Bài giảng Tổn thương gan do thuốc - PGS.TS.BS Bùi Hữu Hoàng

PGS.TS.BS BÙI HỮU HOÀNG Phó Chủ tịch - Hội Gan mật TpHCM Trưởng Khoa Tiêu hóa – BV ĐH Y Dược TpHCM

ĐẠI CƢƠNG

Gan là cơ quan khử độc chủ yếu

nhƣng cũng chính là mục tiêu chịu tác động của các độc chất

Dịch tễ học Tổn thương gan do thuốc

 Hơn 1.000 loại thuốc có liên quan đến khả năng gây

độc cho gan1

 Chiếm 10% tổng số các tác dụng phụ do thuốc1

 Chiếm 30% số trường hợp viêm gan cấp1

 Thuốc làm tổn thương gan là nguyên nhân chính để

bị rút khỏi thị trường1

 > 50% suy gan cấp tính tại Hoa kỳ là do thuốc gây ra2

 Tỉ lệ mắc bệnh không rõ do khó khăn trong chẩn đoán và việc báo cáo Dược cảnh giác chưa được quan tâm đúng mức

1 Chau, Tai-nin. Medical Bulletin March 2008. Vol 13 no.3, 2 Ostapowicz G et al. Results of prospective study of acute liver failure at 17 tertiary care centers in the US. Ann Intern Med 2002;137:947-954

ĐẠI CƢƠNG

Suy gan cấp do thuốc và độc chất tại Bệnh viện Bạch Mai – Hà nội (2007-2014)

114 BN, Tuổi tr.bình 43 tuổi (12- 82 t), Nam/Nữ: 1,15 Tỷ lệ tử vong: 44,7% (độ tuổi 31-40)

Nguyên nhân gây suy gan cấp do thuốc, độc chất

9%

17%

32%

15%

7%

Kháng Lao Đông Y Ochratoxin A Paracetamol Thảo dược khác Tân dược khác Amatoxin Khác

Lê Quang Thuận – Hội nghị Tiêu hóa toàn quốc 11/2016

Chuyển hóa thuốc tại gan

PHASE I

PHASE II

Transferases

CYP enzyms

Reactive metabolite

Conjugated drug

PHASE III

NADPH NADP+

Excretory transporters

Excretion

Hepatocyte injury/ death • Metabolite covalent binding • Cell stress • Immune-mediated injury - Innate immune system - Adaptive immune system

Glucuronic acid Glutathione Sulfate Acetate Amino acid Methyl

Các thuốc tác động qua CYP450

 Thúc đẩy  Phenobarbital  Phenytoin  Carbamazepine  Primidone  Ethanol  Glucocorticoids  Rifampin  Griseofulvin  Quinine  Omeprazole

 Ức chế  Amiodarone  Cimetidine  Erythromycin  Grape Fruit  INH  Ketoconazole  Metronidazole  Sulfonamides  Quinidine  Omeprazole

CƠ CHẾ GÂY TỔN THƢƠNG GAN GAN

DRUGS CYP

Reactive Metabolite

• Covalent binding • Oxidative stress ( GSH)

Intracellular Stress Sensitization to TNF Immune Response

 NF/KB

FasL Granzyme/porin

DNA (p53) Cytoskeleton (Bmf) Microtubules (Bim) ER (JNK, CHOP) Cytosol (JNK, Bax) Mitochondria (Bax, Bak)

Massive Mitochondrial Injury

Necrosis

Apoptosis

Kaplowitz N., Clinical Infectious Diseases 2004; 38 (Suppl 2): S44–8

BỆNH CẢNH LÂM SÀNG

PHÂN LOẠI TỔN THƢƠNG GAN DO THUỐC

HEPATOTOXINS

ĐỘC GAN TRỰC TIẾP(NỘI TẠI)

ĐỘC GAN GIÁNTIẾP(PƢ ĐẶC DỊ) - Biểu hiện: hoại tử hoặc tắc mật - Không phụ thuộc liều - Không dự đoán được - Thời gian khởi bệnh thay đổi

- Biểu hiện: hoại tử tế bào gan - phụ thuộc liều - thời gian khởi bệnh ngắn -  AST/ALT,  AP (–) - Tử vong cao - VD: Acetaminophen

Tăng cảm (dị ứng)

Chuyển hóa - Chuyển hóa sai lạc - Khởi phát: nhiều tuần - tháng - Tái phát nếu dùng lại -VD:

- Cơ chế: miễn dịch - Khởi phát: 1-5 tuần - Tái phát nếu dùng lại - Sốt, phát ban, đau khớp - VD:

Sulfonamides Phenytoin Augmentin

Isoniazide Ketoconazole Amiodarone Phenytoin

Thuốc độc gan phụ thuộc vào liều lượng

Thuốc

Độc tính trên gan

Acetaminophen

Gây hoại tử tế bào gan do dùng một liều gây độc hoặc tổng liều theo thời gian

Amiodarone

Gây gan nhiễm mỡ mạn tính do tổng liều theo thời gian

Bromfenac Gây độc sau khi dùng thuốc kéo dài

Cyclosporine

Gây tắc mật khi nồng độ thuốc trong máu ở ngưỡng gây độc

Methotrexate

Làm tăng transaminases và gây xơ hóa sau một liều hoặc tổng liều cao

Niacin Tổn thương mạch máu sau khi dùng liều cao

Gây u gan sau khi dùng liều kéo dài

Thuốc viên ngừa thai

Tetracycline

Gây gan nhiễm mỡ sau khi dùng tổng liều cao

Kim, J. An overview of DILD. US Pharm. 2005;11:HS-10HS-21

Phản ứng đặc dị & các dạng tổn thương gan

Thuốc

Các dạng tổn thương gan

Hoại tử tế bào gan

INH, trazodone, diclofenac, nefazodone, venlafaxine, lovastatin

Tắc mật

Chlopromazine, estrogen, erythromycin, các macrolides khác

Phenytoin, sulfamethoxazole, Phản ứng dị ứng miễn dịch

Diltiazem, sulfonamides, quinidine Viêm gan thể u hạt

Didanosine,tetracycline,valproic acid Gan thoái hóa mỡ cấp

Viêm gan tự miễn

Nitrofurantoin, methyldopa, lovastatin, minocycline

Methotrexate Xơ hóa

Thuốc viên ngừa thai, steroid U gan (FNH, Adenoma)

Jiwon K. US Pharm. 2005;11:HS-10-HS-21

Co-amoxiclav, carbamazepine, cyclosporine, methimazole Tổn thương gây tắc mật/ tổn thương hỗn hợp ở tế bào gan

Các yếu tố nguy cơ tổn thương gan do thuốc

 Chủng tộc (dân da đen và TBN dễ ngộ độc INH)

 Tuổi (giảm hoạt tính CYP theo tuổi)

 Giới tính (nữ > 2,6 lần nam, nhất là > 50 tuổi, béo phì)

 Nghiện rượu (giảm glutathion và các chất khử)

 Thức ăn (nước ép bưởi, bắp cải, bông cải xanh...)

 Bệnh gan có sẵn (dễ gây độc tính gan theo liều> p.ư đặc dị)

 Bệnh thận (độc tính của Tetracycline tăng)

 Di truyền (tính đa hình gen CYP)

 Sử dụng đồng thời nhiều thuốc khác, tác dụng kéo dài

 Các yếu tố khác: nhiễm HIV, suy dinh dưỡng, ăn chay

(glutathione thấp)

William M. Lee, Emmanuel Seremba. Drug Induced Liver Injury. Yamada’s Textbook of Gastroenterology 5th Edition. Wiley Blackwell 2009: 2167-2179

Bệnh cảnh lâm sàng đa dạng

1/ Tăng men gan không triệu chứng:  ALT tăng < 3 lần giới hạn bình thường  ALP và bilirubin hiếm khi tăng  Men gan không tiếp tục tăng dù vẫn tiếp tục dùng thuốc  Hiếm khi có tổn thương mô học nặng  Thường gặp: INH, tacrine, KS, chống trầm cảm, thuốc hạ

lipd máu, sulfonamide, salicylate, sulfonylurea, & quinidine

2/ Viêm gan cấp  Bệnh cảnh lâm sàng tương tự như viêm gan virus  Tổn thương mô học có thể gặp:

 Hoại tử TB gan theo vùng: thuốc có độc tính nội tại  Hoại tử TB gan không theo vùng: thuốc có độc tính

đặc dị

 Thoái hóa mỡ

Bệnh cảnh lâm sàng đa dạng

3/ Tắc mật:  Bệnh cảnh lâm sàng tương tự như tắc mật ngoài

gan: vàng da, ngứa, phân bạc màu

 ALP và bilirubin tăng cao  Men gan tăng nhẹ, thường < 3 lần bình thường  Tiên lượng nói chung tốt hơn bệnh cảnh hủy TB gan  Thường do thuốc: captopril, chlorpromazine,

dicloxacillin, erythromycin, naproxen, sulfonylureas

4/ Hỗn hợp  Tăng cả men gan và ALP  Bệnh cảnh điển hình là do phenytoin

Bệnh cảnh lâm sàng đa dạng

 5/ Gan thoái hóa mỡ  Biểu hiện lâm sàng không đặc hiệu: chán ăn, buồn

nôn, nôn, vàng da

 Men gan và bilirubin tăng không cao  Mô học: thoái hóa mỡ hạt nhỏ (microvesicular)  Tỷ lệ tử vong cao  Thuốc hay gặp: amiodarone liều cao, piroxicam,

valproic acid, zidovudine (AZT), stavudine, didanosine (ddI), thảo dược

Bệnh cảnh lâm sàng đa dạng

 6/ Biểu hiện ngoài gan  Phản ứng quá mẫn  Phản ứng tương tự tăng bạch cầu đơn nhân nhiễm

khuẩn: hạch to, tăng lympho bào, lympho bào không điển hình

 Vài thuốc có thể gây tổn thương đa cơ quan: tủy xương,

thận, phổi, da, mạch máu...) (vd chlorpromazine, amoxicillin-clavulanate, erythromycin, sulindac).

 Huyết thanh miễn dịch có thể dương tính trong một số trường hợp dùng procainamide và hydrochlorothiazide.

Bệnh cảnh lâm sàng đa dạng

 Viêm gan mạn  Tắc mật mạn

 Tắc mật trong gan  Tắc mật ngoài gan do xơ hóa đường mật

 Thoái hóa mỡ hạt to (macrovesicular)  Xơ hóa, xơ gan  Phospholipid hóa: thuốc kết hợp với phospholipid màng  giảm thoái biến phospholipid màng. Lâm sàng biểu hiện bằng gan to kèm hay không suy gan

Bệnh cảnh lâm sàng đa dạng

 Bệnh mạch máu:

 Tắc tĩnh mạch gan  Ứ huyết dạng hang trong gan (peliosis hepatis)  Hội chứng tắc nghẽn xoang gan

 Viêm gan dạng u hạt  Tân sinh: adenoma  angiosarcoma, HCC

CHẨN ĐOÁN

 Chẩn đoán Tổn thương gan do thuốc còn gặp

nhiều khó khăn

 Trong 15 nghiên cứu với 2.906 trường hợp nghi

ngờ tổn thương gan do thuốc, chỉ có: - 75% bệnh nhân được chẩn đoán đúng, - 14% chẩn đoán lầm do các nguyên nhân khác, - 11% trường hợp tổn thương gan do thuốc không được chứng minh rõ do thiếu dữ liệu rõ ràng.

Rolf Teschke et al, “Drug induces liver injury: accuracy of diagnosis in published reports”, Annals of hepatology, vol 13, No 2, 2014: 248-255)

CHẨN ĐOÁN

Không có tiêu chuẩn vàng, DILI được chẩn đoán sau khi đã loại trừ các nguyên nhân gây tổn thương gan khác

Victor J. Navarro, Drug-Related Hepatotoxicity, New england Journal of Medicine - 2006 , 354;7

Khuyến cáo ACG 2014

BN nghi ngờ DILI thể hoại tử TB gan hoặc thể hỗn hợp:  a/ Viêm gan virus cấp (A, B và C) và viêm gan tự miễn nên

được loại trừ với huyết thanh chẩn đoán và HCV RNA (Strong recommendation, very low level evidence)

 b/ IgM anti-HEV chỉ nên xem xét thực hiện khi có bệnh cảnh

lâm sàng nghi ngờ (Conditional recommendation, very low level of evidence)



 c/ Xét nghiệm nhiễm CMV, EBV hoặc HSV cấp nên thực hiện nếu các virus viêm gan thông thường được loại trừ hoặc các đặc điểm lâm sàng như tăng lympho không điển hình, lách- hạch to gợi ý đến những nguyên nhân này (Strong recommendation, very low level of evidence) d/ Bệnh Wilson và hội chứng Budd-Chiari nên được xem xét khi lâm sàng phù hợp (Strong recommendation, low level of evidence)

ACG Clinical Guideline: The Diagnosis and Management of Idiosyncratic Drug-Induced Liver Injury, 2014

Khuyến cáo ACG 2014

Bệnh nhân nghi ngờ DILI thể tắc mật:

 a/ Hình ảnh học (siêu âm hoặc CT scan vùng bụng) nên được thực hiện ở tất cả trường hợp để loại trừ các bệnh đường mật và bệnh thâm nhiễm (Strong recommendation, low level evidence).

 b/ Xét nghiệm huyết thanh chẩn đoán xơ gan ứ mật nguyên phát được chỉ định cho những bệnh nhân không có bằng chứng rõ ràng của bệnh đường mật trên hình ảnh học (Strong recommendation, low level evidence).

 c/ ERCP nên được thực hiện khi các xét nghiệm hình ảnh học thường quy không thể loại trừ sỏi ống mật chủ, viêm đường mật xơ hóa nguyên phát hoặc bệnh lý ác tính mật-tụy (Strong recommendation, very low level of evidence)

ACG Clinical Guideline: The Diagnosis and Management of Idiosyncratic Drug-Induced Liver Injury, 2014

Khuyến cáo ACG 2014

Khi nào xem xét sinh thiết gan (STG)?  a/ STG được xem xét khi nghi ngờ viêm gan tự miễn và dự định điều trị

bằng ức chế miễn dịch (Strong recommendation, low level evidence)

 b/ STG được xem xét khi:

(Conditional recommendation, very low level of evidence) (iv) Bất thường sinh hóa gan kéo dài >180 ngày, để đánh giá sự hiện diện của bệnh gan mạn tính hoặc tổn thương gan do thuốc mạn tính

(Conditional recommendation, very low level of evidence)

ACG Clinical Guideline: The Diagnosis and Management of Idiosyncratic Drug-Induced Liver Injury, 2014

(i) Xét nghiệm sinh hóa gan tăng liên tục hoặc tình trạng chức năng gan xấu đi mặc dù đã ngưng các thuốc nghi ngờ (Strong recommendation, very low level evidence) (ii) ALT không giảm > 50% ở ngày thứ 30-60 sau khi khởi phát đối với thể hoại tử TB gan hoặc khi ALP đỉnh không giảm > 50% ở ngày 180 đối với thể ứ mật mặc dù đã ngưng các thuốc nghi ngờ (Conditional recommendation, very low level of evidence) (iii) Bệnh nhân phải tiếp tục hoặc sử dụng lại thuốc nghi gây độc gan

ĐÁNH GIÁ KiỂU TỔN THƢƠNG GAN

 R ≥ 5 : hoại tử tế bào gan (hepatocellular)

 2< R <5: hỗn hợp (mixed)

 R ≤ 2 : ứ mật (Cholestatic)

ACG Clinical Guideline: The Diagnosis and Management of Idiosyncratic Drug-Induced Liver Injury, 2014

Naga P. Chalasani et all, Guidelines for Diagnostic and Management of Idiosyncratic Drug Induced Liver Disease. Am J Gastroenrol 2014, 109: 950-966

ĐÁNH GIÁ KIỂU TỔN THƢƠNG GAN

Victor J. Navarro, Drug-Related Hepatotoxicity, New england journal of medicine (2006) - 354;7

Các thang điểm đánh giá nguyên nhân

Rolf Teschke et al, Journal of Clinical and Translational Hepatology 2013 vol. 1 | 59–74

DILIN (Drug-Induced Liver Injury Network)

Hệ thống tính điểm tổn thương gan do thuốc khá phức tạp, ít được sử dụng (chủ yếu tại Mỹ), thường dùng trong nghiên cứu hồi cứu

Sherlock's Diseases of the Liver and Biliary System, (2011) - 12th Edition

(Council for the International Organization of Medical Sciences)

Hệ thống tính điểm CIOMS chuyên biệt cho gan, dùng cho nghiên cứu tiến cứu, hiện nay được áp dụng rộng rãi trên thế giới

ĐIỀU TRỊ

12/19/2016

(Strong recommendation, low level evidence)

ĐiỀU TRỊ  Bệnh nhân nghi ngờ DILI, đặc biệt khi sinh hóa gan tăng nhanh hoặc khi có bằng chứng của rối loạn chức năng gan, các thuốc nghi ngờ phải được ngưng

 Không có điều trị nào hiện nay cho DILI gián tiếp có hoặc không có suy gan cấp, tuy nhiên NAC có thể được xem xét ở người lớn với suy gan cấp giai đoạn sớm (BNG độ I-II), do tính an toàn và 1 vài chứng cứ cho thấy hiệu quả ở bệnh nhân hôn mê giai đoạn sớm

(Conditional recommendation, low level of evidence)  NAC không được khuyến cáo cho trẻ em với DILI nặng

gây suy gan cấp

(Strong recommendation, low level evidence)

ACG Clinical Guideline: The Diagnosis and Management of Idiosyncratic Drug-Induced Liver Injury, 2014

ĐiỀU TRỊ

 Không khuyến khích sử dụng lại thuốc đã được biết là nguyên nhân gây tổn thương gan, đặc biệt nếu tổn thương gan lúc đầu có liên quan đến tăng men transaminase có ý nghĩa (vd: ALT/AST > 5ULN, Hy’law hoặc vàng da). Trường hợp ngoại lệ là khi không có thuốc nào khác thay thế

(Strong recommendation, low level evidence).

ACG Clinical Guideline: The Diagnosis and Management of Idiosyncratic Drug-Induced Liver Injury, 2014