Bài giảng Tổn thương gan do thuốc - PGS.TS.BS Bùi Hữu Hoàng

Chia sẻ: ViGuam2711 ViGuam2711 | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:44

Thêm vào BST

Báo xấu

32
lượt xem 3
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Bài giảng Tổn thương gan do thuốc trình bày các nội dung chính sau: Dịch tễ học tổn thương gan do thuốc, suy gan cấp do thuốc và độc chất tại Bệnh viện Bạch Mai – Hà nội (2007-2014), chuyển hóa thuốc tại gan, các thuốc tác động qua CYP450, cơ chế gây tổn thương gan gan,... Mời các bạn cùng tham khảo để nắm nội dung chi tiết của bài giảng.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Bài giảng Tổn thương gan do thuốc - PGS.TS.BS Bùi Hữu Hoàng

PGS.TS.BS BÙI HỮU HOÀNG Phó Chủ tịch - Hội Gan mật TpHCM Trưởng Khoa Tiêu hóa – BV ĐH Y Dược TpHCM 1
ĐẠI CƢƠNG Gan là cơ quan khử độc chủ yếu nhƣng cũng chính là mục tiêu chịu tác động của các độc chất
Dịch tễ học Tổn thương gan do thuốc  Hơn 1.000 loại thuốc có liên quan đến khả năng gây độc cho gan1  Chiếm 10% tổng số các tác dụng phụ do thuốc1  Chiếm 30% số trường hợp viêm gan cấp1  Thuốc làm tổn thương gan là nguyên nhân chính để bị rút khỏi thị trường1  > 50% suy gan cấp tính tại Hoa kỳ là do thuốc gây ra2  Tỉ lệ mắc bệnh không rõ do khó khăn trong chẩn đoán và việc báo cáo Dược cảnh giác chưa được quan tâm đúng mức 1 Chau, Tai-nin. Medical Bulletin March 2008. Vol 13 no.3, 2 Ostapowicz G et al. Results of prospective study of acute liver failure at 17 tertiary care centers in the US. Ann Intern Med 2002;137:947-954
4
5
6
ĐẠI CƢƠNG 7
Suy gan cấp do thuốc và độc chất tại Bệnh viện Bạch Mai – Hà nội (2007-2014) 114 BN, Tuổi tr.bình 43 tuổi (12- 82 t), Nam/Nữ: 1,15 Tỷ lệ tử vong: 44,7% (độ tuổi 31-40) Nguyên nhân gây suy gan cấp do thuốc, độc chất Kháng Lao 9% 17% Đông Y Ochratoxin A 32% Paracetamol 15% Thảo dược khác 3% 7% Tân dược khác Amatoxin Khác Lê Quang Thuận – Hội nghị Tiêu hóa toàn quốc 11/2016 8
Chuyển hóa thuốc tại gan PHASE I PHASE II CYP enzyms Transferases Reactive Conjugated metabolite Glucuronic acid drug Glutathione Sulfate PHASE III NADPH NADP+ Acetate Excretory Amino acid transporters Methyl Excretion Hepatocyte injury/ death • Metabolite covalent binding • Cell stress • Immune-mediated injury - Innate immune system - Adaptive immune system
Các thuốc tác động qua CYP450  Thúc đẩy  Ức chế  Phenobarbital  Amiodarone  Phenytoin  Cimetidine  Carbamazepine  Erythromycin  Primidone  Grape Fruit  Ethanol  INH  Glucocorticoids  Ketoconazole  Rifampin  Metronidazole  Griseofulvin  Sulfonamides  Quinine  Quinidine  Omeprazole  Omeprazole
CƠ CHẾ GÂY TỔN THƢƠNG GAN GAN DRUGS CYP Reactive Metabolite • Covalent binding • Oxidative stress ( GSH) Intracellular Massive Sensitization Immune Stress Mitochondrial to TNF Response DNA (p53) Injury Cytoskeleton (Bmf) Microtubules (Bim) FasL ER (JNK, CHOP)  NF/KB Cytosol (JNK, Bax) Granzyme/porin Mitochondria (Bax, Bak) Necrosis Apoptosis Apoptosis Apoptosis Kaplowitz N., Clinical Infectious Diseases 2004; 38 (Suppl 2): S44–8
BỆNH CẢNH LÂM SÀNG 12
PHÂN LOẠI TỔN THƢƠNG GAN DO THUỐC HEPATOTOXINS ĐỘC GAN TRỰC TIẾP(NỘI TẠI) ĐỘC GAN GIÁNTIẾP(PƢ ĐẶC DỊ) - Biểu hiện: hoại tử tế bào gan - Biểu hiện: hoại tử hoặc tắc mật - phụ thuộc liều - Không phụ thuộc liều - thời gian khởi bệnh ngắn - Không dự đoán được -  AST/ALT,  AP (–) - Thời gian khởi bệnh thay đổi - Tử vong cao - VD: Acetaminophen Tăng cảm (dị ứng) Chuyển hóa - Cơ chế: miễn dịch - Chuyển hóa sai lạc - Khởi phát: 1-5 tuần - Khởi phát: nhiều tuần - tháng - Tái phát nếu dùng lại - Tái phát nếu dùng lại - Sốt, phát ban, đau khớp -VD: - VD: Isoniazide Sulfonamides Ketoconazole Phenytoin Amiodarone Augmentin Phenytoin
Thuốc độc gan phụ thuộc vào liều lượng Thuốc Độc tính trên gan Acetaminophen Gây hoại tử tế bào gan do dùng một liều gây độc hoặc tổng liều theo thời gian Amiodarone Gây gan nhiễm mỡ mạn tính do tổng liều theo thời gian Bromfenac Gây độc sau khi dùng thuốc kéo dài Cyclosporine Gây tắc mật khi nồng độ thuốc trong máu ở ngưỡng gây độc Methotrexate Làm tăng transaminases và gây xơ hóa sau một liều hoặc tổng liều cao Niacin Tổn thương mạch máu sau khi dùng liều cao Thuốc viên ngừa Gây u gan sau khi dùng liều kéo dài thai Tetracycline Gây gan nhiễm mỡ sau khi dùng tổng liều cao Kim, J. An overview of DILD. US Pharm. 2005;11:HS-10HS-21
Phản ứng đặc dị & các dạng tổn thương gan Thuốc Các dạng tổn thương gan INH, trazodone, diclofenac, Hoại tử tế bào gan nefazodone, venlafaxine, lovastatin Chlopromazine, estrogen, Tắc mật erythromycin, các macrolides khác Phenytoin, sulfamethoxazole, Phản ứng dị ứng miễn dịch Diltiazem, sulfonamides, quinidine Viêm gan thể u hạt Didanosine,tetracycline,valproic acid Gan thoái hóa mỡ cấp Nitrofurantoin, methyldopa, Viêm gan tự miễn lovastatin, minocycline Methotrexate Xơ hóa Thuốc viên ngừa thai, steroid U gan (FNH, Adenoma) Co-amoxiclav, carbamazepine, Tổn thương gây tắc mật/ tổn cyclosporine, methimazole thương hỗn hợp ở tế bào gan Jiwon K. US Pharm. 2005;11:HS-10-HS-21
Các yếu tố nguy cơ tổn thương gan do thuốc  Chủng tộc (dân da đen và TBN dễ ngộ độc INH)  Tuổi (giảm hoạt tính CYP theo tuổi)  Giới tính (nữ > 2,6 lần nam, nhất là > 50 tuổi, béo phì)  Nghiện rượu (giảm glutathion và các chất khử)  Thức ăn (nước ép bưởi, bắp cải, bông cải xanh...)  Bệnh gan có sẵn (dễ gây độc tính gan theo liều> p.ư đặc dị)  Bệnh thận (độc tính của Tetracycline tăng)  Di truyền (tính đa hình gen CYP)  Sử dụng đồng thời nhiều thuốc khác, tác dụng kéo dài  Các yếu tố khác: nhiễm HIV, suy dinh dưỡng, ăn chay (glutathione thấp) William M. Lee, Emmanuel Seremba. Drug Induced Liver Injury. Yamada’s Textbook of Gastroenterology 5th Edition. Wiley Blackwell 2009: 2167-2179
Bệnh cảnh lâm sàng đa dạng 1/ Tăng men gan không triệu chứng:  ALT tăng < 3 lần giới hạn bình thường  ALP và bilirubin hiếm khi tăng  Men gan không tiếp tục tăng dù vẫn tiếp tục dùng thuốc  Hiếm khi có tổn thương mô học nặng  Thường gặp: INH, tacrine, KS, chống trầm cảm, thuốc hạ lipd máu, sulfonamide, salicylate, sulfonylurea, & quinidine 2/ Viêm gan cấp  Bệnh cảnh lâm sàng tương tự như viêm gan virus  Tổn thương mô học có thể gặp:  Hoại tử TB gan theo vùng: thuốc có độc tính nội tại  Hoại tử TB gan không theo vùng: thuốc có độc tính đặc dị  Thoái hóa mỡ
Bệnh cảnh lâm sàng đa dạng 3/ Tắc mật:  Bệnh cảnh lâm sàng tương tự như tắc mật ngoài gan: vàng da, ngứa, phân bạc màu  ALP và bilirubin tăng cao  Men gan tăng nhẹ, thường < 3 lần bình thường  Tiên lượng nói chung tốt hơn bệnh cảnh hủy TB gan  Thường do thuốc: captopril, chlorpromazine, dicloxacillin, erythromycin, naproxen, sulfonylureas 4/ Hỗn hợp  Tăng cả men gan và ALP  Bệnh cảnh điển hình là do phenytoin 18
Bệnh cảnh lâm sàng đa dạng  5/ Gan thoái hóa mỡ  Biểu hiện lâm sàng không đặc hiệu: chán ăn, buồn nôn, nôn, vàng da  Men gan và bilirubin tăng không cao  Mô học: thoái hóa mỡ hạt nhỏ (microvesicular)  Tỷ lệ tử vong cao  Thuốc hay gặp: amiodarone liều cao, piroxicam, valproic acid, zidovudine (AZT), stavudine, didanosine (ddI), thảo dược
Bệnh cảnh lâm sàng đa dạng  6/ Biểu hiện ngoài gan  Phản ứng quá mẫn  Phản ứng tương tự tăng bạch cầu đơn nhân nhiễm khuẩn: hạch to, tăng lympho bào, lympho bào không điển hình  Vài thuốc có thể gây tổn thương đa cơ quan: tủy xương, thận, phổi, da, mạch máu...) (vd chlorpromazine, amoxicillin-clavulanate, erythromycin, sulindac).  Huyết thanh miễn dịch có thể dương tính trong một số trường hợp dùng procainamide và hydrochlorothiazide.