DƯỢC LÝ ĐẠI CƯƠNG
PGS.TS. Nguyễn Trọng Thông
1
Bộ môn Dược lý Đại học Y Hà Nội
NỘI DUNG TRÌNH BÀY
11. Đại cương 2. Sự vận chuyển thuốc qua màng sinh học 3. Sự hấp thu, phân phối, chuyển hóa và thải trừ thuốc 4. Dược động học ở những đối tượng đặc biệt 5. Dược lực học: cơ chế tác dụng, các cách tác dụng, các yếu tố ảnh hưởng đến tác dụng. 6.Tương tác thuốc và ý nghĩa
2
Mục tiêu học tập
1. Phân tích được quá trình hấp thu, phân phối, chuyển hóa và thải trừ thuốc. 2.Phân tích được các cách tác dụng của thuốc và ví dụ. 3. Phân tích được những yếu tố ảnh hưởng đến tác dụng của thuốc. 4. Phân tích được sự tương tác thuốc và hậu quả.
3
1. ĐẠI CƯƠNG DƯỢC LÝ HỌC
1.1.ĐỊNH NGHĨA DƯỢC LÝ HỌC
Dược lý học (Pharmacology) ngành khoa học nghiên cứu
về sự tương tác của thuốc với các quá trình sống.
Dược lý học
Tác động của cơ thể lên thuốc
Tác động của thuốc lên cơ thể
4
Dược động học Dược lực học
Hệ sinh học
Thuốc
Dược lực
học
5
Dược động học
1.2.Một số phân môn trong Dược lý học
• Dược lý di truyền • Dược lý thời khắc • Dược lý thực nghiệm • Dược lý lâm sàng • Dược cảnh giác • Độc chất học
6
1.3..Định nghĩa thuốc:
- Chế phẩm - Đơn chất, hợp chất - Tự nhiên, bán tổng hợp hoặc tổng
hợp
- Điều trị hoặc dự phòng, chẩn đoán - Phục hồi, điều chỉnh chức năng.
7
2. CÁC QUÁ TRÌNH DƯỢC ĐỘNG HỌC
Vị trí dùng thuốc
1. Hấp thu
Thuốc trong máu
2. Phân phối
Thuốc/Chất chuyển hóa 3. Chuyển hóa Ở mô
4. Thải trừ
Thuốc/chất chuyển hóa Nước tiểu, phân, mật
8
Modified from Mycek et al. (1997)
2.1. Sự hấp thu thuốc
2.1.1.CẤU TRÚC MÀNG TẾ BÀO
Để thuốc thực hiện được các quá trình DĐH thì cần có tỷ lệ tan trong lipid và nước thích hợp, vượt qua các màg tế bào
9
Sự hấp thu: vận chuyển thuốc từ nơi tiếp xúc vào máu
Ẩm bào
Lọc
Vận chuyển thuốc bằng khuếch tán thụ động
Vận chuyển nhờ chất mang :
* Vận chuyển tích cực
* Vận chuyển thuận lợi
10
2.1.2.Các cách vận chuyển thuốc qua màng sinh học
Các cách vận chuyển thuốc qua màng sinh học Ẩm bào
11
Ẩm bào( thực bào): - Màng tế bào bọc phân tử thuốc đưa vào bào tương - Enzym trong lysosom thủy phân, giải phóng thuốc
Các cách vận chuyển thuốc qua màng sinh học
Lọc qua các ống dẫn
Thuốc : TLPT 100-200 daltons + tan trong nước, phụ thuộc áp xuất lọc, dạng tích điện.
Khuếch tán thụ động (simple diffusion)
12
-Tỷ lệ tan trong nước/ lipid thích hợp - Đi từ nơi nồng độ cao đến nơi nồng độ thấp, không cần ATP. Sự tan trong lipid, nước thay đổi theo pH.
Đối với chất acid Đối với chất kiềm
[Phân tử]
[ion] pKa= pH+ log----------
• pKa= pH+ log---------- [ion ]
Môi trường pH kiềm: ion
hóa nhiều, tan mạnh trong
nước
Môi trường acid ngược lại
→ ↑hấp thu pH
pH ở một số ngăn sinh lý
• Huyết tương • Nước tiểu • Dịch vị • Bào tương • Dịch Ruột
• 7,35- 7,45 • 5,5 - 7,8 • 1,2-1,4 • 7,2-7,4 • 7,5-8,0
14
Các cách vận chuyển thuốc qua màng sinh học
Vận chuyển nhờ chất mang
Đặc điểm của chất vận chuyển( carrier):
- Có sẵn trên màng tế bào
- Có tính bão hòa: chất vận chuyển có hạn
- Có tính đặc hiệu tương đối
- Có tính cạnh tranh
15
- Có thể bị ức chế hoặc tăng sinh
Các cách vận chuyển thuốc qua màng sinh học
Vận chuyển nhờ chất mang Có 2 loại:
- Vận chuyển thuận lợi (facilitated diffusion)
+ Vận chuyển theo chiều bậc thang
nồng độ
+ Không cần năng lượng
- Vận chuyển tích cực thực thụ
+ Vận chuyển ngược bậc thang nồng
độ
16
+ Cần có năng lượng
2.1.3. Các đường sử dụng
IV (tiêm tĩnh mạch)
IM (bắp) SC(dưới da)
Hít – inhalation
Qua da – transdermal
Uống (PO) Dưới lưỡi - sublingual Trực tràng
17
2.1.3.1. Sự hấp thu thuốc theo đường uống
* Ưu điểm: hấp thu dễ dàng vì là đường tự nhiên * Nhược điểm: pH khác nhau, nhiều enzym, kích ứng niêm mạc, tạo phức với các chất. *. Niêm mạc miệng: - Trực tiếp vào tĩnh mạch lưỡi vào đại tuần hoàn, không mất
tác dụng lần đầu qua gan, : nifedipin, nitroglycerin…
- Kích thích tiết nước bọt. *. Sự hấp thu ở dạ dày: - pH 1,2 - 2,0: thuận lợi cho các acid yếu: aspirin, barbiturat - Thời gian lưu ở dạ dày ngắn: 0-3 giờ, đói hấp thu nhanh
nhưng kích ứng.
- Niêm mạc dạ dày chứa nhiều cholesterol, nhu động nhanh,
mạnh, diện tích hấp thu nhỏ
18
2.1.3.1. Sự hấp thu thuốc theo đường uống
*. Sự hấp thu ở ruột non: - pH thay đổi: tá tràng 5-6, hỗng tràng 6-7, hồi
tràng 7-8
- Nhiều vi nhung mao, nhiều mạch máu diện tích hấp thu >40 m², dài, nhu động nhẹ nhàng, xếp gấp khúc →thời gian lưu 3-4 giờ.
*. Sự hấp thu ở ruột già( trực tràng): - Thời gian lưu ngắn, diện tích hấp thu nhỏ hơn ruột non → hấp thu không hoàn toàn.
19
2.1.3.2. Sự hấp thu thuốc qua đường tiêm
*. Qua tiêm bắp : • Ưu điểm: Tránh bị phá hủy bởi acid, enzym, chuyển hóa lần đầu qua gan, ảnh hưởng của thức ăn…→thuốc hấp thu nhanh, gần như hoàn toàn.
• Nhược điểm:Thực hiện phức tạp, gây đau, có
thuốc gây hoại tử( calciclorid, ouabain)
20
2.1.3.2. Sự hấp thu thuốc qua đường tiêm
2.1.3.3. Qua tiêm dưới da: - Ít mạch máu→ hấp thu chậm, duy trì nồng độ
thuốc kéo dài
- Nhiều thần kinh cảm giác gây đau nhiều 2.1.3.4. Qua da và niêm mạc: • Qua da: phụ thuộc nhiều vào tá dược, cấu trúc,
trạng thái sinh lý, bệnh lý của da.
• Qua niêm mạc hô hấp: chỉ chất ở dạng bay hơi, diện tích phổi 80-100 m², ko qua gan →hấp thu nhanh. Có một số thuốc ít hấp thu, dùng tại chỗ.21
2.1.4. Các yếu tố ảnh hưởng sự hấp thu thuốc
* Các yếu tố về phía thuốc
Cấu trúc, tính chất lý hóa, tá dược, kỹ thuật, dạng
bào chế, liều lượng, đường dùng thuốc… * Các yếu tố về Giải phẫu sinh lý và bệnh lý - Cấu trúc tổ chức - sự tưới máu → Diện tích vùng hấp thu lớn : hấp thu nhanh - pH nơi hấp thu: Ruột non( kiềm, trung tính) và dạ dày( rất acid) - Suy gan, suy tim:
22
Cmax, Tmax
2.1.5. Diện tích dưới đường cong( AUC)
23
AUC: -Cmax,Tmax -Thời điểm xuất hiện tác dụng, kéo dài TD, nồng độ có tác dụng
2.1.6. Hiệu sinh khả dụng ( F)
* F : % dạng còn hoạt tính trong tuần hoàn so với liều đã dùng. F ampicilin = 49, F amoxicilin = 90 • Sinh khả dụng tuyệt đối: F các đường khác so với F
tĩnh mạch.
- Fabs. > 50% đạt hiệu quả, > 80% tốt, <50% kém→dùng liều cao. - Ưu tiên lựa chọn thuốc có F cao, nếu F >80% ưu tiên
dùng uống.
24
* F tương đối: so sánh F cùng đường dùng, cùng hàm lượng, dạng bào chế, cùng chất lượng để đưa ra chọn thuốc.
2.1.7.Tương đương sinh học( BE)
• BE: so sánh AUC( Tmax, Cmax), F giữa thuốc
generic( phiên bản) với thuốc gốc hoặc thuốc có uy tín trên thị trường nhằm đánh giá gián tiếp hiệu quả điều trị .
BE=--------------
F của hãng A AUC hãng A ; BE=------------- F của thuốc phát minh AUC hãng B • Khi AUC, F đạt 80-125% so với thuốc đối chiếu thì
25
được gọi là tương đương.
2.2. Phân phối: Thuốc lưu hành trong máu và đi vào tổ 2.2. Phân phối: Thuốc lưu hành trong máu và đi vào tổ
chức chức
• 2.2.1.Thuốc lưu hành trong máu:
- Thuốc ở dạng tự do và gắn với protein huyết tương - Thuốc acid gắn albumin, base gắn globulin. - Vị trí gắn đặc hiệu tương đối→ cạnh tranh: +Phenylbutazon và warfarin + Sulfonamid với bilirubin -Trong điều trị: đầu liều tấn công, sau đó dùng liều duy trì
26
ổn định tác dụng.
2.2. Phân phối 2.2. Phân phối
Ý nghĩa gắn protein huyết tương (1)
+ Kho dự trữ thuốc → Nồng độ thuốc luôn ở trạng
thái cân bằng.
+ Không có tác dụng.
+ Làm chậm thải trừ
+ Hapten-Prot.→ KN → ↑ dị ứng.
27
- Phức hợp thuốc- Prot.:
2.2. Phân phối 2.2. Phân phối
Ý nghĩa gắn protein huyết tương (2)
- Dạng tự do khuyếch tán vào tổ chức, có tác dụng
- Suy dinh dưỡng, xơ gan, thận hư, người già..., thay
đổi tỷ lệ gắn thuốc vào prot. chỉnh liều thuốc.
28
2.2. Phân phối 2.2. Phân phối
• 2.2.2.Sự phân phối thuốc vào các cơ quan: Não, rau
thai, sữa…
• 2.2.3. Sự phân phối lại
- Thường gặp với các thuốc tan nhiều trong mỡ, có tác
dụng trên thần kinh trung ương và dùng thuốc theo
đường tĩnh mạch.
29
VD: gây mê bằng thiopental
2.2.4.Thể tích phân phối
• Vd(volume of distribution): V biểu kiến
( tưởng tượng) để :
Cmáu = C tổ chức
• Cách tính Vd:
A( lượng thuốc đưa vào cơ thể)mg
*Vd=------------------------------------------
Cp( nồng độ thuốc trong máu) mg/ml
30
Thể tích phân bố
F.D
*Vd =---------- AUC.Kel
31
Ghi chú: F: hiệu sinh khả dụng D: liều dùng Kel:hằng số tốc độ thải trừ
Thể tích phân bố
Clt.t/2 Vd=---------------- 0,693
Ghi chú:
- Clt:độ thanh thải toàn phần - T/2: thời gian bán thải
32
Ý nghĩa của Vd
Ý nghĩa: chỉnh liều, khoảng cách liều, quyết định lọc máu
*Thể tích của nước trong cơ thể: 45-50 lít, trong đó:
33
- Huyết tương 3 lít - Ngoại bào: 15 lít - Trong tế bào: 25 lít • Vd= thể tích huyết tương→ thuốc chỉ nằm trong máu. • Vd > V huyết tương→ thuốc ko chỉ nằm trong máu mà còn đi vào các tổ chức. Vd càng lớn, [C] trong máu càng thấp.
Các yếu tố ảnh hưởng đến sự phân bố
* Sự thay đổi tỷ lệ lipid và nước trong cơ thể - Tỷ lệ lipid nước trong các cơ quan khác nhau và
theo tuổi: Tuổi tỷ lệ lipid tỷ lệ nước
34
- Sơ sinh thiếu tháng - Sơ sinh - 12-18 - 18-60 - Cao tuổi 12% 15 18 12-25 35-45 85% 75 60 60 53
Các yếu tố ảnh hưởng đến sự phân bố
* Ví dụ về sự thay đổi tỷ lệ lipid và nước trong cơ thể ảnh hưởng đến phân phối thuốc: - Theophylin, gentamicin tan mạnh trong nước→ phân bố vào tổ chức nhiều nước→Vd rất lớn: trẻ sơ sinh, trẻ nhỏ
+ Người cao tuổi :Vd bé( nhiều mỡ).
- Thiopental có Vd lớn ở người lớn, Vd nhỏ ở trẻ em
nhất là sơ sinh.
35
* Mất nước: tiêu chảy, bỏng, mất máu→ Vd các thuốc tan mạnh trong nước giảm mạnh( kháng sinh aminoglycosid→dễ ngộ độc
2.3. Chuyển hóa 2.3. Chuyển hóa
Mục đích: giúp thuốc chuyển từ tan trong lipid→ ↑
Một thuốc có thể chuyển hóa ở nhiều cơ quan, qua
tan trong nước
Gồm 2 giai đoạn: Thuốc bị chuyển hóa bởi nhiều
nhiều phản ứng khác nhau, chủ yếu ở gan
36
phản ứng khác nhau: Phản ứng giai đoạn I Phản ứng giai đoạn II
2.3. Chuyển hóa 2.3. Chuyển hóa
2.3.1.Phản ứng chuyển hóa giai đoạn (pha)I
• Phản ứng oxy hoá, đặc biệt qua Cyt P450
( oxidase)
• Phản ứng khử: Reductase
37
• Phản ứng thủy phân: Hydroxylase, esterase…
Cytocrom P-450
- Họ enzym oxyhóa thuốc, nhiều isoenzym( CYP), 5 dưới họ:A,B,C,D,E.số trước dưới họ là họ gen, sau dưới họ là gen mã hóa( CYP2E1 chuyển hóa paracetamol, CYP3A4 chuyển hóa ¾ các thuốc)
- Hemprotein, gắn với CO có độ hấp phụ max ở λ =
450nm.
Cyt.P-450
- Gắn vào lưới nội bào nhẵn
ROH H2O NADP⁺
38
RH O2 NDAPH+H⁺
Hậu quả của chuyển hóa giai đoạn I
- Bộc lộ các nhóm chức: OH, NH2. SH, COOH - Đa số mất tác dụng hoặc độc tính: Acetylcholin→ acid acetic + cholin
- Vẫn giữ nguyên tác dụng:
Phenylbutazon→ oxyphentazon
- Mới có tác dụng:
Phenacetin→paracetamol
- Tạo ra chất có độc tính:paracetamol→NAPQI
39
2.3. Chuyển hóa 2.3. Chuyển hóa
2.3.2.Phản ứng pha 2: liên hợp với các chất nội sinh
Acid glucuronic: thường gặp nhất
Glycin: ít xảy ra với thuốc chủ yếu là chất nội sinh
Glutathion: phản ứng khử độc
Acid sulfuric
Acid acetic: sulfonamid sỏi thận
Kết quả: tăng trọng lượng phân tử, ↑tan trong nước, mất
40
tác dụng dễ đào thải, (lưu ý có chu kỳ gan ruột.)
2.3.3.Các yếu tố ảnh hưởng đến chuyển hóa
phenobarbital, enzym:
- Cấu trúc hóa học: - Tuổi ( trẻ em, người già) , giới( nam, nữ) - Chất ngoại lai: + Cảm ứng phenytoin, spirinolacton, griseofulvin, rifamycin, rượu, DDT, thuốc lá) + Ức chế enzym: cloramphenicol, cimetidin, INH, erythromycin, miconazol, nước ép bưởi chùm) - Di chuyển hóa nhanh, truyền: chậm( INH,
omeprazol, rượu…)
41
- Bệnh lý: suy gan, thận, tim, suy dinh dưỡng…
2.4. Thải trừ 2.4. Thải trừ
Thải trừ thuốc ra khỏi cơ thể qua nhiều đường, nhiều dạng chất khác nhau
Thận
Gan
Chính
Phổi
Đường khác: sữa, nước bọt, mồ hôi
42
Phụ
2.4. Thải trừ 2.4. Thải trừ
2.4.1.Thải trừ qua thận
- Quan trọng nhất của các thuốc tan trong nước gồm:
+ Lọc qua cầu thận: dạng thuốc tự do, trọng lượng phân tử
thấp, phụ thuộc áp xuất lọc
+ Tái hấp thu(Khuyếch tán thụ động )qua ống thận: Thuốc
tan trong lipid, không bị ion hóa ở pH nước tiểu (pH = 5 -6):
phenobarbital, salicylat → Thay đổi pH máu, nước tiểu →
43
Thay đổi tái hấp thu qua ống thận
2.4. Thải trừ 2.4. Thải trừ
• Vận chuyển tích cực
Làm giảm thải trừ để tiết kiệm thuốc: penicilin và
probenecid có chung hệ vận chuyển tại ống thận.
- Trong trường hợp suy thận, cần giảm liều thuốc
dùng
44
+ Bài tiết qua ống thận:
2.4.2. Thải trừ thuốc qua các con đường khác:
Thải trừ qua mật: trọng lượng phân tử lớn, dạng liên hợp với acid
glucuronic, chu kỳ gan ruột→tắc mật, kháng sinh uống phổ rộng
→loạn khuẩn → RL chu kỳ gan ruột.
Thải trừ qua phổi: thuốc bay hơi
Thải trừ qua sữa:pH 6,4 - 6,7→ chất kiềm dễ đi qua, chủ yếu tan mạnh trong
lipid( barbiturat, NSAIDS, diazepam, tetracyclin, phenytoin), (tỷ lệ 1%).
Thải trừ qua các đường khác: mồ hôi, nước mắt, tế bào sừng (lông, tóc, móng),
tuyến nước bọt. Ít có ý nghĩa về mặt điều trị.
45
2.4. Thải trừ 2.4. Thải trừ
2.4.3. THỜI GIAN BÁN THẢI (T½) ♦ Là thời gian cần thiết để nồng độ thuốc trong máu giảm
CL
còn 50% hay đã được thải ra khỏi cơ thể 50%. 0,693* Vd t/2=----------------
46
♦ Sử dụng chọn khoảng cách giữa các liều, điều chỉnh liều. - T/2 ngắn: 4-6h dùng nhiều lần/ ngày - T/2: 6-24h khoảng cách dùng bằng t/2 -T/2:> 24h mỗi ngày dùng 1 lần - Ngừng thuốc thời gian >7 lần t/2: 99% thải trừ hết. ♦ Thời gian đạt nồng độ ổn định(Css): truyền liên tục với
thời gian = 5 t/2.
Tốc độ bài xuất thuốcV( mg/phút)
• Độ Thanh thải: CL = --------------
( mL/phút)
Cp( mg/mL) F.D
→ Tính liều thuốc: CL thuốc= -------- →
CL. AUC
AUC Dose =------------
F →Chỉnh khoảng cách(K) giữa 2 lần dùng thuốc.
47
C1 ln----- C2 K= ------------ x t/2 0,693
2.4.4.Độ thanh thải thuốc
2.5.1.Thay đổi dược động học ở người suy giảm chức năng gan
• Thay đổi sự hấp thu • Thay đổi sự phân phối • Thay đổi chuyển hóa • Thay đổi sự thải trừ
48
2.5. Dược động học ở những đối tượng đặc biệt
2.5. Thay đổi dược động học ở người suy giảm chức năng gan
• * Thay đổi hiệu sinh khả dụng của thuốc: - Giảm hấp thu ở đường tiêu hóa những thuốc tan trong lipid: vitamin A, D, E, K… - Tăng hiệu sinh khả dụng những thuốc bị chuyển hóa lần đầu qua gan mạnh: ví dụ propranolol, nitroglycerin, morphin, nifedipin, labetalol, verapamil
49
2.5.1. Thay đổi dược động học ở người suy giảm chức năng gan
*. Thay đổi sự phân phối thuốc: - Do giảm protein máu( albumin) →↑ tỷ lệ dạng tự do( thuốc có tính acid)→ tăng Vd những thuốc có tỷ lệ gắn cao trên 90%.
- Do ứ trệ dịch ngoại bào: tăng Vd các thuốc tan
mạnh trong nước.
*. Thay đổi sự chuyển hóa thuốc qua gan: - Giảm tác dụng những tiền thuốc( prodrugs) - Tăng tác dụng thuốc chuyển hóa mạnh ở gan
50
*. Thay đổi sự thanh thải thuốc qua gan - Giảm chuyển hóa - Giảm lưu lượng máu qua gan - Giảm tạo acid mật, muối mật - Giảm tổng hợp protein - Giảm lưu lượng mật
51
2.5.1. Thay đổi dược động học của thuốc ở người suy giảm chức năng gan
*. Sử dụng thuốc ở người suy gan: Nguyên tắc: - Chọn thuốc ít chuyển hóa pha I qua gan, ít thải trừ qua gan, chủ yếu thải qua thận( DX fibric 60-90%, DX statin2-20%).
- Chọn thuốc ít gắn vào protein, đặc biệt là gắn
vào albumin.
- Tránh chọn thuốc chuyển hóa lần đầu qua gan
mạnh.
52
2.5.1. Thay đổi dược động học ở người suy giảm chức năng gan
2.5.2. Thay đổi dược động học ở người suy giảm chức năng thận
*.Giảm hấp thu thuốc qua tiêm bắp, dưới da. * Tăng AUC thuốc qua đường uống: do ứ trệ tuần hoàn * Tăng thể tích phân phối:
- Giảm protein→ tăng dạng tự do trong máu - Tăng ure, creatinin, acid béo→ cạnh tranh với
thuốc trên protein *. Giảm chuyển hóa những thuốc chuyển hóa qua thận: vitamin D
53
2.5.2. Thay đổi dược động học ở người suy giảm chức năng thận
*. Giảm sự thải trừ thuốc: - Do giảm sức lọc cầu thận - Do giảm bài tiết - Những thuốc thải chủ yếu qua thận: kéo dài t/2 - Những thuốc thải trừ nhiều qua gan mật: t/2 ít
thay đổi
54
2.5.2. Thay đổi dược động học ở người suy giảm chức năng thận
*. Sử dụng thuốc ở người suy thận: - Nguyên tắc: + Chọn thuốc thải trừ chủ yếu qua gan( DX statin) + Không chọn, không phối hợp thuốc có độc tính trên thận - Nguyên tắc chỉnh liều thuốc ở người suy thận: + Giảm liều + Kéo dài khoảng cách giữa các liều
55
- Các bước chỉnh liều: + Bước 1:Đánh giá tỷ lệ suy thận của bệnh nhân so với người bình thường: Clcre. Suy thận Rf = ------------------
Clcre. bình thường( 80-120 ml/phút)
+ Bước 2: Tính hệ số hiệu chỉnh Q Q = 1- Fe( 1-Rf) ( Fe= tỷ lệ thuốc bài xuất qua thận còn hoạt tính)
56
2.5.2. Thay đổi dược động học ở người suy giảm chức năng thận
2.5.2. Thay đổi dược động học ở người suy giảm chức năng thận
- Bước 3 : + Giảm liều nhưng vẫn giữ khoảng cách liều: Liều( suy thận) = Liều (bình thường)* Q
+ Kéo dài khoảng cách giữa các liều nhưng giữ nguyên liều:
T bình thường T suy thận = -------------
Q Nhược điểm: Giảm liều không đạt được nồng độ điều trị, nồng độ lần đầu quá cao khi giữ liều kéo dài khoảng cách→ Chọn vừa giảm liều vừa kéo dài khoảng cách liều bằng chác chọn hệ số Q trung gian, ví dụ Q= 1/6 thì chọn Q=1/4 chia 2, lấy Q=1/2 cho tính giảm liều, và Q=1/2 cho kéo dài khoảng cách liều theo các công thức trên.
57
2. 5. 3.Thay đổi dược động học ở trẻ em
2.5.3.1.Thay đổi sự hấp thu: * Đường uống
58
Do pH ở dạ dày cao nên: -Chậm hấp thu các thuốc acid yếu :phenobarbital, aspirin, paracetamol. -Tăng hấp thu thuốc base yếu: ampicilin, theophylin * Do các enzym đường tiêu hóa chưa hoàn chỉnh nên thủy phân thuốc dạng ester hóa không tách ra→ khó hấp thu: sultamicin,cefpodoximproxetil nhưng hấp thu ở trực tràng tốt
* Đường tiêm: chậm, thất thường vì: + Cơ chưa phát triển, cung cấp máu ít + Phản xạ co mạch + Chứa nhiều nước
- Qua da: hấp thu nhanh vì
+ Lớp sừng mỏng + Thận trọng: corticoid + Không bôi chất kích ứng mạnh: iod, rượu,
a.salicylic, tinh dầu
59
2.5.3. Thay đổi dược động học ở trẻ em
2.5. 3.Thay đổi dược động học ở trẻ em
2.5.3.2. Thay đổi sự phân phối thuốc: - Tăng thể tích phân phối do + Giảm số lượng , chất lượng protein máu + Nhiều chất nội sinh như bilirubin→ cạnh tranh trên Protein. + Hàng rào máu não chưa phát triển, não chứa nhiều nước > người lớn, myelin ít, neuron chưa biệt hóa→ Thuốc vào TKTW dễ dàng
60
2.5.3. Thay đổi dược động học ở trẻ em
2.5.3.3. Thay đổi chuyển hóa: - Những năm đầu: số lượng , chất lượng enzym chuyển hóa kém, sau đó tăng vọt . - Sự chuyển hóa thay đổi theo tuổi → Năm đầu t/2 dài, sau như người lớn 2.5.3.4. Thay đổi thải trừ: - Chức năng thận kém→ đặc biệt dưới 1 tuổi t/2 nhiều thuốc dài
61
2.5.3 Thay đổi dược động học ở trẻ em
2.5.3.5. Chỉnh liều thuốc ở trẻ em:
Tuổi trẻ em + 1
* ----------------- X liều người lớn
24
* Trọng lượng trẻ( pounds)
------------------------- x liều người lớn
150
62
2.5. 3.Thay đổi dược động học ở trẻ em
*
x liều người lớn
BSA( m²) của trẻ ------------------ 1,7
+ BSA: diện tích bề mặt; + 1,7 BSA của người lớn
63
Ghi chú:+ pounds= 0,454kg;
2.5.4. Thay đổi dược động học ở người cao tuổi
2.5.4.1. Thay đổi hấp thu: -pH ở dạ dày tăng→ thuốc acid yếu giảm hấp thu, nhưng kiềm yếu tăng hấp thu. - Tưới máu giảm, nhu động giảm→tmax dài
nhưng sự hấp thu không đổi vì thuốc lưu ở ruột lâu.
- Sự tưới máu cơ, da kém → tiêm hấp thu kém
64
2.5.4. Thay đổi dược động học ở người cao tuổi
2.5.4.1. Sự phân phối: - Tổng protein không đổi nhưng albumin
giảm→Vd thuốc acid yếu tăng
- Khối cơ giảm, mỡ nhiều: tích lũy mạnh thuốc
tan mạnh trong lipid.
2.5.4.2. Chuyển hóa: -Tưới máu qua gan giảm - Hoạt tính enzym giảm→ t/2 thuốc tăng
65
2.5.4. Thay đổi dược động học ở người cao tuổi
2.5.4.4. Thải trừ: - Các đơn vị thận giảm 35%, tưới máu giảm
>35%
→thanh thải thuốc giảm →t/2 dài, đặc biệt thuốc thải chủ yếu qua thận dưới dạng chưa chuyển hóa.
66
2.5.4. Thay đổi dược động học ở người cao tuổi
So sánh t/2( giờ) giữa thanh niên và người cao tuổi
Thuốc Thanh niên Người cao tuổi
Diazepam 30 60
Digoxin 30 75
Indomethacin 1,5 3,0
67
Paracetamol 2 4
3. DƯỢC LỰC HỌC
Nghiên cứu tác dụng, cơ chế tác dụng,
TDKMM, chỉ định, chống chỉ định …của thuốc
Cơ chế tác dụng của thuốc
Các cách tác dụng của thuốc
Các yếu tố ảnh hưởng đến tác dụng của thuốc
68
3.1.Cơ chế tác dụng của thuốc
3.1.1. Receptor
3.1.1.1.Khái niệm Receptor:
- Một đại phân tử (macromolécular)
- Tồn tại một lượng giới hạn trong một số tế bào đích
- Nhận biết, gắn kết đặc hiệu và tương tác với:
+ Các chất nội sinh :hormon, chất dẫn truyền thần kinh.
+ Các chất ngoại lai : chất hóa học, thuốc.
- Tạo ra một tác dụng sinh học đặc hiệu.
Cơ chế tác dụng của thuốc
3.1.1.2. Chất chủ vận(agonist): • Chất tương tác với receptor tạo ra tác dụng sinh
học đặc hiệu
+ Acetylcholin → M receptor → chậm nhịp tim, tăng
tiết dịch….
+ Salbutamol→ β₂ receptor → giãn cơ trơn KPQ. + Histamin → H1receptor → dị ứng
70
3.1.1.3. Chất đối kháng( antagonist): cạnh tranh với chất chủ vận trên cùng receptor→ mất TD chất chủ vận : Atropin < > acetylcholin
Chất chủ vận
Agonist-Receptor
Agonist Receptor
71
Tác dụng dược lý
Chất đối kháng
Antagonist Receptor
Không tác dụng dược lý
Agonist bị chiếm chỗ
72
Antagonist- Receptor
3.1.2.Cơ chế tác dụng của thuốc
Cơ chế tác động của thuốc
Qua receptor
Không qua receptor
Hầu hết các thuốc thể hiện tác động đều phải gắn kết với
receptor: hoạt hóa, ức chế enzym: adrenalin hoạt hóa
adenylcyclase, asprin ức chế COX, omeprezol ức chế
H+K+ATPase)→ tác dụng
Không thông qua receptor: đơn thuần là phản ứng hóa
học, vật lý: BAL, EDTA, magnesisulfat
4. CÁC CÁCH TÁC DỤNG CỦA THUỐC
Chính – Phụ
Tại chỗ – Toàn thân
Hồi phục – Không hồi phục
Chọn lọc – Đặc hiệu
Đối kháng – Hiệp đồng
Tác dụng do tính chất vật lý – hóa học
của thuốc
74
4. CÁC CÁCH TÁC DỤNG CỦA THUỐC
Tác dụng chính - tác dụng phụ
Tác dụng chính: đáp ứng cho mục đích điều trị.
Tác dụng phụ: đa số không phục vụ cho mục đích điều
trị.
- Clopheniramin: chống dị ứng, ADR: buồn ngủ, khô
miệng, bí tiểu...
- Aspirin: giảm đau, hạ sốt, chống viêm..; ADR loét dạ
75
dày- tá tràng, cơn giả hen...
4. CÁC CÁCH TÁC DỤNG CỦA THUỐC
Tác dụng tại chỗ và tác dụng toàn
Tác dụng tại chỗ: có tính chất cục bộ và chỉ khu trú ở một
cơ quan hay bộ phận nào đó ở nơi tiếp xúc.
Clotrimazol : chống nấm da.
Lidocain: gây tê tại chỗ.
Tác dụng toàn thân: tác dụng sau khi thuốc đã được
morphin:sảng khoái, giảm đau….76
hấp thu vào máu. Các tác dụng sau khi tiêm
4. CÁC CÁCH TÁC DỤNG CỦA THUỐC
Tác dụng hồi phục - không hồi phục Tác dụng hồi phục: sau khi chuyển hóa và
thải trừ, thuốc sẽ trở lại trạng thái sinh lý
bình thường cho cơ thể.
Tác dụng gây tê của lidocain.
Tác dụng không hồi phục để lại những
trạng thái hoặc di chứng sau khi thuốc đã
được chuyển hóa và thải trừ.
Hỏng men răng của trẻ em khi dùng
77
tetracyclin.
4. CÁC CÁCH TÁC DỤNG CỦA THUỐC
Tác dụng chọn lọc và tác dụng đặc hiệu
Tác dụng chọn lọc: xuất hiện sớm nhất, mạnh nhất trên một mô
hay cơ quan nào đó
Digitalis chỉ cho tác dụng đặc hiệu trên cơ tim Morphin giảm đau.
Ưu điểm: hiệu quả hơn, tránh được nhiều ADR.
Tác dụng đặc hiệu là tác dụng mạnh nhất trên một nguyên nhân
gây bệnh.
- Quinin có tác dụng đặc hiệu trên ký sinh trùng sốt rét. - INH chỉ có tác dụng với trực khuẩn lao.
78
4. CÁC CÁCH TÁC DỤNG CỦA THUỐC
Tác dụng hiệp đồng - đối kháng
Khi phối hợp nhiều thuốc, thức ăn, nước uống cùng một lúc hoặc
trong khoảng thời gian khá gần nhau có thể gây tương tác thuốc
có lợi hoặc có hại, biểu hiện:
Làm tăng cường tác dụng của nhau:Tác dụng hiệp đồng:
Cộng, tăng mức
Làm giảm tác dụng của nhau:Tác dụng đối kháng.
Làm đảo ngược tác dụng:tạo ra tác dụng ngược với tác
dụng ban đầu ( adrenalin kết hợp thuốc chẹn α adrenergic).
79
4. CÁC CÁCH TÁC DỤNG CỦA THUỐC
Tác dụng hiệp đồng - đối kháng
HIỆP ĐỒNG:
Khi sự phối hợp của 2 thuốc sẽ làm tăng cường tác dụng lẫn nhau.
Hiệp đồng cộng (hiệp đồng bổ sung): Không ảnh hưởng tác động lẫn nhau, nhưng có cùng hướng tác dụng.
[A + B] = [A] + [B]
Phối hợp Ca, K, Na bromid trong sirô an thần.
Hiệp đồng tăng mức: Tăng cường tác động lẫn
- Sulfamethoxazol và Trimethoprim trong chế phẩm Bactrim.
80
nhau. [A + B] > [A] + [B]
4. CÁC CÁCH TÁC DỤNG CỦA THUỐC
Tác dụng hiệp đồng - đối kháng
ĐỐI KHÁNG:
- Đối kháng cạnh tranh: acetylcholin < > atropin
- Đối kháng không cạnh tranh: EDTA ↓ calci máu→giảm
gắn của digoxin vào Na⁺K⁺ATPase trên tế bào cơ tim.
- Đối kháng chức phận: 2 chất tác động riêng rẽ trên receptor
đặc hiệu tạo ra tác dụng đối lập nhau
Benzodiazepin: chống có giật để giải độc strychnin ( gây
81
co giật).
4. CÁC CÁCH TÁC DỤNG CỦA THUỐC Tác dụng do tính chất vật lý hay hóa học của thuốc
Do tính chất vật lý của thuốc
Than hoạt tính hấp phụ chất độc Magnesisulfat: chống táo bón
Do phản ứng hóa học
Gel Al(OH)3 bọc vết loét dạ dày, trung hòa
acid dạ dày.
Mg(OH)2 trung hòa acid dạ dày.
82
(tác dụng không thông qua receptor).
5. Các yếu tổ ảnh hưởng đến tác dụng của thuốc
Về phía người dùng thuốc
83
Về phía thuốc
5.1. Các yếu tố về phía thuốc
- Thuốc có tác dụng thường phải gắn vào receptor do có ái lực
(affinity)→ hoạt hóa các chất truyền tin thứ 2 → tác dụng (efficacy)
- Gắn receptor – thuốc theo cơ chế ổ khóa – chìa khóa
→ thay đổi nhỏ cấu trúc → thay đổi lớn về tác dụng
- Tổng hợp các thuốc mới nhằm:
+ Tăng tác dụng điều trị, giảm TD KMM
+ Làm thay đổi tác dụng dược lý
+ Đồng phân quang học hoặc hình học → thay đổi
tác dụng.
84
Thay đổi cấu trúc của thuốc làm thay đổi DLH
5.1. Các yếu tố về phía thuốc
- Tăng tác dụng điều trị, giảm tác dụng KMM
Corticoid: Thêm F vào C9 và CH3 vào C16
được betamethason→ chống viêm gấp 25 lần,
ít giữ Na+ nên không phải ăn nhạt.
- Thay đổi tác dụng dược lý
Thay đổi cấu trúc của isoniazid → iproniazid
85
chống trầm cảm
5.1. Các yếu tố về phía thuốc
- Sulfonamid có cấu trúc gần giống PABA→ tác dụng kìm khuẩn
- Trở thành chất đối kháng tác dụng
- Đồng phân quang học hoặc đồng phân hình học
L-Quinin: điều trị sốt rét, D-Quinin (Quinidin): chống loạn nhịp
D- Thalidomid: an thần, gây quái thai, L- Thalidomid: chống đa u
tủy xương, ít gây quái thai hơn.
86
làm thay đổi tác dụng của thuốc
5.1. Các yếu tố về phía thuốc
Thay đổi cấu trúc của thuốc làm thay đổi DĐH
- Cấu trúc thay đổi → tính chất lý hóa của thuốc
dẫn đến thay đổi dược động học:
+ Glycosid tim: ouabain: tan mạnh trong nước,
không hấp thu, chỉ tiêm tĩnh mạch.
87
Digoxin: tan trong lipid→ uống, tích lũy lâu
5.1. Các yếu tố về phía thuốc
Dạng thuốc
- Dạng thuốc là hình thức trình bày đặc biệt của dược chất
để đưa vào cơ thể.
- Dạng thuốc cần đảm bảo: tiện bảo quản, vận chuyển, sử dụng,
88
phát huy tối đa hiệu lực chữa bệnh.
5.1. Các yếu tố về phía thuốc
89
Quá trình hình thành và phát huy tác dụng của thuốc
5.1. Các yếu tố về phía thuốc
Dạng thuốc
- Từ một dược chất có thể đưa ra nhiều dạng thuốc khác nhau,
có sinh khả dụng và hiệu quả điều trị khác nhau
- Thuốc bao gồm: DƯỢC CHẤT VÀ TÁ DƯỢC
-Trạng thái của dược chất: tán nhỏ, mịn sẽ dễ hấp thu
- Tá dược:
Không chỉ là “chất độn” mà có ảnh hưởng đến độ hòa tan,
90
khuếch tán của thuốc
5.1. Các yếu tố về phía thuốc
- Kỹ thuật bào chế và dạng thuốc: kỹ thuật bào chế liên quan
đến sinh khả dụng của thuốc, đích tác dụng,…
Mục đích của bào chế:
+ Hoạt tính của thuốc được vững bền
+ Dược chất giải phóng với tốc độ ổn định
+ Dược chất giải phóng tại đích (Targetting Medication)
+ Thuốc có sinh khả dụng cao
91
Dạng thuốc
Các yếu tố về phía thuốc
Liều lượng thuốc Cách dùng thuốc: đường dùng, sự phối hợp thuốc, thức ăn, nước uống và các biện pháp khác….
92
5.2. Về phía người dùng thuốc
Tuổi:
*Trẻ em
Trẻ em không phải người lớn thu nhỏ
lại, có Đặc điểm riêng:
- Tỷ lệ gắn thuốc vào protein huyết
tương ít. Một phần protein gắn với
chất nội sinh( bilirubin)
- Hệ enzym chuyển hóa, thải trừ
93
chưa phát triển
5.2. Về phía người dùng thuốc
- Hệ thần kinh chưa phát triển, myelin còn ít, hàng rào
máu- não chưa hoàn chỉnh nên thuốc dễ thấm qua
và neuron rất dễ nhạy cảm: morphin
-Tế bào chứa nhiều nước, không chịu được thuốc gây
mất nước.
- Mọi mô và cơ quan đang phát triển →thận trọng
94
khi dùng các loại hormon.
* Người cao tuổi:
5.2. Về phía người dùng thuốc - Các hệ enzym đều kém hoạt động vì đã "lão hóa"
- Các tế bào ít giữ nước nên cũng không chịu được
thuốc gây mất nước
-Thường mắc nhiều bệnh kèm theo → dùng nhiều
thuốc đồng thời → dễ gây tương tác thuốc
95
5.2. Về phía người dùng thuốc
Nhìn chung, có sự khác biệt chuyển hóa( nam nhanh, mạnh hơn
nữ) nhưng ít có sự khác biệt về tác dụng và liều lượng của thuốc
giữa nam và nữ. Với nữ giới chú ý đến 3 thời kỳ:
Thời kỳ có kinh nguyệt
Không cấm hẳn thuốc. Nếu phải dùng thuốc dài ngày, có từng đợt
ngừng thuốc thì nên sắp xếp vào lúc có kinh.
Thời kỳ có thai: nhiều thuốc ảnh hưởng đến thai, chuyển dạ.
Thời kỳ cho con bú: Rất nhiều thuốc khi dùng cho người mẹ sẽ
thải trừ qua sữa → có thể gây độc hại cho con.
96
Đặc điểm về giới
Các yếu tố ảnh hưởng đến
tác dụng
-Yếu tố di truyền, -Chất ngoại lai - Tình trạng bệnh lý
97
6. Tương tác thuốc
“Là hiện tượng xảy ra khi hai hay nhiều thuốc với nhau
hoặc với thức ăn, nước uống được sử dụng đồng thời, →
thay đổi tác dụng hoặc độc tính của một trong những thuốc
đó”
98
6.1. Tương tác thuốc-thuốc
dược động học
Thuốc
Thuốc
Thay đổi tác dụng
Tương tác thuốc
dược lực học
Thức ăn Đồ uống
6.1.1.Tương tác dược lực học
Khi hết hợp 2 hay nhiều thuốc sẽ làm tăng, giảm tác dụng, giảm liều, giảm tác dụng KMM. - Phối hợp các thuốc đích khác nhau→ tăng tác dụng :
điều trị tăng HA, suy tim, chống lao…
+ Naloxon < > morphin, heroin + Flumazenil< > benzodiazepin
100
- Phối hợp các thuốc → mất tác dụng→ giảm tác dụng, ứng dụng điều trị ngộ độc
6.1.2. Tương tác dược động học
101
Tương tác qua sự hấp thu: - Adrenalin và lidocain - Cholestyramin và vitaminK Tương tác qua sự phân phối - Phenylbutazon và Warfarin hoặc tolbutamid - Sulfonamid và bilirubin Tương tác qua sự chuyển hóa - Rifamycin và oestrogen Tương tác qua sự thải trừ: penicilin và probenecid
6.2. Tương tác thuốc- thức ăn, nước uống
Tương tác dược lực học: Rượu tăng tác dụng
các thuốc ức chế TKTW Tương tác dược động học: - Tanin, nước chè, cà phê: giảm hấp thu các
thuốc cấu trúc alcaloid
- Nước ép bưởi chùm: giảm chuyển hóa các
statin
- Metronidazol ức chế chuyển hóa rượu….
102
6.3. Kết quả của sự tương tác
1. Hiệp đồng: 2. Đối kháng: 3. Ý nghĩa: Tăng hiệu quả điều trị, giảm liều, hạn chế kháng
thuốc, giảm ADR
Giải độc thuốc và các chất.
103
7. Những trạng thái tác dụng đặc biệt của thuốc
7.1. Phản ứng có hại của thuốc (ADR)
Một phản ứng có hại của thuốc là một phản ứng độc
hại, không định trước và xuất hiện ở liều lượng thường
dùng cho người.
7.2. Phản ứng dị ứng
• Do thuốc là 1 protein lạ, mang tính kháng nguyên.
• Những thuốc có nhóm NH2 ở vị trí para: benzocain,
104
procain, sulfonamid, sulfonylurea... là những thuốc dễ
gây mẫn cảm
7. Những trạng thái tác dụng đặc biệt của thuốc
7.3. Tai biến thuốc do rối loạn di truyền
• Thường là do thiếu enzym bẩm sinh, mang tính di
truyền trong gia đình hay chủng tộc.
• VD: Người thiếu enzym glucose- 6- phosphat
deshydrogenase (G-6-PD) hoặc glutathion reductase dễ bị
thiếu máu tan máu khi dùng primaquin, quinin,
105
pamaquin, sulfamid, nitrofuran...
7. Những trạng thái tác dụng đặc biệt của thuốc
7.4. Quen thuốc
• Quen thuốc là sự đáp ứng với thuốc yếu hơn hẳn so với
người bình thường dùng cùng liều.
• Liều điều trị trở thành không có tác dụng, đòi hỏi ngày
càng phải tăng liều cao hơn.
Phân loại:
• Quen thuốc tự nhiên.
106
• Quen thuốc do mắc phải.
7. Những trạng thái tác dụng đặc biệt của thuốc
7.4. Quen thuốc Quen thuốc tự nhiên: • Ngay từ lần đầu dùng thuốc do thuốc ít được hấp thu, hoặc bị chuyển hóa nhanh, hoặc cơ thể kém mẫn cảm với thuốc. • Thường do nguyên nhân di truyền.
Quen thuốc do mắc phải: • Quen thuốc nhanh: cạn kiệt chất nội sinh, receptor mệt mỏi… VD: Ephedrin, amphetamin làm giải phóng adrenalin dự trữ của hệ giao cảm gây tăng huyết áp. • Quen thuốc chậm: gây cảm ứng enzym chuyển hóa thuốc, giảm số lượng receptor, cơ thể phản ứng bằng ức chế ngược… VD: Sử dụng thuốc ngủ, thuốc an thần…
107
7. Những trạng thái tác dụng đặc biệt của thuốc
7.5. Nghiện thuốc là một trạng thái đặc biệt, người nghiện phụ thuộc cả về tâm lý và thể chất vào thuốc.
Các đặc điểm:
- Thèm thuốc mãnh liệt nên xoay sở mọi cách để có thuốc dùng, kể cả hành vi phạm pháp
- Có khuynh hướng tăng liều.
108
- Chất gây nghiện làm thay đổi tâm lý và thể chất theo hướng xấu: nói dối, lười lao động, bẩn thỉu, thiếu đạo đức...
- Khi cai thuốc sẽ bị hội cứng cai: vật vã, lăn lộn, dị cảm, vã mồ hôi, tiêu chảy...
Thank you for your attention !
109
