Bài giảng ADR Phản ứng có hại của thuốc (Adverse drug reaction)

2/22/2017

PHẢN ỨNG CÓ HẠI CỦA THUỐC (Adverse Drug Reaction)

Mục tiêu

1.Trình bày được định nghĩa và phân loại ADR

2.Trình bày được nguyên nhân và các yếu tố ảnh

hưởng đến ADR

3.Trình bày được định nghĩa, mục tiêu và các lĩnh

vực ưu tiên của cảnh giác dược

4.Trình bày được cách theo dõi tính an toàn của

thuốc lưu hành trên thị trường

2/22/2017

Nội dung

1.Khái niệm ADR

2.Phân loại ADR

3.Nguyên nhân của ADR

4.Yếu tố làm tăng phát sinh ADR

5.Đại cương về Cảnh giác dược

6.Phát hiện, đánh giá, dự phòng ADR

Khái niệm ADR

W.H.O. (World Health Organization)

 độc hại

 không được định trước,

 xuất hiện ở liều thường dùng cho người

Là phản ứng:

để phòng, chẩn đoán, chữa bệnh hoặc nhằm thay đổi

một chức năng sinh lý

2/22/2017

Khái niệm ADR

Hiệp hội dược sĩ Mỹ (ASHP) - 1995 ADR là bất kỳ đáp ứng không mong đợi, không dự tính trước của một thuốc mà: 1. Cần ngưng dùng thuốc 2. Cần thay đổi liệu trình điều trị 3. Cần đổi liều 4. Cần nhập viện điều trị 5. Cần điều trị hỗ trợ 6. Gây phức tạp cho chẩn đoán 7. Ảnh hưởng xấu tới tiên lượng bệnh 8. Hoặc dẫn đến tổn thương tạm thời/lâu dài, gây tàn tật, tử vong

Một số thuật ngữ

• Tác dụng phụ của thuốc (side effects)

• Phản ứng có hại của thuốc (adverse drug reactions)

• Biến cố có hại của thuốc (adverse drug events-ADEs)

• Sai sót trong dùng thuốc (medication errors)

• Tai biến do thuốc (drug misadventures)

2/22/2017

Tác dụng phụ (side effects)

• không định trước

• xảy ra ở liều thường dùng ở người

•

Là tác dụng (của thuốc):

liên quan đến đặc tính dược lý của thuốc.

TDP có thể có lợi , có thể trở thành tác dụng điều trị.

Sildenafil citrat (ViagraR)

Ban đầu thử nghiệm để điều trị tăng huyết áp và đau thắt

ngực (cid:0) TN pha I - hiệu quả trên ít nhưng có thể gây

cương dương (cid:0) CĐ điều trị rối loạn cương dương

Biến cố có hại của thuốc (Adverse drug events) Là bất kỳ một biến cố nào:

• Xảy ra trong quá trình sử dụng thuốc khi điều trị

• Không nhất thiết là do phác đồ điều trị gây ra.

• (nguyên nhân không xác định rõ do - bệnh? thuốc?...?)

VD: BN đang dùng thuốc bổ sung sắt đi cầu ra phân đen,

ngoài ra có tiền sử viêm dạ dày?

2/22/2017

ADEs vs. ADRs

Sai sót trong sử dụng thuốc (medication errors)

...“Sai sót trong sử dụng thuốc là một tình huống có thể phòng ngừa được mà có thể gây ra hay dẫn đến việc dùng thuốc không hợp lý hay gây tổn hại cho bệnh nhân khi thuốc được sử dụng bởi nhân viên y tế, bệnh nhân hay người tiêu dùng”... National Coordinating Council for Medication Error Reporting and Prevention (NCC MERP)

Đặc điểm: •Có thể phòng ngừa •Sử dụng không hợp lý •Không nhất thiết là gây hại

Metadate Methadone (ADHD)

2/22/2017

Look alike

2/22/2017

Sound alike

ADEs, ADRs, MEs

2/22/2017

ADRs có thể phòng ngừa được

Một số thuốc thường gây ADR

 Kháng sinh

 Thuốc trị ung thư

 Thuốc chống đông máu

 Thuốc tim mạch

 Thuốc hạ đường huyết

 NSAID/thuốc giảm đau

 Thuốc td trên TKTW

2/22/2017

Hệ cơ quan thường bị ảnh hưởng

 Hệ tạo máu

 TKTW

 Da/dị ứng

 Chuyển hóa

 Tim mạch

 Tiêu hóa

 Thận/Tiết niệu

 Hô hấp

Phân loại ADR

1. Theo tần suất xuất hiện

2. Theo mức độ nặng

3. Theo thời gian khởi phát

4. Theo mối quan hệ nhân-quả (WHO)

5. Theo tác dụng dược lý

6. Theo tính chất của ADR mở rộng

7. Theo biểu hiện lâm sàng???

2/22/2017

Phân loại ADR

1. Theo tần suất xuất hiện

Phân loại ADR

BAMBUTEROL - Side effects (emc)

Very common More than

1 in 10 people taking Bambuterol

•behavioural changes •feeling restless •headaches •tremors

Common

More than 1 in 100 people taking Bambuterol

•muscle cramps •palpitations •sleeping problems

Uncommon

More than 1 in 1000 people taking Bambuterol

•faster heart rate •feeling agitated •heart or circulation problems

2/22/2017

Phân loại ADR

FEXOFENADINE - TDP (DTQG VN)

Thường gặp, ADR >1/100 • Thần kinh: Buồn ngủ, mệt mỏi, đau đầu, mất ngủ, chóng mặt. • Tiêu hoá: Buồn nôn, khó tiêu. • Khác: Nhiễm virus (cảm, cúm), đau bụng kinh, nhiễm khuẩn hô hấp

trên, ngứa họng, ho, sốt, viêm tai giữa, viêm xoang, đau lưng.

Ít gặp, 1/1000 < ADR <1/100 • Thần kinh: Sợ hãi, rối loạn giấc ngủ, ác mộng. • Tiêu hoá: Khô miệng, đau bụng.

Hiếm gặp, ADR < 1/1000 • Da: Ban, mày đay, ngứa. • Phản ứng quá mẫn: Phù mạch, tức ngực, khó thở, đỏ bừng, choáng

phản vệ.

Phân loại ADR

• Nhẹ: Không cần điều trị, giải độc, thời gian nằm viện

2. Theo mức độ trầm trọng

• Trung bình: Cần thay đổi điều trị, cần ĐT đặc hiệu,

không kéo dài

• Nặng: đe dọa tính mạng, gây bệnh lâu dài hoặc cần

hoặc nằm viện ít nhất 1 ngày

• Tử vong

chăm sóc tích cực

2/22/2017

Phân loại ADR

Phản ứng có hại nghiêm trọng của thuốc (FDA) là các

• Tử vong

• Đe dọa tính mạng

• Phải nhập viện hoặc kéo dài thời gian nằm viện

• Để lại di chứng nặng nề hoặc vĩnh viễn

• Gây dị tật bấm sinh ở thai nhi

• Các hậu quả tương tự khác

phản ứng có hại dẫn đến một trong những hậu quả:

Phân loại ADR

3. Theo thời gian khởi phát

2/22/2017

Phân loại ADR

• Chắc chắn

• Có khả năng

• Có thể

• Không chắc chắn

• Không phân loại

• Không thể phân loại

4. Theo mối quan hệ nhân quả - W.H.O. (1998):

Phân loại ADR

TIÊU CHUẨN SO SÁNH

LOẠI A

LOẠI B

Có

Không

Có thể dự đoán dựa vào tác dụng dược lý

Phụ thuộc liều sử dụng

Có

Không

Tỷ lệ mắc bệnh

Cao

Thấp

Tỷ lệ tử vong

Thấp

Cao

Hướng giải quyết (điều trị) Điều chỉnh liều

Ngưng thuốc

Phát hiện

Giai đoạn NC lâm sàng Hiếm

Talbot J. Stephen’s detection of new adverse drug reactions. 5th ed, 2004. p.92

5. Theo tác dụng dược lý (Rawlins & Thompson 1977)

2/22/2017

Phân loại ADR

• A (augmented) • B (bizarre) • C (continuous) • D (delayed) • E (ending of use) • F (failure of efficacy)

6. Theo tính chất của ADR mở rộng

Gia tăng Bất thường Mãn tính Tác động chậm Hội chứng ngưng thuốc Không hiệu quả

Phân loại ADR

6. Theo tính chất của ADR mở rộng

Loại A (Augmented /Gia tăng)

Ví dụ Hạ đường huyết do tiêm insulin Chậm nhịp tim do chẹn beta Xuất huyết do warfarin

Phản ứng dị ứng với penicillin Suy tủy do chloramphenicol

B (Bizarre /Lạ thường)

Hội chứng Cushing do prednisolon RLCN đại tràng do thuốc xổ. Dị dạng xương mặt ở trẻ em có mẹ dùng isotrétinoin Suy tuyến thượng thận sau khi ngừng prednisolon

C (Continuous /Mạn tính) D (Delayed /Chậm) E (Ending of use/Hội chứng ngưng thuốc)

Định nghĩa Có thể dự đoán được Phụ thuộc vào liều dùng Thường gặp Hiếm khi gây tử vong. Không dự đoán dược Không liên quan đến liều Không thường gặp Tỷ lệ tử vong cao Là phản ứng xảy ra sau một thời gian điều trị lâu dài Là phản ứng xuất hiện sau khi đã ngưng điều trị một thời gian Là phản ứng xảy ra sau khi ngưng dùng thuốc, đặc biệt khi ngưng đột ngột.

2/22/2017

Nguyên nhân

1.Liên quan đến bào chế thuốc

2.Thay đổi về dược động học

3.Thay đổi về dược lực học

ADR Type A

1.Hàm lượng thuốc

2.Đặc tính phóng thích hoạt chất

Nguyên nhân liên quan đến bào chế

Vd: Viên nén KCl  XHTH  viên giải phóng chậm

 tránh tạo nồng độ cao tại chỗ

2/22/2017

ADR Type A

Nguyên nhân về DĐH: Làm tăng nồng độ thuốc trong huyết tương và mô đích

1.Hấp thu: thức ăn, nhu động dạ dày-ruột, chuyển hóa qua

gan lần đầu

2.Phân bố: thay đổi lưu lượng máu, tỷ lệ liên kết protein huyết

tương, tích lũy thuốc ở mô (Vd: tetracyclin)

3.Chuyển hóa: tốc độ thủy phân / acetyl hóa, hoạt tính men

gan (Vd: paracetamol)

4.Thải trừ: Độ lọc cầu thận (Vd: Digoxin / người cao tuổi)

2/22/2017

ADR Type A

1.Sự nhạy cảm với thụ thể

Nguyên nhân về DLH:

2.Số lượng thụ thể

Vd: Cafein gây mất ngủ

3.Cơ chế tự điều hòa sinh lý

Vd: Corticoid và thụ thể bào tương

Vd: Atropin và nhịp tim nhanh

β-blocker và nhịp tim chậm

Ví dụ

Tai biến

Cơ chế

Nguyên nhân

Dạng BC

Xuất huyết

Osmosin (indomethacin SR)

Nồng độ phóng thích chất có hoạt tính tại ruột cao

DĐH (*)

Digoxin

Buồn nôn, loạn nhịp

Giảm thải trừ ở BN suy thận

DLH

Indomethacin

Suy thất trái

Ứ muối nước

Tương tác thuốc (*)

Terfenadin và erythromycin

Kéo dài khoảng QT và xoắn đỉnh

Ery ức chế chuyển hóa terfenadin

(*) Có thể ảnh hưởng hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ

2/22/2017

ADR Type B

1.Sản phẩm chuyển hóa hoặc bị phân hủy

Nguyên nhân về bào chế

(sản phẩn phân huỷ khi bảo quản ở t cao tăng bài tiết a.a, glucose, aceton qua

đường tiết niệu, tăng nitơ amino trong huyết tương và tăng nhạy cảm ánh sáng)

2.Tá dược: chất màu, chất bảo quản

Vd: Tetracyclin - Hội chứng Fanconi

3.Sản phẩm phụ trong quá trình tổng hợp thuốc

Vd: DEG làm chất hòa tan sulphanilamide

Tác dụng của tá dược gây ADR

 DEG làm chất hòa tan

 Gây độc trên diện rộng tại Mỹ

(1937)  > 100 người tử vong

Elixir Sulfanilamide – SE Massengil Co

1938, thông qua Federal Food Drug & Cosmetic Act,

quy định yêu cầu thử nghiệm độc tính của thuốc mới.

Cồn ngọt sulfanilamide

2/22/2017

ADR Type B

1.Phản ứng đặc ứng (idiosyncratic) do di truyền

• Thiếu máu tan huyết ở người thiếu G6PD / hồng cầu:

sulfonamid, nitrofurantoin, chloramphenicol, primaquin,…

• Thiếu máu bất sản: cloramphenicol

2.Phản ứng dị ứng do miễn dịch

Nguyên nhân về Dược lực học:

• Tạp chất

• Hapten

• Chất lạ

Yếu tố làm tăng nguy cơ phát sinh ADR

1.Liên quan đến bệnh nhân

2.Liên quan đến thuốc

2/22/2017

Yếu tố liên quan đến bệnh nhân

• Tuổi

• Giới

• Bệnh kèm theo

• Tiền sử dị ứng thuốc / phản ứng với thuốc

Yếu tố liên quan đến bệnh nhân

Tuổi: Trẻ sơ sinh và người cao tuổi - Nguy cơ cao

• Chưa đầy đủ các enzym liên quan đến chuyển hóa

• Thải trừ thuốc chưa đầy đủ

Trẻ sơ sinh

Vd: Cloramphenicol  xanh xám do thiếu phản ứng liên

hợp với a.glucoronic)

2/22/2017

Yếu tố liên quan đến bệnh nhân

Tuổi: Trẻ sơ sinh và người cao tuổi - Nguy cơ cao

• Suy giảm chức năng cơ quan (gan, thận)

• Nhiều bệnh kèm

• Dùng nhiều thuốc

• Lạm dụng thuốc

• Tương tác thuốc

Người cao tuổi

2/22/2017

Yếu tố liên quan đến bệnh nhân

• Nữ có nguy cơ bị ADR cao gấp 1,5-1,7 lần nam giới

• Vd:

– Thuốc kéo dài khoảng QT

– Loạn tạo máu với phenylbutazone và cloramphenicol

Giới:

• Suy giảm chức năng cơ quan (gan, thận)

Bệnh kèm

2/22/2017

Yếu tố liên quan đến bệnh nhân

Chủng tộc, đa hình kiểu gen :

Các kiểu hình

–“người chuyển hóa kém”

–“người chuyển hóa nhanh”

–“người chuyển hóa siêu nhanh”

Yếu tố liên quan đến thuốc

• Đặc tính của thuốc, tá dược

• Sử dụng nhiều thuốc

• Dùng thuốc liều cao, kéo dài

2/22/2017

Yếu tố liên quan đến thuốc

• Đặc tính của thuốc, tá dược

Yếu tố liên quan đến thuốc

• Sử dụng nhiều thuốc

2/22/2017

Yếu tố liên quan đến thuốc

• Kết hợp thuốc

Yếu tố liên quan đến thuốc

• Kết hợp thuốc

2/22/2017

Nguyên tắc phòng tránh ADR

1. Tránh sử dụng nhiều thuốc nếu có thể

2. Nắm vững thông tin về thuốc (tính chất dược lý,

tương tác, cơ chế chuyển hóa, ADR)

3. Nắm vững thông tin về đối tượng bệnh nhân, tiền sử

dị ứng, các bệnh lý, bất thường kiểu gen

4. Theo dõi những thuốc có khoảng trị liệu hẹp, theo dõi

BN để phát hiện sớm các ARDs và xử trí kịp thời

Cảnh giác dược (Pharmacovigilance)

• Khoa học và những hoạt động liên quan đến việc phát hiện, đánh giá, xử lí và ngăn ngừa phản ứng bất lợi hoặc bất kì sự cố nào liên quan đến thuốc.

• Mở rộng:

–Đối tượng: sp sinh học, dược liệu, sản phẩm máu, dụng cụ y tế và vaccin

• Phạm vi: –ADR –Thuốc kém chất lượng –Ngộ độc thuốc –Lạm dụng hoặc dùng sai thuốc

2/22/2017

Tầm quan trọng của việc theo dõi ADR sau khi thuốc ra thị trường

Thảm họa thalidomide (1962)

Các giai đoạn nghiên cứu phát triển thuốc

2/22/2017

Khác biệt giữa thử nghiệm và thực tế điều trị

Giới hạn của các thử nghiệm

2/22/2017

Thời gian phát hiện ADR quan trọng sau khi đưa thuốc ra thị trường

ADR

Thuốc

Năm

Thuyên tắc mạch phổi

Tránh thai đường uống

Nhồi máu cơ tim

Tránh thai đường uống

Vàng da

Halothane

Viêm ruột kết

Lincomycin

Viêm ruột kết

Clindamycin

Thiếu máu bất sản

Phenylbutazone

Venning, GR. Br. Med. J. 286:365-368, 1983

Hệ quả

2/22/2017

Hệ quả

2/22/2017

Phương pháp phát hiện ADR

Phương pháp Ưu điểm

Nhược điểm

Vd

‐Med watch ‐Lareb

Báo cáo tự phát (Spontaneous reporting system‐SRS)

‐ Báo cáo ít hơn thực tế ‐Dễ bị ảnh hưởng bởi yếu tố nhiễu ‐Không xác định được tỉ lệ mắc ‐Chất lượng dữ liệu ‐ Hạn chế về số lượng thuốc báo cáo

Theo dõi kê đơn (Prescription event monitoring)

‐Phát hiện nhanh ‐Phản ứng hiếm gặp hoặc trước đây chưa biết ‐Chi phí thấp ‐Hình thành giả thuyết (tín hiệu) ‐Xác định được tỉ lệ mắc bệnh ‐ Phản ứng hiếm gặp hoặc trước đây chưa biết

Giám sát tích cực (Intensive monitoring)

NC phức tạp và tốn kém

‐NC đoàn hệ ‐NC bệnh‐chứng ‐RCT

Xác định được mối quan hệ giữa thuốc‐ADR ‐ Kiểm soát được đối tượng NC

Phương pháp NC dịch tễ NC lâm sàng pha IV

Báo cáo ADR

2/22/2017

Hệ thống theo dõi ADR (Hệ thống cảnh giác dược)

2/22/2017

Người báo cáo

Các ADRs (ADEs/AEs) cần báo cáo

• Thuốc mới: tất cả ADR (kể cả nhẹ)

• Thuốc đã được nghiên cứu đầy đủ/biết rõ:

• ADR xuất hiện với tần số tăng

• ADR nghi ngờ do tương tác

• ADR / ĐT đặc biệt: lạm dụng thuốc, PNCT-CCB

• ADR do dùng quá liều, do sai sót trong điều trị

ADR nghiêm trọng hoặc chưa được ghi nhận

2/22/2017

Một số nguyên tắc

• Càng sớm càng tốt

• Phải nghĩ đến các yếu tố khác có thể góp phần làm cho

• Bổ sung những dữ liệu mới,

ADR xảy ra

• Báo cáo được viết rõ ràng, dễ đọc, dễ hiểu

kể cả những dữ liệu nghi ngờ bằng các báo cáo bổ sung

Phương pháp đánh giá ADR

- Thang WHO

- Thang Naranjo

Thang phân loại về quan hệ nhân quả

2/22/2017

Thuật toán Naranjo

NỘI DUNG

Y N 

1. Trước đây, đã có báo cáo kết luận nào về phản ứng này không?

2. Sự cố độc hại có xảy ra sau khi thuốc nghi ngờ được sử dụng không?

-1

3. Phản ứng độc hại có được cải thiện khi ngưng thuốc bị nghi ngờ hay dùng một lọai thuốc

đối kháng? (DECHALLENGE)

4. Phản ứng độc hại có xảy ra lại khi cho bệnh nhân dùng trở lại không? (RECHALLENGE)

-1

5. Có những nguyên nhân nào khác có thể gây ra phản ứng này không?

-1

6. Phản ứng có xảy ra lại khi cho dùng giả dược không?

-1

7. Có phát hiện thấy thuốc ở trong máu (hay dịch sinh học khác) ở nồng độ độc không?

8. Phản ứng có trầm trọng hơn khi tăng liều hay suy giảm khi giảm liều?

9. Trước đây, bệnh nhân có phản ứng tương tự với một lọai thuốc tương tự như vậy không?

10. Phản ứng độc hại có được xác nhận bởi một chứng cứ rõ rệt không?

Thuật toán Naranjo

Đánh giá ADR Thang điểm

 9

5 - 8

1 - 4

 0 Chắc chắn có ADR (Definite ADR) Có khả năng xảy ra ADR (Probable ADR) Có thể xảy ra ADR (Possible ADR) Nghi ngờ có ADR (Doubtful ADR)

2/22/2017

Thang quy kết phản ứng có hại của WHO

QH nhân quả

Tiêu chuẩn đánh giá

Chắc chắn

Có khả năng

Có thể

Không chắc chắn

Có điều kiện; chưa phân loại Không có mối quan hệ; không thể phân loại

Phản ứng có mối liên hệ chăt chẽ với thời gian sd thuốc nghi ngờ Không thể giải thích bằng tình trạng bệnh lý hoặc thuốc sd chung Ngừng sd thuốc thì triệu chứng cải thiện Phản ứng là tác dụng có hại đặc trưng đã được biết của thuốc Tái sd thuốc cho phản úng có hại tương tự Phản ứng có mối liên hệ hợp lý với thời gian sd thuốc Nguyên nhân không chắc chắn là do bệnh lý hoặc thuốc dùng chung Ngừng sử dụng thuốc thì các triệu chứng cải thiện Không cần thíết phải có thông tin về việc dùng lại thuốc Phản ứng có mối liên hệ hợp lý với thời gian dùng thuốc Có thể giải thích nguyên nhân bằng bệnh lý hoặc thuốc dùng chung Thông tin về việc ngừng sử dụng thuốc có thể thiếu hoặc không rõ Phản ứng có mối liên hệ không rõ ràng với thời gian dùng thuốc Có thể giải thích nguyên nhân bằng bệnh lý hoặc thuốc dùng chung Phản ứng bất thường xảy ra, nhưng cần thêm thông tin đánh giá Những dữ liệu bổ sung đang được đánh giá Báo cáo đưa ra 1 phản ứng nghi ngờ là ADR nhưng không thể đánh giá vì thông tin không đầy đủ hoặc không thống nhất; không thể thu thập thêm thông tin bổ sung hoặc xác thực lại dữ liệu

Tóm tắt

• Phản ứng có hại của thuốc xảy ra ở liều thường dùng

• ADR type A (liên quan đến tính chất dược lý) thường

trong điều kiện bình thường

• ADR type B (phản ứng đặc ứng) không liên quan đến

phụ thuộc liều và tính chất DĐH của thuốc –Cải thiện khi ngưng/ giảm liều

• Cảnh giác dược: phát hiện, báo cáo và xác định ADR –

tính chất dược lý đã biết –Cải thiện khi ngưng thuốc

thuốc cần thiết đảm bảo sd thuốc an toàn

2/22/2017

(Walter and Evans, PDS 2003) Không có một hợp chất sinh học nào thực sự an toàn. Chỉ có những người thầy thuốc biết sử dụng thuốc một cách an toàn "There is no really "safe" biologically active drugs. There are only "safe" physicians"

(Harold A. Kaminetzsky, 1963)

Một thuốc chỉ an toàn khi tính an toàn được chứng minh trong thực tế.

Tài liệu tham khảo

1. Davies Textbook of Adverse Drug Reactions

2. Tisdale JA, Miller DA. Drug-Induced Diseases: Prevention,

Detection, and Management

3. Lee A. Adverse Drug Reactions. Pharmaceutical Press

4. Meyler’s Side Effects of Drugs

5. Clin-Alert: available on-line

6. www.fda.gov/medwatch/

7. http://canhgiacduoc.org.vn/