Chuyển hóa Hemoglobin

Chuyển hóa Hemoglobin

BS. Chi Mai

Mục tiêu

 Trình bày được sơ đồ thoái hóa

hemoglobin.

 Trình bày được nguyên nhân, các đặc  điểm hóa sinh của hội chứng vàng da  Trình bày được bệnh lý do rối loạn tổng

hợp Hem và globin.

Mở đầu

 Hb chiếm 34% lượng protein hồng cầu.  Đời sống hồng cầu khoảng 120 ngày

 Hồng cầu già bị phá hủy ở hệ thống võng nội mô

giải phóng Hb

 Hb thủy phân thành Hem và Globin  Hem thoái hóa thành bilirubin  Globin thoái hóa thành acid amin

 Tổng hợp Hb là sự tổng hợp Hem và globin

 Tổng hợp hem  Tổng hợp globin

Thoái hóa hemoglobin

Hồng cầu già

Lách, tủy xương, tế  bào Kupfer của gan

Gan

Đại  thực  bào

Thoái hóa Hemoglobin

Thoái hóa hem

 Bilirubin là sản phẩm thoái hóa của hem

Thoái hóa hem

HEME

O2 + NADPH

Heme oxygenase (ER)

H2O + NADP+

Fe3+

Bone marrow

exhaled

CO

transferrin

P M

M V

M P

M V

O

O

N

C H

C H

C H

N H

N H

N H

H2O soluble

Biliverdin

Excreted by Reptiles and birds

NADPH + H+

Biliverdin Reductase

NADP+

Modified from Fig. 28- 31 Stryer 4th Ed.

VM

PM

MP

VM

O

O

C H

C H2

C H

N H

N H

N H

N H

Fat soluble

BILIRUBIN(Neurotoxin to babies) ANTIOXIDANT

LIVER

Plasma Serum Albumin Complex

NEONATAL JAUNDICE Bilirubin accumulates in newborns. (destroy with sunlight).

Thoái hóa hem (tiếp)

COO

COO

COO

M

VM

M

O

VM

H

H

+

H

OH

UDP

OH

O

O

C H

C H2

C H

N H

N H

N H

N H

H

OH

B ilirubin

UDP-glucuronate

UDP

End oplasmic reticulum UDP-glucuronosyl transferase (UGT 1A1*)

COO

O

H

H

H

OH

O

OH

O

H

OH

C

COO

M

VM

M

VM

O

O

C H

C H2

C H

N H

N H

N H

N H

BILIRUBIN MONOGLUCURONIDE

UDP gluc. + UGT 1A1

BILIRUBIN DIGLUCURONIDE (Soluble bilirubin diglucuronide secreted

into the bile)

Thoái hóa Hem (tiếp)

UDP­Glucuronyl  transferase

Bilirubin liên hợp

Theo mật  xuống ruột

(Bilirubin diglucuronat)

Vi khuẩn ở ruột giải phóng bilirubin tự do  và thoái hóa thành urobilinogen

Phần lớn chuyển thành  stercobilinogen      stercobilin, sắc tố chính  của phân

Phần nhỏ được tái hấp  thu về gan theo tĩnh  mạch cửa, tới thận và  bài tiết ra ngoài nước  tiểu     urobilin

Thóai hóa hem

Thoái hóa hem

Tan huyết nội mạch

 Bình thường <10% Hb được giải phóng trực tiếp

vào tuần hoàn

Tan huyết nội mạch

Hem tự do

Hb tự do

Hematin tự do

+ Haptoglobin

+ Hemopexin

Hb­ Haptoglobin

Hem­ Hemopexin

Hematin ­Hemopexin

Gan: thoái hóa tiếp  bởi Hemoxygenase

Tế bào võng nội mô:  Thoái hóa Hem như đã  trình bày

Hội chứng vàng da

Vàng da: Tăng bilirubin máu

Bilirubin trực tiếp(liên hợp)

Bilirubin gián tiếp (tự do)

Hội chứng vàng da

 Vàng da trước gan:

 Tan huyết: bẩm sinh hoặc mắc phải  Tạo hồng cầu không hiệu quả

(Ineffective erythropoiesis)

 Đẻ non, giảm vận chuyển bilirubin vào

gan

Hội chứng vàng da

 Vàng da tại gan

 Trước microsom gan: Thuốc ảnh hưởng tới

sự hấp thu bilirubin, ví dụ: rifampicin

 Tại microsom gan: Đẻ non, Viêm gan, Hội  chứng Gilbert, Hội chứng Crigler­ Najjar.  Sau microsom: Suy giảm bài tiết: viêm gan,

thuốc, hội chứng Dubin­ Johnson.

 Tắc mật trong gan: Viêm gan, xơ gan, thâm

nhiễm, teo đường mật, khối u

HỘI CHỨNG VÀNG DA

 Vàng da sau gan

 Sỏi mật  Hẹp đường mật  K đầu tụy hay K đường mật  Viêm đường mật  Teo đường mật ở trẻ em

Hội chứng vàng da

 Các bệnh di truyền rối loạn chuyển hóa bilirubin

Bệnh

Tổn thương

Bilirubin

Đặc điểm lâm  sàng

bilirubin tự do

Vàng da nặng

Hội chứng

(cid:221) (cid:221) (cid:221)

Crigler­Najjar

Thiếu hụt trầm trọng  UDP­glucuronyl  transferase

Bilirubin tự do

Hội chứng

Vàng da nhẹ khi  bị ốm

(cid:221)

Gilberts

Giảm hoạt tính của  UDP­glucuronyl  transferase

Bilirubin liên hợp

Vàng da nhẹ

Hội chứng

(cid:221) (cid:221)

Dubin­

Bất thường vận chuyển  bilirubin liên hợp vào hệ  thống dẫn mật

Johnson

Sinh tổng hợp Hem

Sinh tổng hợp hem  Bước 1 xảy ra trong ty thể (pư 1)

ALA SYNTHESIS AND TOXICITY

Mitochondrial Matrix

H+

CO2 + CoA

COO

COO

R.L.S. ALA synthetase

COO

CH2

ALA synthetase induced by: 1) Heme deficiency due to excess P450 synthesis/induction e.g., by barbiturates Sulfonamides: Therefore an increase in urine porphyrins 2) ERYTHROPOIETIN (formed by kidneys) improves quality of life of patients on kidney dialysis. 3) Acute intermittent porphyria or ALA dehyd ratase deficiency. 4) LEAD

+

CH2

CH2

pyridoxal

CH2

CH2

COO

NH3

C

S CoA

HEME BIOSYNTHESIS STEP II (CYTOSOL)

C C H2

Glycine

O

O

Succinyl CoA

Feedback inhibition by heme (also induces heme oxygenase)

ALA accumulates a) Acute intermittent porphyria b) Lead

- Aminolevulinate (ALA)

ALA toxicity

citric acid cycle

CO2 + CoA a -ketoglutarate dehydrogenase complex

Fe, O2

d

succinate

-ketoglutarate

NH4 +, O2 ROS

1) Brain Neuropsychiatric problems in acute porphyria, 2) Liver necrosis / cancer particularly if Fe overload

Therapy

DNA strand breaks

COO

1) HEME arginate 2) High carbohydrate

Therefore ANAPLEROTIC reaction required to replace succinyl CoA in citric acid cycle.

CH2

glucose-6-P

NADPH

CH2

a

DNA ADDUCTS LIVER CANCER

O

H2O2

GSH reductase GSH peroxidase

C C H

O

Arch Biochem Biophys. 373, 368-74, (2000)

4,5-dioxovaleric acid (DOVA)

Tổng hợp Hem Bước 2: ở bào tương (pư 2­5)

LIVER/BONE MARROW cytosol

5

Porphyria Cutanea Tarda

Cutaneous Porphyria

coproporphyrinogen I

non-enzymatic

* Acute Porphyria

COOH COOH COOH HOOC HN NH

Hydroxymethylbilane

CYP1A2

Uroporphyrinogen I

Symmetrical

3

Uroporphyrinogen III synthase

4

Uroporphyrin

CYP1A2

phosphobilinogen deaminase

(UROPORPHYRIA)

Acute Intermittent Porphyria*

HN NH HOOC COOH COOH COOH HOOC COOH COOH HOOC A P HN NH P A HO HN NH HN NH HOOC COOH HN N A HOOC A COOH COOH COOH P P COOH HOOC HN NH

Congenital Erythropoietic Porphyria

Uroporphoryrinogen decarboxylase

5

2

Porphobilinogen (PBG)

HN NH HOOC NH HOOC COOH NH2 HOOC HOOC

- 4CO2

COOH Porphyria Cutanea Tarda COOH

ALA Dehydratase Deficiency Porphryia *

r.l.s polymorphism

PBG SYNTHASE

COOH HN NH COOH HN NH

STEP 3

O

STEP 1

ALA

Coproporphyrinogen III

COOH COOH H2N

Tổng hợp hem Bước 3: Ty thể (pư 6­8)

COOH

Acute Porphyria

6

COOH

* Cutaneous Porphyria

HN

NH

Hereditary Coproporphyria * O 2

CO 2

HN

NH

STEP 2

mitochondrial intermembrane space

Coproporphyrinogen oxidase

COOH

COOH

Coproporphyrinogen III

Protoporphyria

Variegate Porphyria *

8

7

HN

N

N

NH

N

NH

Fe

Fe2+ Ferrochelatase

Protoporphyrinogen oxidase

N

N

HN

N

HN

NH

O2

i.m.

i.m. r.l.s

COOH

COOH

COOH

COOH

COOH

COOH

HEME

Protoporphyrin IX

Protoporphyrinogen IX

MITOCHONDRIA

Rối loạn sinh tổng hợp hem Porphyria

 Các chất ức chế enzym gây porphyria  Bệnh porphyria di truyền

Porphyria do chất ức chế  enzym  (ENZYME INHIBITORS CAUSING  PORPHYRIA)

 PORPHYRIA – Tiếng Hy lạp “porphyros”

(nước tiểu màu tím). Thường gây các rối loạn  thần kinh

 ALA dehydratase ­ chì

 Uroporphyrinogen decarboxylase ­ dioxin,

chì, cadmium, hexachlorobenzene

 Ferrochelatase ­ chì

Porphyria do di truyền

Các xét nghiệm chẩn đoán porphyria

Rối loạn sinh tổng hợp globin

 Thalassemia: Rối loạn số lượng chuỗi  globin. Bất thường ở gen điều hoà.  Suy giảm tổng hợp chuỗi Alpha hoặc

beta

  Thể nhẹ hay nặng tùy mức độ trầm  trọng,  người lành mang gen bệnh  Huyết tán, thiếu máu hồng cầu nhỏ

Rối loạn tổng hợp chuỗi globin

 Bệnh hemoglobin (hemoglobinopathies)  Bất thường về cấu trúc globin: tổn thương

gen cấu trúc  Ví dụ: bệnh HbS Hb bình thường là α2 β2:    trong HbS tổn

thương chuỗi  β (Val ở vị trí số 6 thay bởi  Glu)