-1-
CHƯƠNG 1: MỘT SỐ KIẾN THỨC CHUNG VỀ HÓA DƯỢC
1.1. Hóa dược – quá khứ, hiện tại và tương lai:
1.1.1. Mở đầu:
- Hội nghị IUPAC 1970 định nghĩa về hoá dược: HOÁ DƯỢC LÀ NGÀNH
KHOA HỌC CHUYÊN VỀ PHÁT HIỆN, SO SÁNH, PHÁT TRIỂN VÀ LÀM
SÁNG TỎ CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA CÁC HỢP CHẤT CÓ HOẠT TÍNH
SINH HỌC SỬ DỤNG TRONG PHÒNG NGỪA, ĐIỀU TRỊ BỆNH
- HOÁ DƯỢC là môn khoa học nghiên cứu về tất cả các mặt của các hợp chất hoá
học, các vật liệu sử dụng trong phòng ngừa và điều trị bệnh.
- Các mặt: Hoá học (điều chế chất), sinh học (phát hiện tác dụng), dược học (dược
lý, dược liệu, độc tính, liều dùng, tác dụng phụ,…), y học (tác dụng trị bệnh, so
sánh tác dụng, nghiên cứu cơ chế tác dụng, nghiên cứu sử dụng trong điều trị
bệnh).
- HOÁ DƯỢC bao trùm các ngành có liên quan: Hoá học, vật lý, sinh hoá, hoá lý,
dược lực, y học, vi sinh vật. Các ngành này có sự kết hợp chặt chẽ.
- Yêu cầu đối với một nhà hoá dược: am hiểu các ngành khoa học có liên quan đến
thuốc.
- Đối tượng học môn hoá dược:
+ Y, bác sĩ (dược lý: đau cái gì?, dược lực: mạnh hay yếu?)
+ Dược sĩ (hoá dược)
+ Kỹ sư, cử nhân (hoá dược và kỹ thuật tổng hợp)
- Người học hoá dược phải học:
+ Học nhóm thuốc tác dụng lên các bệnh
+ Học về bệnh (Khái niệm, nhóm thuốc trị bệnh đó)
+ Phải biết phương pháp điều chế nó (SX nguyên liệu)
CÔNG NGHIỆP DƯỢC
CÔNG NGHIỆP HOÁ
DƯỢC
CÔNG NGHIỆP BÀO CHẾ
CN SẢN XUẤT NGUYÊN
LIỆU
CN SẢN XUẤT THUỐC THÀNH
PHẨM
KĨ SƯ CN HOÁ DÝỢC
Đào tạo ở các trường ĐHKT,
ĐH TỔNG HỢP (SP)
DƯỢC SĨ
Đào tạo tại các trường ĐH
Dược
Đại học Y Dược
-2-
+ Phải biết liều tác dụng của thuốc ở khoảng nào
+ Đối với kỹ sư: phải biết công nghệ, thiết bị SX thuốc còn đối với cử nhân thì
không đòi hỏi sâu
- Tên thuốc gồm tên khoa học (IUPAC), tên riêng và tên biệt dược (do 1 công ty
hoặc 1 nước nào đó sản xuất ra 1 chế phẩm sử dụng).
- Các môn cần học trước:
+ Hoá vô cơ, hữu cơ (95% hợp chất hữu cơ có trong thuốc)
+ Các quá trình cơ bản tổng hợp hữu cơ và tổng hợp hoá dược
- Các môn cần học cho hoá dược:
+ QTCB TH hữu cơ và TH hoá dược (1,2,3)
+ Các hợp chất có hoạt tính sinh học.
+ Hoá dược và kỹ thuật bào chế.
+ Cơ chế. + XĐ cấu trúc. + PT hoá lý. + Hoá học bài thuốc.
- Mục tiêu học tập các học phần “ Hoá dược và KTTH 1, 2, 3”
+ Hiểu biết cơ bản trong nghiên cứu, sản xuất 1 hợp chất làm thuốc, hiểu biết cơ
bản về thuốc.
+ Các yếu tố ảnh hưởng đến tác dụng sinh học của 1 hợp chất trong việc nghiên
cứu, tìm kiếm thuốc mới.
+ Số phận của thuốc trong cơ thể.
+ Về 1 số loại bệnh chủ yếu hiện hữu với loài người và thuốc trị bệnh, phương
pháp tổng hợp, điều chế một số nhóm thuốc chủ yếu, thuốc thiết yếu sử dụng trong
phòng ngừa và điều trị bệnh.
1.1.2. Đôi nét về lịch sử phát triển của hóa dược:
- Từ 4000-5000 năm trước sử dụng thực vật để trị bệnh theo kinh nghiệm.
- Thế kỷ thứ 4 trước CN: Hippokrates (Hy Lạp) đưa muối vào sử dụng để trị bệnh.
- Thế kỷ thứ X và XI người Ba Tư đã đưa opi vào chữa ho, đưa Canhkina vào trị
sốt rét.
- Thế kỷ XVII, Canhkina vào Châu Âu, 1805: Serturner phân lập ra morphin, 1820
phân lập được quinin.
- Thế kỷ XVIII dùng cây địa hoàng (foxglobe) điều trị bệnh tim.
- Wohler 1828 tổng hợp ra cacbamit mở đầu tổng hợp hữu cơ.
- Một loạt các thuốc ra đời:
1.1.3. Tóm tắt về tình hình phát triển và hiện trạng của ngành dược và hóa dược
Việt Nam
1. Từ thời hượng cổ đến thế kỷ thứ XVIII (kinh nghiệm, truyền miệng)
- Từ ngàn xưa
- Đời Hùng Vương (200 năm trước công nguyên)
- Hơn 1000 năm phong kiến Trung Quốc
2. Thế kỷ thứ XIII và XIX (có sách vở ghi lại)
- Chu Văn An (1292-1370): viết nhiều thuốc từ cây cỏ
- Tuệ Tĩnh (Nguyễn Bá Tĩnh): Nam Dược thần diệu: 580 vị thuốc
- Lê Hữu Trác (Hải Thượng Lãn Ông): 1720-1791: phát hiện thêm 300 vị
thuốc nam, tổng hợp thêm 2854 phương thuốc dân tộc.
-3-
3. Thời Pháp thuộc
- Thuốc Tây xâm nhập
- Đào tạo dược sĩ Đại học ở Việt Nam có từ năm 1930.
4. Sau cách mạng tháng tám
- Tự lực cánh sinh là chính, không có thuốc ngoại
- Tìm kiếm được nhiều bài thuốc, nhiều xưởng sản xuất thô sơ ra đời, các
xưởng quân dược: CaCl2, cafein, morphine, dầu long não, NaCl tiêm, bột
bó,…
5. Hoà bình lập lại
- Hà Nội, Hải Phòng có 40 hiệu thuốc tư, toàn miền Bắc có khoảng 1000 đại
lý thuốc Tây.
- 1958: hình thành nền công nghiệp sản xuất dược phẩm.
- 1961: thành lập 1 số nhà máy, xí nghiệp: XN Hoá dược-Thuỷ tinh, các XN
dược TW-1,2,3.
- 1964: Đại học Dược tách khỏi Đại học Y-Dược Hà Nội, Viện kiếm nghiệm,
Viện Dược liệu được thành lập
6. Thời kỳ chiến tranh phá hoại miền Bắc
- Các XN dược phẩm phân tán, hình thành các XN địa phương, mỗi tỉnh có 1
XN
- Nhiệm vụ ngành dược lúc đó: phục vụ chiến tranh
- Đặc thù của ngành: phân phối thuốc viện trợ.
7. Thời kỳ sau chiến tranh chống Mỹ đến năm 1990 (1975-1990)
- Khôi phục các XN TW và phát triển các XN địa phương: XN-1, XN-2,
XN-3,XN-5, XN-21, XN-22, XN-23,…
- 61 tỉnh thành đều có XN. Bào chế các loại thuốc đơn giản từ nguyên liệu
nhập ngoại.
- Các nguyên liệu có thể sản xuất: + Các thuốc vô cơ: Al(OH)3, BaSO4,
MgSO4, NaCl,…
+ Các tinh dầu (chàm, khuynh diệp, dầu bạc hà, quế, dầu sả,…)
+ Chiết xuất một số hoạt chất từ dược liệu (morphine, tetrahidropalmatine,
palmatine, berberine, phytine, rutine, Camphor,…)
+ Một số thuốc hữu cơ đơn giản: etanol, ete mê, cloroform, paracetamol,…)
8. Trong thời kì mở cửa 1990 đến năm 2003
- Kinh tế thị trường định hướng xã hội chủ nghĩa
- Đến năm 2002 toàn quốc đã có hơn 35.000 quầy bán lẻ trong đó có khoảng
4.400 quầy thuốc doanh nghiệp nhà nước, 120 doanh nghiệp nhà nước, 400
công ty tư nhân, 28 cơ sở đầu tư nước ngoài.
- Số đơn vị tham gia SX nguyên liệu: XN Hoá dược, viện dược liệu, công ty
dược liệu TWI,…
- Số hoạt chất nhập khẩu 384, SX nguyên liệu trong nước chưa chiếm đến
5% trong đó có berberin, tetrahidropalmatine, một số đông dược,…
- Năm 2002 SX 6184 biệt dược (từ 384 hoạt chất), nhập thành phẩm 4743
mặt hàng (từ 864 hoạt chất).
-4-
9. Thời kỳ 2004 đến 2010, dự định
- Cơ quan quản lý ngành CN Hoá dược thay đổi Bộ Y tế Bộ Công Nghiệp.
- 2004 đến nay: SX hoá dược chuyển cho Bộ Công thương.
- 2005: thành lập chương trình trọng điểm quốc gia về phát triển Hoá dược.
- Mục tiêu đầu tư của Bộ Công Nghiệp:
+ Xây dựng nhà máy SX kháng sinh -lactam (phía Bắc, 80 triệu USD).
+ Xây dựng nhà máy hoá dược vô cơ và tá dược thông thường tại Việt Trì (5
triệu USD).
+ Xây dựng nhà máy liên doanh SX hoá dược tại Hà Nội (20 triệu USD).
+ Xây dựng nhà máy liên doanh SX tá dược (miền Trung, 10 triệu USD).
+ Xây dựng nhà máy chiết xuất dược liệu ở miền Bắc (10 triệu USD).
1.1.4. Các vấn đề và tình hình nghiên cứu hóa dược trên thế giới hiện nay:
- Cách đây khoảng 60-70 năm, bệnh viêm não, bệnh tim, bệnh phổi, các bệnh
nhiễm khuẩn vô phương cứu chữa nhưng sau khi tìm ra các sunfamit, sau
đó là các kháng sinh nấm thì tỷ lệ người chết được khống chế.
- Hiện có khoảng 3000 hoạt chất 10.000 biệt dược nhưng thực tế vẫn
chưa đáp ứng được cho chữa bệnh. Vì hiện tồn tại 30.000 loại bệnh nhưng
thuốc chỉ trị được khoảng 1/3 trong các loại bệnh đó.
- Các thuốc kháng virus, thuốc trị AIDS, thuốc ung thư, thuốc thần kinh TW,
huyết áp (đặc biệt là huyết áp thấp), các thuốc về miễn dịch, về da là một áp
lực cho việc điều trị bệnh, gần đây là bệnh SARS.
1.1.5. Điều chế thuốc:
Hướng sản xuất thuốc:
- Hiện tại 75-80% thuốc chữa bệnh sản xuất theo phương pháp hoá học cổ điển.
- Câu hỏi đặt ra là trong tương lai sẽ điều chế ra thuốc chữa bệnh bằng
phương pháp nào? Công nghệ sinh học hay vẫn dùng phương pháp hoá
học?
Đại đa số các nhà khoa học lẫn nhà sản xuất vẫn cho rằng trong tương lai,
phương pháp hoá học chiếm ưu thế.
1.1.6. Những thách thức trong điều trị bệnh , chí phí ngày một tăng:
- Những thành tựu trong sản xuất thuốc chữa bệnh là điều không thể chối cãi.
- Các tranh cãi chủ yếu về tác dụng phụ của thuốc đặc biệt là sau sự kiện xảy
ra cách đây hơn 40 năm về biệt dược Contergan: thuốc an thần gây ngủ
(gây khuyết tật uống khi có thai) trước lúc đưa thuốc vào sử dụng cần
phải kiểm tra, thử nghiệm chặt chẽ, nghiêm ngặt kinh phí cho nghiên
cứu và phát triển tăng dù rằng tỷ lệ chết do thuốc thấp so với các tai nạn
khác.
- Chi phí NC và PT thuốc mới 150-200 triệu USD. Thời gian 4-11 năm
chi phí NC và PT tăng.
- Mâu thuẫn thời gian kéo dài, chi phí tăng nhưng thời gian lưu hành thuốc
thì ngắn lại so với nhu cầu thuốc mới, tốt hơn ngày càng tăng.
- Mỗi thời kỳ khác nhau, nhu cầu tiêu thụ loại thuốc một khác nhau.
-5-
1.2. Các yếu tố hóa lý và cấu trúc hóa học ảnh hưởng đến tác dụng sinh học
1.2.1. Liên quan cấu trúc hóa học và tác dụng sinh học:
Trước hết từ cây cỏ làm thuốc phân lập ra các hợp chất có hoạt tính tác dụng
tìm mối liên hệ giữa cấu trúc hoá học và tác dụng sinh học bộ khung có tác
dụng hoặc nhóm chức có tác dụng tìm kiếm thuốc mới có tác dụng hoàn thiện
hơn dựa trên việc thay đổi bộ khung hoặc thay đổi nhóm chức (thay đổi độ hoà tan,
mùi vị, giảm độc tính).
Mối quan hệ cấu trúc – tác dụng chỉ mang tính tương đối nên cho đến nay vẫn
chưa thể áp dụng được một cách chắc chắn. Hiện nay có đưa máy tính vào việc
tính toán, thiết kế thuốc mới nhưng vẫn đang trong thời kỳ mò mẫm, thử nghiệm.
1.2.2. Liên quan tính chất vật lý và hoạt tính sinh học:
- Đầu thế kỷ XX người ta nhận thấy được liên quan giữa tính chất vật lý của các
hợp chất với tác dụng sinh học của chúng.
- Tính chất vật lý đóng vai trò hết sức quan trọng trong việc hấp thu, gắn kết, phân
bố, thải trừ thuốc.
- Theo Ehrlich: thuốc tác dụng tới các tế bào bằng các phản ứng hoá học, bằng các
liên kết hoá học (VanderWalls, liên kết lưỡng cực - lưỡng cực, lưỡng cực – ion,
liên kết hidro, liên kết ion, liên kết đồng hoá trị). Liên kết có thể thuận nghịch, cân
bằng. Các thuốc khác nhau gắn kết vào 1 loại thụ thể cũng khác nhau.
Ví dụ: nalorphine gắn kết vào thụ thể giảm đau mạnh hơn morphine rất nhiều nên
để cho nồng độ hấp thu được giống nhau trên thụ thể giảm đau thì cần một lượng
morphine gấp 40 lần so với nalorphine.
1.2.3. Vai trò của đẳng cấu điện tử và đẳng cấu điện tử sinh học trong nghiên cứu
thuốc:
- Lợi ích: Đẳng cấu điện tử (isosteric), đẳng cấu điện tử sinh học (bio-isosteric)
giúp ích cho việc nghiên cứu tìm ra những thuốc mới có tác dụng như chất chủ vận
(chất có tác dụng chính) hoặc tác dụng đối kháng.
- Đẳng cấu điện tử, đẳng cấu điện tử sinh học là gì? Là việc thay thế một nguyên
tử hoặc một nhóm nguyên tử của một chất ban đầu nào đó bằng một nguyên tử
hoặc một nhóm nguyên tử có cấu hình không gian và cấu trúc điện tử tương tự nhờ
thế tạo ra hợp chất có tác dụng vật lý, hoá học, sinh học tương tự hoặc có tác dụng
đối kháng với chất đầu.
- Khái niệm đẳng cấu điện tử được Lang muir đưa ra năm 1919. Thuyết cấu tạo
phân tử là hình thức mới tiếp cận với đẳng cấu điện tử. Với các nhà Hoá dược,
đẳng cấu điện tử là phương tiện quan trọng để nghiên cứu tìm các thuốc mới.
- Phương pháp mới để điều chế một chất có đẳng cấu điện tử sinh học sinh học là
tạo ra các hợp chất có các nhóm thế tương đương nhau, có cấu trúc giống nhau, có
tính chất vật lý, hoá học giống như nhau tác dụng sinh học tương đương.
1.3. Khái niệm về dược lý học:
1.3.1. Đôi nét về dược lý học
- Dược lý học: là môn khoa học nghiên cứu về thuốc và tác dụng đến các hệ sinh
học.