1
BÀI GIẢNG
NHẬP MÔN DƯỢC ĐỘNG HỌC
1. MỞ ĐẦU
Dược động học là môn học về động học của sự hấp thu, phân bố, chuyển hoá,
đào thải, bài xuất của thuốc và các tác dụng dược lý, điều trị hay tác động của chúng
trên động vật và trên người.
Trong dược động học, người ta nghiên cứu sự biến đổi (số phận) của thuốc
trong cơ thể thông qua việc xác định và theo dõi sự biến đổi theo thời gian của nồng độ
thuốc trong dịch cơ thể (máu, nước tiểu...).
Dược động học cơ sở nghiên cứu trên các động vật thí nghiệm hoặc trên người
khoẻ mạnh để xây dựng các mô hình, xác định các thông số dược động học.
Dược động học lâm sàng nghiên cứu những biến đổi về mặt dược động học ở
người bệnh (sự thay đổi các thông số dược động học như thời gian bán thải, độ thanh
lọc...)
Dược động học là môn học ra đời chưa lâu nhưng đã phát triển nhanh chóng lôi
cuốn sự tham gia của các chuyên gia trên nhiều lĩnh vực: y, dược, hoá, toán học...
Ngày nay, ở các nước phát triển, việc xác định các thông số dược động học hầu
như là việc bắt buộc đối với việc xin phép đưa một thuốc mới ra thị trường. Việc theo
dõi nồng độ thuốc trong huyết tương để điều chỉnh liều dùng thuốc nhằm cá thể hoá và
tối ưu hoá chế độ điều trị là việc làm quen thuộc ở các bệnh viện lớn.
2. SỐ PHẬN CỦA THUỐC TRONG CƠ THỂ
2
Trong hình này, D = thuốc, P = protein, R - thụ thể
Trên hình 1 ta thấy có 4 giai đoạn chính:
- Hấp thu: Thuốc từ nơi tiếp nhận được chuyển vào đai tuần hoàn.
- Phân bố: Trong đại tuần hoàn, thuốc được gắn nhiều hoặc ít với Protein huyết
tương và hồng cầu. Phần thuốc còn tự do sẽ khuếch tán đến các mô và nơi tác dụng.
- Chuyển hoá: Thuốc được chuyển hoá tại gan là chủ yếu qua các phản ứng ôxi
hoá, khử, thuỷ phân.
- Thải trừ: Thuốc được bài xuất qua thận hay mật dưới dạng các tiểu phân chưa
biến đổi hoặc dưới dạng các chất chuyển hoá sau những biến đổi tại gan.
3. MÔ HÌNH DƯỢC ĐỘNG HỌC
Các quá trình hấp thụ, phân bố, đào thải thuốc trong cơ thể sống một hệ sinh
học phức tạp.
Thường có nhiều quá trình xảy ra đồng thời. Trong dược động học người ta mô
phỏng các quá trình trên bằng các mô hình toán học. Nhờ các mô hình này có thể thiết
lập các phương trình mô tả nồng độ thuốc trong cơ thể biến đổi theo thời gian.
Ví dụ để mô tả trường hợp thuốc được tiêm tĩnh mạch và hoà tan nhanh chóng
trong dịch cơ thể, mô hình dược động học là một bình chứa một thể tích chất lỏng có
thể nhanh chóng thiết lập cân bằng hoà tan với thuốc. Trong cơ thể người, từ bình này
luôn có một lượng thuốc được đào thải theo thơi gian. Nồng độ thuốc trong bình sẽ
phụ thuộc vào hai thông số: Thể tích chất lỏng trong bình và tốc độ đào thải thuốc.
Trong dược động học người ta giả thiết các thông số này là hằng số, nếu biết nồng độ
thuốc trong bình ở các thời điểm khác nhau thì ta có thể tính được thể tích phân bố và
tốc độ đào thải thuốc. Nồng độ thuốc và thời gian là các dữ liệu. Mô hình càng phức
tạp càng có nhiều thông số và càng cần nhiều dữ liệu. Số thông số phụ thuộc vào mức
độ phức tạp của quá trình mà mô hình mô tả và phụ thuộc vào đường dùng thuốc.
3
3.1. Mô hình dược động học được dùng để:
* Dự đoán nồng độ thuốc trong huyết tương, trong mô, trong nước tiểu khi dùng
thuốc theo một chế độ nhất định.
* Tính liều thuốc tối ưu cho từng cá thể bệnh nhân.
* Ước lượng mức độ tích luỹ thuốc.
* So sánh các dạng bào chế về tốc độ và mức độ hấp thụ.
* Xác định sự tương quan giữa nồng độ và tác dụng dược lý hay tác dụng độc.
* Khảo sát ảnh hưởng của những biến đổi sinh lý hay bệnh lý đối với các quá
trình hấp thu, phân bố, chuyển hoá và đào thải thuốc.
* Giải thích một số tương tác thuốc.
Vì mô hình dược động học thường là sự mô phỏng đã đơn giản hoá, dùng các
thuật ngữ toán học để mô tả các hệ thống sinh học nên những dự đoán, giải thích thu
được từ các mô hình đó có thể chưa chính xác cần được hiệu chỉnh lại. Đôi khi mô
hình cần được sửa đổi cho thích hợp. Các dữ liệu dược động học không thể thay thế
các quan sát lâm sàng trên người bệnh.
Như đã biết, trong nghiên cứu dược động học, cần định lượng thuốc trong các
dịch cơ thể, trong thực tế, ta không thể định lượng thuốc trong các mô, tuy vậy có thể
định lượng thuốc trong máu hoặc huyết tương.
Do vậy, sự biến đổi nồng độ thuốc trong huyết tương hay máu theo thời gian sẽ
phản ánh những thay đổi trong cơ thể qua các thông số dược động học mà ta tính
được.
3.2. Mô hình ngăn
4
Cơ thể có thể mô tả bằng một hệ thống các ngăn có thể trao đổi thuận nghịch
với nhau. Một ngăn không phải là một vùng giải phẫu hay sinh lý có thực, mỗi ngăn
tương ứng với một mô hay một nhóm các mô có mức độ tươi máu và ái lực với thuốc
tương tự nhau. Thuốc coi như có thể phân bố nhanh và đều trong các ngăn đó và mỗi
phân tử thuốc có khả năng ra khỏi ngăn như nhau.
Các mô hình ngăn đều được xây dựng dựa trên giả thiết là các quá trình đều là
bậc nhất, các hằng số tốc độ và quá trình thuốc đi vào và đi ra khỏi ngăn.
4. MỘT SỐ THÔNG SỐ DƯỢC ĐỘNG HỌC
4.1. Diện tích dưới đường cong, AUC.
Sau khi thuốc vào cơ thể (uống), lấy máu tại các thời điểm khác nhau, xác định
nồng độ thuốc trong huyết tương Cp, ta được đường cong mô tả sự biến đổi Cp theo
thời gian t.
Đường cong cho ta nhận xét về liều thuốc dùng, liều đó có đủ để có tác dụng
điều trị hay không, thuốc tác dụng kéo dài được bao lâu, có tác dụng độc không.
Diện tích dưới đường cong AUC cho biết lượng thuốc được hấp thu vào tuần
hoàn chung. AUC có thể phụ thuộc vào dạng bào chế, vào tương tác thuốc và các ảnh
hưởng khác....
4.2. Sinh khả dụng, F
Sinh khả dụng được xét trên hai mặt:
5
* Về mặt định lượng, ta phân biệt:
- Sinh khả dụng tuyệt đối: So sánh AUC của dạng dùng (Ví dụ: Uống với AUC
của đường tiêm tĩnh mạch (cùng liều)
F = AUCuống
AUCtm
- Sinh khả dụng tương đối: So sánh hai dạng thuốc, dạng thử đối chiếu với dạng
chuẩn so sánh.
F' = AUCthử
AUCchuẩn
- F hay F' lớn: Hấp thụ tốt vào máu
* Về mặt tốc độ:
Pic xuất hiện sớm (Tmax nhỏ) và có đỉnh cao (Cmax lớn) chứng tỏ thuốc được hấp
thụ nhanh.
Sự thay đổi cách bào chế có thể làm tăng F, F': Năm 1967, ở Úc việc thay tá
dược calci sulfat bằng lactose trong nang phenytoin đã gây nên dấu hiệu quá liều ở
nhiều bệnh nhân động kinh.
Sự thay đổi cấu trúc hoá học cũng có thể làm thay đổi F, F': Ampiciline có F =
50%, Amoxyline có F = 95% (có nhóm OH).
Chú ý: F nhỏ không luôn có nghĩa là hiệu quả điều trị kém, ví dụ như
Propanolon có F = 30%.
4.3. Thể tích phân bố, Vd
* Định nghĩa:
Vd =
A = Tổng lượng thuốc trong cơ thể