TIÊU CHUẨN QUỐC GIA
TCVN Vl:2017
BỘ TIÊU CHUẨN QUỐC GIA VỀ THUỐC (GỒM 64 TIÊU CHUẨN, CHIA THÀNH 5 PHẦN)
Set of national standards for medicines
MỤC LỤC
Phần 1: Phương pháp kiểm nghiệm thuốc và chuyên mục
Phụ lục 1.27 Thuật ngữ dạng thuốc theo mô hình giải phóng (phóng thích) dược chất
Phụ lục 4.6 Phổ khối - plasma cảm ứng (ICP- MS)
Phụ lục 4.7 Phổ huỳnh quang tia X
Phụ lục 4.8 Phổ Raman
Phụ lục 12.24 Lỗ khí và chỉ số lỗ khí
Phần 2: Nguyên liệu hóa dược
Abacavir sulfat
Arginin
Arginin aspartat
Attapulgit
Bisoprolol fumarat
Calcitriol
Cefdinir
Cefepim hydroclorid monohydrat
Celecoxib
Esomeprazol magnesi trihydrat
Felodipin
Glutathion
Histidin
Histidin hydroclorid monohydrat
Isoleucin
Lopinavir
Lycin acetat
Nifuroxazid
Nitrazepam
Penicilamin
Quinapril hydroclorid
Sucrafat
Sulfasalazin
Sultamicilin
Sultamicilin tosilat dihydrat
Terbutalin sulfat
Tinh bột biến tính natri glycolat typ A
Tinh bột biến tính natri glycolat typ B
Tinh bột biến tính natri glycolat typ C
Tramadol hydroclorid
2. Thành phẩm hóa dược
Bột pha hỗn dịch uống cefaclor
Bột pha hỗn dịch uống cefdinir
Bột pha hỗn dịch uống cefpodoxim
Bột pha tiêm ceftazidim
Nang ambroxol hydroclorid
Nang cefdinir
Nang cefpodoxim
Nang indinavir
Nang itraconazol
Nang mềm calcitriol
Nang oseltamivir
Nang tan trong ruột esomeprazol
Viên nén ambroxol hydroclorid
Viên nén atovastatin
Viên nén bao tan trong ruột esomeprazol
Viên nén bao tan trong ruột pantoprazol
Viên nén glimepirid và metformin
Viên nén losartan kali
Viên nén lovastatin
Viên nén perindopril tert-butylamin
Viên nén simvastatin
Viên nén telmisartan
3. Dược liệu
Bán biên liên
Cao đặc diệp hạ châu đắng
Cao khô huyết giác
Côn bố
Ngoi (Lá)
4. Vắc xin
Vắc xin phế cầu
Vắc xin phế cầu cộng hợp
Lời nói đầu
Bộ tiêu chuẩn quốc gia về thuốc TCVN VI:2017 được xây dựng trên nguyên tắc nối tiếp Bộ TCVN
I:2017, Bộ TCVN II:2012, Bộ TCVN III:2014, Bộ TCVN IV:2015 và Bộ TCVN V:2017.
Bộ tiêu chuẩn quốc gia về thuốc TCVN VI:2017 do Hội đồng Dược điển Việt Nam biên soạn, Bộ Y tế
đề nghị, Tổng cục Tiêu chuẩn Đo lường Chất lượng thẩm định, Bộ Khoa học và Công nghệ công bố.
Lời giới thiệu
Tiêu chuẩn quốc gia về thuốc là văn bản kỹ thuật về tiêu chuẩn hóa và kiểm nghiệm chất lượng thuốc.
Bộ tiêu chuẩn quốc gia về thuốc này gồm 64 tiêu chuẩn, chia thành 5 phần như sau:
- Phần 1: Phương pháp kiểm nghiệm thuốc và chuyên mục, gồm 5 tiêu chuẩn;
- Phần 2: Nguyên liệu hóa dược, gồm 30 tiêu chuẩn;
- Phần 3: Thành phẩm hóa dược, gồm 22 tiêu chuẩn;
- Phần 4: Dược liệu, gồm 5 tiêu chuẩn;
- Phần 5: Vắc xin, gồm 2 tiêu chuẩn.
Danh pháp, thuật ngữ trong Bộ tiêu chuẩn quốc gia về thuốc được viết theo quy định của Hội đồng
Dược điển Việt Nam, Bộ Y tế. Các thuật ngữ dược phẩm được viết dựa trên nguyên tắc việt hóa tên
chung quốc tế Latin (DCI Latin) một cách hợp lý nhằm giữ các ký tự cho sát với thuật ngữ quốc tế.
Tên hợp chất hữu cơ được viết theo danh pháp do Hiệp hội quốc tế hóa học thuần túy và ứng dụng
(I.U.P.A.C) quy định. Trong một số trường hợp cá biệt, các thuật ngữ tiếng Việt đã quen dùng đối với
một số nguyên tố, hóa chất hay tên dược liệu vẫn tiếp tục sử dụng.
BỘ TIÊU CHUẨN QUỐC GIA VỀ THUỐC
Set of national standards for medicines
1 Phạm vi áp dụng
Bộ tiêu chuẩn này quy định các chỉ tiêu, yêu cầu kỹ thuật, phương pháp kiểm nghiệm, bảo quản và
các yêu cầu có liên quan đến chất lượng đối với nguyên liệu hóa dược, thành phẩm hóa dược, dược
liệu, vắc xin.
2 Tài liệu viện dẫn
Các tài liệu viện dẫn sau rất cần thiết cho việc áp dụng tiêu chuẩn này. Đối với các tài liệu viện dẫn có
ghi năm công bố thì áp dụng phiên bản được nêu. Đối với các tài liệu không ghi năm công bố thì áp
dụng phiên bản mới nhất, bao gồm cả sửa đổi bổ sung (nếu có).
TCVN 1-1:2017, Bộ tiêu chuẩn quốc gia về thuốc - Phần 1: Phương pháp kiểm nghiệm thuốc; có 18
Phụ lục như sau:
Phụ lục 1: Từ phụ lục 1.1 đến phụ lục 1.24;
Phụ lục 2: Từ phụ lục 2.1 đến phụ lục 2.5;
Phụ lục 3: Từ phụ lục 3.1 đến phụ lục 3.6;
Phụ lục 4: Từ phụ lục 4.1 đến phụ lục 4.4;
Phụ lục 5: Từ phụ lục 5.1 đến phụ lục 5.7;
Phụ lục 6: Từ phụ lục 6.1 đến phụ lục 6.11;
Phụ lục 7: Từ phụ lục 7.1 đến phụ lục 7.11;
Phụ lục 8: Từ phụ lục 8.1 đến phụ lục 8.3;
Phụ lục 9: Từ phụ lục 9.1 đến phụ lục 9.10;
Phụ lục 10: Từ phụ lục 10.1 đến phụ lục 10.19;
Phụ lục 11: Từ phụ lục 11.1 đến phụ lục 11.8;
Phụ lục 12: Từ phụ lục 12.1 đến phụ lục 12.20;
Phụ lục 13: Từ phụ lục 13.1 đến phụ lục 13.10;
Phụ lục 14:
Phụ lục 15: Từ phụ lục 15.1 đến phụ lục 15.41;
Phụ lục 16: Từ phụ lục 16.1 đến phụ lục 16.2;
Phụ lục 17: Từ phụ lục 17.1 đến phụ lục 17.8;
Phụ lục 18:
TCVN I-2:2017, Bộ tiêu chuẩn quốc gia về thuốc - Phần 2: Nguyên liệu hóa dược.
TCVN II:2012, Bộ tiêu chuẩn quốc gia về thuốc - Phần 1: Phương pháp kiểm nghiệm thuốc; gồm 5
phụ lục như sau: phụ lục 1.25; phụ lục 4.5; phụ lục 6.12; phụ lục 12.21 và phụ lục 12.22.
TCVN III:2014, Bộ tiêu chuẩn quốc gia về thuốc - Phần 1: Phương pháp kiểm nghiệm thuốc; gồm 2
phụ lục như sau: phụ lục 15.42 và phụ lục 15.43.
TCVN IV:2015, Bộ tiêu chuẩn quốc gia về thuốc - Phần 1: Phương pháp kiểm nghiệm thuốc; có một
phụ lục 10.20.
TCVN V:2017, Bộ tiêu chuẩn quốc gia về thuốc - Phần 1: Phương pháp kiểm nghiệm thuốc và chuyên
mục; gồm 13 phụ lục và hướng dẫn như sau: phụ lục 1.26, phụ lục 6.13, phụ lục 10.21, phụ lục 10.22,
phụ lục 11.9, phụ lục 11.10, phụ lục 12.23, phụ lục 13.11, phụ lục 15.44, phụ lục 15.45, phụ lục 15.46
(có một phụ lục và một hướng dẫn), phụ lục 15.47.
3 Ký hiệu và chữ viết tắt
Ký hiệu in nghiêng tên hóa chất, thuốc thử biểu thị thuốc thử đó phải đạt yêu cầu quy định tại Phụ lục
2.
Chữ viết tắt:
CĐ: Chuẩn độ.
TT: Thuốc thử.
TT1, TT2, TT3...: Thuốc thử 1, thuốc thử 2, thuốc thử 3...
tt/tt: thể tích trên thể tích.
kl/tt: khối lượng trên thể tích.
PHẦN 1
PHƯƠNG PHÁP KIỂM NGHIỆM THUỐC VÀ CHUYÊN MỤC
PHỤ LỤC 1
(Quy định)
THUẬT NGỮ DẠNG THUỐC THEO MÔ HÌNH GIẢI PHÓNG (PHÓNG THÍCH) DƯỢC CHẤT
Dạng thuốc giải phóng quy ước (conventional-release dosage form): Là dạng thuốc trong đó
không dùng các giải pháp đặc biệt thuộc về thiết kế công thức và/hoặc kỹ thuật sản xuất để tác động
đến sự giải phóng dược chất khỏi dạng thuốc. Với các dạng thuốc rắn, đồ thị hòa tan phụ thuộc chủ
yếu vào tính chất vốn có của dược chất. Khi thử độ hòa tan, dược chất thường được giải phóng ngay
khỏi dạng thuốc, do đó dạng thuốc giải phóng quy ước còn được gọi là dạng thuốc giải phóng tức
thời (immediate-release form).
Dạng thuốc giải phóng biến đổi (modified-release dosage form): Là dạng thuốc trong đó áp dụng
các giải pháp đặc biệt thuộc về thiết kế công thức và/hoặc kỹ thuật sản xuất để làm thay đổi tốc độ
hoặc/và nơi giải phóng dược chất so với dạng thuốc giải phóng quy ước có cùng đường dùng. Dạng
thuốc giải phóng biến đổi bao gồm các dạng thuốc giải phóng kéo dài, giải phóng muộn và giải phóng
theo chương trình.
Dạng thuốc giải phóng kéo dài (prolonged-release dosage form, extended-release dosage
form): Là dạng thuốc giải phóng biến đổi, trong đó các giải pháp đặc biệt về thiết kế công thức
và/hoặc kỹ thuật sản xuất được áp dụng để làm chậm và kéo dài quá trình giải phóng dược chất
nhằm kéo dài tác dụng điều trị của thuốc (thuốc tác dụng kéo dài).
Dạng thuốc giải phóng muộn (delayed-release dosage form): Là dạng thuốc giải phóng biến đổi,
trong đó các giải pháp thuộc về công thức và/hoặc kỹ thuật sản xuất được áp dụng để trì hoãn giải
phóng dược chất sau một khoảng thời gian tiềm tàng nhất định. Dạng thuốc giải phóng muộn bao
gồm dạng thuốc bao tan trong ruột (bao kháng dịch vị) và dạng thuốc giải phóng theo nhịp (pulsatile-
release dosage form).
Dạng thuốc giải phóng theo chương trình (programmed-release dosage form): Là dạng thuốc
giải phóng biến đổi, trong đó các giải pháp đặc biệt về thiết kế công thức và/hoặc kỹ thuật sản xuất
được áp dụng để kiểm soát quá trình giải phóng dược chất khỏi dạng thuốc theo chương trình đã định
sẵn. Hệ điều trị (therapeutic systems) là những chế phẩm giải phóng dược chất theo mô hình này.
PHỤ LỤC 4
(Quy định)
PHỔ KHỐI - PLASMA CẢM ỨNG (ICP-MS)
Phổ khối-plasma kết hợp cảm ứng, gọi tắt là Phổ khối-plasma cảm ứng (ICP-MS) là một phương
pháp phổ khối với nguồn ion hóa là plasma kết hợp cảm ứng (inductively-coupled plasma-ICP).
Nguyên lý cơ bản của sự hình thành ICP được mô tả dưới đây:
Plasma cảm ứng ICP là một nguồn khí trơ (thường là khí argon) được ion hóa cao độ, có số ion và số
electron bằng nhau và được duy trì bằng một trường điện từ tần số radio (RF). Khi mẫu thử tiếp xúc
với ICP, nhiệt độ cao của plasma sẽ khử dung môi, hóa hơi, kích thích và ion hóa các nguyên tử trong
mẫu. Giới hạn phát hiện của phương pháp ICP-MS đạt tới cỡ nanogam/lít. Plasma được hình thành
khi một dòng khí mang chạy “ngọn đèn" hay “torch" gồm 3 ống đồng tâm bằng thạch anh. Một cuộn
dây kim loại cuốn quanh đầu trên của đèn và được nối với một nguồn phát tần số radio. Cuộn dây này
được cấp một công suất thường là 700-1500 W, tạo nên một từ trường cảm ứng dao động ứng với
tần số của nguồn tần số radio, thường là 27 MHz, 40 MHz. Plasma hình thành khi khí mang được
kích thích bởi một nguồn phóng điện, sinh ra các ion và electron mầm. Trong từ trường cảm ứng, các
phần tử tích điện (ion và electron) bị ép chạy qua con đường hình vành khuyên khép kín. Do cản trở
dòng chảy của chúng, quá trình sinh nhiệt xảy ra và tạo thêm ion.
Quá trình hình thành plasma xảy ra hầu như tức thời và plasma đạt được toàn bộ cường độ và kích
thước. Sự dao động với tần số radio của công suất đặt trên cuộn dây tạo ra điện trường và từ trường
tại khu vực phía trên phần đầu của đèn. Khi tia lửa điện (được tạo ra bởi ống Tesla hay một thiết bị
kích thích khác) tác động lên luồng khí mang đi qua đèn, thì một số electron bị bứt khỏi các nguyên tử
khí mang. Các electron này bắt gặp từ trường cảm ứng và tăng tốc. Sự tăng năng lượng cho các
electron nhờ cuộn dây điện này được gọi là sự kết hợp cảm ứng (inductive coupling). Các electron
năng lượng cao này lại va đập với các nguyên tử khí mang khác làm bật ra thêm nhiều electron hơn
nữa. Sự ion hóa (do va đập) của khí mang tiếp tục xảy ra theo một phản ứng dây chuyền, làm cho khí
mang biến thành một thực thể plasma bao gồm các nguyên tử, các electron, và các ion khí mang.
Plasma được duy trì trong phạm vi đèn và cuộn dây nhờ năng lượng có tần số radio được liên tục
truyền cho plasma qua quá trình kết hợp cảm ứng. ICP được thấy như một plasma hình lông chim
mạnh mẽ và sáng chói. Phần đáy của plasma có hình vòng xuyến, được gọi là vùng cảm ứng, là vùng
ở đó có quá trình truyền năng lượng cảm ứng từ cuộn dây cho plasma. Mẫu thử được đưa qua vùng
cảm ứng này vào trung tâm của plasma.
Trong ICP-MS, plasma sẽ ion hóa các nguyên tố có trong mẫu. Các ion này được đưa vào máy phổ
khối và được tách theo tỷ số khối/điện tích (m/z). Hầu hết các máy phổ khối có một hệ tứ cực hoặc
một nam châm. Các ion đi từ plasma qua bộ phận giao diện {gồm một côn lấy mẫu (sampler cone) và
một côn gạn lọc (skimmer cone)} tới bộ quang học ion. Bộ quang học ion này gồm có một thấu kính
tĩnh điện, thấu kính này đưa các ion từ một vùng có áp suất khí quyển sang bộ phận lọc khối có chân
không được duy trì ở mức bằng 10-8 Pa hoặc nhỏ hơn, nhờ một bơm turbo phân tử. Sau khi được lọc,
các ion có tỷ số khối/điện tích được chọn đi tới detector (là một nhân quang, một cốc Faraday hay các
dynod), tại đây các dòng ion được chuyển thành tín hiệu điện. Nguyên tố được định lượng dựa trên
số ion đi tới detector và tạo ra các xung điện trong một đơn vị thời gian.
Trong máy phổ ICP-MS còn có một hệ thống nạp mẫu và bộ xử lý dữ liệu như trong máy phổ ICP-
AES.
Thiết bị
Một máy ICP-MS bao gồm các thành phần chủ yếu sau:
• Bộ nạp mẫu gồm một bơm nhu động để bơm dung dịch đến bộ phận phun sương với tốc độ dòng
không đổi;
• Bộ sinh tần số radio;
• Bộ đèn plasma (plasma torch);
• Giao diện có hai côn để chuyển các ion đến bộ quang học ion;
• Máy phổ khối;
• Detector;
• Bộ thu nhận dữ liệu.
Yếu tố ảnh hưởng
Vấn đề chính là nhiễu khối lượng, đặc biệt là trong khoảng giữa của dải khối (ví dụ 40-80 đơn vị
a.m.u), các phần tử có cùng khối lượng che phủ đáng kể tín hiệu khối của ion phân tích. Tổ hợp các
ion nguyên tử cũng dẫn đến các nhiễu đa nguyên tử hay nhiễu phân tử (như ảnh hưởng của 40Ar16O
lên 56Fe hay của 40Ar40Ar lên 80Se). Nền mẫu cũng có thể ảnh hưởng lên một số chất phân tích. Một số
nền mẫu có tác động lên sự hình thành giọt sương hay lên nhiệt độ ion hóa trong plasma. Những hiện
tượng này có thể làm mất các tín hiệu của chất phân tích. Có thể tránh ảnh hưởng vật lý bằng cách
sử dụng phương pháp chuẩn nội hay thêm chuẩn. Nguyên tố dùng làm chuẩn nội tùy thuộc vào
nguyên tố cần đo: ví dụ có thể dùng 59Co và 115ln làm chuẩn nội.
Đặc tính hàng đầu của một thiết bị ICP-MS là độ phân giải, tức là hiệu lực tách hai khối gần nhau. Về
mặt này, các máy dùng tứ cực kém hơn các máy dùng nam châm.
Tiến hành
Chuẩn bị mẫu và nạp mẫu
Việc chuẩn bị mẫu thường có bước phá hủy nền mẫu bằng một phương pháp phù hợp như dùng lò vi
sóng. Ngoài ra cần đảm bảo nồng độ chất phân tích nằm trong khoảng làm việc của máy (bằng cách
pha loãng hay làm đậm đặc dung dịch mẫu) và đảm bảo dung dịch mẫu có thể được phun sương ổn
định.
Nhiều hệ thống nạp mẫu cho phép sử dụng các acid đậm đặc, nhưng acid sulfuric và acid phosphoric
có thể ảnh hưởng đến đường nền. Vì thế nên dùng acid nitric và acid hydrocloric.
Nếu có bộ nạp mẫu và đèn plasma làm bằng vật liệu chịu acid hydrofluoric (như polymer
perfluoroalkoxy) thì có thể dùng acid hydrofluoric. Khi lựa chọn phương pháp nạp mẫu, cần tính đến
yêu cầu về độ nhạy, độ ổn định, tốc độ, cỡ mẫu, khả năng chống ăn mòn và chống bị tắc. Một bộ
phun sương phun ngang kết hợp với một buồng phun và đèn plasma có thể đáp ứng với hầu hết các