiên cứu trong tương lai về mối liên hệ cơ học của di truyền và bệnh đồng mắc đối với bệnh vẩy nến có thể mang lại thông tin cho phép một phương pháp điều trị cá nhân hóa hơn [38,42,43,44]. Ngƣời viết bài: Ds. Lương Văn Hội TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Christian Kromer, Daniel Celis, Diana Sonntag,Wiebke K. Peitsch (2018). Biologicals and small molecules in psoriasis: A systematic review of economic evaluations. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0189765 20