Chuyển hóa Hemoglobin
BS. Chi Mai
Mục tiêu
Trình bày được sơ đồ thoái hóa
hemoglobin.
Trình bày được nguyên nhân, các đặc điểm hóa sinh của hội chứng vàng da Trình bày được bệnh lý do rối loạn tổng
hợp Hem và globin.
Mở đầu
Hb chiếm 34% lượng protein hồng cầu. Đời sống hồng cầu khoảng 120 ngày
Hồng cầu già bị phá hủy ở hệ thống võng nội mô
giải phóng Hb
Hb thủy phân thành Hem và Globin Hem thoái hóa thành bilirubin Globin thoái hóa thành acid amin
Tổng hợp Hb là sự tổng hợp Hem và globin
Tổng hợp hem Tổng hợp globin
Thoái hóa hemoglobin
Hồng cầu già
Lách, tủy xương, tế bào Kupfer của gan
Gan
Đại thực bào
Thoái hóa Hemoglobin
Thoái hóa hem
Bilirubin là sản phẩm thoái hóa của hem
Thoái hóa hem
HEME
O2 + NADPH
Heme oxygenase (ER)
H2O + NADP+
F e 3+
Bone marrow
exhaled
C O
transferrin
P
M
M
V
M
P
V
M
O
O
N
C H
C H
C H
N H
N H
N H
H 2O soluble
Biliverdin
Excreted by Reptiles and birds
NADPH + H+
Biliverdin Reductase
N A D P +
Modified from Fig. 28-31 Stryer 4th Ed.
M
M
P
M
V
P
M
V
O
O
C H
C H 2
C H
N H
N H
N H
N H
Fat soluble
(Neurotoxin to babies)
BILIRUBIN
A N T I O X ID A N T
LIVER
Plasma Serum Albumin Complex
NEONATAL JAUNDICE Bilirubin accumulates in newborns. (destroy with sunlight).
Thoái hóa hem (tiếp)
C O O
C O O
C O O
M
M
M
V
M
O
V
H
H
+
H
O H
U D P
O H
O
O
C H
C H 2
C H
N H
N H
N H
N H
H
O H
Bilirubin
UDP-glucuronate
U D P
Endoplasmic reticulum UDP-glucuronosyl transferase
(UGT 1A1*)
C O O
O
H
H
H
O H
O
O H
O
H
O H
C
C O O
M
M
M
V
M
V
O
O
C H
C H 2
C H
N H
N H
N H
N H BILIRUBIN MONOGLUCURONIDE
UDP gluc. + UGT 1A1
BILIRUBIN DIGLUCURONIDE (Soluble bilirubin diglucuronide secreted into the bile)
Thoái hóa Hem (tiếp)
UDP-Glucuronyl transferase
Bilirubin liên hợp
Theo mật xuống ruột
(Bilirubin diglucuronat)
Vi khuẩn ở ruột giải phóng bilirubin tự do và thoái hóa thành urobilinogen
Phần lớn chuyển thành stercobilinogen stercobilin, sắc tố chính của phân
Phần nhỏ được tái hấp thu về gan theo tĩnh mạch cửa, tới thận và bài tiết ra ngoài nước urobilin tiểu
Thóai hóa hem
Thoái hóa hem
Tan huyết nội mạch
Bình thường <10% Hb được giải phóng trực tiếp
vào tuần hoàn
Tan huyết nội mạch
Hem tự do
Hb tự do
Hematin tự do
+ Haptoglobin
+ Hemopexin
Hb- Haptoglobin
Hem- Hemopexin
Hematin -Hemopexin
Gan: thoái hóa tiếp bởi Hemoxygenase
Tế bào võng nội mô: Thoái hóa Hem như đã trình bày
Hội chứng vàng da
Vàng da: Tăng bilirubin máu
Bilirubin trực tiếp(liên hợp)
Bilirubin gián tiếp (tự do)
Hội chứng vàng da
Vàng da trước gan:
Tan huyết: bẩm sinh hoặc mắc phải Tạo hồng cầu không hiệu quả (Ineffective erythropoiesis)
Đẻ non, giảm vận chuyển bilirubin vào
gan
Hội chứng vàng da
Vàng da tại gan
Trước microsom gan: Thuốc ảnh hưởng tới
sự hấp thu bilirubin, ví dụ: rifampicin
Tại microsom gan: Đẻ non, Viêm gan, Hội chứng Gilbert, Hội chứng Crigler- Najjar.
Sau microsom: Suy giảm bài tiết: viêm gan, thuốc, hội chứng Dubin- Johnson. Tắc mật trong gan: Viêm gan, xơ gan, thâm nhiễm, teo đường mật, khối u
HỘI CHỨNG VÀNG DA
Vàng da sau gan
Sỏi mật Hẹp đường mật K đầu tụy hay K đường mật Viêm đường mật Teo đường mật ở trẻ em
Hội chứng vàng da
Các bệnh di truyền rối loạn chuyển hóa bilirubin
Bilirubin
Bệnh
Tổn thương
Đặc điểm lâm sàng
Vàng da nặng
bilirubin tự do
Hội chứng Crigler- Najjar
Thiếu hụt trầm trọng UDP-glucuronyl transferase
Hội chứng Gilberts
Vàng da nhẹ khi bị ốm
Bilirubin tự do
Giảm hoạt tính của UDP-glucuronyl transferase
Vàng da nhẹ
Bilirubin liên hợp
Hội chứng Dubin- Johnson
Bất thường vận chuyển bilirubin liên hợp vào hệ thống dẫn mật
Sinh tổng hợp Hem
Sinh tổng hợp hem Bước 1 xảy ra trong ty thể (pư 1)
ALA SYNTHESIS AND TOXICITY
Mitochondrial Matrix
H+
CO2 + CoA
CO O
COO
R.L.S. ALA synthetase
COO
CH2
ALA synthetase induced by: 1) Heme deficiency due to excess P450 synthesis/induction e.g., by barbiturates Sulfonamides: Therefore an increase in urine porphyrins 2) ERYTHROPOIETIN (formed by kidneys) improves quality of life of patients on kidney dialysis. 3) Acute intermittent porphyria or ALA dehydratase deficiency. 4) LEAD
+
CH2
CH2
pyridoxal
CH2
CH2
COO
NH3
C
S CoA
HEME BIOSYNTHESIS STEP II (CYTOSOL)
C C H2
Glycine
O
O
Succinyl CoA
Feedback inhibition by heme (also induces heme oxygenase)
ALA accumulates a) Acute intermittent porphyria b) Lead
Aminolevulinate (ALA)
CO 2 + CoA
citric acid cycle
-ketoglutarate dehydrogenase complex
Fe, O 2
succinate
-ketoglutarate
NH4 +, O 2 ROS
ALA toxicity 1) Brain Neuropsychiatric problems in acute porphyria, 2) Liver necrosis / cancer particularly if Fe overload
Therapy
DNA strand breaks
COO
1) HEME arginate 2) High carbohydrate
Therefore ANAPLEROTIC reaction required to replace succinyl CoA in citric acid cycle.
CH2
glucose-6-P
NADPH
CH2
DNA ADDUCTS LIVER CANCER
O
H 2O 2
GSH reductase GSH peroxidase
C C H
O
Arch Biochem Biophys. 373, 368-74, (2000)
4,5-dioxova leric ac id (D OV A)
Tổng hợp Hem Bước 2: ở bào tương (pư 2-5)
LIVER/BONE MARROW cytosol
5
Porphyria Cutanea Tarda
Cutaneous Porphyria
coproporphyrinogen I
non-enzymatic
* Acute Porphyria
COOH COOH COO H HO OC HN NH
Hydroxymethylbilane
CYP1A2
Uroporphyrinogen I
Symmetrical
3
Uroporphyrinogen III synthase
4
Uroporphyrin
CYP1A2
phosphobilinogen deaminase
(UROPORPHYRIA)
Acute Intermittent Porphyria*
HN NH HO OC COOH COOH COO H HOOC COO H COOH HOOC A P HN NH P A HO HN NH HN NH HOOC COO H HN N A HOOC A COOH COO H COOH P P COOH HOOC HN NH
Congenital Erythropoietic Porphyria
Uroporphoryrinogen decarboxylase
5
2
Porphobilinogen (PBG)
Porphyria Cutanea Tarda
HN NH HOOC NH HO OC COO H NH2 HOOC COOH HOOC
-4CO2
COOH
ALA Dehydratase Deficiency Porphryia *
r.l.s polymorphism
PBG SYNTHASE
COOH HN NH COOH HN NH
STEP 3
O
STEP 1
ALA
Coproporphyrinogen III
COO H COOH H2N
Tổng hợp hem Bước 3: Ty thể (pư 6-8)
COOH
Acute Porphyria
6
COOH
* Cutaneous Porphyria
HN
NH
Hereditary Coproporphyria * O2 CO2
HN
NH
STEP 2
mitochondrial intermembrane space
Coproporphyrinogen oxidase
COOH
COOH
Coproporphyrinogen III
Protoporphyria
Variegate Porphyria *
8
7
HN
N
N
NH
N
NH
Fe
Fe2+ Ferrochelatase
Protoporphyrinogen oxidase
N
N
HN
N
HN
NH
O2
i.m.
i.m. r.l.s
COOH
COOH
COOH
COOH
COOH
COOH
HEME
Protoporphyrin IX
Protoporphyrinogen IX
MITOCHONDRIA
Rối loạn sinh tổng hợp hem Porphyria
Các chất ức chế enzym gây porphyria Bệnh porphyria di truyền
Porphyria do chất ức chế enzym (ENZYME INHIBITORS CAUSING PORPHYRIA)
PORPHYRIA – Tiếng Hy lạp “porphyros”
(nước tiểu màu tím). Thường gây các rối loạn thần kinh
ALA dehydratase - chì
Uroporphyrinogen decarboxylase - dioxin, chì,
cadmium, hexachlorobenzene
Ferrochelatase - chì
Porphyria do di truyền
Các xét nghiệm chẩn đoán porphyria
Rối loạn sinh tổng hợp globin
Thalassemia: Rối loạn số lượng chuỗi globin. Bất thường ở gen điều hoà. Suy giảm tổng hợp chuỗi Alpha hoặc
beta
Thể nhẹ hay nặng tùy mức độ trầm trọng, người lành mang gen bệnh Huyết tán, thiếu máu hồng cầu nhỏ
Rối loạn tổng hợp chuỗi globin
Bệnh hemoglobin (hemoglobinopathies) Bất thường về cấu trúc globin: tổn thương
