B GIÁO DC
VÀ ĐÀO TO
VIN HÀN M KHOA HỌC
VÀ CÔNG NGHVIỆT NAM
HC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGH
NGUYN MINH QN
NGHIÊN CU C CHT C C CHO
PHN NG GP NI C-N Đ TNG HP
C HP CHT D NG
PYRIDOIMIDAZOINDOLE, CARBAZOLE
CARBOLINE
TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỮU CƠ
Mã số: 9 44 01 14
Hà Nội - 2024
Công trình được hoàn thành ti: Hc vin Khoa hc và Công ngh,
Vin Hàn lâm Khoa hc và ng ngh Vit Nam
Nời hướng dn khoa hc:
1. Nời hướng dn 1: GS.TS. Nguyễn Văn Tuyến Vin Hóa hc,
Vin Hàn lâm Khoa hc và ng ngh Vit Nam
2. Nờing dn 2: TS. Trn Quang Hưng – Vin Hóa hc, Vin
Hàn lâm Khoa hc Công ngh Vit Nam
Phn biện 1: .
Phn biện 2:
Phn biện 3: .
Lun án đưc bo v trưc Hội đng đánh giá lun án tiến sĩ cp Hc
vin hp ti Hc vin Khoa hc Công ngh, Vin Hàn m Khoa hc và
Công ngh Vit Nam o hi gi 00, ngày tháng m 2024
Có th m hiu lun án ti:
1. T viện Hc vin Khoa hc Công ngh
2. T viện Quc gia Vit Nam
1
M ĐU
1. Tính cp thiết ca lun án
Các phân t d vòng thơm mt khp i trong cuc sống môi tng
và đưc ng dng rng i trong y hc, nông nghip và công ngh. Các hp cht
có cu tc d vòng liên hp gp cnh được ng dng không nhng trong nh vực
bán dn hữu như diode phát quang hữu cơ (OLED), pin mt tri hu (OPV)
và transistor hiu ứng trưng hữu cơ (OFET), còn trongnh vực y sinh như
các sensor sinh hc, nhum tế bào, đánh du thuc, chuẩn đoán điều tr bnh.
Imidazopyridine hp cht d ng nitơ cha gc imidazole gn vi ng
pyridine, trong đó imidazo[1,2-a]pyridin là quan trng nht trong s các dn xut
imidazopyridine. Các dn xut này hot nh sinh hc thú n kháng khuẩn,
kháng nm, chng viêm, kháng u, kháng vit. Mt s loi thuc thuc lp cht
này đưc s dụng trong điều tr m ng. Carbazole một hydrocacbon thơm đa
vòng bao gm hai vòng benzen hai bên ca mtng pyrrole, nhiu hp cht
carbazole alkaloid có trong t nhn. Các hp cht carbazole s hu các đặc điểm
cu tc hp dn và c hot nh sinh hc lý thú như chống oxy hóa, kháng viêm,
kháng virus, kng u, kháng ung thư, chống co git, chng lon thn, ng như
điu tr tiu đường nên nhn đưc s quan tâm đặc bit ca cộng đồng khoa hc.
Carboline, còn được gi pyridine indoles có th đưc chia thành bn loi theo
các v trí khác nhau ca nguyên t ni trên vòng pyridin, đưc đặt n α-
carboline, β-carboline, γ-carboline và δ-carboline. Tt c bn loi carboline đã
đưc phân lp trong các sn phm t nhn, đc bit β-carboline γ-carboline
đã đưc nghn cu rng i vi hot tính sinh hc thú như chống ung thư,
chng st rét, kng khuẩn, đc tính chng nm và chng đng vt nguyên sinh,
bên cnh đó, những các hp cht này cũng đã được s dng rngi trong tng
hp hữu cơ.
Do nhng ng dng t v ca các hp cht cu tc h d ng thơm giáp
cnh nói trên, hướng nghn cu phát triển pơng pp tổng hp mi ca kiu
cu trúc này nhn đưc s quan tâm đc bit ca các nhà khoa hc trên thế gii.
Gần đây, các phương pháp tổng hp các hp cht d vòng và đa d vòng s dng
xúc c kim loại đang đưc phát trin mnh m. Trong s đó, c tác Paladi đã
đang được tp trung nghiên cu cho thy nhng ng dng quan trng trong
tng hp hữu cơ. Gần đây, việc s dng các kim loi sẵn như Đồng nhm thay
thế xúc c kim loại Paladi đt tiền đang đưc c nhà khoa hc quan m, Do đó,
chúng i chọn đề i “Nghiên cứu c cht xúc tác cho phn ng ghép ni C-N để
tng hpc hp cht d ng pyridoimidazoindole, carbazole và carboline” với
mc tiêu nghiên cu tng mt s h xúc tác trên cơ s Paladi và Đng s dng các
2
ligan hu khác nhau đ tng hp các hp cht d ng cha d t ni qua phn
ng gp cp C-N.
Ni dung nghiên cu:
- Nghn cu s dng h c c Pd vi các ligan hu cơ khác nhau để tng
hp các h d ng pyridoimidazoindole qua phn ng ghép cp hai ln c
đnh cu trúc hóa hc ca chúng;
- Nghiên cu s dng h c c Cu vi ligan hữu cơ để tng hp c dn
xut carbazole qua phn ng ghép cp hai ln xác định cu tc hóa hc ca
chúng;
- Nghiên cu s dng h c c Cu vi ligan hữu cơ để tng hp c dn
xut β-carboline và δ-carboline bng phn ng gp cp hai ln vàc đnh cu
trúc hóa hc ca chúng.
2. Mc tiêu nghiên cu ca lun án
- Nghiên cu tng mt s h c c trên cơ sở Paladi và Đồng s dng các
ligan hu khác nhau đ tng hp các hp cht d ng cha d t ni qua phn
ng gp cp C-N.
3. Ni dung nghn cu ca lun án
- Nghiên cu s dng h c tác Pd vi các ligan hữu khác nhau đ
tng hp các h d vòng pyridoimidazoindole qua phn ng ghép cp hai ln
xác định cu tc hóa hc ca chúng;
- Nghiên cu s dng h c c Cu vi ligan hữu cơ để tng hp c dn
xut carbazole qua phn ng ghép cp hai ln xác định cu tc hóa hc ca
chúng;
- Nghiên cu s dng h c c Cu vi ligan hữu cơ để tng hp c dn
xut β-carboline và δ-carboline bng phn ng gp cp hai ln vàc đnh cu
trúc hóa hc ca chúng.
CƠNG 1. TỔNG QUAN
Cơng 1 gm 28 trang, trình y tng quan i liu v các hp cht d
vòng nitơ có cấu trúc indole các hotnh sinh hc ca cng;c phương pháp
tng hợp đã đưc công b đ thc hin tng hp các hp cht này.
CƠNG 2. PƠNG PP NGHIÊN CU THC NGHIM
Cơng 2 gm 21 trang, trình bày chi tiết v các phương pháp nghiên cu,
quy trình tng hp, tinh chế, hiu sut phn ng, các tính cht vt lý ca các hp
cht tng hp đưc như nh thái, màu sc, nhiệt đ ng chy và d liu chi tiết
các ph IR, 1H NMR, 13C NMR, HSQC, HMBC và HRMS ca chúng.
3
Chương 3: KẾT QU VÀ THO LUN
3.1. Tng hp h dng 5-aryl-5H-pyrido[2',1':2,3]imidazo[4,5-b]indole và
8-methyl-5-aryl-5H-pyrido[2',1':2,3]imidazo[4,5-b]indole
3.1.1. Tng hp 5-aryl-5H-pyrido[2',1':2,3]imidazo[4,5-b]indole
ng dng quy trình tng hp cht trung gian 166 đã được ng b bi
nhóm Kumar bằngch đóng vòng hợp cht 183 vi 2-aminopyridine, hiu sut
đt 73% [127]. Brom a chn lc v trí hp cht 184 vi it trong pyridine 50oC
thu đưc hp cht trung gian 166 (hiu sut 95%). Sau đó, hợp cht 166 phn ng
đóng ng với c amine khác nhau vi h c c Pd-Cu thu được sn phm
mong mun 167 vi hiu sut cao (Sơ đ 49).
Sơ đ 49. Tng hp cht trung gian 2-(2-bromophenyl)-3-iodo-6-
methylimidazo[1,2-a]pyridine (7)
Hình 7. Cu tc ca mt s phi t hai ng
Đ ti ưu a bước phn ng chìa khóa này, chúng tôi chn phn ng ca
hp cht 166 vi 4-methoxyanilinem phn ng mu. Theo tng quan tài liu,
vic s dng c phi t hai ng (bidentate ligand) kết hp vi ngun Pd cho kết
qu tt đối vi phn ng ghép cp C-N hai ln (phn ng Buchwald-Hartwig). Do
đó, chúng tôi ch tp trung khot mt s phi t haing cho chuyn hóay
(hình 7). Điu kin tiêu chun ca phn ng Buchwald-Hartwig bao gm h xúc
tác Pd(OAc)2/BINAP (10 mol%/10 mol%) bazơ NaOtBu trong dung i
toluene nhit độ i hi lưu (110oC) trong 12 gi. Hiu suất thu đưc điu kin