TÍNH TỰ MIỄN VÀ BỆNH TỰ MIỄN
– PHẦN 1
11.1. Tính tự miễn
Những năm của thập niên vừa qua đã mang lại cho chúng ta nhiều hiểu biết
về sự điều hòa hệ thống miễn dịch ở người bình thường. Thế nhưng những hiểu
biết trong lĩnh vực tự miễn thì tỏ ra rất chậm, phần nào là do vấn đề của trung tâm
điều hòa miễn dịch chưa được giải đáp đầy đủ: sự dung nạp của hệ thống miễn
dịch đối với kháng nguyên bản thân đã được xác lập và duy trì thế nào?
Trong lúc chờ đợi câu trả lời chính xác cho vấn đề này, chúng ta có thể đặt
thêm những câu hỏi khác. Một cách tóm tắt, vấn đề tự miễn hiện nay bao gồm ba
vấn đề sau:
(1) Có phải tự miễn nhằm vào cơ chế bình thường của điều hòa miễn dịch
không?
(2) Đáp ứng tự miễn có phải xảy ra qua trung gian của các tiểu quần thể tế
bào T hoặc tế bào B đặc biệt không?
(3) Tính tự miễn có phụ thuộc kháng nguyên không?
Chúng ta hãy lần lượt xem xét các vấn đề này.
11.1.1. Có phải phản ứng tự miễn nhằm vào cơ chế bình thường của điều
hòa miễn dịch?
Sự hình thành một đáp ứng kháng thể bình thường đối với đa số kháng
nguyên protein đòi hỏi sự tham gia của 3 loại tế bào: B, T, và tế bào trình diện
kháng nguyên (Hình 1). Việc sản xuất tự kháng thể cũng vậy, nó đòi hỏi không chỉ
tế bào B mà cả tế bào T. Ta có thể thấy bằng chứng về điều này qua thí nghiệm
của David Wofsy (1985) và Seaman (1987). Chuột NZB/NZW là nơi thể hiện của
mô hình luput ban đỏ hệ thống ở người. Bằng cách xử lý chúng với kháng thể đơn
clôn chống tế bào T CD4+ thì các chuột này sẽ mất tế bào T giúp đỡ. Nếu ta cho
xử lý sớm khi chuột còn rất non thì có thể phòng được phản ứng tự miễn. Còn nếu
xử lý sau khi đã có phản ứng tự miễn thì cũng có thể giúp ngăn chặn sự phát triển
thêm của bệnh. Cateron và cộng sự đã chứng minh rằng chỉ cần tiêm cho chuột
NZB/NZW những mảnh F(ab’)2 của kháng thể kháng CD4 là có thể ngăn ngừa
được bệnh tự miễn cho nó. Người ta thấy ở chuột được tiêm kháng thể này các tế
bào T lưu động được bọc bởi F(ab’)2 của anti-CD4 nhưng các tế bào này không bị
loại bỏ. Như vậy, tác dụng của anti-CD4 trong miễn dịch không phụ thuộc vào sự
loại bỏ tế bào T CD4+. Điều trị kiểu này đã được chứng minh là có thể tạo ra
những hiệu quả có lợi cho chuột mắc các bệnh tự miễn khác nhau trong đó có đái
đường typ I, viêm khớp do collagen, viêm não tủy tự miễn thực nghiệm và nhược
cơ nặng.
Về vai trò của tế bào T, sự hoạt hóa tế bào T có đòi hỏi những điều kiện
giống nhau trong đáp ứng tự miễn và đáp ứng miễn dịch bình thường không? Hình
2 cho ta thấy hình ảnh của sự tương tác giữa các phân tử với nhau khi xảy ra sự
hoạt hóa tế bào T CD4+. Trên bề mặt của tế bào trình diện kháng nguyên, kháng
nguyên lạ được gắn với kháng nguyên hòa hợp mô chủ yếu (MHC). Đối với tế bào
T CD4+, loại MHC cần cho sự tương tác là MHC lớp II như HLA-DP, -DQ, -DR.
Phức hợp gồm kháng nguyên lạ và MHC được nhận diện bởi thụ thể kháng
nguyên của tế bào T (T cell receptor, TCR) để tạo ra một phản ứng tương tác.
Phản ứng tương tác này phát ra một tín hiệu để khởi phát sự hoạt hóa tế bào T. Sự
hoạt hóa tế bào T còn cần đến một tương tác bổ sung khác, đó là liên kết giữa phân
tử CD4 với MHC.
Như đã trình bày ở trên, F(ab’)2 của kháng thể anti-CD4 có thể ức chế sự
xuất hiện của bệnh tự miễn, điều này chứng tỏ rằng phân tử CD4 đã tham gia vào
đáp ứng của tế bào T trong phản ứng tự miễn giống như trong đáp ứng bình
thường.
Qua các nghiên cứu về sinh học phân tử, sự liên quan của các bệnh tự miễn
với các allel đặc hiệu của MHC lớp II (ví dụ liên quan của viêm khớp dạng thấp
với HLA-DR4) nói lên rằng sự hoạt hóa tế bào T tự miễn có thể phải cần đến các
tiểu lớp của MHC lớp II. Tuy nhiên vai trò của MHC lớp II trong phản ứng trình
diện kháng nguyên vẫn chưa hoàn toàn được sáng tỏ.
11.1.2. Có phải đáp ứng tự miễn xảy ra qua trung gian của các tiểu quần
thể T hoặc B đặc biệt không?
Nếu đáp ứng tự miễn xảy ra qua trung gian của các tiểu quần thể tế bào T
hoặc B, và nếu các tế bào này khác với tế bào tham gia vào đáp ứng miễn dịch đối
với kháng nguyên lạ thì có lẽ chúng ta có thể ức chế chọn lọc phản ứng tự miễn
mà không làm giảm đáp ứng miễn dịch bình thường.
Chúng ta biết rằng tế bào T CD4+ cần cho đáp ứng tạo kháng thể đối với
kháng nguyên lạ. Còn miễn dịch tế bào thì có thể tồn taị mà không cần chức năng
hỗ trợ của tế bào T CD4+ dù có bị yếu đi phần nào. Phản ứng tự miễn xảy ra có
qua trung gian của tiểu quần thể tế bào T CD4+ không? Các tiểu quần thể tế bào T
CD4+ được xác định dựa vào chức năng, phenotyp bề mặt và nhờ vào việc sử
dụng có chọn lọc các gen của TCR trên bề mặt tế bào T.
Về mặt chức năng, Mossan và cộng sự đã chứng minh rằng các dòng tế bào
T CD4+ thường được chia làm 2 nhóm: một nhóm sản xuất chủ yếu là interferon
gamma (IFN gamma) và interleukin 2 (IL-2), còn nhóm kia sản xuất chủ yếu là
IL-4, IL-5 và IL-6. Người ta vẫn chưa xác định được rằng những khác biệt về chức
năng in vitro này có đặc trưng cho tế bào T in vivo không. Người ta còn ghi nhận
rằng nếu ta ức chế một chức năng nào đó (tất nhiên là in vitro) thì chức năng kia
không bị bất hoạt. Điều này đặc biệt quan trọng khi ứng dụng để điều trị bệnh tự
miễn. Thật tiện lợi biết bao nếu ta có thể bảo tồn được một chức năng nào đó của
tế bào T trong khi có thể tiến hành ức chế chức năng kia. Tuy nhiên chúng tôi
cũng muốn lưu ý rằng những suy nghĩ cố gắng ức chế phản ứng tự miễn thông qua
con đường chức năng tế bào T cũng có thể không phù hợp hoặc đi sai hướng.
Về phenotyp, người ta đã dựa vào các dấu ấn bề mặt để phân biệt các tiểu
quần thể tế bào T. Các dấu ấn này hình như có liên quan đến cả tình trạng hoạt hóa
của tế bào. Ví dụ, ta biết rằng tất cả các tiểu quần thể của tế bào T đều có mang
những dạng đồng phân của kháng nguyên CD45 (tức T200). Trong số đó, những
tế bào chưa chín mang những đồng phân có trọng lượng phân tử 205 – 220
kilodalton (kD) gọi là CD45R. Những tế bào CD4+ khi tiếp xúc với kháng nguyên
và thực hiện chức năng giúp đỡ tế bào B thì trên tế bào T này có sự chuyển mạch
(switch) để tạo ra đồng phân 180 kD gọi là CD45RO, dấu ấn này được nhận diện
bởi kháng thể đơn clôn UCHL1. Các tế bào T tập trung trong màng khớp của bệnh
nhân thấp mang chủ yếu kháng nguyên CD45RO. Người ta đã từng xem đây là
đích tấn công của một số liệu pháp miễn dịch. Tuy nhiên các liệu pháp miễn dịch
này gây thương tổn cả phản ứng miễn dịch bình thường lẫn phản ứng tự miễn,
đồng thời nó tác động lên không những tế bào CD4+ mà cả tế bào CD8+ có mang
đồng phân của CD45 nên việc ứng dụng vẫn đang còn rất hạn chế.
